UA120099C2 - Спосіб лікування симптомів, пов'язаних з андроген-деприваційною терапією - Google Patents
Спосіб лікування симптомів, пов'язаних з андроген-деприваційною терапією Download PDFInfo
- Publication number
- UA120099C2 UA120099C2 UAA201701774A UAA201701774A UA120099C2 UA 120099 C2 UA120099 C2 UA 120099C2 UA A201701774 A UAA201701774 A UA A201701774A UA A201701774 A UAA201701774 A UA A201701774A UA 120099 C2 UA120099 C2 UA 120099C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- day
- body weight
- compound
- dose
- study
- Prior art date
Links
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 31
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 18
- 206010059594 Secondary hypogonadism Diseases 0.000 claims description 14
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 claims description 14
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 12
- -1 isopropyl ester Chemical class 0.000 claims description 12
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 claims 2
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000003913 Coccoloba uvifera Nutrition 0.000 claims 1
- 244000157795 Cordia myxa Species 0.000 claims 1
- 235000004257 Cordia myxa Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 claims 1
- 240000008976 Pterocarpus marsupium Species 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 158
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 169
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 58
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 55
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 43
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 25
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 25
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 24
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 18
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 17
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 17
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 17
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 12
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 11
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 8
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 8
- 239000013461 intermediate chemical Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 7
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 6
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 6
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 6
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 6
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 5
- 244000309466 calf Species 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CC=N1 JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 3
- 229940083324 Selective androgen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000001720 endocrinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 231100000496 observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 3
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 2
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 2
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 description 2
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012335 pathological evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVJYUAYZJAKGRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C(O)C1 VVJYUAYZJAKGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=C(C#N)C=C1 UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 235000017788 Cydonia oblonga Nutrition 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010016334 Feeling hot Diseases 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 101000573451 Homo sapiens Msx2-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102100026285 Msx2-interacting protein Human genes 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058823 Ovarian mass Diseases 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002745 epiphysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000002863 seminiferous tubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000920 spermatogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229940063296 testosterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
У цьому винаході запропонований спосіб лікування симптомів, пов'язаних з андроген-деприваційною терапією, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І: , (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Description
У цьому винаході запропонований спосіб лікування симптомів, пов'язаних з андроген- деприваційною терапією, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І:
Ма М о
Ще (в)
М
Шу
М- й ;() або її фармацевтично прийнятної солі.
Цей винахід має відношення до лікування симптомів, пов'язаних з андроген-деприваційною терапією, з використанням ізопропілового складного ефіру (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-2-ілу-карбамінової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.
Цей винахід має відношення до лікування симптомів, пов'язаних з андроген-деприваційною терапією. Андроген-деприваційна терапія (АСТ) або андроген-супресивна терапія являє собою загальну терапію, що використовується для зменшення агресивності раку передміхурової залози, в поєднанні з іншими терапевтичними варіантами, зосередженими на викорененні раку.
При здійсненні АОТ рівні андрогенів, або чоловічих гормонів, в організмі знижуються для запобіганняїх потрапляння до ракових клітин передміхурової залози. Андрогени, такі як тестостерон і дигідротестостерон (ОНТ), стимулюють ріст ракових клітин передміхурової залози.
При цьому було виявлено, що рак передміхурової залози може розвиватись повільніше або пухлина може навіть зморщуватись у разі зниження рівнів андрогенів. За оцінками у Сполучених
Штатах приблизно одну третину пацієнтів з раком передміхурової залози піддають АЮТ в певний момент під час лікування їх захворювання.
Існує кілька доступних варіантів лікування для зниження рівня андрогенів, наприклад, орхіектомія або хірургічна кастрація, застосування аналогів рилізинг-фактору лютеїнізуючого гормону (-НЕН), таких як лейпролід (Іеиргоїїде) (у Сполучених Штатах наявний у продажу як
Ї иргопе, Еїїдагає), гозерелін (дозегеїїп) (у Сполучених Штатах наявний у продажу як 72оїадехг), трипторелін (Ігіріогеїйп) (у Сполучених Штатах наявний у продажу як Ттгеїв5іаг?) та гістрелін (пізітеіїп) (у Сполучених Штатах наявний у продажу як МапіазУ), і антагоністів | НЕН, таких як дегарелікс (дедагеїїх) (у Сполучених Штатах наявний у продажу як РіппадопУ) та абіратерон (абігазегопе) (у Сполучених Штатах наявний у продажу як 7уїїдаз).
Більшість чоловіків із задавненим раком передміхурової залози добре реагує на АОТ.
Зазвичай АТ призначають, коли рак передміхурової залози поширюється за межі капсули простати, виходячи з клінічної стадії захворювання (пухлина стадії Т3), як терапія першої лінії при лікуванні метастатичного раку передміхурової залози із застосуванням агоністів/антагоністів
СПЕН (гонадотропін-вивільнювальний гормон) або здійсненням хімічної кастрації.
Існують потенційні побічні ефекти, пов'язані з гормональною терапією, які можуть мати
Зо шкідливий вплив на якість життя і підвищувати ступінь ризику, пов'язаного з припиненням здійснення пацієнтом андроген-деприваційної терапії. Наприклад, побічні ефекти можуть включати зниження або відсутність лібідо, еректильну дисфункцію, зморщування чоловічих статевих органів, нападоподібне відчуття жару ("приливи"), остеопороз, анемію, зниження м'язової маси, зниження м'язової сили, збільшення жирових відкладень, а також збільшення маси у зв'язку зі змінами рівнів гормонів, тестостерону та естрогену. В даній галузі відомі сучасні методи лікування побічних ефектів, пов'язаних з АЮТ. Дивись 5 2009/0143344 (нападоподібне відчуття жару ("приливи") - 5НТ2А або антагоніст 02К); 05 2007/0281977 (нападоподібне відчуття жару ("приливи") - антагоніст мускаринових рецепторів); 5 2008/0080143 (остеопороз, переломи кісток, зниження ВМО (мінеральна густина кісткової тканини), нападоподібне відчуття жару ("приливи"), гінекомастія, випадання волосся - тореміфен (огітігепе)). Проте, в даній галузі залишається потреба в альтернативних методах лікування, за допомогою яких можуть бути зменшені деякі побічні ефекти АОТ. Насправді, до недавнього часу з метою зведення до мінімального рівня несприятливих наслідків медичної кастрації була рекомендована переміжна андроген-деприваційна терапія (ІА), яка полягала у припиненні лікування пацієнтів, які реагували на АОТ, з подальшим поновленням АОТ у разі появи ознак рецидивування або прогресування захворюванням. Проте дослідження, проведене на 1749 пацієнтах, довільно розподілених для безперервної АОТ у зіставленні з ІАО з середнім періодом вивчення віддалених результатів 9,8 року, показало, що безперервна АОТ є кращою за ІАО. Терапія для поліпшення переносності побічних ефектів АОТ могла б привести до полегшення одержання від пацієнта згоди на лікування і забезпечення кращих результатів лікування.
Було встановлено, що селективні модулятори рецепторів андрогенів (ЗАКМ) виявляють диференційований профіль активності в андрогенних тканинах. Зокрема, такі агенти переважно виявляють андроген-агоністичну активність в анаболічних тканинах, таких як м'язи або кістки, але виявляються лише частковими агоністами або навіть антагоністами в інших андрогенних тканинах, таких як передміхурова залоза або сім'яні пухирці. Отже, використання модулятора андрогенних рецепторів (АК) може полегшити симптоми, пов'язані з андроген-деприваційною терапією у пацієнтів з раком передміхурової залози.
На Фіг. 1 показано, що сполука Прикладу 1 після лікування протягом 8 тижнів не призводила бо до значного збільшення маси сім'яних пухирців у пацюків, орхіектомізованих у віці 8 тижнів, які виявляли гіперреактивність на будь-яку андрогенну стимуляцію.
На Фіг. 2 показано, що сполука Прикладу 1 призвела до значного збільшення мінеральної щільності трабекулярної кісткової тканини поперекового хребця (ІМ-ТВМО) ії спричинила тенденцію до збільшення вмісту мінералів у трабекулярній кістковій тканині поперекового хребця (І У-ТВМС) і площини поперечного перерізу (І М-ТА) після проведення протягом 8 тижнів лікування пацюків, орхіектомізованих у віці 8 тижнів.
На Фіг. З показано, що комбінація тестостерона енантата (ТЕ) (1 мг/кг/маси тіла добу) і різних доз сполуки Прикладу 1 спричинює тенденцію до зменшення маси (у мг) сім'яних пухирців у вологому стані, нормалізованої відносно маси тіла в грамах, яка індукується лише
ТЕ.
На Фіг. 4 показано, що наслідком сукупного лікування пацюків ЗО сполукою Прикладу 1 разом з ТЕ у дозі 1 мг/кг маси тіла було дозозалежне зменшення маси (у мг) передміхурової залози у вологому стані, нормалізованої відносно маси тіла в грамах.
На Фіг. 5 показано, що комбінація ТЕ (1 мг/на кг/маси тіла на добу) і різних доз сполуки
Прикладу 1 спричинює тенденцію до зменшення маси (у мг) сім'яних пухирців у вологому стані, нормалізованої відносно маси тіла в грамах, яка індукується лише ТЕ.
На Фіг. 6 показано, що наслідком сукупного лікування пацюків ЗО сполукою Прикладу 1 разом з ТЕ у дозі 1 мг/кг маси тіла було дозозалежне зменшення маси (у мг) передміхурової залози у вологому стані, нормалізованої відносно маси тіла в грамах.
На Фіг. 7 показано збільшення площини м'язу задньої частини гомілки, як було визначено шляхом візуалізації засобами периферичної комп'ютерної томографії литкового м'язу (площина м'язу задньої частини гомілки) після введення сполуки Прикладу 1 здоровим пацієнтам- волонтерам.
На Фіг. 8 показано збільшення сухої м'язової маси всього тіла після введення сполуки
Прикладу 1 здоровим пацієнтам-волонтерам, як визначено засобами ОЕХА (двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія). Результат у чоловіків (стовпчик синього кольору) при рівні дози 5 мг є статистично значущим у порівнянні з дозою 0 мг у плацебо, використовували критерій
Даннетта (р«0,05).
На Фіг. 9 показана відсутність будь-яких істотних змін рівнів простатичного специфічного
Зо антигену (РЗА) від вихідного рівня в порівнянні з плацебо в будь-який момент часу або з будь- якою дозою сполуки Прикладу 1
На Фіг. 10 показано зниження рівня тестостерону в сироватці після введення сполуки
Прикладі 1 здоровим пацієнтам-волонтерам, які мають нормально функціонуючі статеві залози.
Зниження після обробки є більш вираженим у чоловіків, беручи до уваги їх відносно більш високий рівень тестостерону в сироватці крові. На Фіг. 10 таблиця праворуч відображає оцінку впливу після фази 1а дослідження в дозі 5 мг.
На Фіг. 11 показано позитивну залежність "експозиція-реакція" для М-кінцевого пропептида проколлагена 1 типу (РІТМР), біомаркера анаболізму кісткової тканини, після введення сполуки
Прикладу 1 здоровим пацієнтам-волонтерам, які мають нормально функціонуючі статеві залози.
Було показано, що сполука-модулятор АК, ізопропіловий складний ефір (5)-(7-ціано-4- піридин-2-ілметил-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-2-іл)-карбамінової кислоти, альтернативно згадана як 1-метилетиловий складний ефір М-(25)-7-ціано-1,2,3,4-тетрагідро-4- (г2-піридинілметил)циклопенті|В|індол-2-іл)у-карбамінової кислоти, яка репрезентована структурною формулою І, збільшує суху м'язову масу і зменшує жирову масу у здорових пацієнтів-волонтерів. Крім того, після лікування ізопропіловим складним ефіром (5)-(7-ціано-4- піридин-2-ілметил-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-2-іл)у-карбамінової кислоти протягом 12 тижнів жодних істотних змін гематокриту або зміни простатичного специфічного антигену (РЗА) у здорових пацієнтів-волонтерів не спостерігалось. Крім того, лікування орхіектомізованих пацюків ізопропіловим складним ефіром (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Б|індол-2-іл)-карбамінової кислоти не призводить до істотного збільшення маси сім'яних пухирців.
М о рт у
М
-инс
Формула
Відповідно, у цьому винаході запропонований спосіб лікування симптомів як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією, який включає введення пацієнтові, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згаданим пацієнтом є пацієнт з раком передміхурової залози. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування втрати кісткової маси, міцності кісток, м'язової маси або м'язової сили як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією. У ще одному іншому варіанті здійснення цього винаходу запропонований спосіб лікування втрати лібідо і нападоподібного відчуття жару ("приливів"/у як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією.
Крім того, цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі в терапії, зокрема, для лікування симптоми, пов'язаних з андроген-деприваційною терапією, в пацієнтів, які цього потребують. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згаданим пацієнтом є пацієнт з раком передміхурової залози. Крім того, цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі при лікуванні симптомів як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією. На додаток до цього, цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І або її фармацевтично прийнятної солі при лікуванні симптомів, пов'язаних з андроген-деприваційною терапією, у пацієнтів з раком передміхурової залози. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу запропоноване використання сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування симптомів, пов'язаних з андроген-деприваційною терапією, у пацієнтів з раком передміхурової залози. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу запропоноване використання сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування симптомів, як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією.
Крім того, цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі в терапії, зокрема, для лікування втрати кісткової маси, міцності кісток, м'язової маси або м'язової сили як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією. На додаток до цього, цим винаходом
Зо запропоноване застосування сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі для лікування втрати кісткової маси, міцності кісток, м'язової маси або м'язової сили як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу запропоноване використання сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування втрати кісткової маси, міцності кісток, м'язової маси або м'язової сили як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією.
Крім того, цим винаходом запропоноване застосування сполуки Формули І! або її фармацевтично прийнятної солі в терапії, зокрема, для лікування втрати лібідо і нападоподібного відчуття жару ("приливів"/у як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією. На додаток до цього, цим винаходом запропоноване застосування сполуки за цим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі для лікування втрати лібідо і нападоподібного відчуття жару ("приливів"), як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією. У ще одному варіанті здійснення, даний винахід пропонує використання сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування втрати лібідо і нападоподібного відчуття жару ("приливів"), як результату вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією.
Сполука-модулятор андрогенного рецептора Формули І і способи одержання і використання вказаних сполук як корисних терапевтичних засобів у разі терапевтичних показань, таких як гіпогонадизм, зниження кісткової маси або щільності, а також зниження м'язової маси або сили, наведені в Ше-2010-0069404, опублікованій 18 березня 2010 року, включеній в цей опис шляхом посилання. Дивись також М/О 2008/063867. Сполука-модулятор андрогенного рецептора (АК)
Формули І являє собою потужний і селективний модулятор андрогенного рецептора.
Конкретніше, цим винаходом запропонований спосіб лікування симптомів, пов'язаних з андроген-деприваційною терапією, у пацієнтів з раком передміхурової залози, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І, представленої структурно як
М о
М і з но
Со
М
-
М.Я або її фармацевтично прийнятної солі.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "пацієнт" означає людину.
У значенні, вживаному в цьому описі, терміни "лікування", "лікувати" або "виліковування" означають гальмування, уповільнення, зупинку, зменшення або звертання прогресування або тяжкості наявного симптому, розладу, стану або захворювання.
У значенні, вживаному в цьому описі, терміни "Т1-Т4" означають категорію Т системи визначення стадії раку передміхурової залози (ТММ) американського Об'єднаного комітету з питань раку (АШСС) для опису того, як далеко поширився рак. Категорія Т вказує на наявність пухлин і описує ступінь поширення первинної пухлини. Більш високі числа вказують на більший розмір, величину або ступінь проникнення. Кожен тип раку має специфічні особливості, закодовані під певним номером. У разі раку передміхурової залози Т1 вказує на те, що лікар не може виявити пухлину або побачити її зображення за допомогою візуалізації, такої, наприклад, як трансректальне ультразвукове дослідження. Т2 вказує на те, що лікар може виявити ракову пухлину засобами цифрового ректального дослідження (ОКЕ) або побачити її зображення, наприклад, за допомогою трансректального ультразвукового дослідження, але вона все ще, як видається, залишається у межах передміхурової залози. ТЗ вказує на те, що рак почав рости і поширюватися за межі передміхурової залози, і може поширитись в сім'яні пухирці. ТА вказує на те, що рак проріс в тканини, що знаходяться поруч з передміхуровою залозою (інші, крім сім'яних пухирців), такі як уретральний сфінктер (м'яз, який допомагає контролювати сечовипускання), пряма кишка, сечовий міхур і/або стінки таза.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" означає кількість або дозу сполуки Формули І чи її фармацевтично прийнятної солі, яка при введенні пацієнту, забезпечує бажаний результат у цього пацієнта при призначенні лікування або при лікуванні. При визначенні ефективної кількості для пацієнта лікар, який призначає лікування, розглядає ряд чинників, в тому числі, але не обмежуючись ними, розмір, вік і загальний стан здоров'я пацієнта; конкретне наявне захворювання або розлад; ступінь або наявність чи тяжкість захворювання або розладу; реакція окремого пацієнта; конкретна введена сполука; спосіб введення; характеристики біодоступності введеного препарату; вибрана схема прийому; використання
Зо супутнього лікарського засобу; та інші відповідні обставини.
