KR102024493B1 - 안드로겐 박탈 요법 연관 증상의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안드로겐 박탈 요법과 연관된 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 박탈 요법과 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다:
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 (S)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 안드로겐 박탈 요법 연관 증상의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 안드로겐 박탈 요법과 연관된 증상의 치료의 분야에 있다. 안드로겐 박탈 요법 (ADT) 또는 안드로겐 억제 요법은 암의 근절에 초점을 맞춘 다른 치료 옵션과 함께 전립선암의 공격성을 감소시키기 위해 사용되는 통상의 요법이다. ADT 동안, 안드로겐 또는 남성 호르몬의 수준을 그들이 전립선암 세포로 도달하는 것을 방지하기 위해 신체에서 감소시킨다. 안드로겐, 예컨대 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론 (DHT)은 전립선암 세포의 성장을 자극한다. 그러나, 전립선암은 안드로겐 수준을 낮추는 경우에 보다 천천히 성장할 수 있거나 심지어 수축될 수 있는 것으로 발견된 바 있다. 미국에서는, 전립선암 환자들의 대략 3분의 1은 그들의 질환의 치료 동안의 특정 시점에서 ADT를 받았을 것으로 추정된다.
안드로겐 수준을 낮추기 위해 이용가능한 여러 치료 옵션, 예컨대 고환절제술 또는 외과적 거세, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 유사체, 예컨대 류프롤리드 (미국에서 루프론(Lupron)®, 엘리가드(Eligard)®로 시판), 고세렐린 (미국에서 졸라덱스(Zoladex)®로 시판), 트립토렐린 (미국에서 트렐스타(Trelstar)®로 시판), 및 히스트렐린 (미국에서 반타스(Vantas)®로 시판), 및 LHRH 길항제, 예컨대 데가렐릭스 (미국에서 피르마곤(Firmagon)®으로 시판) 및 아비라테론 (자이티가(Zytiga)®로 미국에서 시판)이 있다.
진행성 전립선암을 갖는 대부분의 남성은 ADT에 잘 반응한다. ADT는 전형적으로, 전립선암이 임상 병기결정에 기초하여 전립선 피막을 넘는 경우에 (T3 질환), GnRH 효능제/길항제 또는 화학적 거세를 사용한 전이성 전립성 암에서의 1차의 경우에 지시된다.
삶의 질에 유해한 효과를 가질 수 있고 ADT 요법의 환자 중단의 위험을 증가시킬 수 있는 호르몬 요법과 연관된 잠재적 부작용이 있다. 예를 들어, 부작용은 테스토스테론 및 에스트로겐 호르몬의 수준의 변화로 인한, 리비도의 감소 또는 부재, 발기 기능장애, 남성 생식 기관의 수축, 안면 홍조, 골다공증, 빈혈, 감소된 근육 질량, 감소된 근육 강도, 체지방의 증가 및 체중 증가를 포함할 수 있다. ADT와 연관된 부작용에 대한 현행 치료는 관련 기술분야에 공지되어 있다. US 2009/0143344 (안면 홍조 - 5HT2A 또는 D2R 길항제); US 2007/0281977 (안면 홍조 - 무스카린성 수용체 길항제); US 2008/0080143 (골다공증, 골절, BMD의 손실, 안면 홍조, 여성형유방증, 탈모 - 토레미펜)을 참조한다. 그러나, ADT의 특정 부작용이 감소될 수 있는 대체 요법에 대한 관련 기술분야에서의 필요가 남아있다. 사실상, 최근까지도, 간헐성 안드로겐 박탈 (IAD)은 ADT에 반응한 환자에서 치료를 중단하고 이어서 재발성 및 진행성 질환의 증거가 있는 경우에 ADT를 재도입함으로써 의학적 거세의 유해 효과를 최소화하기 위한 시도로 권장되었다. 그러나, 9.8년 동안의 중앙 추적에 대한 연속 ADT 대 IAD 시험으로 무작위화된 1749명의 환자의 시험은 연속 ADT가 IAD보다 우월한 것으로 증명하였다. ADT의 부작용의 허용성을 개선시키는 요법은 순응도의 개선으로 이어지고 환자에 대한 보다 우수한 결과를 생성할 수 있었다.
선택적 안드로겐 수용체 조정제 (SARM)는 안드로겐성 조직에서 활성의 차별화된 프로파일을 나타내는 것으로 밝혀진 바 있다. 특히, 이러한 작용제는 바람직하게는 동화 조직 예컨대 근육 또는 골에서 안드로겐 효능제 활성을 나타내지만, 다른 안드로겐성 조직 예컨대 전립선 또는 정낭에서 단지 부분 효능제 또는 심지어 길항제이다. 따라서, 안드로겐 수용체 (AR) 조정제의 사용은 전립선암 환자에 대한 ADT의 증상을 완화할 수 있다.
도 1은 실시예 1이 8주 동안 고환절제되고 임의의 안드로겐성 자극에 과다 반응성인 래트에서 8주의 치료 후에 정낭 중량의 어떠한 유의한 증가분을 생성하지 않았다는 것을 예시한다.
도 2는 실시예 1이 8주 동안 고환절제된 래트에서의 8주의 치료 후에 요추 척추 지주골 무기질 밀도 (LV-TBMD)의 유의한 증가분을 생성하고 요추 척추 지주골 무기질 함량 (LV-TBMC) 및 단면도 (LV-TA)에서 증가 경향을 나타내었다는 것을 예시한다.
도 3은 테스토스테론 에난테이트 (TE) (1 mg/Kg-일)과 다양한 용량의 실시예 1의 조합물이 TE 단독에 의해 유발된 체중 (그램 단위)으로 정규화된 정낭 습윤 중량 (mg 단위)을 감소시키는 경향을 시사하는 것을 예시한다.
도 4는 1 mg/Kg TE와 함께 SD 래트에 대한 실시예 1의 공-치료가 체중 (그램 단위)으로 정규화된 전립선 습윤 중량 (밀리그램 단위)의 용량-의존성 감소를 생성하였다는 것을 예시한다.
도 5는 TE (1 mg/Kg-일)와 다양한 용량의 실시예 1의 조합물이 TE 단독에 의해 유발된 체중 (그램 단위)으로 정규화된 정낭 습윤 중량 (밀리그램 단위)를 감소시키는 경향을 시사하는 것을 예시한다.
도 6은 실시예 1과 함께 SD 래트에 대한 1 mg/Kg TE의 공-치료가 체중 (그램 단위)으로 정규화된 전립선 습윤 중량 (밀리그램 단위)의 용량-의존성 감소를 생성하였다는 것을 예시한다.
도 7은 실시예 1의 건강한 인간 지원자에게의 투여 후 비복근 다발 (종아리 근육 면적)에서의 말초 컴퓨터 단층촬영 기반 영상화에 의해 측정 시 종아리 근육 면적의 증가를 예시한다.
도 8은 실시예 1의 건강한 인간 지원자에게의 투여 후 DEXA로 측정 시 전신 제지방 근육 질량의 증가를 예시한다. 5 mg 용량 수준에서 남성에서의 효과 (청색 막대)는 던넷 검정 (p<0.05)을 사용 시 0 mg 위약 용량과 비교하여 통계적으로 유의하다.
도 9는 임의의 시점 또는 임의의 용량의 실시예 1에서의 위약과 비교하여 전립선-특이적 항원 (SPA) 수준에서 기준선으로부터 어떠한 유의한 변화도 없다는 것을 예시한다.
도 10은 실시예 1의 정상생식선 건강한 인간 지원자에게의 투여 후 혈청 테스토스테론 수준의 감소를 예시한다. 치료 후 감소는 그들의 상대적으로 보다 높은 혈청 테스토스테론 수준을 제공받은 남성에서 보다 현저하다. 우측에 있는 표는 5 mg 용량에서의 Ph1a 연구 후의 노출 평가를 반영한다.
도 11은 실시예 1의 정상생식선 건강한 인간 지원자에게의 투여 후, 골 동화작용에 대한 바이오마커인 프로콜라겐 유형 1의 N-말단 프로펩티드 (P1NP)에 대한 양성 노출-반응 관계를 예시한다.
도 2는 실시예 1이 8주 동안 고환절제된 래트에서의 8주의 치료 후에 요추 척추 지주골 무기질 밀도 (LV-TBMD)의 유의한 증가분을 생성하고 요추 척추 지주골 무기질 함량 (LV-TBMC) 및 단면도 (LV-TA)에서 증가 경향을 나타내었다는 것을 예시한다.
도 3은 테스토스테론 에난테이트 (TE) (1 mg/Kg-일)과 다양한 용량의 실시예 1의 조합물이 TE 단독에 의해 유발된 체중 (그램 단위)으로 정규화된 정낭 습윤 중량 (mg 단위)을 감소시키는 경향을 시사하는 것을 예시한다.
도 4는 1 mg/Kg TE와 함께 SD 래트에 대한 실시예 1의 공-치료가 체중 (그램 단위)으로 정규화된 전립선 습윤 중량 (밀리그램 단위)의 용량-의존성 감소를 생성하였다는 것을 예시한다.
도 5는 TE (1 mg/Kg-일)와 다양한 용량의 실시예 1의 조합물이 TE 단독에 의해 유발된 체중 (그램 단위)으로 정규화된 정낭 습윤 중량 (밀리그램 단위)를 감소시키는 경향을 시사하는 것을 예시한다.
도 6은 실시예 1과 함께 SD 래트에 대한 1 mg/Kg TE의 공-치료가 체중 (그램 단위)으로 정규화된 전립선 습윤 중량 (밀리그램 단위)의 용량-의존성 감소를 생성하였다는 것을 예시한다.
도 7은 실시예 1의 건강한 인간 지원자에게의 투여 후 비복근 다발 (종아리 근육 면적)에서의 말초 컴퓨터 단층촬영 기반 영상화에 의해 측정 시 종아리 근육 면적의 증가를 예시한다.
도 8은 실시예 1의 건강한 인간 지원자에게의 투여 후 DEXA로 측정 시 전신 제지방 근육 질량의 증가를 예시한다. 5 mg 용량 수준에서 남성에서의 효과 (청색 막대)는 던넷 검정 (p<0.05)을 사용 시 0 mg 위약 용량과 비교하여 통계적으로 유의하다.
도 9는 임의의 시점 또는 임의의 용량의 실시예 1에서의 위약과 비교하여 전립선-특이적 항원 (SPA) 수준에서 기준선으로부터 어떠한 유의한 변화도 없다는 것을 예시한다.
도 10은 실시예 1의 정상생식선 건강한 인간 지원자에게의 투여 후 혈청 테스토스테론 수준의 감소를 예시한다. 치료 후 감소는 그들의 상대적으로 보다 높은 혈청 테스토스테론 수준을 제공받은 남성에서 보다 현저하다. 우측에 있는 표는 5 mg 용량에서의 Ph1a 연구 후의 노출 평가를 반영한다.