Сполука Формули І та її фармацевтично прийнятні солі є загалом ефективними в широкому діапазоні доз. Наприклад, добові дози окремих агентів зазвичай знаходяться в інтервалі від приблизно 1 мг/добу до приблизно 1000 мг/добу, за варіантом, якому віддають перевагу, від приблизно 1 мг/добу до приблизно 500 мг/добу, від приблизно 1 мг/добу до приблизно 250 мг/добу, від приблизно 1 мг/добу до приблизно 100 мг/добу, від 1 мг/добу до приблизно 75 мг/добу і від 1 мг/добу до приблизно 25 мг/добу. За варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, добові дози окремих агентів зазвичай знаходяться в інтервалі від приблизно 1 мг/добу до приблизно 5 мг/добу. За варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, сполуку Формули використовують в добовій дозі, вибраній з-посеред 1 мг/добу, 5 мг/добу, 25 мг/добу і 75 мг/добу.
Сполуці-модулятору андрогенного рецептора Формули | надають переважно форму фармацевтичної композиції, яку вводять будь-яким шляхом, який забезпечує біологічну доступність вказаної сполуки. Шлях введення може змінюватись будь-яким чином, і обмежений фізичними властивостями лікарських засобів і зручністю для пацієнта і особи, що забезпечує догляд за ним. Сполуці-модулятору андрогенного рецептора Формули | надають переважно форму, прийнятну для перорального або парентерального введення, включаючи внутрішньовенне або підшкірне введення. Такі фармацевтичні композиції і способи їх одержання добре відомі в цій галузі. (Дивись, наприклад, Кетіпдіоп: Тпе 5сієепсе апа Ргасіїсе ої
Рпаптасу (О.В. Тгоу, Еайпог, 2151 Еайіоп, Гірріпсой, М/Шатв» 48 УМІКіп5, 2006).
Сполука Формули І переважно являє собою вільну основу.
Препаративні методики і Приклад
Наведені нижче методи, препаративні методики і приклади додатково ілюструють цей винахід і описують типовий синтез сполуки за цим винаходом. Реагенти та початкові матеріали легко доступні або можуть бути легко синтезовані пересічним фахівцем в цій галузі. Слід розуміти, що Препаративні методики і Приклади наведені з метою ілюстрації, а не обмеження, і що фахівцем в цій галузі можуть бути здійснені різні модифікації. Специфічні стадії синтезу для кожного з описаних шляхів можна комбінувати різними способами або поєднувати зі стадіями з різних схем для одержання сполуки Формули І або її солей. Продукти на кожній стадії можуть виділятись традиційними методами, добре відомими у цій галузі, у тому числі екстракцією, випарюванням, осадженням, хроматографуванням, фільтрацією, розтиранням («(та кристалізацією. Крім того, усі замісники, якщо не вказано інше, є такими, як визначено вище.
Якщо не вказано інше, сполукам, наведеним у цьому описі, можуть бути надані назви і вони можуть бути пронумеровані з використанням програми Ассеїгує? Огам/ версії 4.0 (компанія
Ассеїгув5, Іпс., Зап Оіедо, штат Каліфорнія), ШРАСМАМЕ АСОГ АВ5 або СпетОгам? ОПйга 12.0. В- конфігурацію або 5-конфігурацію сполуки за цим винаходом можна визначати стандартними методами, такими як рентгеноструктурний аналіз і порівняння з часом утримування хіральної
НРІ С. Окремі ізомери, енантіомери та діастереомери можуть бути відокремлені або розділені фахівцем у цій галузі в будь-якій зручній точці у процесі синтезу сполуки Формули | такими методами як селективна кристалізація або хіральна хроматографія (Дивись, наприклад, «.
Уасдпезв, еї аї.,, "Епапітегв5, Касетагевх, апа КезоїІшіопв", Уопп Уміеу апа Зоп5, Іпс., 1981, та Е.І.
БІеІ апа 5.Н. УмМйеп, "(егеоспетібігу ої Огдапіс Сотроипав", УМміПеу-Іпіегесіепсе, 1994).
Позначення "ізомер 17" і "їізомер 2" означають сполуки, які елююються при здійснення хірального хроматографування першою та другою, відповідно, і, у разі, якщо хіральна хроматографія ініціюється на початку синтезу, те ж саме позначення застосовується до подальших проміжних хімічних сполук і прикладів. На додаток до цього деякі проміжні хімічні сполуки, описані в наведених нижче схемах, можуть містити одну або більше азотзахисну(-их) групу(-п). Змінна захисна група може бути однаковою або різною в кожному випадку, залежно від конкретних умов реакції і конкретного перетворення, яке має відбутись. Умови захисту і відщеплення захисних груп добре відомі фахівцям і описані в літературі (дивись, наприклад, "согеепе"5
Ргоїєсіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпевів", Бошпй Еаййоп, Бу Реїєг С.М. М/шів апа Тнеодога МУ.
Стеепе, допп УМіеу апа 5опв, Іпс. 2007).
Реагенти та вихідні матеріали є легко доступними для пересічного фахівця в цій галузі. У патенті США Мо 7,968,587, включеному в цей опис шляхом посилання, розкривають синтез ізопропілового складного ефіру (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4-
Зо тетрагідроциклопента|Б|індол-2-іл)-карбамінової кислоти.
У значенні, вживаному в цьому описі, наведені нижче терміни мають зазначені значення: "АОМЕ" означає всмоктування, розподіл, метаболізм та виділення; "ОМАС" означає М, М- диметилацетамід; "ОМЕ" означає диметилформамід; "ЕСс" означає електрокардіографію; "ЕОТА" означає етилендіамінтетраоцтову кислоту; "ее" означає енантіомерний надлишок; "ЕЮОАс" означає етилацетат; "ЕН" означає етанол; "НОАс" означає оцтову кислоту; "НРІ С" означає високоефективну рідинну хроматографію; "/СМ5" означає рідинну хроматографію/мас- спектрометрію; "ГУ" означає сполуку Прикладу 1; "МеонН" означає метанол; "тіп" означає хвилини; "М5" означає мас-спектрометрію; "МТВЕ" означає трет-бутилметиловий ефір; "МОАБЕЇ" означає рівень спостережуваного негативного ефекту; "Огх" означає орхіектомізований; "ЗЕ" означає середню квадратичну помилку; "ТЕ" означає тестостерону енантат; "ТЕА" означає трифтороцтову кислоту; "ТНЕ" означає тетрагідрофуран; і "ОМ" означає ультрафіолет.
Проміжна хімічна сполука 1 (5)-2-(1,3-діоксо-1,З-дигідроізоіндол-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-7-карбонітрил (7)-2-(3-Оксоциклопентил) -ізоїндол-1,3-діон (12,7 г, 55,3 ммоль) і 4-ціанофенілгідразин-НСІ (8,53 г, 50,3 ммоль) змішують в НОАс (200 мл) і 4н розчині НСІ діоксану (50 мл). Реакційну суміш з механічним перемішуванням нагрівають до температури 90 "С протягом 18 год., потім додають додаткову кількість 4н розчину НСІ діоксану (20 мл). Реакційну суміш нагрівають до температури 100 "С протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляють водою (600 мл), і вакуумним фільтруванням збирають тверду речовину чорного кольору. Вказану тверду речовину обробляють ультразвуком у присутності МеонН (200 мл), потім збирають, сушать у вакуумній печі, і одержують 10,94 г (66 95) твердої речовини сіро-брунатного кольору. М5 (т/2): 328 (М--Н), 326 (М-Н).
Проміжна хімічна сполука 2 (з)-2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-4-піридин-2-ілметил)-1,2,3,4- тетрагідроциклопента||індол-7-карбонітрил
(в)
Мах, М
Со
М сх
Суміш 2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-7- карбонітрилу (5 г, 15,3 ммоль) в ОМЕ (25 мл) нагрівають до температури 40 С. Додають карбонат цезію (10,4 г, 32,4 ммоль) і 2-(бромметил)піридину гідробромід (4,05 г, 16 ммоль).
Суміш перемішують при температурі 40 "С протягом 24 год. Цю суміш додають у воду (250 мл), і перемішують протягом 1 год. Тверду речовину відфільтровують, і зібраний матеріал висушують під вакуумом. Тверду речовину додають в ЕЮН (25 мл), і гріють зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Суміш охолоджують до температури 22 "С, і фільтрують.
Тверду речовину сушать під вакуумом до постійної маси, і одержують 4,8 г (75 95) вказаної в заголовку сполуки. М5 (т/2): 419 (МАН).
Проміжна хімічна сполука З (7)-2-аміно-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-7-карбонітрилу гідрохлорид
МН, и
Щі не
М сх 2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|р|індол-7-карбонітрил (77 г, 184 ммоль) додають в ТНЕ (1,3 л) і ЕН (230 мл). Суміш перемішують протягом 10 хв, після чого додають моногідрат гідразину (20 мл, 400 ммоль). Суміш перемішують при температурі 22 "С протягом 16 год. Суміш фільтрують, і упарюють матковий розчин. Залишок розчиняють в дихлорметані (300 мл). Додають 4М розчин
НОСІ в діоксані (50 мл), і суміш перемішують протягом 2 год. Виділену тверду речовину фільтрують, сушать під вакуумом до постійної маси, і одержують 54 г (90 95) вказаної в заголовку сполуки. М5 (т/2): 289 (М.--Н).
Приклад 1
Ізопропіловий ефір (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-2- ілу-карбамінової кислоти
Н
«М, ой веж;
М
Стадія 1: Ізопропіловий ефір (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|р|індол-2-іл)-карбамінової кислоти
Н
М. Й, ол СТ
ДЯ
М
Зо До розчину (5)-2-аміно-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4-тетрагідроциклопента||індол-7- карбонітрилу (2,32 г, 8,05 ммоль) і діізопропілетиламіну (9,65 ммоль, 1,68 мл) в дихлорметані
(10 мл) додають ізопропілхлорфоміат (8,86 ммоль, 8,9 мл), і перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розбавляють етилацетатом, і промивають 10 95 розчином К»СОз (2х). Органічну частину сушать над Маг5О:, фільтрують, концентрують, і одержують 3,3 г.
Очищають засобами колонкової хроматографії (0-100 95 розчину етилацетат/дихлорметан), і одержують 2,48 г (82 до) рацемічного продукту. ГОМ5 375.2 (М.Н).
Альтернативна процедура: (7)-2-аміно-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|В|індол-7-карбонітрилу гідрохлорид (35 г, 108 ммоль) додають в суміш дихлорметану (350 мл) і піридину (70 мл).
Вказану суміш перемішують в атмосфері азоту і охолоджують до температури 5 "С. Додають ізопропілхлорформіат (1М розчин в толуолі, 162 мл, 162 ммоль). Льодяну баню прибирають, і суміш перемішують при температурі 2270. Через 16 год. розчинник випарюють. Одержаний залишок додають у воду (350 мл), і перемішують протягом 2 год. Зібрану тверду речовину фільтрують, і сушать під вакуумом при температурі 45 "С. Тверду речовину додають в етилацетат (400 мл), і суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Потім охолоджують до температури 22"С, і тверду речовину відфільтровують. Вологу тверду речовину додають в етилацетат (200 мл), і нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Суміш охолоджують до температури 22 "С протягом однієї години, після чого протягом 5 хв охолоджують до температури 0-5"7С. Суміш фільтрують, виділену тверду речовину сушать під вакуумом до постійної маси, і одержують 23 г (62 95) вказаної в заголовку сполуки. М5 (т/2): 374 (М.Н).
Стадія 2: Ізопропіловий складний ефір (К)- їі (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|р|індол-2-іл)-карбамінової кислоти
Енантіомери Прикладу 1 розділяють засобами препаративної хіральної хроматографії з використанням колонки Спігаірак АО (8х33 см), елююючи 100 95 ЕЮН при 375 мл/хв і 250 нм.
Ізомер 1 (К): 1,14 г, 99,9 95 ее (аналітичні умови: колонка Спігаїрак АС-Н, елюювання сумішшю 100 956 ЕЮН/О 2 95 диметилетиламін; Ї СМ5 375,2 (МН). Ізомер 2 (5): 1,67 г, 99,4 95 ее; СМ5 375,2 (М.а-Н).
Альтернативний шлях одержання сполуки Прикладу 1, Ізомер 2: Ізопропілового складного ефіру /(5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-2-ілу-карбамінової
Зо кислоти
Ізопропіловий ефір (5)-(7-ціано-1,2,3,4-тетрагідроциклопента||індол-2-іл)-карбамінової кислоти (13 г, 41,3 ммоль) додають в ОМЕ (100 мл), і розчин нагрівають до температури 40 20.
Однією порцією додають карбонат цезію (42 г, 129 ммоль), і суміш перемішують протягом 30 хв при температурі 40 "С. Порціями протягом 4 год. додають 2-бромметилпіридину гідробромід (21 г, 83 ммоль). Суміш перемішують при температурі 40 "С протягом 18 год. Суміш додають в охолоджену воду (1 л) при температурі від 0 2С до 5 "С, і перемішують протягом 30 хв. Тверду речовину відфільтровують, і сушать під вакуумом до постійної маси. Матеріал пропускають через шар силікагелю, елююючи сумішшю СНе2СІг/ЕТАс (7/3). Фракції, що містять продукт, об'єднують, розчинник випарюють, і одержують тверду речовину блідо-брунатного кольору.
Перекристалізовують з етилацетату, і одержують 15,3 г (77 9о) вказаної в заголовку сполуки.
І С/М5 (т/лг) 375 (М--Н).
Другий альтернативний шлях: (Умови проведення НРІ С - колонка: 7ограх? 5В-Рпепуї, швидке розділення, 4,6х75 мм, 3,5 мкм; розчинник: 10 95 ацетонітрилу/90 95 води з 0,05 95 ТЕА; ОМ при 230 нм).
Стадія 1: Трет-бутиловий складний ефір (х)-(7-ціано-1,2,3,4-тетрагідроциклопента||індол-2- ілу-карбамінової кислоти 12 л З3-горлу круглодонну колбу споряджають верхнім перемішуванням, термопарою, краплинною лійкою, засобом для подавання азоту і охолоджувальною банею. У колбу вносять (5)-2-(1,3-діоксо-1,З-дигідроізоіндол-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-7-карбонітрил (500 г, 1,53 моль) і ТНЕ (5 л). Одержану суспензію перемішують при температурі навколишнього середовища. Повільним потоком через краплинну лійку протягом 10 хв додають моногідрат гідразину (185,6 мл, 3,82 моль). Одержану суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі (протягом приблизно 18 год.). В баню додають холодну воду, і в краплинну лійку завантажують ди-трет-бутилдікарбонат (875,1 г, 4,01 моль; попередньо розплавлений до рідкого стану). Додають в реакційну суміш протягом 2 год., підтримуючи температуру колби нижче 30 "С. Через 15 хв аналізують засобами НРІС з віднаходженням повного вичерпання проміжного аміну. Реакційну суміш фільтрують на поліпропіленову подушку в настільному фільтрі з нержавіючої сталі, і одержаний відфільтрований осад промивають етилацетатом (2х1 л). Фільтрат концентрують іп масио для видалення більшої частини ТНЕ. бо Одержану суміш (близько 1 л) очищають через шар силікагелю (4 кг КіезеІде!І-60) з елююванням етилацетатом. Відновлений елюент концентрують іп масио, і одержують масло темного кольору.
Додають гептан (2 л) і етилацетат (350 мл), і центрифугують вміст на ротаційному випарнику при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. У баню додають лід, і одержану суспензію додатково центрифугують при температурі 5 "С протягом 2 год. Тверду речовину відфільтровують, промивають сумішшю (90/10) гептан/«етилацетат (2х500 мл), і сушать під вакуумом при температурі 35 "С. Одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовто-брунатного кольору з 91,6 95 виходом.
Стадія 2: Трет-бутиловий складний ефір (ж)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|р|індол-2-іл)-карбамінової кислоти 20 л Колбу з нижнім засобом для подавання споряджають верхнім перемішуванням, термопарою і засобом для подавання азоту. У колбу вносять трет-бутиловий складний ефір (5)- (7-ціано-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Ц|б|індол-2-ілу-карбамінової кислоти (500 г, 1,68 моль) і дихлорметан (5 л). Починають перемішування, і додають спочатку тетра-н-бутиламонію гідросульфат (58,9 г, 0,168 моль), потім 2-(бромметил)піридину гідробромід (510,4 г, 2,02 моль).