도 11은 실시예 1의 정상생식선 건강한 인간 지원자에게의 투여 후, 골 동화작용에 대한 바이오마커인 프로콜라겐 유형 1의 N-말단 프로펩티드 (P1NP)에 대한 양성 노출-반응 관계를 예시한다.
AR 조정제 화합물 (S)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르 (대안적으로 카르밤산, N-[(2S)-7-시아노,-1,2,3,4-테트라히드로-4-(2-피리디닐메틸)시클로펜트[b]인돌-2-일]-, 1-메틸에틸 에스테르로 나타내어지고, 구조 화학식 I에 의해 나타내어짐)은 건강한 지원자에서 제지방 근육 질량을 증가시키고 지방 질량을 감소시킨다는 것으로 제시된 바 있다. 추가로, 건강한 지원자에서 (S)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르를 사용한 12주 치료 후에 어떠한 적혈구용적률의 유의한 변화 또는 전립선 특이성 항원 (PSA)의 변화도 관찰되지 않았다. 게다가, 고환절제된 래트에서 (S)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르를 사용한 치료는 정낭 중량의 유의한 증가분을 나타내지 않는다.
<화학식 I>
따라서, 본 발명은 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하증의 결과로서의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 환자는 전립선암 환자이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하증의 결과로서의 골 질량, 골 강도, 근육 질량 또는 근육 강도의 손실을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 실시양태에서, 본 발명은 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하증의 결과로서의 리비도의 손실 및 안면 홍조를 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은, 특히 그를 필요로 하는 환자에 대한 ADT의 증상을 치료하기 위한, 요법에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 환자는 전립선암 환자이다. 추가로, 본 발명은 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하의 결과로서의 증상을 치료하는데 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 보다 추가로, 본 발명은 전립선암 환자에 대한 ADT의 증상을 치료하는데 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 전립선암 환자에 대한 ADT의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하증의 결과로서의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은, 요법에서의, 특히 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하증의 결과로서의 골 질량, 골 강도, 근육 질량 또는 근육 강도의 손실을 치료하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 보다 추가로, 본 발명은 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하증의 결과로서의 골 질량, 골 강도, 근육 질량 또는 근육 강도의 손실을 치료하는데 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하증의 결과로서의 골 질량, 골 강도, 근육 질량, 또는 근육 강도의 손실을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은, 특히 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하증의 결과로서의 리비도의 손실 및 안면 홍조를 치료하기 위한, 요법에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 보다 추가로, 본 발명은 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하증의 결과로서의 리비도의 손실 및 안면 홍조를 치료하는데 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 ADT에 의해 유발된 속발성 생식선기능저하증의 결과로서의 리비도의 손실 및 안면 홍조를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
치료 적응증 예컨대 생식선기능저하증, 감소된 골 질량 또는 밀도 및 감소된 근육 질량 또는 강도를 위한 유용한 치료제로서의 화학식 I의 안드로겐 수용체 조정제 화합물 및 상기 화합물을 제조하고 사용하는 방법은 2010년 3월 18일에 공개되며, 본원에 참조로 포함된 US-2010-0069404에 인용되어 있다. WO 2008/063867을 또한 참조한다. 화학식 I의 안드로겐 수용체 (AR) 조정제 화합물은 안드로겐 수용체의 강력하고 선택적인 조정제이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 전립선암 환자에 대한 ADT의 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 하기로서 구조적으로 나타내어진 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하기 위한" 또는 "치료"는 기존 증상, 장애, 상태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 저지, 둔화, 정지, 감소 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "T1-T4"는 암이 얼마나 멀리 확산되었는지를 기재하기 위한 미국 암 연합 위원회 (AJCC)의 TNM 병기결정 시스템의 T 카테고리를 지칭한다. T 카테고리는 종양의 존재를 지시하고, 원발성 종양의 범위를 기재한다. 보다 높은 수는 증가된 크기, 범위, 또는 침투도를 지시한다. 각각의 암 유형은 번호 하에 분류하기 위한 세부사항을 갖는다. 전립선암의 경우에, T1은 의사가 종양을 느끼지 못하거나 영상화 예컨대 경직장 초음파로 볼 수 없는 것을 지시한다. T2는 의사가 암을 디지털 직장 검사 (DRE)로 느끼거나 영상화 예컨대 경직장 초음파로 볼 수 있는 것을 지시하지만, 이는 여전히 전립선에 국한된 것으로 나타난다. T3은 암이 성장하고 전립선 외부로 확산하기 시작하였고, 정낭으로 확산되었을 수도 있다는 것을 지시한다. T4는 암이 전립선 옆의 조직 (정낭 이외에), 예컨대 요도 괄약근 (배뇨 제어를 돕는 근육), 직장, 방광, 및/또는 골반의 벽으로 성장한 것을 지시한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 환자에게 투여 시에, 진단 또는 치료 하에 있는 환자에서 목적하는 효과를 제공하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 지칭한다. 환자에 대한 유효량을 결정하는데 있어서, 환자의 크기, 연령 및 전반적 건강; 수반된 구체적 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 침범도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정한 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택되는 용량 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 환경을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 인자가 담당 진단자에 의해 고려된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 개별 작용제의 1일 투여량은 통상적으로 약 1 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 바람직하게는 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 250 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일, 1 mg/일 내지 약 75 mg/일, 및 1 mg/일 내지 약 25 mg/일의 범위에 속한다. 가장 바람직하게는, 개별 작용제의 1일 투여량은 통상적으로 약 1 mg/일 내지 약 5 mg/일의 범위에 속한다. 가장 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 1일에 1 mg, 5mg, 25 mg, 및 75 mg으로부터 선택된 1일 용량으로 사용된다.
화학식 I의 안드로겐 수용체 조정제 화합물은 바람직하게는 화합물을 생체이용가능하도록 만드는 임의의 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 투여 경로는 약물의 물리적 특성 및 환자 및 보호자의 편의에 의해 제한된 임의의 방식으로 변경될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 안드로겐 수용체 조정제 화합물은 정맥내 또는 피하 투여를 포함한 경구 또는 비경구 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. (예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)] 참조).
화학식 I의 화합물이 유리 염기인 것이 바람직하다.
제조예 및 실시예
하기 방법, 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하고, 본 발명의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 시약 및 출발 물질은 용이하게 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 제조예 및 실시예는 제한이 아니라 예시로서 제시되고 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 기재된 각각의 경로에 대한 구체적인 합성 단계는 상이한 방식으로 조합되거나 또는 상이한 절차로부터의 단계와 함께 조합되어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 각각의 단계의 생성물은 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리 및 결정화를 포함한 관련 기술분야에 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 회수될 수 있다. 또한, 모든 치환기는 달리 지시되지 않는 한, 이전에 정의된 바와 같다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 예시된 화합물은 엑셀리스(Accelrys)® 드로우(Draw) 버전 4.0 (엑셀리스 인크.(Accelrys, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고), IUPACNAME ACDLABS, 또는 켐드로우(ChemDraw)® 울트라(Ultra) 12.0을 사용하여 명명되고 넘버링된다. 본 발명의 화합물의 R 또는 S 배위는 표준 기술 예컨대 X선 분석 및 키랄-HPLC 체류 시간과의 상관관계에 의해 결정될 수 있다. 개별 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체는 선택적 결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 화학식 I의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 시점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 분리 또는 분할될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, 및 E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조). 명칭 "이성질체 1" 및 "이성질체 2"는 키랄 크로마토그래피로부터 각각 제1 및 제2 용리되는 화합물을 지칭하고, 키랄 크로마토그래피를 합성에서 초기에 개시하면, 동일한 명칭이 후속 중간체 및 실시예에 대해 적용된다. 추가적으로, 하기 반응식에 기재된 특정 중간체는 1개 이상의 질소 보호기를 함유할 수 있다. 가변 보호기는 각 경우에, 수행될 특정한 반응 조건 및 특정한 변환에 따라 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어 문헌 ["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, by Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, Inc. 2007] 참조).
시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 입수가능하다. 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7,968,587은 (S)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르의 합성을 개시하고 있다.
본원에 사용된 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다: "ADME"는 흡수, 분포, 대사 및 배출을 지칭하고; "DMAC"는 N,N-디메틸아세트아미드를 지칭하고; "DMF"는 디메틸포름아미드를 지칭하고; "ECG"는 심전도를 지칭하고; "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 지칭하고; "ee"는 거울상이성질체 과잉률을 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올을 지칭하고; "HOAc"는 아세트산을 지칭하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법을 지칭하고; "LY"는 실시예 1을 지칭하고; "MeOH"는 메탄올을 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고; "MS"는 질량 분광측정법을 지칭하고; "MTBE"는 tert-부틸메틸 에테르를 지칭하고; "NOAEL"은 무관찰 유해 효과 수준을 지칭하고; "Orx"은 고환절제를 지칭하고; "SE"는 표준 오차를 지칭하고; "TE"는 테스토스테론 에난테이트를 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭하고; "UV"는 자외선을 지칭한다.
중간체 1
(±)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴
(±)-2-(3-옥소-시클로펜틸)-이소인돌-1,3-디온 (12.7 g, 55.3 mmol) 및 4-시아노페닐히드라진-HCl (8.53 g, 50.3 mmol)을 HOAc (200 mL) 및 4N HCl 디옥산 (50 mL) 중에서 혼합하였다. 기계적 교반을 사용하여, 반응물을 18시간 동안 90℃로 가열한 다음, 추가의 4N HCl 디옥산 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (600 mL)로 희석시키고, 진공 여과에 의해 흑색 고체를 수집하였다. 고체를 MeOH (200 mL)로 초음파처리하고, 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 회색-갈색 고체 10.94 g (66%)을 수득하였다. MS (m/z): 328 (M+H), 326 (M-H).
중간체 2
(±)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴
DMF (25 ml) 중 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴 (5 g, 15.3 mmol)의 혼합물을 40℃로 가열하였다. 탄산세슘 (10.4 g, 32.4 mmol) 및 2-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드 (4.05 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (250 mL)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 수집한 물질을 진공 하에 건조시켰다. 고체를 EtOH (25 mL)에 첨가하고, 30분 동안 환류시켰다. 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물 4.8 g (75%)을 수득하였다. MS (m/z): 419 (M+H).
중간체 3
(±)-2-아미노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴 (77 g, 184 mmol)을 THF (1.3 L) 및 EtOH (230 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 히드라진 1수화물 (20 mL, 400 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 모액을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (300 mL) 중에 용해시켰다. 디옥산 (50 mL) 중 4M HCl의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 단리된 고체를 여과하고, 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물 54 g (90%)을 수득하였다. MS (m/z): 289 (M+H).