Додають деїонізовану воду (2 л) з подальшим додаванням 50 95 розчину Маон (445,3 мл, 8,41 моль). Одержану суміш енергійно перемішують з вечора (близько 21 год.). Перемішування припиняють, відстоюють з розділенням шарів, і водний (верхній) шар видаляють. Органічні речовини промивають деіїонізованою водою (3х4 л), сушать над сульфатом натрію, і концентрують іп масо до приблизно 500 мл. Неочищений матеріал очищають через шар силікагелю (7 кг КеїзеїІде! 60) з використанням суміші (1:1) етилацетат/гептан як елюент. Елюент концентрують іп масио, і одержують 560 г вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору (81,4 Об).
Стадія 3: Ізомер 1, (К)- і Ізомер 2, (5)-трет-бутилового складного ефіру (7-ціано-4-піридин-2- ілметил-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-2-ілу-карбамінової кислоти
Для аналізу енантіомерів використовують аналітичний метод хіральної НРІС: колонка
СНігарак АО-Н (компанія СВіга! Тесппоіодіе5) 4,6бх150 мм, рухома фаза: 20:80:02 ацетонітрил/денатурований етанол марки ЗА/диметилетиламін, швидкість потоку 0,6 мл/хв, УФ- детектування при 255 нм. Енантіомер 1 елююється на 4,0 хв. і енантіомер 2 елююється на 5,2 хв. 8 95 Домішок (255 нм) елююються на 3,6 хв. Трет-бутиловий складний ефір (х5)-(7-ціано-4-
Зо піридин-2-ілметил-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|Б|індол-2-ілу-карбамінової кислоти (528 г) очищають засобами препаративної хіральної НРІС з використанням таких умов: колонка
СНігаірак АО 8х33 см, така сама рухома фаза, що і у разі аналітичної НРІ С, швидкість потоку 375 мл/хв, УФ-детектування при 270 нм. 108 г Зразку розчиняють в рухомій фазі при кінцевій концентрації 75 мг/мл. Завантажують із розрахунку 4,0 г/впорскування; фракція з енантіомером 1 елююється у межах 3,5-5,5 хв і енантіомер 2 елююється у межах 6-10 хв. Кінцеву тривалість роботи встановлюють на рівні 7,5 хв/ на впорскування з частковим ступінчастим зміщенням профілю елюювання енантіомеру 2 відразу після кожного впорскування для зменшення споживання розчинника. Залишкові 420 г очищають через шар силікагелю з використанням силікагелю МегскК 9385, 60 ангстрем, 230-400 меш (0,063-0,038 мм) з елююванням сумішшю (1:2:7) розчинників (дихлорметан/гептан/метилтретбутиловий простий ефір). Використовують 3,5 кг шар силікагелю з вакуумною фільтрацією при 140 г зразку/ на шар. Рацемат починає з'являтись після 5 об'ємів колонки. Для видалення залишку рацемату з шару силікагелю застосовують 100 96 метилтретбутиловий ефір з подальшим доданням 100 95 ацетону. Так одержують в цілому 358,5 г рацемату 98-95 чистоти. Цей матеріал розділяють, як описано вище, засобами препаративної хіральної НРІ С. Одержують 208,8 г (99,9 95 еє) енантіомера 1 (В-ізомер) і 197 г (99,6 95 еє) енантіомера 2 (5-ізомер).
Стадія 4: (5)-2-аміно-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-7- карбонітрилу гідрохлорид
З л 3-Горлу круглодонну колбу споряджають нагрівальною сорочкою, повітряною мішалкою, датчиком температури, засобом для подавання азоту і краплинною лійкою. У колбу вносять трет-бутиловий складний ефір (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4- тетрагідроциклопента||індол-2-ілу-карбамінової кислоти (85,0 г, 0,22 моль) і ЕЮН (850 мл).
Однією порцією додають концентровану НСІ (180 мл, 2,20 моль). Одержаний розчин нагрівають до температури 45-50 "С, і перемішують протягом 90 хв, після чого аналізують засобами НРІ С з виявленням повного вичерпання вихідного матеріалу. Суміш переносять в колбу Вифбпі, розбавляють деіонізованою водою (595 мл), і концентрують іп масио для видалення ЕН.
Двома порціями (2х170 мл) додають ЕІОАс, і повторно упарюють для видалення як ЕІОАС, так і залишкового ЕН. Водний концентрат переносять у 5 л реакційну колбу, і охолоджують до температури 10-157С. При підтримці температури реакційної суміші «30 С, рн розчину бо доводять до 11-12 додаванням краплями 5М розчину МаонН (950 мл). Одержану суміш екстрагують СНоСіг (1300 мл, 800 мл). Об'єднані екстракти СНоСіІ» промивають деіонізованою водою (500 мл), сушать над Маг505, концентрують іп масцо, і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини світло-зеленого кольору (65,0 г, 103 У).
Стадія 5. Ізопропіловий складний ефір (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|Бі|індол-2-іл)-карбамінової кислоти
Н
М
Мах чі ув ва
М
М з не 2 п Реакційну колбу споряджають охолоджувальною банею, повітряною мішалкою, датчиком температури і краплинною лійкою. У колбу вносять (5)-2-аміно-4-піридин-2-ілметил-1,2,3,4- тетрагідроциклопента|р|індол-7-карбонітрилу гідрохлорид (62,8 г, 0,218 моль), ОМЕ (188 мл) і триетиламін (33,4 мл, 0,240 моль). Одержаний розчин на льодоацетоновій бані охолоджують до температури 0 "С. При підтримці температури «10 "С, краплями через краплинну лійку додають ізопропілхлороформіат (218 мл, 0,218 моль, 1М розчин в толуолі). Після завершення додавання охолоджувальну баню видаляють, і суміш витримують з нагріванням до температури навколишнього середовища. Через 1 год. аналізують за допомогою НРІС для визначення завершення реакції, і суміш виливають в розчин деїонізованої води (1256 мл) та ЕЮАс (1884 мл). Шари розділяють, органічний шар фільтрують, і повторно промивають розчином (1:21) води:розсолу, після чого сушать над Ма»5Ох4. Концентрують іп масио при температурі 55 С до приблизно 15 об'ємів, одержаний матеріал витримують з охолодженням до температури навколишнього середовища, і одержують осад білого кольору. Додають гептан (628 мл), і перемішують протягом 20 хв. Суміш піддають зворотній концентрації до приблизно 15 об'ємів.
Тверду речовину відфільтровують, промивають гептаном, сушать і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді пухкої твердої речовини білого кольору (68,9 г, 84,5 95). "Н-'ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав), 6 8,49 (аа, 1Н), 7,86 (а, 1Н, У-1,5), 7,71-7,75 (т, 1Н), 7,60 (а, 1Н, У-9,0), 7,57 (а, тн, У-9,0), 7,36 (аа, 1Н), 7,28-7,26 (т, 1Н), 7,14 (9, 1Н, 9У-7,5), 5,44 (в, 2 Н), 4,79-4,72 (т, 1Н), 4,71-4,66 (т, 1Н), 3,22-3,20 (т, 1Н), 3,16-3,12 (т, 1 Н), 2,73-2,66 (т, 2 Н), 1,16 (аа, 6 Н).
Третій альтернативний синтез
Стадія 1
КН Мь
НО АЄЬ Й
МАС й яння ше в на РОН СТЬ СН, Мод. ван ше я. Бе у й ро ще З. Колаген н й у ій дерен вугри МБО, | к і вовче я т
Я. фептка
Ізопропіловий складний ефір (І) (7-бром-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-2-іл)- карбамінової кислоти обробляють 7п(СМ)», 7п(ОАс)г, 7п і Ра(аррО2СіІ»-СНеСіг в ОМАС, і одержують ізопропіловий складний ефір (Ії) (7-ціано-1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-2-іл)- карбамінової кислоти. Додають воду для осадження проміжної хімічної сполуки технічного сорту
І. Повторно розчиняють проміжну хімічну сполуку ЇЇ в суміші МТВЕ і ацетону, і одержану суспензію фільтрують для видалення неорганічних компонентів. Фільтрат, який містить І, обробляють деревним вугіллям, Мод5О» і РІГ ОВІБІ-7М перед виділенням І! у вигляді кристалічної твердої речовини після кристалізації з гептану.
Стадія 2
Беж СОМмАС, НС ях. ян ни ше пу т є тя х : я З. Деревне вугідях, ма. СЕ о
Й з. КОН
Проміжну хімічну сполуку ІІ піддають взаємодії з гідрохлоридом 2-піколілхлориду (ІІ) і КаСОз в ОМАС, і одержують проміжну хімічну сполуку технічного сорту Прикладу 1. Проміжну хімічну сполуку технічного сорту Прикладу 1 виділяють додаванням води і фільтруванням. Тричі перекристалізовують з ЕТОН, і одержують сполуку Прикладу 1.
Аналізи, дослідження іп мімо та клінічні дослідження
Аналіз на орхіектомізованих пацюках
В цілому було використано 86 незайманих пацюків-самців лінії Зргадие-Оаулеу (компанія
Напап Зргадце Юаулеу Іпс). У б-місячному віці 14 пацюків були псевдооперовані (5пат) і 72 пацюки були кастровані (огх). Пацюків утримували з 12 год. циклом чергування світла і темряви при температурі 22 20 з ай ІБ доступом до корму (ТО 89222 3 0,595 Са і 0,4 95 Р, компанія
ТекКіад, Мадізоп, штат Вісконсін) і води. Процес втрати кісткової тканини у огх пацюків тривав 2 місяці, після чого їх зважували і довільно розподіляли на досліджувані групи, як докладно вказано в наведений нижче Таблиці 1. Тварини груп 1 і 2 були умертвлені в перший день як вихідний контроль, тварини груп З і 4 (5пат і огх контролі) були призначені для введення носія (0,25 95 розчин СМС/Тм/іп80). Тваринам групи 5 вводили РТН (1-38) зс (підшкірно) шляхом ін'єкції. Тваринам груп 6-13 вводили 5АКМ ро (перорально) через шлунковий зонд. Усі процедури здійснювали один раз на добу протягом 2 місяців.
Таблиця 1 . 8 місяців 10 місяців Шлях 1 ІЗвато//////111111111111111111111Ї11111111171Ї111717 1 ї1рю а (Ох 777777711111111111111111111111111111711111117111116 ЇЇ рю 08 |Передбпат./////77777777771111111 11111111 Ї111771|Ї11ср 04 0 |ПередОх 77777771 11111111 Ї1117177 1 |Ї1р 5 |ОпоРТН(ЮОмкокгмаситілауддобууї//-/-:/ | | 6 | вс
Се шен 171 тіла/добу)
ШЕЖИЕ авось НИНІ НЕННЯ 7 : 7 тіла/добу) з рою 1711 тіла/добу) з шен тіла/добу)
Для динамічної гістоморфометрії, у перший день на початку дослідної обробки всім пацюкам, за виключенням початкових ліній, вводять ксиленол помаранчевий у дозі 90 мг/кг маси тіла підшкірно. Всім пацюкам у День 14 і День 13, а також у День 4 і День З перед умертвінням вводили кальцеїн у дозі 10 мг/кг підшкірно.
Досліджувані препарати:
РТН (1-38) (компанія 7епеса (Сатрьгідде Кезеагсп ВіоспетісаІв) Мо - 0(0-12-14071, партія 14071): носій (підкислений фізіологічний розчин) з 2 95 інактивованої пацючої сироватки
Сполука Прикладу 1: 1 95 СМС/0,25 965 Тугееп 80, 0,5 мл на пацюка в перерахунку на масу
Зо тіла.
Кінцеві точки та вимірювані параметри 1. Маса тіла: перед і двічі на тиждень, відповідно коригують об'єм дози 2. ЯМР: на початку і в кінці дослідження
3. М'язи: лівий литковий, чотириголовий м'яз, камбаловидний, леватор заднього проходу, сім'яні пухирці (ЗМ), передміхурова залоза і серце. Спочатку визначають масу у вологому стані, потім збирають для аналізу РНК або гістологічного аналізу. 4. Зразки сироватки на кінцевій стадії дослідження відбирають у всіх тварин, і зберігають при температурі -80 С, 1х100 мкл (ОСМ), 2х150 мкл (ІСЕ-1 і для зберігання), 1х300 мкл (Спет 18), 2х500 мкл (один для ВЗАЇ Р, один для зберігання). 5. Зразки кісткової тканини: по одній стегновій кості та одному поперековому хребцю фіксують (50:50 етанол/фізіологічний розчин) для КТ (комп'ютерна томографія) і біомеханічних випробувань; одну великогомілюову кістку відбирають для РАЇР/кальцеїнового аналізу з відокремленням епіфізу (в 7095 етанолі), іншу великогомілкову кістку відбирають для гістоморфометричних аналізів (70 95 етанол). 6. РК визначення: за декілька днів перед умертвінням у З пацюків з кожної групи, якій вводиться певна доза (п-3 лише в групах введення досліджуваної сполуки), з хвостової вени відбирають приблизно 0,2 мл крові в пробірки з ЕОТА в таких часових точках: 0,25 год., 0,5 год., 1 год., 2 год., З год., 4 год., 8 год. і 24 год. Зразки переносять в АОМЕ для аналізу концентрації в плазмі.
Таблиця 2 116 ОгесполукаПрикладу 1(1 мг/кгмаси тіла)ддобу)д /-/-:/ | 56 18 ОгесполукаПрикладу! (1Омг/кгмаситілауддобууї | 60 г 72
І 198 ОгхесполукаПрикладу1(20мг/кгмаситілауддобууї | 61
Після завершення дослідження за протоколом, який по суті відповідає опису, наведеному вище, було встановлено, що сполука Прикладу 1, після проведення лікування протягом 8 тижнів, не спричинила значного збільшення маси сім'яних пухирців у орхіектомізованих (у 8- тижневому віці) пацюків, які демонстрували гіперреактивність на будь-яку андрогенну стимуляцію.
Таблиця З
ГУ-ТВМС (мг) ж 50 ГМ-ТА (см) 5 50 . (середнє ГУ-ТВМО (мг/см3) (середнє
Група Ме Досліджувана група квадратичне я 50 квадратичне відхилення) відхилення) (1 мг/кг маси тіла/добу) (З мг/кг маси тіла/добу) 10 мг/кг маси тіла/доб
Огхісполука Прикладу 1 8 бомптмасипладогу | Чоояонооаоя | вгометьтоо52 | озеезкоютог
Наслідком обробки сполукою Прикладу 1 було значне збільшення мінеральної щільності трабекулярної кісткової тканини поперекового хребця (ГМ-ТВМО) і тенденція до збільшення вмісту мінералів у трабекулярній кістковій тканині поперекового хребця (ІМ-ТВМС) і площи поперечного перерізу (ГМ-ТА) після проведення лікування протягом 8 тижнів орхіектомізованих
Зо (у в-тижневому віці) пацюків, як показано на Фіг. 2 і в Таблиці 3.
Іп мімо дослідження для вивчення прямої антагоністичної дії сполуки Прикладу 1 в присутності ТЕ
У цілому було використовують 36 Огх і 6 псевдооперованих пацюків-самців лінії Умієтаг (орхіектомізованих у 8-тижневому віці з подальшим відновленням протягом 4 тижнів). Пацюків утримують з 12 год. циклом чергування світла і темряви при температурі 22 2С з ай ІБ доступом до корму (ТО 5001 з 0,95 95 Са і 0,67 95 Р, компанія Текіай, Мадізоп, штат Вісконсін) і води.
Пацюків довільно розподіляють на досліджувані групи (п-б) в залежності від маси тіла. Шлях введення для всіх груп, за виключенням ТЕ, є пероральним (ро). ТЕ вводять підшкірно (5с).
Через 8 тижнів щоденного введення доз пацюків умертвлюють, зважують і збирають тканини.
Від кожної тварини збирали леватор заднього проходу, передміхурові залози і сім'яні пухирці.
Результати наведені як середнє значення х 5Е (середня квадратична помилка).
Таблиця 4 й День 0 День6б0 (сполука Прикладу 1| введення, ТЕ 1 |Знат///1 17117171 Ї11171611171717171717171р | 5с
ШЕ» зе іісіснйш НИ НОТИ НО ЗНЯВ ЧНО тіла/добу
ОГХАТЕ, 1 мг/кг маси
З тіла/добунсполука вс
Прикладу 1, З мг/кг маси тіла/добу
ОВХ-ТЕ, 1 мг/кг маси
А тіла/добунсполука вс
Прикладу 1, 10 мг/кг маси тіла/добу
ОГХАТЕ, 1 мг/кг маси 5 тіла/добунсполука вс
Прикладу 1, 30 мг/кг маси тіла/добу
Комбінація тестостерона енантата (1 мг/кг маси тіла/добу) і різних доз сполуки Прикладу 1 свідчить про тенденцію зменшення маси (у мг) сім'яних пухирців у вологому стані, нормалізованої відносно маси тіла в грамах, яка індукується лише ТЕ, як показано на Фіг. Зі в
Таблиці 4.