실시예 1
(S)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르
단계 1: (±)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르
디클로로메탄 (10 mL) 중 (±)-2-아미노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴 (2.32 g, 8.05 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (9.65 mmol, 1.68 mL)의 용액에 이소프로필클로로포르메이트 (8.86 mmol, 8.9 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% K2CO3 용액 (2x)으로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3.3 g을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)에 의해 정제하여 라세미 생성물 2.48 g (82%)을 수득하였다. LCMS 375.2 (M+H).
대안적 절차:
(±)2-아미노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴 히드로클로라이드 (35 g, 108 mmol)를 디클로로메탄 (350 mL) 및 피리딘 (70 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 교반하고, 5℃로 냉각시켰다. 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중 1M 용액, 162 mL, 162 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 22℃에서 교반하였다. 16시간 후에 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물 (350 mL)에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 수집된 고체를 여과하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 (400 mL)에 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 이어서 22℃로 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 습윤 고체를 에틸 아세테이트 (200 mL)에 첨가하고, 30분 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 1시간 동안 22℃로 냉각시킨 다음, 5분 동안 0-5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 단리된 고체를 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물 23 g (62%)을 수득하였다. MS (m/z): 374 (M+H).
단계 2: (R)- 및 (S)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르
실시예 1의 거울상이성질체를 키랄팩 AD 칼럼(Chiralpak AD column) 칼럼 (8 x 33 cm)을 사용하는 정제용 키랄 크로마토그래피에 의해 375 mL/분 및 250 nm에서 100% EtOH로 용리하여 분리하였다. 이성질체 1 (R): 1.14 g, 99.9% ee (분석 조건: 키랄팩 AD-H 칼럼, 100% EtOH/0.2% 디메틸에틸아민로 용리); LCMS 375.2 (M+H). 이성질체 2 (S): 1.67 g, 99.4% ee; LCMS 375.2 (M+H).
실시예 1, 이성질체 2에 대한 대안적 경로: (S)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르
(S)-7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르 (13 g, 41.3 mmol)를 DMF (100 mL)에 첨가하고, 용액을 40℃로 가온하였다. 탄산세슘 (42 g, 129 mmol)을 1 부분으로 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-브로모메틸피리딘 히드로브로마이드 (21 g, 83 mmol)를 4시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 냉각수 (1 L)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 일정한 중량으로 건조시켰다. 물질을 CH2Cl2/EtOAc (7/3)로 용리하는 실리카 겔 패드 상에 통과시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 연갈색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 15.3 g (77%)을 수득하였다. LC/MS (m/z) 375 (M+H).
제2 대안적 경로:
(HPLC 조건 - 칼럼: 조르박스(Zorbax)® SB-페닐, 신속 분해, 4.6 x 75 mm, 3.5 마이크로미터; 용매: 10% 아세토니트릴/ 90% 물, 0.05% TFA 함유; 230 nm에서 UV)
단계 1: (±)-(7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
12 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 오버헤드 교반, 열전쌍, 첨가 깔때기, 질소 유입구 및 냉각 조를 장착하였다. 플라스크를 (±)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴 (500 g, 1.53 mol) 및 THF (5 L)로 충전하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 교반하였다. 히드라진 1수화물 (185.6 mL, 3.82 mol)을 10분에 걸쳐 첨가 깔때기로부터 저속 스트림으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 (약 18시간) 교반하였다. 냉각수를 조에 첨가하고, 첨가 깔때기를 디-t-부틸 디카르보네이트 (875.1 g, 4.01 mol; 이전에 액체로 용융됨)로 충전하였다. 포트 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후에, 중간체 아민의 완전한 소비를 찾기 위해 HPLC에 의해 분석하였다. 반응 혼합물을 스테인레스 스틸, 테이블-탑 필터 내 폴리프로필렌 패드 상에 여과하고, 생성된 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 생성된 혼합물 (약 1 L)을 에틸 아세테이트로 용리하는 셀리카 겔 (4 Kg 키젤겔-60)의 플러그 상에서 정제하였다. 회수된 용리액을 진공 하에 암색 오일로 농축시켰다. 헵탄 (2 L) 및 에틸 아세테이트 (350 mL)를 첨가하고, 내용물을 회전 증발기 상에서 주위 온도에서 2시간 동안 회전시켰다. 얼음을 조에 첨가하고, 생성된 슬러리를 5℃에서 추가의 2시간 동안 회전시켰다. 고체를 여과하고, 90/10 헵탄/에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 헹구고, 35℃에서 진공 건조시켰다. 표제 화합물을 담황갈색 고체로서 91.6% 수율로 수득하였다.
단계 2: (±)- (7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
20 L 저부 유출구 플라스크에 오버헤드 진탕, 열전쌍 및 질소 유입구를 장착하였다. 플라스크를 (±)-(7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 g, 1.68 mol) 및 디클로로메탄 (5 L)으로 충전하였다. 진탕을 시작하고, 테트라 n-부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (58.9 g, 0.168 mol)에 이어서 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (510.4 g, 2.02 mol)를 첨가하였다. 탈이온수 (2 L)에 이어서 50% NaOH 용액 (445.3 mL, 8.41 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 (약 21시간) 격렬하게 교반하였다. 진탕을 정지하고, 층을 분리되도록 하고, 수성 (상부) 층을 폐기하였다. 유기부를 탈이온수 (3 x 4 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 약 500 mL로 농축시켰다. 조 물질을 1:1 에틸 아세테이트/헵탄을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플러그 (7 Kg 키젤겔 60) 상에서 정제하였다. 용리액을 진공 하에 농축시켜 560 그램의 표제 화합물을 회백색 고체 (81.4%)로서 제공하였다.
단계 3: 이성질체 1, (R)- 및 이성질체 2, (S)- (7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
하기 분석용 키랄 HPLC 방법을 사용하여 거울상이성질체를 분석하였다: 4.6 x 150 mm 키랄팩 AD-H 칼럼 (키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies)), 20:80:0.2 아세토니트릴/3A 등급 변성된 에탄올/디메틸에틸아민 이동상, 0.6 mL/분 유량, UV 검출 @ 255 nm. 거울상이성질체 1은 4.0분에 용리하고, 거울상이성질체 2는 5.2분에 용리하였다. 8% 불순물 (255 nm)은 3.6분에 용리하였다. (±)- (7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (528 g)를 하기 조건을 사용하는 정제용 키랄 HPLC에 의해 정제하였다: 8 x 33 cm 키랄팩 AD 칼럼, 분석용과 동일한 이동상, 375 mL/분 유량, 270 nm에서 UV 검출. 샘플 108 g을 이동상 중에 75 mg/mL의 최종 농도로 용해시켰다. 3.5-5.5분 사이에서 용리하는 거울상이성질체 1 분획 및 6-10분에서 용리하는 거울상이성질체 2로 4.0 g/주입 로딩하였다. 각각의 주입 직후에 거울상이성질체 2 프로파일의 부분 스태킹으로 최종 런타임을 7.5분/주입으로 설정하여 용매 소비를 감소시켰다. 잔류하는 420 g을 1:2:7 디클로로메탄/헵탄/메틸 t-부틸 에테르 용매계로 용리하는 머크(Merck) 9385 60 옹스트롬(Angstrom) 230-400 메쉬 실리카 겔을 사용하는 실리카의 플러그 상에서 정제하였다. 3.5 kg 실리카 패드를 140 g 샘플/플러그에서의 진공 여과와 함께 사용하였다. 라세미체는 5 칼럼 부피 후에 나타나기 시작하였다. 100% 메틸 t-부틸 에테르에 이어서 100% 아세톤을 사용하여 잔류하는 라세미체를 플러그로부터 밀어내었다. 98+% 순수한 라세미체 총 358.5 g을 이러한 방식으로 수득하였다. 이러한 물질을 정제용 키랄 HPLC에 의해 상기와 같이 분해하였다. 거울상이성질체 1 (R 이성질체) 208.8 g (99.9% ee) 및 거울상이성질체 2 (S 이성질체) 197 g (99.6% ee)을 수득하였다.
단계 4: (S)-2-아미노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴 히드로클로라이드
3 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 가열 맨틀, 공기 교반기, 온도 프로브, 질소 유입구 및 첨가 깔때기를 장착하였다. 플라스크를 (S)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (85.0 g, 0.22 mol) 및 EtOH (850 mL)으로 충전하였다. 진한 HCl (180 mL, 2.20 mol)를 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 45-50℃로 가열하고, 90분 동안 교반하고, 그 후 출 HPLC에 의해 분석하여 출발 물질의 완전한 소비를 지시하였다. 혼합물을 부치 플라스크로 옮기고, 탈이온수 (595 mL)로 희석하고, 진공 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. EtOAc (2 x 170 mL)를 2 부분으로 첨가하고, 재스트리핑하여 EtOAc 및 잔류 EtOH 둘 다를 제거하였다. 수성 농축물을 5 L 반응 플라스크로 옮기고, 10-15℃로 냉각시켰다. 반응물의 온도를 < 30℃로 유지하면서, 용액의 pH를 5 M NaOH (950 mL)의 적가에 의해 11-12로 조정하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (1300 mL, 800 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 추출물을 탈이온수 (500 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담녹색 고체 (65.0 g, 103 %)로서수득하였다.
단계 5: (S)-(7-시아노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르
2 L 반응 플라스크에 냉각 조, 공기 교반기, 온도 프로브 및 첨가 깔때기를 장착하였다. 플라스크를 (S)-2-아미노-4-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-7-카르보니트릴 히드로클로라이드 (62.8 g, 0.218 mol), DMF (188 mL) 및 트리에틸아민 (33.4 mL, 0.240 mol)으로 충전하였다. 생성된 용액을 얼음/아세톤 조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 온도를 <10℃로 유지하면서, 통해 이소프로필 클로로포르메이트 (218 mL, 0.218 mol, 톨루엔 중 1 M)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가가 완결되면, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하였다. 1시간 후에, HPLC에 의해 분석하여 반응 완료를 지시하였으며, 혼합물을 탈이온수 (1256 mL) 및 EtOAc (1884 mL)의 용액에 부었다. 층을 분리하고, 유기 층을 여과하고, 1:1 물:염수 용액으로 재세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 55℃에서 진공 하에 약 15 부피로 농축시키고, 생성물을 주위 온도로 냉각시켜, 백색 침전물을 수득하였다. 헵탄 (628 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 약 15 부피로 다시 농축시켰다. 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 솜털모양 백색 고체 (68.9 g, 84.5%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ 8.49 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 1.5), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 9.0), 7.57 (d, 1H, J = 9.0), 7.36 (dd, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J=7.5), 5.44 (s, 2 H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1 H), 2.73-2.66 (m, 2 H), 1.16 (dd, 6 H).
제3 대안적 합성
단계 1
(7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인도-2-일)-카르밤산 이소프로필 에스테르 (I)를 DMAC 중 Zn(CN)2, Zn(OAc)2, Zn 및 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2로 처리하여 (7-시아노-1,2,3,4-테트라히드로-시클로펜타[b]인돌-2-일-카르밤산 이소프로필 에스테르 (II)를 수득하였다. 물을 첨가하여 공업용 등급 II를 침전시켰다. 중간체 II를 MTBE 및 아세톤의 혼합물 중에 재용해시키고, 생성된 슬러리를 여과하여 무기 성분을 제거하였다. II를 함유하는 여과물을 목탄, MgSO4 및 플로리실(FLORISIL)™로 처리한 후에 II를 헵탄 결정화 시 결정 고체로서 단리시켰다.
단계 2
중간체 II를 DMAC 중 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 (III) 및 K2CO3과 반응시켜 공업용 등급 실시예 1을 수득하였다. 공업용 등급 실시예 1을 물의 첨가 및 여과에 의해 단리시켰다. EtOH로부터 3회 재결정화하여 실시예 1을 수득하였다.
검정, 생체내 연구, 및 임상 연구
고환절제된 래트 검정
총 86마리 버진 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (하를란 스프라그 돌리 인크 (Harlan Sprague Dawley Inc))를 사용한다. 14마리 래트를 모의-수술하고, 72마리 래트를 6월령에 거세한다. 래트를 22℃에서 12시간 명/암 주기로 유지하고, 음식물 (0.5% Ca 및 0.4%P 함유 TD 89222, 테클라드(Teklad), 위스콘신주 매디슨) 및 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 한다. Orx 래트를 2개월 동안 골을 손실하도록 하고, 중량측정하고, 하기 표 1에 상술된 바와 같이 치료군으로 무작위화한다. 군 1 및 2는 제1일에 기준선 대조군으로서 희생시키고, 군 3 및 4 모의 및 Orx 대조군은 비히클 (0.25%CMC/트윈80(Twin80))을 투여받는다. 군 5은 주사로서 PTH (1-38) sc를 제공받는다. 군 6-13은 위관 영양을 통해 경구로 SARM를 투여받는다. 모든 치료는 2개월 동안 1일 1회이다.
<표 1>
동적 조직형태측정법을 위해, 기준선을 제외한 모든 래트는 치료가 개시된 제1일에 크실레놀 오렌지색 90mg/kg sc를 제공받는다. 모든 래트는 제14일, 제13일 및 희생 전 제4일, 제3일에 칼세인 10mg/kg s.c를 제공받는다.
샘플 제제:
PTH (1-38) (제네카(Zeneca) (캠브리지 리서치 바이오케미칼스(Cambridge Research Biochemicals)) Ref # - DG-12-14071, 배치 14071): 2% 불활성화된 래트 혈청을 갖는 산성화된 염수 비히클.
실시예 1: 체중을 기반으로 1% CMC/0.25%트윈 80 0.5ml/래트.
측정된 종점 & 파라미터
1. 체중: 이전 및 격주로, 투여 부피는 따라서 조정됨
2. NMR: 연구의 초기 및 종료 시
3. 근육: 습윤 중량을 좌측 비복근, 사두근, 가자미근, 항문거근, 정낭 (SV), 전립선, 및 심장으로부터 수득하고, RNA 또는 조직학 분석을 위해 수집한다.
4. 말단 혈청 샘플을 모든 동물로부터 수집하고, -80℃에서 1x100 μl (OCN), 2x 150 (IGF-1 및 저장소), 1x 300 μl (Chem 18), 2x500 μl (BSALP를 위한 하나 및 저장소) 중에서 저장한다.
5. 골 수집: 하나의 대퇴골 및 요추를 CT 및 생물역학적 시험을 위해 고정하고 (50/50 에탄올/염수 중); 하나의 경골을 분리된 골단을 사용하는 PALP/칼세인 분석을 위해 수집하고 (70% 에탄올 중), 또 다른 경골은 조직형태측정 분석을 위해 수집한다 (70% 에탄올).
4. PK 결정: 해체 수일 전에, 각각의 용량군의 3마리 래트 (단지 시험 물질의 n=3)를 꼬리 채혈하여 EDTA 튜브에 대략 0.2 ml의 혈액을 하기 시점에서 얻는다: 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 8 및 24시간. 샘플을 혈장 농도 분석을 위해 ADME으로 전달한다.
<표 2>
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 따라, 실시예 1은 8주 동안 고환절제되고 임의의 안드로겐성 자극에 과다반응성인 래트에서 8주 치료 후에 정낭 중량의 어떠한 유의한 증가분도 생성하지 않았다.
<표 3>
실시예 1을 사용한 치료는 도 2 및 표 3에 제시된 바와 같이 8주 동안 고환절제된 래트에서 8주 치료 후에 요추 척추 지주골 무기질 밀도 (LV-TBMD)의 유의한 증가분을 생성하고 요추 척추 지주골 무기질 함량 (LV-TBMC) 및 단면도 (LV-TA)에서 증가 경향을 나타내었다.
TE의 존재 하의 실시예 1의 직접 길항제 효과를 탐구하기 위한 생체내 연구
총 36마리 ORX 및 6마리 모의-수술 위스타(Wistar) 수컷 래트가 사용된다 (8주령에 고환절제되며 4주 동안 소모되도록 둠). 래트는 22℃에서 12시간 명/암 주기로 유지되며, 음식물 (0.95% Ca 및 0.67%P 함유 TD 5001, 테클라드, 위스콘신주 매디슨) 및 물에 자유롭게 접근한다. 래트는 무작위화되고, 체중을 기반으로 치료군 (n=6)에 배치된다. TE를 제외한 모든 군에 대한 투여 경로는 경구이다. TE는 피하로 투여된다. 매일 투여의 8주 종료 시, 래트는 안락사되고, 중량측정되고, 조직은 수거된다. 항문거근, 전립선, 및 정낭은 각각의 동물로부터 수집된다. 결과는 평균 ± SE로서 플롯팅된다.
<표 4>
테스토스테론 에난테이트 (1 mg/Kg-일)과 다양한 용량의 실시예 1의 조합물은 도 3 및 표 4에 제시된 바와 같이 TE 단독에 의해 유발된 체중 (gm 단위)으로 정규화된 정낭 습윤 중량 (mg 단위)의 감소하는 경향을 시사한다.
정낭 습윤 중량의 평균 비교
던넷 방법을 사용한 대조군과의 비교
대조군 = d-ORX + TE, 1 mg/kg/d
<표 5>
양의 값은 유의하게 상이한 평균의 쌍을 제시한다.
1 mg/Kg TE과 함께 SD 래트에 대한 실시예 1의 공-치료는 도 4 및 표 5에 제시된 바와 같이 체중 (그램 단위)으로 정규화된 전립선 습윤 중량 (mg 단위)의 용량-의존성 감소를 생성하였다.
전립선 중량의 평균 비교
던넷 방법을 사용한 대조군과의 비교
대조군 = d-ORX + TE, 1 mg/kg/d
<표 6>
양의 값은 TE 단독 군과는 유의하게 상이한 평균의 쌍을 제시한다.
<표 7>
<표 8>
합성 테스토스테론, R1881과 실시예 1의 비교는, 인간 전립선암 세포를 사용한 시험관내에서 실시예 1이 R1881보다 덜 안드로겐성인 것으로 제시한다. 대조적으로 인간 안드로겐 수용체에 대한 생화학적 결합 친화도 (nM 단위 Ki)는 단지 적당하게 감소된다.
래트에서의 4주 경구 독성 연구
본 연구는 노출 4 주 후의 래트에서의 실시예 1의 잠재적 독성 및 독성동태학을 평가하기 위해 수행된다. 10마리 수컷 및 10마리 암컷 CD® [Crl:CD®(SD)] 래트의 3개 치료군은 15, 150 및 1500 mg/kg/일의 각각의 용량 수준으로 시험 물질을 투여받는다. 10마리 동물/성별의 1개 추가의 군은 대조군으로서 역할을 하고, 이는 역삼투-유래 정제수 중 비히클, 5% 비타민 E TPGS, 1% 히드록시에틸셀룰로스, 0.05% 다우 코닝 소포제 1510-US를 제공받는다. 시험 물질 또는 비히클은 모든 군에게 연속 28일 동안 1일 1회, 15 mL/kg의 용량 부피로 경구 위관영양을 통해 투여된다. 추가적으로, 18마리 동물/성별/군의 3개 군은 독성동태학적 (TK) 동물로서 역할을 하고, 시험 물질을 15, 150 및 1500 mg/kg/일의 각각의 용량 수준으로 주요 연구 군과 동일한 방식 및 용량 부피로 제공받는다. 3마리 동물/성별의 1개 추가의 군은 독성동태학적 대조군으로서 역할을 하고, 비히클을 치료군과 동일한 방식 및 용량 부피로 제공받는다.
이환율, 사망률, 손상, 및 음식물 및 물의 이용가능성에 대한 관찰은 모든 동물에 대해 1일 2회 수행된다. 임상 징후에 대한 관찰을 단지 주요 연구 동물에 대해 매주 수행된다. 체중은 모든 동물에 대해 매주 측정되고 기록되고, 음식물 소비는 주요 연구 동물에 대해 측정되고 기록된다. 검안경 검사는 모든 동물에 대해 사전검사로 및 주요 연구 동물 단독에 대해 종결 부검 이전에 수행된다. 임상 병리상태 평가를 위한 혈액 샘플은 부검 시 모든 주요 연구 동물로부터 수집된다. 소변 샘플은 투여 마지막 날에 수집된다. 시험 물질의 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플은 제1일 및 제28일의 지정된 시점에 TK 동물로부터 수집된다. 최종 혈액 수집 후에, TK 동물은 안락사되고, 도체는 추가의 평가 없이 폐기된다. 간 효소 유도 분석을 위한 간 샘플은 주요 연구 동물로부터 종결 부검 시 수집된다. 연구 종료 시, 부검 검사는 수행되고, 기관 중량은 기록되고, 전립선 및 정낭 조직은 현미경으로 검사된다. 추가의 현미경 검사는 부검 시 처음 5마리 래트/군으로부터의 좌측 고환 상에서 수행된다. 암컷의 난소, 자궁경부와 함께 자궁, 질, 및 유선을 표적 기관인 것으로 결정된다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 따라, 전신 노출 (AUC0 - 24hr)은 고도로 가변적이고, 수컷에서 보여지는 것보다 초과하여 암컷에서 노출에 따른 용량 비례 미만 방식으로 증가하였다. 투여 28일 후에 간 마이크로솜 효소 유도의 어떠한 증거도 없었다.