Порівняння середнього значення маси сім'яних пухирців у вологому стані
Порівняння з контролем з використання методу Даннетта
Контрольна група-д-ОЕХ «ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добу
Ге)! АІрна 2,069715 0,005
Таблиця 5 мг/кг/добу мг/кг/добу мг/кг/добу 6 |ОВХасполукаПрикладуї, їОмг/к/добу. | ТАТ | «00001
Позитивні значення показують пари середніх, які значно відрізняються.
Наслідком сукупного лікування пацюків 5ЮО сполукою Прикладу 1 разом з ТЕ у дозі 1 мг/кг маси тіла було дозозалежне зменшення маси (у мг) передміхурової залози у вологому стані, нормалізованої відносно маси тіла в грамах, як показано на Фіг. 4 і в Таблиці 5.
Порівняння середнього значення маси передміхурової залози
Порівняння з контролем з використання методу Даннетта
Контрольна група-а-ОРБХ «ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добу
Ге)! АІрна 2,69715 0,05
Таблиця 6
Група Ме АрБ(0М)-І8О 0,509 -0,00017
ОВБХ-ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добу 1,0000
ОРЕХ ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука Прикладу 1, Й
З З мг/кг маси тіла/добу 0 0,9774
ОВХ-ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука Прикладу 1, и 4 30 мг/кг маси тіла/добу 0,025 0,0167
ОРЕХ ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука Прикладу 1, я 9 10 мг/кг маси тіла/добу 0,036 0,0099 006 фОВХ.носійї/////711111111111111111 0,356 -0,00017
ОРХ сполука Прикладу 1, 10 мг/кг маси тіла/добу 0,357 -0,00017
Позитивні значення показують пари середніх, які значно відрізняються, порівняно з групою лише з ТЕ.
Таблиця 7 . Маса 5М, Маса передміхурової
Група Мо Досліджувана група о; зпат залози, 95 пат
ОВХУТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добу
ОВХ-ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука
З Прикладу 1, З мг/кг маси тіла/добу 53,5 421
ОГХУТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука 4 Прикладу 1, 10 мг/кг маси тіла/добу 42,0 30,3 5 ОГХУТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука 292 312
Прикладу 1, 30 мг/кг маси тіла/добу й й
Таблиця 8 1 АВ Кі (нм) Експресія гена ГЛСАР ЕС5О (НМ) 11111111 РЗА | АВ | СПШ5ТЕВІМ
ВІ1881 0,034 0,035
Сполука Прикладу 1
Порівняння сполуки Прикладу 1 з синтетичним тестостероном, К1881, свідчать, що сполука
Прикладу 1, у разі застосування іп міїго з клітинами раку передміхурової залози людини, є менш андрогенною, ніж К1881. У супереч цьому, біохімічна зв'язувальна спорідненість з людським андрогенним рецептором (Кі в нМ) є лише незначно зменшеною.
Чотиритижневе дослідження пероральної токсичності на пацюках
Це дослідження проводять з метою оцінки потенційної токсичності і токсикокінетики сполуки
Прикладу 1 на пацюках після 4-тижневої експозиції. Трьом досліджуваним групам з 10 пацюків- самців і 10 пацюків-самиць лінії СО? (Си:СОе (503) вводять дасліджувану сполуку у відповідних дозах 15 мг/кг маси тіла/добу, 150 мг/кг маси тіла/добу і 1500 мг/кг маси тіла/добу. Одна додаткова група з 10 тварин/стать є контролем і одержує носій, 595 вітаміну Е ТРОБЗ (токоферилполієтиленглікольсукцинат), 1 95 гідроксіетилцелюлози, 0,05 95 протиспінювача компанії бом/ Согпіпд 1510-05 у воді, очищеній зворотнім осмосом. Досліджувану сполуку або носій вводять всім групам через шлунковий зонд один раз на добу протягом 28 послідовних днів у дозі об'ємом 15 мл/кг маси тіла. На додаток до цього, три групи з 18 тварин/стать/групу є токсикокінетічним (ТК) контролем і одержують досліджувану сполуку тим самим шляхом і у дозі такого самого об'єму, що і основні досліджувані групи у дозах відповідного рівня 15 мг/кг маси тіла/добу, 150 мг/кг маси тіла/добу і 1500 мг/кг маси тіла/добу. Ще одна додаткова група з трьох тварин/стать є токсикокінетічним контролем і одержує носій тим самим шляхом і у дозі такого самого об'єму, що і досліджувані групи.
Спостереження за захворюваністю, смертністю, травматизмом, а також наявністю корму і води здійснюються двічі на день для всіх тварин. Спостереження за клінічними ознаками здійснюються щотижня тільки для тварин основної досліджуваної групи. Масу тіла вимірюють і
Зо реєструють щотижня для всіх тварин, а споживання корму визначають і реєструють щотижня для тварин основних досліджуваних груп. Офтальмоскопічні обстеження здійснюють перед початком дослідження на всіх тваринах, а перед кінцевою автопсією лише на тваринах основної досліджуваної групи. Зразки крові для клініко-патологічної оцінки відбирають від усіх тварин основної досліджуваної групи при автопсії. Зразки сечі збирають в останній день введення препарату. Зразки крові для визначення концентрації досліджуваної сполуки в плазмі відбирають у тварин з груп ТК контролів у визначених часових точках в День 1 та День 28. Після кінцевого збору крові, тварин з груп ТК контролів умертвлюють, і тушки викидають без подальшої оцінки.
Зразки печінки для аналізу індукції печінкових ферментів збирають під час кінцевої автопсії від тварин основної досліджуваної групи. Після закінчення дослідження проводять патологоанатомічні обстеження, реєструють масу органів, і здійснюють мікроскопічне дослідження тканини передміхурових залоз і сім'яних пухирців. Додаткове мікроскопічне дослідження виконують на лівому сім'янику перших п'яти пацюків-самців групи при автопсії.
Яєчники, матку з шийкою матки, піхву і молочні залози самиць визначають як органи-мішені.
Відповідно до протоколу, по суті як описано вище, системна експозиція (АОсСо-24 год) СИЛЬНО варіює і збільшується менше ніж дозопропорційно, причому експозиція самиць перевищує експозицію, яка спостерігалась у самців. Після 28 днів введення відповідних доз жодних ознак індукції мікросомальних ферментів печінки не спостерігають.
Під час дослідження не було жодних позапланових випадків смерті і появи клінічних ознак, пов'язаних з досліджуваним виробом. Маса тіла і споживання корму були більшими серед самиць, які одержували х150 мг/кг маси тіла/добу, у порівнянні з контрольними тваринами. Ці особливості не впливають на загальний стан здоров'я тварин і не вважаються несприятливими.
У самців не спостерігалось жодних особливостей, пов'язаних з масою тіла або зі споживанням корму.
У жодної статі не спостерігалось впливу на гематологію, коагуляцію або параметри дослідження сечі, пов'язаного з досліджуваним виробом; у самців не спостерігалось впливу на біохімічні параметри, пов'язаного з досліджуваним виробом. Вплив досліджуваного виробу на клінічні біохімічні параметри у самиць обмежується підвищенням рівня лужної фосфатази при дозах 150 мг/кг маси тіла/добу і 1500 мг/кг маси тіла/добу (зростання у 1,33 рази і 1,45 рази, відповідно), зниженням рівня загального білка при дозах 150 мг/кг маси тіла/добу і 1500 мг/кг маси тіла/добу (9 95 і 10 95 зниження, відповідно), зниженням рівня альбуміну при дозах 150 мг/кг маси тіла/добу і 1500 мг/кг маси тіла/добу (12 95 зниження при обох дозах) і зменшенням рівня глобулінів лише при дозі 1500 мг/кг маси тіла/добу (1195 зниження в порівнянні з контролем). Ці зміни мають мінімальну величину і не вважаються несприятливими.
У жодної статі не спостерігають макроскопічних змін або змін маси органів, пов'язаних з досліджуваним виробом; у самців не спостерігають мікроскопічних змін, пов'язаних з досліджуваним виробом. Мікроскопічні зміни, пов'язані з досліджуваним виробом, спостерігають в молочних залозах і яєчниках самиць при дозах 215 мг/кг маси тіла/добу, а в матці (з шийкою) і піхві при дозах 2150 мг/кг маси тіла/добу. Ці мікроскопічні зміни, які узгоджуються із пов'язаним з дозами подовженням репродуктивного циклу у пацюків-самиць при дозах »150 мг/кг маси тіла/добу, вважаються пов'язаними з фармакологією досліджуваного виробу і не вважаються несприятливими.
На підставі результатів, викладених вище, МОАЕЇ. для цього дослідження вважається 1500 мг/кг маси тіла/добу, найвища доза, що вводилась. Середня усталена системна експозиція (АсСо-2а год) при МОАЕЇ. дозі 1500 мг/кг маси тіла/добу становить 102337 нг-год./мл у самців і 216853 нг-год./мл у самиць.
Шестимісячне дослідження пероральної токсичності на пацюках
Метою даного дослідження є вивчення токсичності та визначення токсикокінетики сполуки
Прикладу 1 на пацюках лінії Зргадне-Оаулеу після щоденного перорального введення через зонд протягом 26 тижнів і оцінка оборотності будь-яких змін після 12-тижневого відновного періоду. Досліджувані тварини одержують сполуку Прикладу 1 в 5 95 вітаміну Е ТРОБ, 1 96 гідроксіетилцелюлози, 0,05 96 протиспінювача компанії Оом/ Согпіпда 1510-05 в очищеній воді перорально через зонд в добових дозах 15 мг/кг маси тіла/добу, 150 мг/кг маси тіла/добу або 1500 мг/кг маси тіла/добу. Контрольним тваринам, які одержували носій (15 пацюків/стать в основному дослідженні і 5 пацюків/стать у відновному дослідженні), щоденно перорально через зонд вводять дозу 5 95 вітаміну Е ТРОБ5, 1 95 гідроксіетилцелюлози, 0,05 95 протиспінювача компанії Оом/ Согпіпд 1510-05 в очищеній воді. Кожна основна досліджувана група складається з 15 самців і 15 самиць. Для відновного дослідження призначено 5 самців і 5 самиць: контрольна група для введення носія і група для введення дози об'ємом 150 мг/кг маси бо тіла/добу. Додаткові аналогічні групи з 6 пацюків/стать для контрольної групи, яка одержує носій, і 12 пацюків/стать для груп, які одержують сполуку Прикладу 1, оцінювали на токсикокінетику. Усі дози вводили в об'ємі 15 мл/кг маси тіла.
Після щоденного перорального введення через зонд, як у самців, так і у самиць спостерігався сильно змінний вплив сполуки Прикладу 1 при всіх дозах, хоча і без перекриття середніх значень АОС (0-24 год.) між найнижчими та найвищими дозами, особливо в День 91 і
День 182. Загалом, одно- і багатодозові експозиції (Стах і АОС (0-24 год.)) збільшуються менш ніж пропорційно від 15 мг/кг маси тіла/добу до 1500 мг/кг маси тіла/добу як у самців, такі у самиць. У самиць протягом усіх днів спостерігається більш висока експозиція, ніж у самців. У перший день експозиція самиць майже у 7 разів вища, ніж у самців, але ця різниця зменшується від 1 до З разів до Дня 182. Після багаторазових доз у жодній досліджуваній групі до Дня 182 не спостерігається накопичення сполуки Прикладу 1.
Відповідно до протоколу, по суті як описано вище, протягом дослідження не спостерігалось випадків загибелі, які могли б пов'язуватись із введенням сполуки Прикладу 1. Жодного впливу на офтальмологічні параметри або параметри аналізу сечі, пов'язаного з вказаною сполукою, не спостерігалось.
Дозозалежні клінічні ознаки, пов'язані зі сполукою Прикладу 1, спостерігались в самиць, які одержували лікування, і вони полягали у збільшенні випадків появи жирної шерсті і зменшенні випадків порідшання шерсті. Протягом перших б тижнів відновного періоду жирна шерсть спостерігалась також у самиць, які раніше одержували 150 мг/кг маси тіла/добу, але це явище зникало у цих тварин в другій половині 12-тижневого періоду відновлення. Наприкінці відновного періоду різниці у кількості випадків порідшання шерсті між досліджуваними і контрольними самицями не спостерігалось.
У самців, які одержували сполуку Прикладу 1, спостерігалось зниження маси тіла при дозах всіх рівнів, яке досягало -1295 у порівнянні з контрольними самцями наприкінці періоду лікування. У самиць спостерігалась протилежна тенденція, причому наприкінці періоду лікування маса тіла оброблених самиць була на 2295 вищою, ніж маса тіла аналогічних контрольних тварин. Зміна у самців, на відміну від самиць, все ще спостерігаласть наприкінці періоду відновлення.
Самці, які одержували лікування, демонстрували більш низьке споживання корму, а самиці,
Зо які одержували лікування, в цілому демонстрували більш високий рівень споживання корму в порівнянні з контрольними тваринами протягом усього дослідження, що корелює з впливом на масу тіла, пов'язаним з лікуванням. Рівень споживання корму самцями, які одержували лікування, протягом періоду відновлення залишався нижчим в порівнянні з контрольними тваринами, але величина різниці наприкінці 12-тижневого періоду стала незначною. Різниці в споживанні корму протягом періоду відновлення між самицями, які одержували лікування, і контрольними тваринами не спостерігалось.
Введення сполуки Прикладу 1 у дозах 2150 мг/кг маси тіла/добу пов'язували зі збільшенням числа нейтрофілів, абсолютної кількості ретикулоцитів, підвищенням рівнів лужної фосфатази, калію і зниженням рівня глобулінів у самиць. При дозі 1500 мг/кг маси тіла/добу у самців спостерігали підвищення рівнів аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, гамма- глутамілтрансферази, лужної фосфатази і загального білірубіну. При всіх об'ємах доз у самиць спостерігалось мінімальне зменшення загального вмісту білка і альбуміну. Після 12-тижневого відновного періоду у пацюків, які одержували 150 мг/кг маси тіла/добу, не спостерігалось жодних відмінностей в гематології, клінічній біохімії та параметрах аналізу сечі, що вказувало на оборотність цих змін.
Зміни, пов'язані з обробкою сполукою Прикладу 1, в основному пов'язували з репродуктивними тканинами самців і самиць та в цілому приписували фармакології молекули.
Несприятливі зміни обмежувались сім'яниками і реєструвались в усіх групах, які одержували сполуку Прикладу 1. Зменшення маси сім'яників і придатків сім'яників спостерігалось в групі, яка одержувала 1500 мг/кг маси тіла/добу, а також у окремих самців, що одержували 15 мг/кг маси тіла/добу або 150 мг/кг маси тіла/добу, які мали ураження сім'яників. Макроскопічні зміни в репродуктивних тканинах самців, пов'язані з введенням сполуки Прикладу 1, спостерігались в сім'яниках і придатках сім'яників. М'які і/або невеликі сім'яники і невеликі придатки спостерігали у самців, які одержували 250 мг/кг маси тіла/добу, і у одного самця, який одержував 15 мг/кг маси тіла/добу. Мікроскопічні зміни в сім'яниках спостерігались при всіх рівнях доз, вони носили дегенеративний характер і включали вичерпання сперматидів з подовженими ядрами, атрофію інтерстиціальних ендокриноцитів та "моноклітинний" некроз сперматоцитів. Зміни в сім'яниках співпадали зі зменшенням циркулюючого лютеїнізуючого гормону (ІН), що призводило до зниження передачі сигналів ІН на рівні інтерстиціальних ендокриноцитів. Крім того, зниження бо рівнів циркулюючого ІН привело до зниження секреції тестостерону сім'яниками, зі зниженням унаслідок цього сигналізації андрогенів на рівні сім'яних канальців. Лікування сполукою
Прикладу 1 також пояснювалось зниженням маси передміхурової залози, що спостерігалось у самців, які одержували 2150 мг/кг маси тіла/добу. Ці репродуктивні та ендокринні зміни у самців можуть бути пов'язаними з фармакологічною активністю сполуки Прикладу 1, але раніше вони не були ідентифіковані впродовж 4-тижневого дослідження. Незважаючи на узгодження з фармакологією, пов'язаною зі сполукою Прикладу 1, базуючись на розмірі, морфологічні зміни в сім'яниках, які спостерігають на всіх рівнях доз, були віднесені до числа несприятливих. Вплив на репродуктивні тканини самців, а також на рівні ІН і тестостерону, був звернутим к кінцю 12- тижневого періоду відновлення.