연구 동안 어떠한 계획되지 않은 사망, 및 어떠한 시험 물질-관련 임상 징후도 없었다. 체중 및 음식물 소비는 대조군과 비교하여 ≥ 150 mg/kg/일을 투여받은 암컷 중에서 보다 더 크다. 이들 효과는 동물의 전반적 건강에 영향을 미치지 않았고, 유해한 것으로 간주되지 않는다. 수컷에서 어떠한 체중 및 음식물 소비 효과도 없었다.
어느 성별에서든 혈액학, 응고, 또는 요분석 파라미터에 대한 어떠한 시험 물질-관련 효과 및 수컷에서 임상 화학 파라미터에 대한 어떠한 시험 물질-관련 효과도 없었다. 암컷에서 임상 화학 파라미터에 대한 시험 물질-관련 효과는 150 및 1500 mg/kg/일의 투여량에서 알칼리성 포스파타제의 증가 (각각 1.33 및 1.45배 증가), 150 및 1500 mg/kg/일의 투여량에서 총 단백질의 감소 (각각 9% 및 10% 감소), 150 및 1500 mg/kg/일의 투여량에서 알부민의 감소 (양쪽 투여량에서 12% 감소) 및 단지 1500 mg/kg/일의 투여량에서 글로불린의 감소 (대조군과 비교하여 11% 감소)로 제한되었다. 이들 변화는 최소 규모이고, 유해한 것으로 간주되지 않는다.
어느 성별에서든 어떠한 시험 물질-관련 육안적 및 기관 중량 변화 및 수컷에서 어떠한 시험 물질-관련 현미경적 변화는 없었다. 시험 물질-관련 현미경적 변화는 암컷에서 용량 수준 ≥ 15 mg/kg/일에서 유선 및 난소에 및 용량 수준 ≥ 150 mg/kg/일에서 자궁 (자궁경부와 함께) 및 질에 존재하였다. 용량 수준 ≥ 150 mg/kg/일에서 암컷 래트에서의 생식 주기의 용량-관련 연장과 일치하는 이들 현미경적 변화는 시험 물질의 약리학과 관련된 것으로 간주되며 유해한 것으로 간주되지 않는다.
상기 약술된 결과를 기반으로, 본 연구에 대한 NOAEL은 투여되는 가장 높은 용량인 1500 mg/kg/일인 것으로 간주된다. 1500 mg/kg/일의 NOAEL 용량에서의 평균 정상-상태 전신 노출 (AUC0 - 24hr)은 수컷에서 102337 ng*hr/mL 및 암컷에서 216853 ng*hr/mL이었다.
래트에서의 6개월 경구 독성 연구
본 연구의 목적은 26주 동안 매일 경구 위관영양 후 스프라그-돌리 래트에서의 실시예 1의 독성을 조사하고 독성동태학을 결정하는 것이고 12주의 회복 기간 후 임의의 소견의 가역성을 평가하는 것이다. 치료된 동물은 15, 150 또는 1500 mg/kg/일의 1일 용량으로 경구 위관영양에 의해 정제수 중 5% 비타민 E TPGS, 1% 히드록시에틸셀룰로스, 0.05% 다우 코닝 소포제 1510-US 중 실시예 1을 투여받는다. 비히클 대조군 (주요 연구에서 15마리 래트/성별 및 회복 연구에서 5마리 래트/성별)은 정제수 중 5% 비타민 E TPGS, 1% 히드록시에틸셀룰로스, 0.05% 다우 코닝 소포제 1510-US의 위관영양 용량을 매일 제공받는다. 15마리 수컷 및 15마리 암컷을 각각의 치료 주요 연구군에 할당한다. 5마리 수컷 및 5마리 암컷을 비히클 대조군 및 150 mg/kg/일 군을 위한 회복 연구에 할당한다. 비히클 대조군을 위한 6마리 래트/성별 및 실시예 1-치료군을 위한 12마리 래트/성별의 추가의 위성 군을 독성동태학에 대해 평가하였다. 모든 투여는 15 mL/kg 부피로 제공된다.
매일 경구 위관영양 투여 후에, 비록 비-중첩 평균 AUC(0-24h) 값이 최저 내지 최고 용량에서, 특히 제91일 및 제182일에 수컷 및 암컷 둘 다에서 관찰되더라도 실시예 1에 대한 노출은 모든 용량에서 고도로 가변적이다. 일반적으로, 단일-용량 및 다중 용량 노출 (Cmax 및 AUC(0-24h))은 수컷 및 암컷 둘 다의 경우에 15 내지 1500 mg/kg/일에 비례한 것 미만으로 증가한다. 암컷은 모든 날에서 수컷보다 더 높은 노출을 나타낸다. 제1일에, 암컷 노출은 수컷 노출보다 7배까지 더 높지만, 이러한 차이는 제182일에 1 내지 3배로 감소한다. 다중 용량 후에, 실시예 1의 축적은 제182일까지 임의의 투여군에 대해 관찰되지 않는다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 따라, 연구 과정 동안 실시예 1 투여에 기인한 어떠한 사망률도 없었다. 안과학, 또는 요분석 파라미터에 대한 화합물-관련 효과는 없었다.
실시예 1-관련 임상 징후는 치료된 암컷에서 용량-의존성 방식으로 나타났으며, 지성 털의 발생률의 증가 및 털의 얇은 커버의 발생률의 감소로 이루어졌다. 회복 기간의 처음 6주 동안, 지성 털은 또한 이전에 150 mg/kg/일로 치료받은 암컷에 나타났지만, 12-주 회복 기간의 후반부에서 이들 동물에서는 더 이상 존재하지 않았다. 회복 기간의 종료 시 치료된 암컷 및 대조군 암컷에서 털의 얇은 커버의 발생률에는 어떠한 차이도 없었다.
실시예 1을 사용하여 치료된 수컷에서는, 모든 용량 수준에서 체중의 감소가 있었으며, 치료 기간의 종료 시 대조군 수컷과 비교하여 -12%에 도달하였다. 암컷에서는, 반대 경향이 있었으며, 치료된 암컷은 치료 기간의 종료 시 공존하는 대조군보다 22% 더 높은 체중에 도달하였다. 수컷에서의 변화는 회복 기간의 종료 시 여전히 나타났지만, 암컷에서는 나타나지 않았다.
치료된 수컷은 보다 낮은 음식물 소비를 보여주었고, 치료된 암컷은 일반적으로 체중에 치료-관련 효과와 상관관계가 있도록 연구 전반에 걸쳐 대조군보다 더 높은 음식물 소비를 보여주었다. 치료된 수컷에 대한 음식물 소비는 회복 기간 동안 대조군보다 더 낮게 유지되었지만, 차이의 규모는 12-주 기간의 종료 시 무시해도 될 정도가 되었다. 회복 기간 동안 대조군과 비교하여 치료된 암컷의 음식물 소비에서 차이는 없었다.
투여량 ≥150 mg/kg/일에서의 실시예 1의 투여는 암컷에서 증가된 호중구 계수, 절대 망상적혈구 계수, 알칼리성 포스파타제, 칼륨 및 감소된 글로불린과 연관되었다. 수컷에서 1500 mg/kg/일에서 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 감마 글루타밀 트랜스퍼라제, 알칼리성 포스파타제 및 총 빌리루빈의 증가가 있었다. 최소 감소된 총 단백질 및 알부민은 모든 용량 수준에서 암컷에서 관찰되었다. 12-주 회복 기간 후에, 150 mg/kg/일을 제공받은 래트에서는 혈액학, 임상 생화학 및 요분석 파라미터에서 차이가 없었으며, 이는 이들 소견의 가역성을 지시한다.
실시예 1을 사용한 치료와 관련된 소견은 주로 수컷 및 암컷의 생식 조직과 연관되었고, 일반적으로 분자의 약리학에 기인하였다. 유해 소견은 고환에 한정되고, 모든 실시예 1-치료군에서 발생하였다. 고환성 병변을 갖는, 1500 mg/kg/일 군에서 및 15 또는 150 mg/kg/일을 제공받은 개별 수컷에서 고환 및 부고환 중량의 감소가 있었다. 실시예 1의 투여와 관련된 수컷 생식 조직에서의 육안적 소견은 고환 및 부고환에서 관찰되었다. 연부 및/또는 작은 고환 및 작은 부고환이 ≥50 mg/kg/일을 제공받은 수컷 및 15 mg/kg/일을 제공받은 단일 수컷에서 관찰되었다. 고환에서의 현미경적 소견은 모든 용량 수준에서 보여졌으며, 본래 퇴행성이고, 연장하는 정세포의 고갈, 간질 세포 위축, 및 정모세포의 단세포 괴사를 포함하였다. 고환성 소견은 되어 감소된 순환성 황체형성 호르몬 (LH)와 일치하였으며 간질 세포의 수준에서 감소된 LH 신호전달을 생성하였다. 더욱이, 순환성 LH 수준의 감소는 고환으로부터의 감소된 테스토스테론 분비를 생성하고, 이에 의해 세정관의 수준에서 안드로겐 신호전달을 감소시켰다. 실시예 1을 사용한 치료는 또한 ≥150 mg/kg/일을 제공받은 수컷에서 관찰된 감소된 전립선 중량과 연관되었다. 수컷에서의 이들 생식 및 내분비 변화는 실시예 1의 약리학적 활성과 관련될 수 있지만 4-주 연구에서 이전에 확인되지 않았다. 실시예 1-관련 약리학과 일치하더라도, 규모를 기반으로 모든 용량 수준에서 보여진 고환에서의 형태학적 소견은 유해한 것으로 간주되었다. 수컷 생식 조직 및 LH 및 테스토스테론에 대한 효과는 12-주 회복 기간의 종료까지는 역전되었다.
실시예 1의 투여는 모든 용량 수준에서 암컷에서의 감소된 난소 및 육안적으로 작은 난소의 중량과 연관되었다. 뇌하수체 중량 및 LH의 순환 수준의 잠소는 ≥150 mg/kg/일을 제공받은 암컷에서 관찰되었다. 현미경적 소견은 실시예 1의 투여와 관련된 암컷 생식 조직에서 관찰되었다. 자궁 및 질에서의 현미경적 소견은 ≥150 mg/kg/일 용량 수준에서 관찰되었고, 난소, 및 유선에서의 소견은 모든 용량 수준에서 관찰되었다. 현미경적 소견은 암컷 생식 조직에서 관찰되었고, 순환성 LH 수준의 감소는 실시예 1의 약리학적 활성과 관련될 가능성이 있었다. 유선을 포함한 암컷 생식 조직에서의 소견은, 4-주 반복-용량 독성 연구에서 이전에 보고된 것들과 일치하였다. 암컷 생식 변화는 생식 능력에 영향을 미쳤을 가능성이 있지만, 동물의 전반적 건강에는 영향을 미치지 않았을 것이다. 암컷 생식 조직 및 LH에 대한 효과는 12-주 회복 기간의 종료까지는 역전되었다.
실시예 1의 투여는 모든 용량 수준에서 암컷에서의 및 ≥150 mg/kg/일을 제공받은 수컷에서의 흉선의 중량 감소와 연관되었다. 작은 흉선의 육안적 소견은 1500 mg/kg/일을 제공받은 수컷에서 관찰되었다. 실시예 1의 투여와 관련된 추가의 현미경적 소견은 용량 수준 ≥150 mg/kg/일에서 간, 비장, 흉선 (수컷), 및 피부 (암컷)에서 관찰되었다. 피부에서의 현미경적 소견은 모든 용량 수준에서 관찰되었다. 모든 이들 변화는 12주 회복 기간의 종료 시 더 이상 존재하지 않았다. 실시예 1의 투여와 관련된 다른 현미경적 소견, 기관 중량 변화 및 육안적 소견은 없었다.
결론적으로, 26주 동안 0, 15, 150 및 1500 mg/kg/일의 용량 수준에서 매일 경구 위관영양에 의한 실시예 1의 투여는, 일반적으로 분자의 약리학에 기인하였고 이전에 150 mg/kg/일로 치료된 동물에서 12주 후에 가역적이었던 수컷 및 암컷의 생식 조직의 형태학적 및 호르몬 변화와 연관되었다. 유해 소견은 고환에 한정되고, 모든 실시예 1-치료군에서 발생하였다. 이들 퇴행성 고환성 변화의 규모를 기반으로, 무관찰 유해 효과 수준 (NOAEL)은 본 연구에서 확립될 수 없었고, 따라서 <15 mg/kg/일인 것으로 간주된다.
래트에서의 수컷 가임성 및 독성동태학적 연구
본 연구의 목적은 교배 기간 이전 및 동안 수컷 래트의 치료로부터 생성된 생식 과정에서의 잠재적 유해 효과를 결정하는 것이다. 이는 수컷에서의 기능적 생식 효과의 확인을 포함한다. 추가적으로, 실시예 1의 혈장 수준의 독성동태학적 평가는 위성 동물에서 수행된다.
실시예 1은 0, 3, 30 및 1000 mg/kg의 용량으로 위관 영양에 의해 경구로 제공된다. 수컷 래트 (20마리/군)는 교배 이전에, 3-주 교배 기간에 걸쳐, 및 안락사 이전의 날까지 계속 10주 동안 매일 치료받는다 (총 100 내지 101 용량에 대해). 암컷 래트는 치료받지 않는다. 모든 동물은 빈사율 및 사망률에 대해 1일 2회 관찰된다. 수컷 래트의 경우에 임상 관찰은 매일 기록되고; 수컷 래트의 경우에 체중 및 음식물 소비는 1주 2회 기록된다. 모든 수컷은 마지막 용량 투여 1일 후에 안락사된다. 모든 수컷에 수행된 정자 형성 종점 평가는 운동성 및 형태학 및 부고환 정자 농도를 포함한다. 모든 수컷으로부터의 고환, 부고환, 전립선 및 정낭/응고선/정액은 중량측정되고 보유된다. 생존하는 수컷으로부터의 고환, 부고환, 전립선, 정낭 및 응고선은 현미경적으로 검사된다. 복식자궁절제술은 교배의 증거를 갖는 각각의 암컷에 대해 임신 제15일에 수행된다. 독성동태학적 기에 할당된 추가의 3, 18, 18 및 18마리 수컷은 각각 0, 3, 30 및 1000 mg/kg의 용량으로 화합물을 제공받고, 연구 제0일 및 제70일에 용량 투여 후 적절한 간격으로 독성동태학적 평가를 위해 샘플링된다.
수컷 래트에게의 실시예 1의 매일 경구 투여 후, Cmax에 대한 시간은 제0일에 2 내지 8시간이고 제70일에 0.5 내지 2시간이다. 평균 노출 (AUC0-24hr에 의해 측정됨)은 제0일 및 제70일에 3 내지 30 mg/kg에 대해 각각 대략 7.8배 내지 4.5배 증가하지만, 30 내지 1000 mg/kg 용량에서 유사하게 유지하며, 이는 30 mg/kg 초과의 노출에서의 플래토를 시사한다. 노출은 일반적으로 단일 및 다중 용량에서 유사하다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 따라, 독성동태학적 기의 30 mg/kg 군에서 1마리 수컷 및 주요 기의 비히클 대조군에서 1마리 수컷이 각각 연구 제24일 및 제70일에 사망한 채로 발견되었다. 1000 mg/kg 군에서 사망률의 부재의 경우에, 30 mg/kg에서의 사망은 화합물-관련된 것으로 간주되지 않았다. 매일 검사에서, 한쪽 또는 양쪽 눈 주위에 적색 물질의 증가된 발생률이 30mg/kg 군에서 수컷 4마리 및 1000 mg/kg 군에서 수컷 3마리에 대해 각각 연구 제8일 및 제20일만큼 빨리 나타났다. 어떠한 다른 화합물-관련 임상 소견도 3, 30 및 1000 mg/kg 군의 수컷에 대해 매일 검사 시 또는 용량 투여 대략 1시간 후에 나타나지 않았다. 평균 체중, 체중 증가, 및 음식물 소비는 모든 투여량 수준에서 화합물 투여에 의해 영향을 받지 않았다.
고환, 부고환 (무손상 및 꼬리), 전립선 및 정낭/응고선/부정액을 포함한 용량-의존성 보다 낮은 절대적 및 상대적 (체중 및 뇌 중량에 대해) 수컷 생식 기관 중량은 30 및 1000 mg/kg 군에서 나타났다. 고환에서 관찰된 기관 중량 효과는 간질성 라이디히 세포 및 배 상피의 위축을 특징으로 하는 조직학적 변화에 상응하였다. 양쪽 군에서 부고환 내 성숙한 정자의 감소된 집단 및 1000 mg/kg 군에 언급된 부생식선의 감소된 분비과 함께 이들 소견은 표적 기관에서 라이디히 세포에 의한 또는 호르몬 수용체의 억제에 의한 안드로겐 (테스토스테론) 합성 및/또는 분비의 하향 조절과 일치하는 것으로 간주되었다. 1000 mg/kg 군에서의 생식 조직에서 나타난 효과는 감소된 생식 기능에 상응하였다. 30 및 1000 mg/kg 군에서, 부생식선 (전립선, 정낭 및 응고선)에 나타난 기관 중량 효과는 화합물의 약리학과 관련된 것으로 간주되었다.
정자발생 종점에 대한 화합물-관련 효과는 1000 mg/kg 군에 나타났다. 보다 낮은 부고환 중량이 1000 mg/kg 군에서 나타났고, 이 군에서의 보다 낮은 평균 부고환 정자 농도와 상응하였다. 또한, 형태학상 정상 정자의 백분율의 화합물-관련 감소가 1000 mg/kg에서 머리 부재 또는 편모로부터 분리된 정자의 보다 높은 수의 결과로서 관찰되었다. 이들 효과는 1000 mg/kg 군 수컷에서 보다 낮은 교배, 수정 및 교미 지수와 상관관계가 있었다. 또한, 약간 긴 성교전 간격은 비히클 대조군과 비교하여 1000 mg/kg 군에서 관찰되었다. 3 및 30 mg/kg 군에서의 정자발생 종점 및 생식 능력은 화합물 투여에 의해 영향을 받지 않았다.
배아의 자궁내 생존은 3, 30 및 1000 mg/kg의 용량 수준에서 수컷에게의 화합물 투여에 의해 영향을 받지 않았다.
결론적으로, 수컷 체중 또는 음식물 소비 또는 임의의 투여량 수준에서의 유해 화합물-관련 임상 소견에 대한 어떠한 효과도 없었다. 남성 생식 조직 및 정자발생 파라미터에 대한 화합물-관련 유해 효과는 30 및 1000 mg/kg에서 발생하였다. 수컷 생식 기관 중량의 감소는 1000 mg/kg에서 발생하였고, 부고환 정자 농도 및 형태학에 대한 효과와 상응하였다. 또한, 현미경적 변경은 1000 mg/kg에서의 고환, 부고환, 전립선, 정낭 및 응고선에서 관찰되었고, 이는 이 군에서의 교배, 수정 및 교미 지수의 감소에 상응하였다. 생식 능력의 감소는 일반적으로 군 기반으로 하는 수컷 생식 조직에서의 조직학적 변화와 상관관계가 있었지만, 개별 동물 기반으로 하는 상관관계는 항상 명백하지는 않는다. 30 mg/kg 군에서, 생식 기관 중량의 감소 및 고환 및 부고환에서의 현미경적 변경이 나타났다. 어떠한 생식 기능에 대한 상응하는 효과도 30 mg/kg에서 나타나지 않았으며, 이는 약리학적 징후가 존재하지만 기능적 생식에 영향을 미치기에는 충분히 크지는 않다는 것을 시사한다. 이들 소견을 기반으로, 수컷 생식 독성 및 수컷 전신 독성에 대한 NOAEL은 3 mg/kg였다. 3 mg/kg의 용량 수준은 10,954 ng·hr/mL의 연구 제70일에서의 노출 (AUC0-24시간) 값인 상응한다.
개에서의 4주 경구 독성 연구
본 연구는 4주 동안 1일 2회 경구로 캡슐 투여 후에 개에서의 실시예 1, 선택적 안드로겐 수용체 조정제 (SARM)의 잠재적 독성 및 독성동태학을 평가하기 위해 수행된다. 수컷 3마리 및 암컷 3마리 비글 개의 3개 치료군은 시험 물질을 6, 60 또는 300 mg/kg/일의 각각의 용량 수준으로 투여받는다. 3마리 동물/성별의 추가의 1개 군은 대조군으로서 역할을 하고, 경구 캡슐을 통해 비히클, 80% PEG 3350/20% 비타민 E TPGS (v/v)를 경구로 제공받는다. 시험 물질 또는 비히클은 모든 군에 경구 캡슐을 통해 연속 28일 동안 1일 2회, 1.5 mL/kg/용량의 용량 부피로 투여된다.