Введення сполуки Прикладу 1 було пов'язаним зі зниженням маси яєчника і макроскопічно малими яєчниками у самиць при всіх дозах. Зниження маси гіпофізу і рівнів циркулюючого ІН спостерігалось у самиць, які одержували 2150 мг/кг маси тіла/добу. У репродуктивних тканинах самиць спостерігались мікроскопічні зміни, пов'язані з введенням сполуки Прикладу 1.
Мікроскопічні зміни в матці і піхві спостерігались при дозах 2150 мг/кг маси тіла/добу, тоді як зміни в яєчнику і молочній залозі спостерігались при дозах всіх рівнів. Мікроскопічні зміни, які спостерігались в репродуктивних тканинах самиць, і зниження рівнів циркулюючого ІН були, ймовірно, пов'язані з фФармакологічною активністю сполуки Прикладу 1. Зміни в репродуктивних тканинах самиць, включаючи молочну залозу, відповідали змінам, про які раніше повідомлялось в 4-тижневому дослідженні токсичності повторних доз. Зміни в репродуктивних тканинах самиць могли ймовірно вплинути на репродуктивну здатність, але не на загальний стан здоров'я тварин. Вплив на репродуктивні тканини самиць і ЇН був звернутий до кінця 12-тижневого періоду відновлення.
Введення сполуки Прикладу 1 було пов'язане зі зниженням маси тимусу в самиць при усіх рівнях дози і у самців, які одержували 2150 мг/кг маси тіла/добу. Макроскопічні зміни малого тимусу спостерігались у самців, які одержували 1500 мг/кг маси тіла/добу. Додаткові мікроскопічні зміни, пов'язані з введенням сполуки Прикладу 1, спостерігались в печінці, селезінці, тимусі (у самців) і шкірі "у самиць) при дозах 2150 мг/кг маси тіла/добу. Мікроскопічні зміни в шкірі спостерігались при всіх рівнях дози. Усі ці зміни зникли в кінці 12-тижневого періоду відновлення. Жодних інших мікроскопічних змін, змін маси органів і макроскопічних змін,
Зо пов'язаних з введенням сполуки Прикладу 1, не було.
На закінчення, щоденне пероральне введення сполуки Прикладу 1 через зонд в дозах 0 мг/кг маси тіла/добу, 15 мг/кг маси тіла/добу, 150 мг/кг маси тіла/добу і 1500 мг/кг маси тіла/добу протягом 26 тижнів було пов'язане з морфологічними і гормональними змінами в репродуктивних тканинах самців і самиць, які в цілому відносили на рахунок фармакології молекули, і які були обернуті через 12 тижнів у тварин, які попередньо одержували 150 мг/кг маси тіла/добу. Несприятливі зміни обмежувались сім'яниками і відбулись в усіх групах, які одержували сполуку Прикладу 1. На підставі величини цих дегенеративних змін сім'яників рівень спостережуваного негативного ефекту (МОАЕЇ) не може бути встановленим у цьому дослідженні, і тому вважається таким, що становить «15 мг/кг маси тіла/добу.
Фертильність самців і токсикокінетичне дослідження на пацюках
Мета цього дослідження полягає у визначенні можливих несприятливих впливів в репродуктивному процесі в результаті лікування пацюків-самців до і під час періоду парування.
Це включає в себе ідентифікацію функціональних репродуктивних ефектів у самця. Крім того, на аналогічних тваринах проводять токсикокінетичну оцінку рівнів сполуки Прикладу 1 в плазмі.
Сполуку Прикладу 1 вводять перорально за допомогою шлункового зонда в дозах 0 мг/кг маси тіла, З мг/кг маси тіла, 30 мг/кг маси тіла і 1000 мг/кг маси тіла. Пацюків-самців (20/ на групу) обробляють щодня протягом 10 тижнів до спарювання, протягом З-тижневого періоду спарювання і впродовж дня, який передує умертвінню (у цілому від 100 доз до 101 дози).
Пацюків-самиць не обробляють. Усіх тварин спостерігають двічі на день на випадок захворювання і смерті. Клінічні спостереження стосовно пацюків-самців реєструють щодня; масу тіла і споживання корму пацюками-самцями реєструють двічі на тиждень. Усіх пацюків- самців умертвлюють через 1 день після останнього введення дози. Сперматогенні оцінки кінцевих точок, яким піддають всіх самців, включають моторику, морфологію і концентрацію сперми у придатках. Сім'яники, придатки, передміхурові залози і сім'яні пухирці/коагуляційні залози/рідину від усіх самців зважують і зберігають. Сім'яники, придатки, передміхурові залози, сім'яні пухирці і коагуляційні залози самців, які вижили, піддають мікроскопічному дослідженню.
Кожну самицю з ознаками спарювання на 15 день вагітності піддають черезочеревинній гістеректомії. Додатковим З самцям, 18 самцям, 18 самцям і ще 18 самцям, призначеним для використання на токсикокінетичному етапі дослідження, вводять сполуку в дозах 0 мг/кг маси 60 тіла, З мг/кг маси тіла, ЗО мг/кг маси тіла і 1000 мг/кг маси тіла, відповідно, 3 подальшим відбиранням проб для токсикокінетичної оцінки через відповідні проміжки часу після введення дози у День Дослідження 0 і День Дослідження 70.
Після щоденного перорального введення пацюкам-самцям сполуки Прикладу 1, час до досягнення Стах становить від 2 год. до 8 год. у День 0, Її від 0,5 год. до 2 год. у День 70.
Середня експозиція (вимірюється АШСО-24 год.) збільшується у діапазоні доз 3-30 мг/кг маси тіла приблизно у 7,8 рази і в 4,5 рази у День 0 і День 70, відповідно, але залишається аналогічною в діапазоні доз 30-1000 мг/кг маси тіла, що дозволяє припустити наявність плато експозиції за межами дози 30 мг/кг маси тіла. Експозиції загалом схожі між разовими і багаторазовими дозами.
Відповідно до протоколу, по суті як описано вище, один самець в групі токсикокінетичного етапу, яка одержувала дозу 30 мг/кг, і 1 самець в контрольною групою основного етапу, яка одержувала носій, були знайдені мертвими в День Дослідження 24 і День Дослідження 70, відповідно. При відсутності смертності в групі, яка одержувала дозу 1000 мг/кг маси тіла, смерть в групі, яка одержувала дозу 30 мг/кг маси тіла, не визнали як таку, що є пов'язаної зі сполукою.
Під час щоденних оглядів у 4 самців в групі, яка одержувала дозу 30 мг/кг маси тіла, і З самців у групі, яка одержувала дозу 1000 мг/мг маси тіла, помітили збільшення кількості випадків появи матеріалу червоного кольору навколо 1 ока або обох очей починаючи вже з Дня Дослідження 8 і
Дня Дослідження 20, відповідно. Жодних інших, пов'язаних зі сполукою, клінічних змін у самців в групах, які одержували дози у З мг/кг маси тіла, 30 мг/кг маси тіла і 1000 мг/кг маси тіла під час щоденних оглядів або приблизно через 1 год. після введення дози помічено не було. Введення сполуки при всіх рівнях доз впливу на середню масу тіла, приріст маси тіла і споживання корму не справляло.
Дозозалежна нижча абсолютна і відносна (до маси тіла і головного мозку) маса репродуктивних органів самців, у тому числі сім'яників, придатків (інтактних і каудальної частини), передміхурової залози, сім'яних пухирців/коагуляційної залози/допоміжних рідин спостерігалась в групах, які одержували дозу 30 мг/кг маси тіла і 1000 мг/кг маси тіла. Вплив маси органу, що спостерігався в сім'яниках, відповідав гістологічним змінам, що характеризувались атрофією інтерстиціальних ендокриноцитів і зародкового епітелію. Ці зміни, разом зі скороченням популяції зрілих сперматозоїдів у придатках сім'яників у обох групах і
Зо зниженням секреції в додаткових статевих залозах, які спостерігались в групі, яка одержувала дозу 1000 мг/кг маси тіла, були визнані такими, що відповідають пригніченню синтезу андрогенів (тестостерону) і/або секреції клітин Лейдіга чи пригніченню рецепторів гормонів в органах- мішенях. Впливи, які спостерігались в репродуктивних органах у групі, яка одержувала дозу 1000 мг/кг маси тіла, відповідали зниженню репродуктивної функції. У групах, які одержували дозу 30 мг/кг маси тіла і 1000 мг/кг маси тіла, вплив на масу органів, який спостерігався в допоміжних статевих залозах (передміхуровій залозі, сім'яних пухирцях і коагуляційних залозах), визнали пов'язаними з фармакологією сполуки.
Пов'язаний зі сполукою вплив на кінцеві точки сперматогенезу спостерігався в групі, яка одержувала дозу 1000 мг/кг маси тіла. Зменшену масу придатків спостерігали в групі, яка одержувала дозу 1000 мг/кг маси тіла, і це відповідало більш низькій середній концентрації сім'яної рідини в придатках в цій групі. Крім того, в групі, яка одержувала дозу 1000 мг/кг маси тіла, спостерігалось пов'язане зі сполукою зменшення відсотку морфологічно нормальної сім'яної рідини, як наслідок більшого числа сперматозоїдів з головкою, відсутньою або відокремленою від джгутика. Ці впливи у самців групи, яка одержувала дозу 1000 мг/кг маси тіла, корелювали з більш низькими показниками спарювання, фертильності і копулювання. Крім того, у групі, яка одержувала дозу 1000 мг/кг, спостерігався трохи довший передкоїтальний інтервал, у порівнянні з контрольною групою. У групах, які одержували дозу З мг/кг маси тіла і 30 мг/кг маси тіла, введення сполуки на кінцеві точки сперматогенезу і репродуктивні характеристики не впливало.
Введення самцям сполуки у дозах З мг/кг маси тіла, 30 мг/кг маси тіла і 1000 мг/кг маси тіла не впливало на внутрішньоматкову виживаність ембріонів.
На закінчення, жодний рівень дозування не впливав на масу тіла самців, споживання корму або пов'язані зі сполукою негативні клінічні зміни. Пов'язаний зі сполукою несприятливий вплив на репродуктивні тканини і параметри сперматогенезу самців спостерігали при дозах 30 мг/кг маси тіла і 1000 мг/кг маси тіла. Зменшення маси репродуктивних органів самців відбувалось при дозі 1000 мг/кг маси тіла, і відповідало впливу на концентрацію і морфологію сім'яної рідини в придатках. Крім того, спостерігались мікроскопічні зміни в сім'яниках, придатках, передміхуровій залозі, сім'яних пухирцях і коагуляційній залозі при дозі 1000 мг/кг маси тіла, що відповідало зниженню показників спарювання, фертильності і копулювання в цій групі. Хоча бо зниження репродуктивної функції в цілому корелювало з гістологічними змінами репродуктивної тканини самців на груповій основі, кореляція на індивідуальній тваринній основі не завжди була очевидною. У групі, яка одержувала дозу 30 мг/кг маси тіла, спостерігали зменшення маси репродуктивних органів і мікроскопічні зміни в сім'яниках і придатках. У групі, яка одержувала дозу 30 мг/кг маси тіла, не спостерігали відповідного впливу на репродуктивну функцію, що наводить на думку про те, що фармакологічний сигнал, незважаючи на присутність, не був досить великим, щоб вплинути на функціональну репродукцію. Грунтуючись на цих висновках,
МОАЕЇ. для репродуктивної токсичності та системної токсичності самців дорівнював З мг/кг маси тіла. Доза З мг/кг маси тіла відповідає значенню експозиції (АОСо-24 год) У День Дослідження 70 10,954 нг-год./мл.
Чотиритижневе дослідження пероральна токсичності на собаках
Це дослідження проводять з метою оцінки потенційної токсичності та токсокінетики сполуки
Прикладу 1, селективного модулятора андрогенних рецепторів (ЗАКМ), на собаках після перорального введення капсул двічі на день протягом 4 тижнів. Трьом групам, які одержували лікування, з трьох самців і трьох самиць собак породи коротконогий гончак вводять досліджуваний засіб у дозах відповідних рівнів Є мг/кг маси тіла/добу, 60 мг/кг маси тіла/добу або 300 мг/кг маси тіла/добу. Ще одна додаткова група з трьох тварин/стать служить контролем і одержує носій, 80 95 ПЕГ 3350/20 95 вітаміну Е ТРОБ (у об'ємному відношенні) у капсулах для перорального введення. Вказаний досліджуваний засіб або носій вводять усім групам у капсулах для перорального введення двічі на день протягом 28 послідовних днів у дозі об'ємом 1,5 мл/кг маси тіла/дозу.
Спостереження за смертністю, захворюваністю, травматизмом, а також наявністю корму і води проводяться двічі на день для всіх тварин. Докладні клінічні спостереження проводяться щотижня. Масу тіла вимірюють і реєструють у день після прийому, перед довільним розподілом і щотижнево протягом дослідження. Споживання корму визначається і реєструється щотижня.
Офтальмоскопічні обстеження проводять перед кінцевою автопсією. Об'єктивні обстеження проводять перед випробуванням. Неврологічні обстеження проводять протягом Тижня 1 і Тижня 4. Електрокардіографічні обстеження проводять двічі перед початком введення лікарського препарату і перед та приблизно через 2 год. (4-15 хв) після ранкового введення досліджуваного виробу у День З і День 26. Зразки крові збирають двічі перед проведенням випробування, а
Зо зразки крові і сечі для клініко-патологічної оцінки збирають від усіх тварин перед кінцевою автопсією. Проби крові для визначення концентрації досліджуваного виробу в плазмі відбирають у всіх тварин у визначених часових точках в День 1 та День 28. Токсикокінетичні параметри досліджуваного виробу визначають у досліджуваних тварин за даними залежності "концентрація-час". Після закінчення дослідження проводять патологоанатомічні обстеження, реєструють масу органів і здійснюють мікроскопічне дослідження сім'яників, придатків і передміхурових залоз. Потенціал сполуки Прикладу 1 щодо індукції цитохрому РаБо визначається шляхом аналізу заморожених зразків печінки на загальний вміст цитохрому Р.450.
Відповідно до протоколу, по суті як описано вище, у жодному зі зразків плазми від контрольних тварин не було виявлено вимірних («1 нг/мл) концентрацій сполуки Прикладу 1.
Жодних відмінностей в концентрації сполуки Прикладу 1 в плазмі самців і самиць відзначено не було, що вказує на відсутність статевого впливу на експозицію. Експозиція сполуки Прикладу 1 збільшилась менш ніж дозопропорційно у тварин, які одержували 6 мг/кг маси тіла/добу і 60 мг/кг маси тіла/добу, і, як видається, досягала плато при 60 мг/кг маси тіла/добу, оскільки концентрації в плазмі були аналогічні концентраціям при 300 мг/кг маси тіла/добу.
Бг-тижневе дослідження токсичності і токсикокінетики на собаках
Мета цього дослідження полягає в оцінюванні токсичності і визначенні токсикокінетики досліджуваного засобу, сполуки Прикладі 1, при щоденному введенні собакам у капсулах протягом щонайменше 52 тижнів, а також в оцінюванні оборотності, стійкості або уповільненого виникнення будь-яких впливів після 13-тижневого відновного періоду.
Самців і самиць чистокровної породи коротконогих гончаків розподіляють на групи, і дози вводять відповідно до Таблиці 9 у капсулах для перорального введення, що містять (1 мл/кг маси тіла) 0 мг (1 95 (у відношенні маси до об'єму) карбоксиметилцелюлози натрію (низька в'язкість/25-50 сантипуаз), 0,5 95 (у відношенні маси до об'єму) лаурилсульфата натрію і 0,05 95 (у об'ємному відношенні) протиспінювача компанії Юом/ Согпіпд? 1510-05 у воді, очищеній шляхом зворотного осмосу) З мг, 10 мг або 100 мг сполуки Прикладу 1/кг маси тіла маси тіла.
Усі тварини одержують однакову кількість капсул, а тварини Групи 1 одержують капсули, що містять лише контрольний носій. По три тварини/стать з Групи 1 і Групи 4 призначають у групу тварин для відновлення.
Таблиця 9 11111111 | Кількіістьтварин | Доза | Концентраціядози./7 маси тіла) маси тіла) (Контролюї | 7 | 7 | щЩщК(Ж 0. Її 0
Оцінка токсичності базується на смертності, клінічних ознаках, масі тіла і зміні маси тіла, споживанні корму, офтальмологічних та неврологічних оцінках, електрокардіографічних вимірах, аналізах гормонів (тестостерону, прогестерону, лютеїнізуючого гормону (і фолікулостимулюючого гормону), оцінці сім'яної рідини (об'єм еякуляту і кількість сперматозоїдів, густина, морфологія і рухливість), а також клініко-анатомічній патології. Проби крові збирають для аналізу досліджуваного метаболіту і токсикокінетичних оцінок.