이환율, 사망률, 손상, 음식물 및 물의 이용가능성에 대한 관찰은 모든 동물에 대해 1일 2회 수행된다. 상세한 임상 관찰은 매주 수행된다. 체중은 제공 다음 날, 무작위화 이전에, 및 연구 동안 매주 측정되고 기록된다. 음식물 소비는 매주 측정되고 기록된다. 검안경 검사는 사전검사로 및 종결 부검 이전에 수행된다. 신체 검사는 사전검사로 수행된다. 신경학적 검사는 제1주 내지 제4주 동안 수행된다. ECG 검사는 2번, 투여 개시 이전에 및 제3일 및 제26일에 아침 시험 물질 투여 이전 및 대략 2시간 (±15분) 후에 수행된다. 혈액 샘플은 사전검사로 2회 수집되고, 임상 병리상태 평가를 위한 혈액 및 소변 샘플은 종결 부검 이전에 모든 동물로부터 수집된다. 시험 물질의 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플은 제1일 및 제28일에 지정된 시점에 모든 동물로부터 수집된다. 독성동태학적 파라미터는 시험 종에서 농도-시간 데이터로부터의 시험 물질에 대해 결정된다. 연구 종결 시, 부검 검사는 수행되고, 기관 중량은 기록되고, 고환, 부고환 및 전립선은 현미경적으로 검사된다. 시토크롬 P450을 유도하는 실시예 1의 잠재성은 총 시토크롬 P450 함량에 대해 동결된 간 샘플을 분석함으로써 결정된다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 따라, 어떠한 실시예 1의 측정가능한 농도도 대조군 동물로부터의 임의의 혈장 샘플에서 발견되지 않았다 (<1 ng/mL). 어떠한 실시예 1 혈장 농도의 차이도 수컷 및 암컷 사이에 나타나지 않았으며, 이는 노출에 대한 성별 효과가 없다는 것을 지시한다. 실시예 1의 노출은 6 및 60 mg/kg/일을 제공받은 동물에서 용량 비례 미만 방식으로 증가하였고, 혈장 농도가 300 mg/kg/일에서의 것들과 유사하기 때문에 60 mg/kg/일에서 플래토에 도달한 것으로 나타났다.
개에서의 52주 독성 및 독성동태학적 연구
본 연구의 목적은 적어도 52주 동안 매일 캡슐로 개에게 투여된 경우에 시험 물질, 실시예 1의 독성을 평가하고 독성동태학을 결정하는 것 및 13-주 회복 후 임의의 효과의 가역성, 지속성 또는 지연된 발생을 평가하는 것이다.
수컷 및 암컷 순정 비글 개는 군으로 할당되고, 용량은 표 9에 따라 0 [역삼투수 중 1% (w/v) 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (저점도/25-50 cps), 0.5% (w/v) 소듐 라우릴 술페이트 및 0.05% (v/v) 다우 코닝® 소포제 1510-US], 3, 10, 또는 100 mg 실시예 1/kg 체중의 1 mL/kg을 함유하는 경구 캡슐을 통해 투여된다. 모든 동물은 동일한 수의 캡슐을 제공받고, 군 1의 동물은 단지 비히클 대조군 물질만을 함유하는 캡슐을 제공받는다. 군 1 및 4로부터 성별당 3마리 동물이 회복 동물로서 지정된다.
<표 9>
독성의 평가는 사망률, 임상 징후, 체중 및 체중 변화, 음식물 소비, 안과적 및 신경학적 평가, ECG 측정, 호르몬 분석 (테스토스테론, 프로게스테론, 황체형성 호르몬 및 여포 자극 호르몬), 정액 평가 (사정 부피 및 정자수, 밀도, 형태학 및 운동성), 및 임상 및 해부학적 병리상태를 기반으로 한다. 혈액 샘플은 탐색적 대사물 분석 및 독성동태학적 평가를 위해 수집된다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 따라, 실시예 1에 대한 전신 노출은 3 내지 100 mg/kg 용량 수준의 증가와 함께 증가하였다. 평균 Cmax 및 AUC0 -24hr의 증가는 일반적으로 용량 비례 미만이었다. 어떠한 일치하는 성별-관련 차이도 독성동태학적 파라미터에서 관찰되지 않았다. 실시예 1의 축적은 개에서 실시예 1의 다중 투여 후에 관찰되었다.
모든 동물은 예정된 희생 때까지 생존하였다. 화합물-관련 임상 징후는 >3 mg/kg을 제공받는 동물에서의 누루 관찰의 증가 및 >3 mg/kg을 제공받은 암컷에서의 발정 주기의 감소 또는 부재였다.
어떠한 독성학상 중요한 차이도 평균 체중, 체중 증가 및 음식물 소비에서 나타나지 않았다. 어떠한 안과적 또는 신경학적 이상은 발생하지 않았다.
연장 QT 간격 및 교정 QT (QTc) 간격이 100 mg/kg을 제공받은 조합된 성별에서의 투여기의 제3일, 제86일 및 제359일 투여전 및 투여 2시간 후에 나타났다. 모든 투여기 간격에 걸쳐100 mg/kg을 제공받은 조합된 성별에서 평균 QTc 간격의 증가의 규모는 대조군 동물에 대한 평균 값 초과의 14 내지 21 msec (6 내지 9%) 범위였다. QT 또는 QTc 간격에 대한 어떠한 화합물-관련 변화도 100 mg/kg을 제공받은 조합된 성별에서 회복기의 제88일에 또는 3 또는 10 mg/kg을 제공받은 동물에서 투여기의 제3일, 제86일 또는 제359일에 나타나지 않았다. PR 간격, QRS 지속시간, RR 간격 또는 심박수에서의 어떠한 실시예 1-관련 변화도 3, 10 또는 100 mg/kg을 제공받은 동물에서 투여기의 제3일, 제86일 또는 제359일에 또는 100 mg/kg을 제공받은 동물에서 회복기의 제88일에 관찰되지 않았다. 어떠한 리듬 이상 또는 질적 ECG 변화도 심전도의 정성적 평가 동안 실시예 1에 기인하지 않았다.
총 정자 계수의 실시예 1-관련, 용량-의존성 감소가 모든 용량 수준에서 수컷에 대한 투여기 동안 발생하였고 사정액 중량의 감소에 기인하였다. 제52주 평가 (투여기의 제355일 및 제360일)에, 대조군 대비 총 정자 계수는 각각 3, 10 또는 100 mg/kg을 투여받은 수컷에 대해 >55, >50 및 >91% 감소하였다. 총 정자 계수에 대한 효과는 회복기 동안 완전히 역전되었다. 평균 정자 밀도, 운동성 또는 형태학에 대한 어떠한 실시예 1-관련 효과도 임의의 군에 대해 나타나지 않았다.
호르몬 변화는 > 3 mg/kg을 제공받은 수컷 및 암컷에서 나타났다. 변화는 시험 물질의 약리학과 일치하고 현미경적 변화와 상관관계가 있었다. 수컷에서, 테스토스테론의 감소 및 LH의 증가가 관찰되었다. 암컷에서의 증가된 LH 및 감소된 프로게스테론은 비발정기 및 현미경적으로 나타난 황체의 감소와 일치하였다. 호르몬 수준은 회복기 동안 대조군 수준으로 복귀하였다.
화합물-관련 임상 병리상태 효과는 모든 용량 수준에서 수컷 및 암컷에 대해 최소 내지 약간 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제 활성 (100 mg/kg을 제공받은 암컷이 가장 영향을 받았음) 및 3 또는 10 mg/kg을 제공받은 수컷 및 암컷에 대해 최소 내지 중간정도 감소된 콜레스테롤 (3 mg/kg을 제공받은 동물이 가장 영향을 받았음)으로 제한되었다. 100 mg/kg에서의 가역성에서의 알라닌 아미노트랜스퍼라제 활성에 대한 효과는 회복기 후에 가역성을 나타내었다. 3 및 10 mg/kg에서의 콜레스테롤 농도에 대한 효과의 가역성은 이들 용량 수준에서 어떠한 동물도 회복기에 있지 않았기 때문에 평가될 수 없었다. 이들 효과 중 어느 것도 상관관계성 현미경적 소견과 연관되지 않았다.
약리학적으로 예상된 화합물-관련 형태학적 변화는 수컷 및 암컷의 생식 조직에서 나타났다. 화합물-관련 및 가역적 감소된 전립선, 부고환 및 간/담낭 중량이 수컷에서 발생하였고, 이는 간/담낭 변화를 제외하고는 현미경적 소견과 상관관계가 있었다. 전립선에서, >3 mg/kg을 제공받은 수컷은 가역적 전립선 선방 상피 위축을 가졌다. >3 mg/kg을 제공받은 수컷은 부고환의 미부 (꼬리)의 가역적 감소된 소관 직경을 가졌고, 100 mg/kg을 제공받은 수컷은 가역적 부고환 소관 상피 위축을 가졌다. >3 mg/kg을 제공받은 암컷은 난소에서의 비발정기 주기 단계와 함께 황체의 감소/부재를 가졌다. 이러한 변화는 일반적으로 유선에서의 소엽 발달 뿐만 아니라 비발정기에 대한 2차 생식 조직의 예상된 반응의 결여를 동반하였다: 자궁, 자궁경부, 질 및 유선은 연장된 비잘정기와 부합하는 위축의 단계-적절한 특색을 가졌다.
집합적으로, 암컷에서의 이들 소견은 정상 생식 주기의 화합물-관련 붕괴와 일치한다. 회복기에서, 100 mg/kg을 제공받은 2/3 암컷은, 생식 주기의 어떠한 임상 증거가 회복기 동안 나타나지 않았더라도, 정상 주기 활성으로의 복귀를 지시하는 비발정기 생식 주기 단계 및 소엽 유방 발달을 가졌다.
추가적으로, 화합물-관련 및 가역적 현미경적 소견은 부신 및 피부/피하조직에서 관찰되었다. 부신에서, >10 mg/kg을 제공받은 수컷 및 100 mg/kg을 제공받은 암컷은 속상대 및 망상대의 감소된 공포형성을 가졌다. 피부에서, 감소된 피지선 공포형성이 >3 mg/kg을 제공받은 동물에서 나타났다
요약하면, 3, 10 또는 100 mg/kg의 용량 수준에서의 52주 동안 개에 대해 캡슐에 의한 실시예 1의 매일 투여는 어떠한 유해 화합물-관련 소견도 생성하지 않았다. 생식 기능의 변화가 모든 실시예 1-치료군의 수컷 (감소된 정자 계수 및 사정액 부피) 및 암컷 (발정 주기의 감소/부재)에서 발생하였고 현미경적 소견과 상관관계가 있었다. 이들 변화는 동물의 전반적 건강에 영향을 미치지 않고; 시험 물질의 약리학적 작용과 일치하고; 가역적이다. 따라서, NOAEL은 100 mg/kg이다. 투여 361일 후에, 100 mg/kg의 용량은 수컷 및 암컷에서 각각 1496 및 1885 ng/ml의 평균 Cmax 값 및 22582 및 31505 ng·hr/ml의 AUC0-24 h 값에 상응하였다.