Відповідно до протоколу, по суті як описано вище, системний вплив сполуки Прикладу 1 збільшується зі збільшенням рівня дози від З мг/кг до 100 мг/кг. Збільшення середніх С тах і
АШСо-га год, як правило, є меншим за дозопропорційне. Суттєвої різниці токсикокінетичних параметрів, пов'язаної зі статтю, не спостерігалось. Накопичення сполуки Прикладу 1 у собак спостерігалось після багаторазових введень вказаного лікарського препарату.
Усі тварини вижили до запланованого умертвіння. Клінічними ознаками, пов'язаними зі сполукою, було посилення сльозотечі у тварин, які одержували »3 мг/кг, і зниження або відсутність тічкового циклу у самиць, які одержували »3 мг/кг.
Токсикологічно важливих відмінностей середньої маси тіла, приросту маси тіла і споживання їжі відзначено не було. Жодних офтальмологічних або неврологічних порушень не відбулось.
Триваліший інтервал ОТ їі виправлений інтервал ОТ (ОТс) спостерігали перед введенням дози і через 2 год. після введення дози в День 3, День 86, і День 359 етапу введення лікарського препарату в групі об'єднаних статей, яка одержувала дозу 100 мг/кг маси тіла. Величина збільшення середнього інтервалу ОТс в групі об'єднаних статей, яка одержувала дозу 100 мг/кг маси тіла протягом всього етапу введення лікарського препарату, становила від 14 мс до 21 мс (від 6 95 до 9 95) у порівнянні з середніми значеннями для контрольних тварин. Пов'язаних зі сполукою змін інтервалу ОТ або ОТс в День 88 етапу відновлення в групі об'єднаних статей, яка одержувала дозу 100 мг/кг маси тіла, або у День 3, День 86 або День 359 етапу введення лікарського препарату у тварин, які одержували дозу З мг/кг маси тіла або 10 мг/кг маси тіла, відзначено не було. Пов'язаних зі сполукою Прикладу 1 змін інтервалу РК, тривалості ОК5, інтервалу КК або частоти серцевих скорочень в День 3, День 86 або День 359 етапу введення лікарського препарату у тварин, які одержували дозу З мг/кг маси тіла, 10 мг/кг маси тіла або
Зо 100 мг/кг маси тіла або в День 88 етапу відновлення у тварин, які одержували дозу 100 мг/кг, не спостерігалось. У ході якісної оцінки електрокардіограм не було виявлено порушень ритму або якісних змін ЕКГ, які могли б бути віднесені на рахунок сполуки Прикладу 1.
На етапі введення лікарського препарату в самців при всіх рівнях дози відбулось пов'язане зі сполукою Прикладу 1 дозозалежне зниження загальної кількості сперматозоїдів, яке було віднесено на рахунок зменшення маси еякуляту. При оцінюванні на 52 тижні (День 355 і День 360 етапу введення лікарського препарату), загальна кількість сперматозоїдів в порівнянні з контролями була знижена »55 95, »50 95 і »91 95 у самців, яким вводили дозу З мг/кг маси тіла, 10 мг/кг маси тіла або 100 мг/кг маси тіла, відповідно. Вплив на загальну кількість сперматозоїдів повністю зник на етапі відновлення. У жодній групі не спостерігали пов'язаного зі сполукою Прикладу 1 впливу на середню густину сперми, рухливість або морфологію.
Гормональні зміни спостерігали у самців і самиць, які одержували дозу »3 мг/кг маси тіла.
Зміни були такими, що непротирічать фармакології досліджуваного продукту і корелювали з мікроскопічними змінами. У самців спостерігалось зниження рівня тестостерону і підвищення рівня ІН. Підвищені рівні ІН і знижені рівні прогестерону в самиць були сумісними з анеструсом і зменшенням кількості жовтих тіл, виявленим мікроскопічним шляхом. Гормональні рівні повернулись до контрольних рівнів на етапі відновлення.
Пов'язані зі сполукою клініко-патологічні впливи обмежувались підвищенням (від мінімального до помірного) активності аланінамінотрансферази у самців і самиць на всіх рівнях дози (найбільший вплив припадав на самиць, які одержували дозу 100 мг/кг маси тіла) і зниженням (від мінімального до помірного) рівня холестерину у самців і самиць, які одержували дозу З мг/кг маси тіла або 10 мг/кг маси тіла (найбільший вплив припадав на тварин, які одержували дозу З мг/кг маси тіла). Вплив на активність аланінамінотрансферази при дозі 100 мг/кг демонстрував зворотність після етапу відновлення. Зворотність впливу на концентрацію холестерину при дозі З мг/кг маси тіла і 10 мг/кг маси тіла не змогла бути оцінена, оскільки на етапі відновлення не було жодної тварини з цими рівнями доз. Жоден з цих впливів не був пов'язаний зі співвідносними мікроскопічними змінами.
У репродуктивних тканинах самців і самиць спостерігали фармакологічно очікувані пов'язані зі сполукою морфологічні зміни. У самців спостерігалась пов'язана зі сполукою і зворотно зменшена маса передміхурової залози, придатків і печінки/жовчного міхура, що, за винятком змін в печінці/жовчному міхурі, корелювало з мікроскопічними змінами. У передміхуровій залозі самців, які одержували дозу »3 мг/кг маси тіла, спостерігалась зворотна атрофія гроноподібної структури епітелію передміхурової залози. Самці, які одержували дозу 23 мг/кг маси тіла, мали зворотно зменшений канальцевий діаметр каудальної (хвостової) частини придатку, а самці, які одержували дозу 100 мг/кг маси тіла, мали зворотну атрофію канальцевого епітелію придатку.
Самиці, які одержували дозу »3 мг/кг маси тіла, мали зменшену кількість або відсутність жовтих тіл зі стадією анеструса в яєчнику. Ця зміна зазвичай супроводжується відсутністю розвитку частки молочної залози, а також очікуваними реакціями вторинних репродуктивних тканин на анеструс: матка, шийка матки, піхва і молочна залоза мають відповідні етапу відмітні ознаки атрофії, що відповідає тривалому анеструсу.
Разом ці зміни у самиць узгоджуються з пов'язаним зі сполукою порушенням нормального репродуктивного циклу. На етапі відновлення у 2/3 самиць, які одержували дозу 100 мг/кг маси тіла, спостерігали діеструс на етапі репродуктивного циклу і розвиток часток молочної залози, що вказує на повернення до нормальної циклічної активності, хоча ніяких клінічних ознак репродуктивного циклу на етапі відновлення не спостерігали.
Крім того, в наднирковій залозі і шкірі/підшкірному шарі спостерігались пов'язані зі сполукою зворотні мікроскопічні зміни. У наднирковій залозі самців, які одержували дозу 210 мг/кг маси тіла, і самиць, які одержували дозу 100 мг/кг маси тіла, спостерігали зменшену вакуолізацію пучкової і сітчастої зони. У шкірі тварин, які одержували дозу 23 мг/кг маси тіла, спостерігали зменшення вакуолізації сальної залози.
Отже, щоденне введення сполуки Прикладу 1 капсулою собакам протягом 52 тижнів в дозі З мг/кг маси тіла, 10 мг/кг маси тіла або 100 мг/кг маси тіла не призвело до негативних змін, пов'язаних зі сполукою. Зміни репродуктивної функції у самців (зниження кількості сперматозоїдів і об'єму еякуляту) і самиць (скорочення/відсутність течкового циклу) відбулись в усіх групах, які одержували сполуку Прикладу 1, і корелювали з мікроскопічними змінами. Ці зміни не впливають на загальний стан здоров'я тварин, узгоджуються з фармакологічною дією досліджуваного виробу і є оборотними. Тому МОАЕЇГ становить 100 мг/кг маси тіла. Після 361 дня введення лікарського препарату, доза 100 мг/кг маси тіла відповідала середнім значенням
Стах 1496 нг/мл і 1885 нг/мл зі значенням АШсСо-га год. 22582 нг-"год./мл і 31505 нг-год./мл у самців і самиць, відповідно.
Таблиця 10
Підсумки змін передміхурової залози у пацюків та собак, лікованих сполукою за Прикладом 1
Пацюки
ПЕС тс НИЗИН НИ ЗА б свій (З міс)
Бекон наЙНЕНЙ ВЕН НЕ НЕ ЗЕ НЕ ЗИ (середній 95 зменшення)
Атрофія передміхурової залози (кількість уражених / 4/5 кількість оглянутих)
Середня АИсо-24 год у самців незадовго до закінчення 35733 | 72283 102337 15902 | 34132 | 82690 | 10954 | 49734 | 56009 дослідження (нг"год/мл) -- Жодного впливу не спостерігалось а Носій, 5 95 вітамін Е ТРОБ, 1 95 гідроксіетилцелюлози, 0,05 95 протиспінювача ОС 115-10-05 у очищеній воді
Таблиця 10
Підсумки змін передміхурової залози у пацюків та собак, лікованих сполукою за Прикладом 1
Пацюки
Тривалість лікування(міс) | 18771776?
Доза (мг/кг маси тіла/добу)
Маса передміхурової залози о о о о о о (середній 95 зменшення) 3 6390 | 1 6боо | | 7590 | | 6095 | | 6295 | | 8090
Атрофія передміхурової залози (кількість уражених / 1/4 д/з д/А д/з 2/4 З/4 д/з кількість оглянутих
Середня АИсо-24 год у самців незадовго до закінчення 17984 | 61674 |46528| 6492 |44448| 53032 3621 113408 22582 дослідження (нг"год/мл) -- Жодного впливу не спостерігалось а Носій, 80 95 ПЕГ 1350, 20 95 вітамін Е ТРОБ (у об'ємному відношенні),
Ь Носій, 195 (у відношенні маси до об'єму) натрійкарбоксиметилцелюлоза, 0,595 (у відношенні маси до об'єму) лаурилсульфату натрію, 0,0595 (у об'ємному відношенні) протиспінювача компанії бом СогпіпдТ 15-10-О5 у воді, очищеній шляхом зворотного осмосу
Наслідком лікування сполукою Прикладу 1 інтактних пацюків або собак протягом періоду часу тривалістю від 1 міс. до 12 міс. було значне зменшення розміру передміхурової залози, що додатково вказує на те, що вказана сполука не збільшує андрогенного ризику гіперплазії передміхурової залози з часом.
Іп мімо дослідження для вивчення будь-якого прямого антагоністичного ефекту сполуки
Прикладі 1 в присутності ТЕ
Усього було використано 36 орхіектомізованих (ОКХ) і 6 псевдооперованих пацюків-самців лінії Умієтаг (орхіектгомізованих у 8-тижневому віці з подальшим відновленням протягом 4 тижнів). Пацюків утримували з 12 год. циклом чергування світла і темряви при температурі 22.26 з ай ІБ доступом до корму (ТО 5001 з 0,95 95 Са і 0,67 95 Р, компанія ТекКіад, Мадізоп, штат
Вісконсін) і води. Пацюків довільно розподіляли на досліджувані групи (п-б) в залежності від маси тіла. Шлях введення для всіх груп, за виключенням ТЕ, є пероральним. ТЕ вводять підшкірним шляхом. Через 8 тижнів щоденного введення лікарського препарату пацюків забивали, зважували і збирали тканини. Від кожної тварини збирали леватор заднього проходу, передміхурові залози і сім'яні пухирці. Результати наведені як середнє значення «5Е (середня квадратична помилка).
Порівняння середньої маси сім'яних пухирців у вологому стані
Порівняння з контрольними тваринами з використанням методу Даннетта
Контрольна група-д-ОЕХ «ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добу
Ге)! Альфа 2,69715 0,05
Таблиця 11
Група Ме Аре(О)-І50 0,979 «0,0001
ОВБХ-ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добу 1,0000
З ОЕХ ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука Прикладу 1, З -0,34 0,8628 мг/кг маси тіла/добу
ОРЕХ ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука Прикладу 1, 4 10 мг/кг маси тіла/добу 0,078 0,0187
ОРЕХ ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука Прикладу 1, 9 30 мг/кг маси тіла/доб 0,536 -0,0001 0006000 ТОвХсполука Прикладу 1, 10 мг/кг маси тіла/доб 1,411 -0,0001 1,422 «0,0001
Позитивні значення показують пари середніх, які значно відрізняються.
Комбінація тестостерона енантата (1 мг/кг маси тіла/добу) і різних доз сполуки Прикладу 1 виявляє тенденцію до зниження маси (у мг) сім'яних пухирців у вологому стані, нормалізованої відносно маси (у г) тіла, яке індукується лише ТЕ, як показано на фіг. 5 і в Таблиці 11.
Порівняння середнього значення маси передміхурової залози
Порівняння з контролем з використання методу Даннетта
Контрольна група-д-ОЕХ «ТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добу
Ге)! АІрна 2,69715 0,05
Таблиця 12
ОБРХУТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука Прикладу
ОБРХУТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука Прикладу я
ОБРХУТЕ, 1 мг/кг маси тіла/добунсполука Прикладу я 6 ОВХ,Носій 77777771 11111100356, | «0000
Позитивні значення показують пари середніх, які значно відрізняються, порівняно з групою лише з ТЕ.
Наслідком сукупного лікування пацюків 50 сполукою Прикладу 1 разом з ТЕ у дозі 1 мг/кг кг маси тіла було дозозалежне зменшення маси (у мг) передміхурової залози у вологому стані, нормалізованої відносно маси (у г) тіла, як показано на Фіг. 6 і в Таблиці 12.
Таблиця 13 11111111 11 НАВКІ(НМ) | Експресіягена!пСАРЕСОО(НМ)Ї///:ЗО 11111111 РЗА | АВ | СІШ5ТЕНІМ
Порівняння сполуки Прикладу 1 з синтетичним тестостероном, К1881, показують, що сполука Прикладу 1, у разі застосування іп міїго з клітинами раку передміхурової залози людини, є менш андрогенною, ніж К1881. У супереч цьому біохімічна зв'язувальна спорідненість з людським андрогенним рецептором (ВАГ; Кі в НМ) є лише незначно зменшеною.
Дослідження Фази Іа на здорових волонтерах
Дане дослідження фази 1 являє собою рандомізоване, плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, однодозове, частково перехресне дослідження зі збільшенням дози, яке проводиться на
З групах для введення лікарського препарату, що складаються зі здорових чоловіків і жінок постклімактеричного періоду. Тридцять осіб (10 на групу) довільно розподіляються в кожну групу для введення лікарського препарату.
Протягом обох періодів введення лікарського препарату особи запрошуються для ночівель до клінічного дослідного підрозділу (СК). Суб'єктам вводять лікарський препарат пероральним шляхом після сніданку у День 1, і вони залишаються в СК протягом приблизно 24 год. після введення дози. У кожній групі тривалість періоду вимивання між періодами введення лікарського препарату становить від 14 днів до 45 днів. Візит для виключення з дослідження
Зо відбувається приблизно через 5 днів після останнього введення лікарського препарату, Період 2. Доцільність підвищення дози встановлюється шляхом визначення безпеки на кожному етапі підвищення. Це дослідження здійснюють за подвійною сліпою, перехресною схемою з відсутністю інформації як у суб'єкта, так і у дослідника, для забезпечення одержання міжсуб'єктних даних для всіх визначень безпеки і переносності. Ця схема полегшує об'єктивну оцінку неблагоприємних явищ (АЕ).
Додержувались протоколу, який по суті відповідає наведеному вище. У результаті частково перехресної схеми приблизно 50 95 суб'єктів одержали одноразову дозу сполуки Прикладу 1 і дозу плацебо з метою поліпшення виявлення значущих сигналів безпеки або переносності.
Приблизно 50 95 суб'єктів одержали 2 дози сполуки Прикладу 1, що дозволило провести міжсуб'єктний аналіз даних з метою виявлення дозозалежності фармакокінетичних параметрів та інших кінцевих точок. Було вибрано мінімум 5-денний інтервал між періодами введення лікарського препарату для зведення до мінімуму перехідних ефектів між періодами лікування.
Запланований діапазон доз для цього дослідження становив від 5 мг до 1000 мг сполуки
Прикладу 1 і засновувався на іп мімо ефективності на пацюках, виходячи з припущення про те, що експозиція, необхідна для спричинення 80 95 кісткового ефекту (середнє значення величини навантаження середньої частини стрижневидної структури кістки і шийки стегнової кістки), У щурів така сама, як і експозиція, необхідна для людини. На основі алометрично спрогнозованого виведення (33 л/год., 90 905 довірчий інтервал |СІ|: від 24 л/год. до 46 л/год.) і біодоступності (49 95) у людини, така реакція в організмі людини, як очікується, відбудеться при дозах приблизно 71 мг/добу (90 95 СІ: від 29 мг/добу до 321 мг/добу).
Ці дані свідчать про збільшення площини м'язу задньої частини гомілки, як було визначено шляхом візуалізації за допомогою периферичної комп'ютерної томографії литкового м'язу (площина м'язу задньої частини гомілки) після введення сполуки Прикладу 1 здоровим волонтерам, як показано на Фіг. 7.
Таблиця 14
Підсумки зміни сухої м'язової маси від вихідного рівня дозою на День 28 - Чоловіки
Середня мінімальна . . .
Досліджувана значуща різниця Різниця у порівнянні з плацебо група в (9596 СІ (95 СТІ (Р-значення)
Плацебо 7 -вуж. а5І-3338.3, 531.33 1 мг 7 ЕТ5.БІІ-353.14,2133. 581 їіБча.атЕ-45і,08.3585.38К 1. мг В БЕТ.ЄКІ ТЕТ... Е4ж5. 3-50. 43, 3533. ВЕ. ЗІ 15 мг З з3шж.й5І- 453.15, 5335.333 злого. 305,4, 8443 25 мг З ЗВЕ.жВІ-ІУх ав.ЗЕиК. 3 Ів33.585г-1383,357,3ап.КІ Ї. ЗБ т5 мі « -3555.231-3532.35,385.543 -Без.тЕІ-3і88,3Е.1351.71 1. 5551
Змішана модель: «люде южев нев Фабвевк;
Сдиниця: г
Програгма: Зозе ії се юки БО ВІЯаа БО сро/Єівзі юточкназ везб/щеос вшів зріс вах
Таблиця 15
Підсумки зміни сухої м'язової маси від вихідного рівня дозою на День 28 - Жінки середня мінімальна й й й
Досліджувана ред : Різниця у порівнянні з плацебо значу ша різниця дво спе група з 956 СІ) (і 1 «Р-значення)
Плацебо З -т48.4тІ-ЗІ35.35. 5. з мг З За5х.В5І-3853.35.9508. 8 х338. 25-55, 5,5, 15 мг й ЖОВ. БІБ... ВІ Зк. БТЯХ. 0. ВВЕ. Віт гамі ж а ЗБ. 5І-353.85, 335. 5 в ЗЕ КО Ко ЕЕ т5 мг КЕ ЕЕ а Ек ие ж 23ав.82І-5АТ а. Ва Ех
Змішана модель: сзсейкаее фоеж айва кж;
Одиниця: г
Програпла: Кох 133 Хуст ри ЕІ 5333 аа ше срслєізаілреєскаве вкаслвОо шеіж ера: вав
Ці дані, визначені за допомогою ОЕХА (двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія), свідчать про збільшення сухої м'язової маси всього тіла після введення сполуки Прикладу 1 здоровим волонтерам. Ефект у чоловіків (стовпчик синього кольору) при рівні дози 5 мг є статистично значущим в порівнянні з дозою плацебо 0 мг, використовуючи критерій Даннетта
(ре0,05), як показано на фіг. 8 і в Таблиці 14 і Таблиці 15.
Таблиця 16
Підсумки зміни простатичного специфічного антигену від вихідного рівня у залежності від дози і часу - Чоловіки
Середня мінімальна
Досліджувана значуща різниця Різниця у порівнянні з плацебо (3595 СІ група Час/день | д (вес. (Р-значення)
Плацебо 14 З з.аві-0.31,2.20) ше 7 д.шЕЇ-0.53,0. 203 1 мг 14 З ен, «Ф.їіно. в, 1511
ІЗ З ето адбіно Я, М.Я Око а КСВ Зк -Е ж ЖІ, М.А - ЕІ, ХАТІ Ов 25 мг її ї «тові. 3, КЗ «пів. БІ, ВІЇ. та мг 18 а -.131-0.83,0.0731 -Е71-бп.83,2.2812.18Жі
Змішана модель: «позна ше УАБАТИУ Ва ІБ ЧЕ несе н УСІХ всих удеІз;: сдиниця: мкг/л
Програма: Може бі тстс ше італ мо ЗоМвогбісві юттореаме зташлоюювс ещшіаю спроаше. же
Дані, наведені на Фігурі, свідчать про відсутність будь-яких істотних змін рівнів простатичного специфічного антигену (РЗА) від вихідного рівня в порівнянні з плацебо в будь- який момент часу або з будь-якою дозою сполуки Прикладу 1, як показано на Фіг. 9 і в Таблиці 16.
Дослідження Фази ІБ на здорових волонтерах
Це дослідження фази 1 являє собою рандомізоване, плацебо-контрольоване, з відсутністю інформації як у суб'єкта, так і у дослідника, багатодозове, зі збільшенням дози, паралельне дослідження сполуки Прикладу 1 на здорових суб'єктах. Це дослідження проводиться на 6 досліджуваних групах, і суб'єкти довільно розподіляються для введення добових доз сполуки
Прикладу 1 або плацебо впродовж 4 тижнів. Перед кожним підвищенням дози здійснюють оцінку безпеки і переносності. Основні критерії включення/виключення до/з цього дослідження: суб'єктами є здорові чоловіки або здорові жінки постклімактеричного періоду віком від 30 років до 80 років з індексом маси тіла (ВМІ) у межах від 18 кг/м? до 32 кг/м? включно.
Суб'єктів залучають до дослідження і довільно розподіляють після відбору. У День 1 та День 29 суб'єкти є стаціонарними пацієнтами науково-дослідного підрозділу (СК). У День 1, День 2 і
День 28 суб'єктам перорально вводять лікарський препарат після сніданку. Всі лабораторні аналізи, пов'язані з безпекою, збирають до сніданку і після нічного голодування тривалістю не менше 12 год.
Після Дня 1 суб'єктів відпускають у День 2 після здійснення планових процедур, сніданку і введення лікарського препарату (приблизно через 24 год. після введення дози у День 1). Після
Дня 28 суб'єктів відпускають у День 29 після здійснення планових процедур (приблизно через 24 год. після введення дози у День 28).
Ці дані свідчать про зниження рівня тестостерону в сироватці після введення сполуки
Прикладу 1 здоровим волонтерам, які мають нормально функціонуючі статеві залози. Зниження після обробки є більш вираженим у чоловіків, приймаючи до уваги їх відносно більш високий рівень тестостерону в сироватці крові. Таблиця відображає оцінку впливу після дослідження фази 14 в дозі 5 мг, як показано на Фіг. 10.
Таблиця 17
Підсумки зміни пропептида проколагена 1 типу (РІТМР) від вихідного рівня у залежності від дози і часу - Чоловіки й середня мінімальна Різниця у порівнянні посттввня Час/день х значуща різниця з плацебо го СІ) поп о ПД СК) КИ ктів ИНА
Плацебо її З -ь.51-.55,.5.59 1 мг ха т -З. БЕ. В -2. а а5. 05,85. 5 їв З з.3Бі-5.о8, Ка з.а5і-.В5.ї 5.3 ЗВ
ЗЕ В «Б.І. Я, 3.4 «Во ВЖЕ... КІ мг я В 8-3 їх ще, То ВЕ З. Бк Ії В83 а
ЗЕ гЗ «В, аіеВШпВ ВЕ: з.» та, ВІЇ. ої мгі їй х 2.331-35.85.33.333 3.451-35.53.35.553 8.
КЕУ Жов. в яр. М З.4І-30. та, Кт. КИ
ЗЕ КЗ «З.а3ї5ї5.38,8.5 5З.а34-34.08.35.3411.8871 змі ха Х -В.З- а... Ж -й.Вх-За. ка, и. Ні К.В тамгі У за 4 «Вії 83, «В.В ва ВЕ, Я 4573 28 я х.8ї-3.83,38.34 2.В- 8.5, 33.8.
Змішана модель: стздекране ож ХІЖІЖОК Зсев ЕІ кн китювневкай БІЖЕТЮУ знвівсккнимівик шурекое:
Одиниця: мкг/л
Програма се зі іує Ви ІК ВВ зе зрост кІваі родини ВЕВеІциВе зав пеаке. иа
Claims (9)
1. Спосіб лікування симптомів, що є наслідком вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості ізопропілового складного ефіру (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-2-ілу-карбамінової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, де вказаними симптомами є втрата кісткової маси, міцності кісток, м'язової маси або м'язової сили.
З. Спосіб за п. 1, де вказаними симптомами є втрата лібідо і нападоподібне відчуття жару (припливи").
4. Застосування сполуки ізопропілового складного ефіру (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-2-ілу-карбамінової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі при лікуванні симптомів, які є наслідком вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією.
5. Застосування за п. 4, де вказаними симптомами є втрата кісткової маси, міцності кісток, м'язової маси або м'язової сили.
6. Застосування за п. 4, де вказаними симптомами є втрата лібідо і нападоподібне відчуття жару Сприпливи").
7. Застосування сполуки ізопропілового складного ефіру (5)-(7-ціано-4-піридин-2-ілметил- 1,2,3,4-тетрагідроциклопента|р|індол-2-ілу-карбамінової кислоти або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування симптомів, які є наслідком вторинного гіпогонадизму, індукованого андроген-деприваційною терапією.
8. Застосування за п. 7, де вказаними симптомами є втрата кісткової маси, міцності кісток, м'язової маси або м'язової сили.
9. Застосування за п. 7, де вказаними симптомами є втрата лібідо і нападоподібне відчуття жару Сприпливи").
ен нн нн в Я - - НЕ ІМЯ М ЖК ГУМУ КЕНЕ й ї й ; Я ї І ях У щ- Же ха її Ї х ї х нн в ОК І С Ж В х ї ЕЯ З ї х 3 ! ! : ' ї юну ; 5 З ВеУНТИ чн 3: й ї 13: ї Є ї 35 ї х 3 ї т 1 ї ї 3 ї ї 1 3 г У КУ М Кк їх і ВОВК, Ті 3 ІЗ ІЗ її З КУ Су їх З Ва З З ї І З а І ї ї 35 Е- пчукх 3 ЕУ ко 3 і ЕТ ЗІ їх 1 ЗЕ З по ТІ х Пуми ї Е ММК З ї і: З ї ї її ї ОДН 3 ї кро ї ще ММК : ї З ковкий 1 З хе КОМІРКУ х 3 ! к ЕЕ ї ї 5 ї т х і Н нм : УВК 5 ї ї і оби ТІ ї Му НТК 34 х їх ї ї Ноя : ї х І: ІЗ ХК дих 3: 2 СА со В МИНА ЕЕ : кох ж: 31 ї ОБ уд 3
: З. МЕМ 3 : 5 У : що 34 5 ї х Н ЕЗ у Н с ї Е Н доти ї х ї ел Е Е ДОМІВНЕВК Ж : ї со ії ї ІЗ Ж руду ї
Ї З. ах Цех ї ! ї ї : фочеєххххукхххєкихкуєютєккуєхюихиькькиютєтттєтєксккккикии В У р х яки - цк їх х "КЕ ЖЕК тахотоскі СХ г стук ж я т ТВ КХ дили 2 ЕЯ стукв дод З ХАІ щи І ї тр Я ї ХМХУТАХ КМТ ї ЗО їжк) У х її «ху - Я ї : ЕЗ З зх ІВ Зх їх Е ке сх х Я В КЗ ЗІ їх в. ще дк лк щеотк ло х Бу А роя У Б х о ПИ У гу (У ч ї КУ з. Її ї еО сен и и ї на а п и У знан сов вва Я ї З ТЕ. ї х ШТОту х : х ДН І сек ПОВНУ х «км З «ДАЮ Я «ВН ЗК У я ПИВА ї ЖИ ОМ 3 РКК З СОЯ гу 3 Ко х с ай 5 ех ення 3 -х с ПЕ ї ї шт 3 х ке - х х ВД НЯ ке У : У ї їх ТМ. Ї ПИ ЖО М ЕЗ кох ПЕНЯ : ї «М ІК щу 3 хви им енння ї Е як ОТЛО - У СК ЕК : х х ЗП УНННК пе 3 ї пий Й ї ї їх ї -- із щу е Я ГУ К ЩЕ із ї ї х ї ї хо 3 ї х ї ї Що ї ре х Кк се І ї в х ї х --Ж х 5. й й 1 ера т. дк Ж У чих р - чо щю тин мл хи З дер с Кенії Ж вікон ук. ШООЖМОТІ У ще один ши Дт ї КІНО Я ХОМ ОКТ ТВ Ве Ж К Зукіхома 00 за Кок ЕОМ ле З 3 ЗВУ ОМ ї Мих 5 ТОВАЛО МЕТУ МИХ ї МКК ї х о я М т ГУ БУ 7 я жк. х х я У З ШОК Ж ЩЕ В г. ще х х ор шле ІНК В З МЖК ше що Ух Жінцилах З ікс «дин МДУ ХО ТЛ? ї пи МЕ ЗІНЛМ 00ОЗ ЕЕТКВІДКМ Х ДЕК х БУ ие Може, 5 в ї Ве Ех ї от. З ж у З Б ІЩЯ ї ке Я х З МТ, Если Ід ЛІЖОК У х ДИТ кпк і МЕМКВІКУ КІ БОУКНея - ЖЕ ЕОМ «пен КУ Кс А кН КОЖЕН ШЕ т 3 -Е Ж Ох ее . І ТОЖ ХА х 2 й ЕЕ ЗНО В НК ИН ФЕОДКО ТЕ З : я іНонжнно З У муку як Кк НК вч пет ї «Порика о п. що з Пеня ХО КИЕВ а х І й Ж ИН х С с «« се - сік суюшеко М Я яке коду і шик ков кк к т Ко во ї МІНИ КОХ ОК ї и у . ї тк ШЕ ШУ ЖК Ж 0 Ж В ІЗ о и НН ЧК І МО ШЕ шк ж ска лк ї і: сх МО їх КЗ х ще Ж Ок АЖ же ОО ї МОБ КОКО ЩО ЖЖ БОЖЕ ї о о КК У ї їй М ї СШЖТИКИК СЕ. ЕК х х Ах ї -Е КЗ Ж т ТОП, ї х шт ї «ЖЖ І ВИ ШЕ Ж ї ЗИЦОЦех З В ї ї й ї х В Ж х ї З ї Ж Шах Ж Ерихюто їо З завіс ОО КО же Аа а о и М В Ва з В М ПИВО Кия сх км ПК. ВЖК ИНА ІЗ «ЕК ОВ: ех КИ -ї ТК дела й ЗАВ кс и х окцюВх Хе ої МКК ВЖЕ КИМ і х под х еї ШЕ, 7 ї вання Меч сере о дна Еружонщ ії МНТУ ТКА ЕОМ х СУ Меса фіг. я
Зіхнза сі міх Мох кщу ме м Ви Е Мівев сю чвоКо м ХВ МІВ ТЕ МЕТУ й У о з 3 - з кЕ Кук їх сні ж що х Я Е 5-х 5 х т 3 ще ще - т М с с а ЯМ ск ши и и В М В їх ї їх 3 з . Как жк ДЕН і: 3 Ж ї КУ ї ї У ; хе 3 ї х і до дефеюх 1 ВОК . 3 Ку З В нк ЕЕ: БЖ ї дк 3 ЗВ ті Е 5 у ІЗ Ку ї У їх х їх ІЗ ї а їх щи ОКХ, вия я ї 1 ше ск Б ЗБЕ ЛАДЕ К ! З її їх Ж в клю З бно Ще і ії ії ККУ ї їх й ї 1: есе й ї зу Х селу ки вк І! З у вав Кс КВ т 7 х їх - її ї І: о жІк У дотри - я ко Х і я ВМ ЖЖ хх ух ї З оо ВЕ жо МУЗ ДК НЕ: і З сх І яке З меси х й ГНЕ У Цонжклаа у ик 1 : Й Ж З ГУ ї ї Е щкй . . охо не ї ЯМА ВО А ВНУ еВ І: й їх Ме х ії кан куаа ї. Нелі х 77 і Рок банк нва ї. ЗО ме кро ЕЕ К- НЕ М ї о ї ж КК. КОМУ Б ДЮВХ й 1 ЗЕ Є ЕЗУ де ЖЕ т УЖ око ЕЖЕ ЕВ К і, ДИ ВІКИ ЕЕ дин ! І и онінініні ноток жітті в жітті г тіткою ї явля А лалалля З с НЯ (Ом ин КК КУКА о ооо ХК есесс сосок оо Кк тео М жеьоххі Ух хх Вико Її ТИ МЕДИКА ВК Кл ЮХ су дк. : Е Є що ще ї ж ККУ -ї Я я. ї до Бе бля я щх : «а ока - ек Ме М кал карлик б наканлли й кАкАААКА АК АХикалали какая ща НИ Ба а І : : З хї хх ККУ ие Е ОКХ х мин у ОА : КУ й З У сек ду : і АК СХ Боком ї еВ урни ЩЕ ни і шо Жжіх нопанах вив, ї
Б. Б муку ше У З КУ І ЖЕ й . ІЗ Км Р ЯК ї: КК Ж Е ККЗ ВНАУ я т МІУ ЕчЕЗ ї век ЕН І 3 ЕЕ ож у ; У ех ЕК ЯМУ Ж БЕ Я куме ЕЕ ож БЕ нуль ї ШИЯ Пи: вк і
«м. ХеечкнА и овалом мив хіба В. З меквекн Е ї Й і ві ЕЕ Кк якЯ - . - ІЗ хі ке о а : ше ЕН ! ОМА КБ В знУкРовнМи її КІ т 7 ІЗ і: я Пракиан і Й мелютацещ Шо : ОБ вкнаа В НО зноке ав ! КЗ й Й х В З НеЗ Е У ї ! І ами кит Я 7 : се КЕ КО ТВЕ ке ник Н хе ТЕ золу ре 3 ЯМА ЕК, МТК: їх На КУ ЕЕ о Кфукіккюмо І т м щи Щі і -к кали М о мед Те вна Я, МЕ мекв В ї х В І Я днннкнкнінкнііккіччесі тні ннікн ік ікс ііі У оеенеестет чн ютесттоете Кк тес сттоосоідеттоттт тет Тест тоттеттоттст стече ни -- пеня АКА ААААААААААААААААААЛАА АЛЛА пиуицичициимя ШИ ЩЕ ІМ'язкшчє пухноцх ней сок ї НЕ РМ ЯВНО НКЮ ї і УЖ уУухкльке їй са ех М х ще ск -к В ди їх ве 5 Зв ке де Ж ЩЕ х що СЖ М ом ОКУ ЖК Же х » І ЖЖ В сю у 5 5 й Кк м З ? ї - ПЕ зни син НЕ ЗА З ПК СН й : і ї Ж ї Е ї ч КУ : ех КУ ! АЖ ї ; ВЖНИКВ Її і . ї їх ї 4 Ї і ; ї : -Х ї ї покер х : Е ЗЕ КуИ З ОНЖ н Її Е ї тої І своих ій ї ВЕК Її А ї т п ї Е ї ї хо КЕ кахтї І ТІК в КЕ одзвла я х Ж, ї МТК Х з ТЕ І ККУ ї : ї Ії зокре ї