<표 10>
실시예 1을 사용하여 치료된 래트 및 개로부터의 전립선 소견의 요약
1 내지 12개월 범위의 기간 동안 무손상 래트 또는 개에 대한 실시예 1을 사용한 치료는 전립선 크기의 유의한 감소를 생성하였으며, 이는 추가로 상기 시간 경과에 따라 전립선 비대증의 안드로겐성 위험을 누적하지 않는다는 것을 지시한다.
TE의 존재 하의 실시예 1의 임의의 직접 길항제 효과를 탐구하기 위한 생체내 연구
총 36마리 고환절제 (ORX) 및 6마리 모의-수술 위스타 수컷 래트가 사용된다 (8주령에 고환절제되며 4주 동안 소모되도록 둠). 래트는 22℃에서 12시간 명/암 주기로 유지되며, 음식물 (0.95% Ca 및 0.67%P 함유 TD 5001, 테클라드, 위스콘신주 매디슨) 및 물에 자유롭게 접근한다. 래트는 무작위화되고, 체중을 기반으로 치료군 (n=6)에 배치된다. TE를 제외한 모든 군에 대한 투여 경로는 경구이다. TE는 피하로 투여된다. 매일 투여의 8주 종료 시, 래트는 안락사되고, 중량측정되고, 조직은 수거된다. 항문거근, 전립선, 및 정낭은 각각의 동물로부터 수집된다. 결과는 평균 ± SE로서 플롯팅된다.
정낭 습윤 중량의 평균 비교
던넷 방법을 사용한 대조군과의 비교
대조군 = d-ORX + TE, 1 mg/kg/d
<표 11>
양의 값은 유의하게 상이한 평균의 쌍을 제시한다.
테스토스테론 에난테이트 (1 mg/Kg-일)과 다양한 용량의 실시예 1의 조합물은 도 5 및 표 11에 제시된 바와 같이 TE 단독에 의해 유발된 체중 (gm 단위)으로 정규화된 정낭 습윤 중량 (mg 단위)의 감소하는 경향을 시사한다.
전립선 중량의 평균 비교
던넷 방법을 사용한 대조군과의 비교
대조군 = d-ORX + TE, 1 mg/kg/d
<표 12>
양의 값은 유의하게 TE 단독 군과는 유의하게 상이한 평균의 쌍을 제시한다
1 mg/Kg TE과 함께 SD 래트에 대한 실시예 1의 공-치료는 도 6 및 표 12에 제시된 바와 같이 체중 (그램 단위)으로 정규화된 전립선 습윤 중량 (mg 단위)의 용량-의존성 감소를 생성하였다.
<표 13>
합성 테스토스테론 R1881과 실시예 1의 비교는, 인간 전립선암 세포를 사용한 시험관내에서 실시예 1이 R1881보다 덜 안드로겐성인 것으로 제시한다. 대조적으로 인간 안드로겐 수용체에 대한 생화학적 결합 친화도 (hAr; nM 단위 Ki)는 단지 적당하게 감소된다.
건강한 지원자에서의 Ia상 연구
본 1상 연구는 건강한 남성 및 폐경후 여성으로 이루어진 3 투여 코호트로 수행되는 무작위화, 위약-대조, 이중-맹검, 단일-용량, 불완전-교차, 용량-증량 설계이다. 30명 대상체 (코호트당 10명)는 각각의 투여 코호트에 무작위로 할당된다.
양쪽 투여 기간 동안, 대상체는 오버나잇 스테이를 위해 임상 연구 유닛 (CRU)에 수용된다. 대상체는 제1일에 아침식사 후에 경구로 투여되고 투여 후 대략 24시간 동안 CRU에 남아있다. 각각의 코호트 내에서, 투여 기간 사이의 휴약 기간은 14 내지 45일 범위이다. 연구 퇴원 방문은 마지막 용량 대략 5일 후, 기간 2에 발생한다. 용량 증량의 적절성은 증량의 각각의 단계에서 안전성 측정에 의해 결정된다. 대상체-조사자 이중 맹검 교차 설계가 본 연구에 사용되어 모든 안전성 및 내약성 측정에 대한 대상체간 데이터를 제공한다. 이러한 설계는 AE의 객관적 평가를 용이하게 한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 프로토콜을 따랐다. 불완전 교차 설계의 결과로서, 대상체의 대략 50%는 유의한 안전성 또는 내약성 신호의 검출을 증진시키기 위해 실시예 1의 단일 용량 및 위약 용량을 제공받았다. 대상체의 대략 50%는 실시예 1을 PK 파라미터 및 다른 종점의 용량-의존성의 대상체내 분석을 가능하게 하는 2 용량 수준으로 제공받았다. 최소 5-일 투여 간격 주기는 치료 기간 사이의 이월 효과를 최소화하도록 선택되었다.
본 연구에 대한 계획된 용량 범위는 실시예 1 5 내지 1000 mg이고, 래트에서의 80% 골 효과 (골간 부하 및 대퇴 경부 부하의 평균)를 생성하는데 요구되는 노출이 인간에서 요구되는 노출과 동일하다는 가정을 사용한, 래트에서의 생체내 효능을 기반으로 하였다. 알로메트릭으로 예측된 인간 클리어런스 (33 L/h, 90% 신뢰 구간 [CI]: 24 내지 46 L/h) 및 생체이용률 (49%)을 기반으로, 인간에서의 이러한 반응은 대략 71 mg/일의 용량에서 발생할 것으로 예상된다 (90% CI : 29 내지 321 mg/일).
이들 데이터는 도 7에 제시된 바와 같이 건강한 인간 지원자에게의 실시예 1의 투여 후에 비복근 다발 (종아리 근육 면적)에서의 말초 컴퓨터 단층촬영 기반 영상화에 의해 측정된 시 종아리 근육 면적의 증가를 증명한다.
<표 14>
제28일의 용량에 의한 제지방 근육에 대한 기준선으로부터의 변화의 요약 - 수컷
<표 15>
제28일의 용량에 의한 제지방 근육에 대한 기준선으로부터의 변화의 요약 - 암컷
이들 데이터는 DEXA에 의해 측정 시 건강한 인간 지원자에게의 실시예 1의 투여 후에 전신 제지방 근육 질량의 증가를 증명한다. 5 mg 용량 수준에서의 수컷의 효과 (청색 막대)는 도 8 및 표 14 및 15에 제시된 바와 같이 던넷 검정 (p<0.05)을 사용 시 0 mg 위약 용량과 비교하여 통계적으로 유의하다.
<표 16>
용량과 시간에 의한 전립선 특이적 항원에 대한한 기준선으로부터의 변화의 요약 - 수컷
도면의 이들 데이터는 도 9 및 표 16에 제시된 바와 같이 실시예 1의 임의의 시점 또는 임의의 용량에서 위약과 비교 시 전립선-특이적 항원 (SPA) 수준에서 기준선으로부터 어떠한 유의한 변화도 없다는 것을 증명한다.
건강한 지원자의 Ib상 연구
이는 건강한 대상체에서의 실시예 1의 1상, 무작위화, 위약-대조, 대상체- 및 조사자-맹검, 다중-용량, 용량-증량, 평행 연구이다. 본 연구는 6명 치료군에서 수행되고, 대상체는 4 주 동안 실시예 1 또는 위약의 1일 용량을 제공받도록 무작위화하였다. 안전성 및 내약성의 평가는 각각의 용량 증량 전에 수행된다. 본 연구에 대한 주요 포함/배제 기준은 대상체가 30세 내지 80세 연령의, 18 내지 32 kg/m2의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 건강한 남성 또는 건강한 폐경후 여성인 것이다.
대상체는 연구에 등록되고 스크리닝 후에 무작위화된다. 제1일 및 제29일에 대상체는 임상 연구 유닛 (CRU)에 있는 입원환자이다. 제1일, 제2일 및 제28일에, 대상체는 아침식사 후에 경구로 투여받는다. 모든 안전성 랩은 아침식사 전에 및 적어도 12시간의 밤새 공복 후에 수집된다.
제1일 후에, 대상체는 예정된 절차, 조식 및 투여 후 제2일에 퇴원된다 (제1일 용량 대략 24시간 후). 제28일 후에, 대상체는 예정된 절차, 조식 및 투여 후 제29일에 퇴원된다 (제28일 용량 대략 24시간 후).
이들 데이터는 정상생식선 건강한 인간 지원자에게의 실시예 1의 투여 후에 혈청 테스토스테론 수준의 감소를 증명한다. 치료 후 감소는 그들의 상대적으로 보다 높은 혈청 테스토스테론 수준을 제공받은 남성에서 보다 현저하다. 우측에 있는 표는 도 10에 제시된 바와 같이 5 mg 용량에서의 Ph1a 연구 후의 노출 평가를 반영한다.
<표 17>
용량 및 시간에 의한 프로콜라겐 유형 I N 프로펩티드 (P1NP)에 대한 기준선으로부터의 변화의 요약 - 수컷
이들 데이터는 도 11 및 표 16에 제시된 바와 같이 정상생식선 건강한 인간 지원자에게의 실시예 1의 투여 후에 골 동화작용에 대한 바이오마커인 프로콜라겐 유형 1 (P1NP)의 N-말단 프로펩티드에 대한 양성 노출-반응 관계를 증명한다.
Claims (11)
- 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 형성시키기 위한 Zn(CN)2와 화학식 II의 화합물의 반응이
(i) 화학식 II의 화합물을 DMAC 중 Zn(CN)2, Zn(OAc)2, Zn 및 Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2와 반응시켜 용액 중 화학식 III의 화합물을 형성시키는 단계;
(ii) 물을 첨가하여 화학식 III의 화합물을 용액으로부터 침전 및 단리시키는 단계;
(iii) 화학식 III의 화합물의 침전된 단리물을 MTBE 및 아세톤의 혼합물에 용해시켜 슬러리를 형성시키는 단계;
(iv) 슬러리를 여과하여 화학식 III의 화합물을 갖는 여과물을 형성시키는 단계; 및
(v) 화학식 III의 화합물을 갖는 여과물을 목탄, MgSO4 및 플로리실(FLORISIL)™로 처리하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 헵탄 중에서 결정화시키는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 화학식 III의 화합물을 DMAC 중 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드 및 K2CO3과 반응시켜 용액 중 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
(ii) 단계 (i)에서 형성된 용액에 물을 첨가하고 여과함으로써 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 것인 방법. - 제4항에 있어서,
화학식 I의 화합물의 여과된 단리물을 EtOH 중에서 재결정화시켜 화학식 I의 화합물의 결정형을 제조하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 여과된 단리물을 EtOH 중에서 3회 이상 재결정화시켜 화학식 I의 화합물의 결정형을 제조하는 것인 방법.
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Endocrinology vol. 146, no. 11, pp. 4887-4897(2005. 11. 01.) |
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