3. ВМ УЕБУЗКНІВ ї І ї ЕичНК й. Ї І к І : КУ З | . І ЯОВХ ТЕ, - і З ши: І КІ и Я ; Я мМЕТБЕСНВКН І Щ ку ї ї КУ І ; І КЕ Її жкрдкнКа я І ; КОН МЕМ нм хї ї зу не ВК. МУКИ : ї тік я ї ї ох по ї ї че за З З укр ї о жПорекави 8. 5 мен І : Що - Її Е Е ; Е - ї ; я п . ї й тех екв ї ВЖЕ ї уки -е х КУН КЕ БК ТЕХ не 00 ВОК МІК з ! КУ І ї їх ; гу ї ї МУШУ з жи ї ї дотркводин я КТК аку ЯН І і Ка нкаа і ї І у ї ; І ж їх Ж Я зна що І СЕК х Х МУКУ на о ев ЯКО же уже ІЧ ХЕ і | Щі що Мірнювьк я, М ях ма и АХААААХАААААААААДАК КАХ КН пн ШИ МИ шт пон п ілі ь і ХУ ї одн ннннниня Пе деготеттететет рот тототететто сеепесесесестттовотовтеесессєєся - : Щ зм кем їх гопттототтететсетеке кв ! Що У кер я с ї ! З Зес К жу тв З заозновмка ав мг З зажив Ми ЩЕ не -х - і З І з М в г хх Бай Я Ж Я У с ще Є Я г БУ к т з Я ї й хх Шо їх 1 1: її Я | І М 11 ие ех ї ХМ ї хї її 1 1 І ЕК 1: : вх вкуфух І і ВА І і У гео вх ї СУ Її ТЕ : : : : сек ск зх | : ї ВЕК акт я. Її ї ВХ терни ая : і і зразку й ї Е Б мив. Її Й хї її її і ; їх ах і я 5
Ех. хх са ї аОнх тв, - І ї й В З зу кі кох ; у мук их І ї ІЧ 5 1 люба - 1: ї сук ск ж ним І І їх ки ен ЕЕ НВ ї
5. КОМ КОТИК ХОМУТА - ї ОХ ОА й І ОО Ж каже ка Її я о си х ОКУ ї ї З Кох Ж же Ін ид я, ; І ІЗ З ! ї ЕЕ Е ї Зееа суу вх і х ще СЕ ОК жах ен що Е ї че жен ОК, пк пе У; Х щ ЧК ТК, крок - ет ї Збюнткто во Є ІхНПрмелал ої. Мб мекв юа т Бірма В, ЗМ МУ ; і ; Е 1 ї Е кодек вні І ОК НИ В а я ї КАК МО ОКУ ККД ї КЕ В ВН Ж КВ ! - І Її : їх. ох ххх, СУЯ НЕ : І КТК ЛЬ ЛЬЛЬль и чн ет і тт ТТ Тл М и ин нене Х кю в чне нет Мати ючюююююь
Й Сина повним км ок падним кан том ЩЕ З х, й. ТЕ, пу живити я Кащнь почи тих ук шх щи де 77 РО г неневеом не ВАВСЯ ВЕ КОБТКНеКНИК МУ МККВНЕ Ж пи Й Й й М т ХО Ж пики и : ї « Та ой Ж НВНВНК В ПОВ НК ї 1 ж Ох зи І ї КІ
7. КТ зюєнннихо З ші нижня З хо - БО ШО х у КК СЕ ож я ЗОЗ: НИН ВО Ж ошх : КК сх КК ТЕ щОК і Е ОО ще ХХ РО ФО Ер вввка Щи У ххнеею КК а сн мн В ГБ І! ої Н і х Б ї : 1 дае Бе Зх же Ее НН ї ОХ ли МЕ жу МЕ УОТМОк я т ї В мк хшИ ЗАТЕ: У Ффіг.7 «НЕ / ЗВ Чнимо Б Зесваки оп: КК и ЖУК я х Х Я роя ІЗ З З ОО ОК В КУХНЯ 4 Кок о. ї Б ЕОМ ОТ ж жк УКХ Ва: УК Я о ЗВ | з же . с ! ЩЕ Що кум кхкденкя ян хг Зх й І Зннея . Й КС Кще їж х І а сня У с ще мое ш : НН: БО ЕКС Кия ІЗ ; і Фіге - день ХХ. ніесеееннкй спон фмхчя е ВТК. ПЕ ЧИНУ ВІКЯ хх чи Й ОО Я : . н - 4 че мх те ЗЕ ОПБеК НЯ Я КМ ка щу 00 ще Ж ода у ЕС Бан Я «М Н ї : Же ха ї ї їх та Х у хх КЗ ха Щі А ї ле І жо хе ПЕ Н ЕХ І - З «ул їй ІЗ : Б Н Е Н Ж Оздя Е: : мік Н ОО 1 І Ж од - Ффріг.З зе педа аки виника ВЕУ су рено дом КАТЯ Ж вч х: Й Я . ща НИ НН НИ с НИ до дошк сек хо Ех Ху М ях ще ВИ пої хо С Ше тво дк а бевео КО СКЕННХ ІМ Мов ЖЕ Я ПК Кох ССО ЗННННВЯ Б ї ЗИСК . КО і ; щх щх ЗЕ В ОНИ В о На Ж с я У а а ЕЙ Кеш ШО м СЯ чо Кох Я З еВ: 0 Ох ТЕ 5 КЕ: ДНА НА мож : її Без вана ОВ ЩЕ Ї ПОРОСЯ І 0 ве Що Жах ї Ес З ИН шо ї ї пек с іде ех ш І ВОІВ Ї дов в ІБК Ним СБ ї Пи и і кЛК раю: КОРА сх зай КУ - є о я Сирена зелено а вож ко чяУ 000 ЕЕ ' ну ккд, х ПАК КАК КИМ ідо т а Оі
КК ш Ж ї ї я ШЕ С що : тео ї 0 о ше ше с вн ше 0 ше 0 ЩЕ КЗ вх : ше кв свя Ж іже с Ши: З С Бе ШИ Б У
Фіг. 11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462049192P | 2014-09-11 | 2014-09-11 | |
| PCT/US2015/048801 WO2016040234A1 (en) | 2014-09-11 | 2015-09-08 | Treatment of androgen deprivation therapy associated symptoms |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120099C2 true UA120099C2 (uk) | 2019-10-10 |
Family
ID=54151401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201701774A UA120099C2 (uk) | 2014-09-11 | 2015-09-08 | Спосіб лікування симптомів, пов'язаних з андроген-деприваційною терапією |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10758515B2 (uk) |
| EP (2) | EP3191094B1 (uk) |
| JP (4) | JP6893171B2 (uk) |
| KR (5) | KR102024493B1 (uk) |
| CN (4) | CN113651797A (uk) |
| AP (1) | AP2017009795A0 (uk) |
| AU (2) | AU2015315431C1 (uk) |
| BR (2) | BR122018007412B1 (uk) |
| CA (2) | CA3067289C (uk) |
| EA (2) | EA034553B1 (uk) |
| ES (1) | ES2779978T3 (uk) |
| HK (1) | HK1252811A1 (uk) |
| IL (3) | IL279209B2 (uk) |
| JO (2) | JOP20180072A1 (uk) |
| MA (1) | MA45416A (uk) |
| MX (2) | MX2017003140A (uk) |
| MY (2) | MY195767A (uk) |
| NZ (1) | NZ728612A (uk) |
| SG (2) | SG11201701630VA (uk) |
| TW (1) | TWI616201B (uk) |
| UA (1) | UA120099C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016040234A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201802680B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20180072A1 (ar) * | 2014-09-11 | 2019-01-30 | Lilly Co Eli | علاج الأعراض المرتبطة بالعلاج بالحرمان من الأندروجين |
| US20180185347A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-07-05 | Transition Therapeutics (Ireland 2) Limited | Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds and phosphodiesterase inhibitors for the treatment of the signs and symptoms of bhp |
| JP2023511612A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-20 | エイルゲン ファーマ リミテッド | 腎臓疾患の治療のためのテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール化合物 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4603528B2 (ja) * | 2003-01-13 | 2010-12-22 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体の大規模合成 |
| US20110237664A1 (en) | 2004-06-07 | 2011-09-29 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators for treating diabetes |
| US9889110B2 (en) * | 2004-06-07 | 2018-02-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions |
| AR060974A1 (es) | 2006-05-31 | 2008-07-23 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de 4-piridinona, su uso para la preparacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para su preparacion y proceso para la preparacion de un compuesto intermediario de utilidad en el anterior |
| US20090156614A1 (en) * | 2006-07-19 | 2009-06-18 | Dalton James T | Selective androgen receptor modulators, analogs and derivatives thereof and uses thereof |
| US7443672B2 (en) | 2006-10-03 | 2008-10-28 | Fu Zhun Precision Industry (Shen Zhen) Co., Ltd. | Video graphics array (VGA) card assembly |
| UA98777C2 (en) * | 2006-11-20 | 2012-06-25 | Эли Лилли Энд Компани | Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators |
| TW200918521A (en) | 2007-08-31 | 2009-05-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic amides and methods of use thereof |
| US8420624B2 (en) | 2007-12-04 | 2013-04-16 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Methods for treating or preventing symptoms of hormonal variations |
| PT2222636E (pt) | 2007-12-21 | 2013-07-16 | Ligand Pharm Inc | Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações |
| CA2724629C (en) * | 2008-05-16 | 2014-08-19 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrocyclopenta[b]indole androgen receptor modulators |
| US8003689B2 (en) * | 2008-06-20 | 2011-08-23 | Gtx, Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| AR078862A1 (es) * | 2009-11-13 | 2011-12-07 | Lilly Co Eli | Ester isopropilico del acido ((s)-7-ciano-4-((2r,3s)-3-hidroxitetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta(b)indol-2-il)carbamico, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso en terapia |
| CN102234287B (zh) * | 2010-04-26 | 2015-08-05 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 硝基咪唑类化合物、其制备方法和用途 |
| JP2012149054A (ja) * | 2010-12-27 | 2012-08-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | Ｎ−置換−環状アミノ誘導体からなる医薬 |
| PT2915804T (pt) | 2012-10-31 | 2019-06-06 | Fujifilm Corp | Novos derivados de amina ou os seus sais como inibidores do fnt alfa |
| ES2809535T3 (es) * | 2013-12-09 | 2021-03-04 | UCB Biopharma SRL | Derivados de imidazopiridina como moduladores de la actividad de TNF |
| JOP20180072A1 (ar) * | 2014-09-11 | 2019-01-30 | Lilly Co Eli | علاج الأعراض المرتبطة بالعلاج بالحرمان من الأندروجين |
-
2014
- 2014-09-11 JO JOP/2018/0072A patent/JOP20180072A1/ar unknown
-
2015
- 2015-08-25 TW TW104127732A patent/TWI616201B/zh active
- 2015-08-25 JO JOP/2015/0201A patent/JO3609B1/ar active
- 2015-09-08 US US15/327,054 patent/US10758515B2/en active Active
- 2015-09-08 KR KR1020187010670A patent/KR102024493B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-08 JP JP2017513539A patent/JP6893171B2/ja active Active
- 2015-09-08 IL IL279209A patent/IL279209B2/en unknown
- 2015-09-08 CN CN202110871107.3A patent/CN113651797A/zh active Pending
- 2015-09-08 NZ NZ728612A patent/NZ728612A/en unknown
- 2015-09-08 EP EP15767383.1A patent/EP3191094B1/en active Active
- 2015-09-08 MY MYPI2018000825A patent/MY195767A/en unknown
- 2015-09-08 MX MX2017003140A patent/MX2017003140A/es active IP Right Grant
- 2015-09-08 MY MYPI2017700838A patent/MY198753A/en unknown
- 2015-09-08 KR KR1020197003498A patent/KR20190015628A/ko not_active IP Right Cessation
- 2015-09-08 EA EA201891008A patent/EA034553B1/ru active IP Right Revival
- 2015-09-08 CN CN202110830219.4A patent/CN113521068A/zh active Pending
- 2015-09-08 KR KR1020217019807A patent/KR20210083370A/ko not_active IP Right Cessation
- 2015-09-08 BR BR122018007412-4A patent/BR122018007412B1/pt active IP Right Grant
- 2015-09-08 BR BR112017002449-7A patent/BR112017002449B1/pt active IP Right Grant
- 2015-09-08 CN CN201580048887.4A patent/CN106794178A/zh active Pending
- 2015-09-08 UA UAA201701774A patent/UA120099C2/uk unknown
- 2015-09-08 KR KR1020227032523A patent/KR102619415B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-08 KR KR1020177006425A patent/KR20170040338A/ko active Search and Examination
- 2015-09-08 SG SG11201701630VA patent/SG11201701630VA/en unknown
- 2015-09-08 WO PCT/US2015/048801 patent/WO2016040234A1/en active Application Filing
- 2015-09-08 AP AP2017009795A patent/AP2017009795A0/en unknown
- 2015-09-08 AU AU2015315431A patent/AU2015315431C1/en active Active
- 2015-09-08 ES ES15767383T patent/ES2779978T3/es active Active
- 2015-09-08 EA EA201790220A patent/EA033606B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-09-08 CN CN201810348598.1A patent/CN108440497A/zh active Pending
- 2015-09-08 MA MA045416A patent/MA45416A/fr unknown
- 2015-09-08 EP EP18169909.1A patent/EP3375444A1/en active Pending
- 2015-09-08 SG SG10201809673RA patent/SG10201809673RA/en unknown
- 2015-09-08 CA CA3067289A patent/CA3067289C/en active Active
- 2015-09-08 CA CA2956514A patent/CA2956514C/en active Active
-
2017
- 2017-01-25 IL IL250291A patent/IL250291B/en active IP Right Grant
- 2017-03-09 MX MX2021014120A patent/MX2021014120A/es unknown
- 2017-07-20 HK HK18112116.4A patent/HK1252811A1/zh unknown
-
2018
- 2018-04-11 IL IL258651A patent/IL258651B/en active IP Right Grant
- 2018-04-18 AU AU2018202714A patent/AU2018202714B2/en active Active
- 2018-04-23 ZA ZA2018/02680A patent/ZA201802680B/en unknown
- 2018-12-11 US US16/216,256 patent/US10799478B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-23 JP JP2019009535A patent/JP6938550B2/ja active Active
-
2020
- 2020-08-26 US US17/003,648 patent/US20200390744A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-09-01 JP JP2021142082A patent/JP7349480B2/ja active Active
-
2023
- 2023-07-06 JP JP2023111531A patent/JP2023145479A/ja active Pending
- 2023-12-12 US US18/537,308 patent/US20240148694A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240148694A1 (en) | Treatment of androgen deprivation therapy associated symptoms | |
| JP2013504531A (ja) | 抗癌薬としての置換（ヘテロアリールメチル）チオヒダントイン | |
| JP6691193B2 (ja) | プロゲステロン受容体アンタゴニスト剤形 |