JP2013504531A - 抗癌薬としての置換（ヘテロアリールメチル）チオヒダントイン - Google Patents

抗癌薬としての置換（ヘテロアリールメチル）チオヒダントイン Download PDF

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Abstract

本願発明は、子宮平滑筋腫、平滑筋腫としても知られている、子宮筋腫を治癒および／または防止するための、アンドロゲン受容体アンタゴニストの使用に言及する。特に、本願発明は、子宮筋腫を治療するための、以下の群：酢酸サイプロテロン、オキセンドロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、酢酸オサテロン、ジエノゲスト、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ＲＵ５８８４１、ＬＧＤ−２２２６、ＭＤＶ３１００、ＢＭＳ−６４１９８８、ＢＭＳ−７７９３３３または４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（チオキソイミダゾリジン誘導体）のいずれか１つの化合物である、アンドロゲン受容体アンタゴニストの使用に言及する。

Description

本願発明は子宮筋腫を治癒および／または予防するためのアンドロゲン受容体アンタゴニストの使用を対象とする。
本願発明のさらなる態様は子宮筋腫を治癒および／または予防するためのステロイドおよび非ステロイド系アンドロゲン受容体アンタゴニストに言及する。
特に、子宮筋腫の治療用アンドロゲン受容体アンタゴニストは、例えば、以下の化合物のいずれかとすることができる：
Figure 2013504531
Figure 2013504531
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本願発明はさらに、哺乳動物、特にヒトでの子宮筋腫を治癒および／または予防するための、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えば上記した化合物のいずれか一の化合物を含む、医薬組成物に関する。
もう一つ別の態様において、本願発明は、哺乳動物、特にヒトでの子宮筋腫を治癒および／または予防する方法であって、その必要とする哺乳動物に、治療上有効量のアンドロゲン受容体アンタゴニスト、特に上記した化合物のいずれか一の化合物を投与することを含む方法を対象とする。
子宮平滑筋腫、平滑筋腫として、または単にフィブロイドまたは筋腫としても知られている子宮筋腫は、出産年齢の女性の２５−４０％に影響を及ぼす、子宮筋または子宮筋層の良性腫瘍である(Nowak RA.、「Fibroids: pathophysiology and current medical treatment」 Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 1９９９; 13: 223-238；Walker CL.、「Role of hormonal and reproductive factors in the etiology and treatment of uterine leiomyoma」、Recent Prog Horm Res 2002; 57: 277-2９4)。
子宮筋腫はステロイドホルモン、エストロゲンおよびプロゲスチンの影響下で成長する。子宮筋腫の発生率は、女性の一生にわたるホルモンの調節を示唆する、プロゲステロンおよびエストロゲンの生殖の変化と酷似しているようである。例えば、出産年齢の女性の約２５％は子宮筋腫と一致する症状を報告するが、症状を報告する女性の数は更年期の時点で減少する（Severino MF、Murray MJ、Brandon DD、Clinton GM、Burry KA、Novy MJ.、「Rapid loss of oestrogen and progesterone receptors in human leiomyoma and myometrial explant cultures」、Mol Hum Reprod 1９９6; 2: 823-828）。したがって、ホルモンレベルと並行して、子宮筋腫は更年期が始まった後で一般に退縮する。
子宮筋腫は子宮筋層内の様々な個所で成長しうる。漿膜下子宮筋腫は腹膜の漿膜の直下に位置し、壁内子宮筋腫は子宮筋層内にあり、粘膜下子宮筋腫は子宮内膜の下で成長し、一般に子宮腔の形状に影響を及ぼす。子宮筋腫は、一般に、複数の個所で発生し、極めて大きく成長するため、不規則に大きくなり、普通は非対象な子宮を形成する。子宮筋層と比べて、子宮筋腫そのものは、細胞外マトリックスが不規則に異常に大きくなって蓄積しているため、極めて堅い。
子宮筋腫にある細胞は、直径が１ｍｍから２０ｃｍを越えて変化する球状または不規則な形状の良性腫瘍を形成する渦の中で成長する。これらの平滑筋腫瘍は無症候性であってもよい。
子宮筋腫は、月経出血過多、月経中間期の出血、疼痛、不妊症、骨盤圧、腹圧性尿失禁、および尿道閉塞を含む種々の症状と高い頻度で関係があり、その病因であり得る。
診断は、通常、子宮が大きく不規則な形状で、堅くなるという臨床的知見に基づく。診断が不明確であることも多く、子宮筋腫を詳細に検討し、他の問題を除外するのに、診断試験が使用される。現在、その診断は超音波、ＭＲＩおよびＣＴスキャン、腹腔鏡検査、細胞構造によるものである。
有効な薬物療法を欠くため、子宮筋腫に起因する婦人科症状の治療では、外科的介入に至ることがしばしばである。子宮筋腫は、子宮摘出術に至る、さらに別では、筋腫摘出術、子宮温存外科術、子宮動脈塞栓術に至る、最も一般的な病態の一つである。しかしながら、これらの操作は侵襲的かつ高額であり、子宮筋腫およびその症状の再発の可能性がある。
したがって、子宮筋腫の効果的な処置に対する満たされていない医学的要求が今なお存在する。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、転写因子として作用する、ステロイドおよび核受容体スーパーファミリの一構成員である。アンドロゲンはＡＲと結合することで、構造が変化し、その後の蛋白分解感受性が減少し、およびその最終の核への移動により、安定化に至る。ＡＲは特異的な遺伝子のプロモータ領域にあるアンドロゲン受容体応答ＤＮＡ因子に結合する。ＡＲ−アンドロゲン複合体のその個々のＤＮＡ結合因子との結合は、一般に、個々の遺伝子の活性化の増加をもたらす（D. J. Lambら、Vitam. Horm. 2001、62、1９９-230）。
ＡＲは、前立腺、骨格筋、肝臓および中枢神経系（ＣＮＳ）などのアンドロゲン標的組織にて主に発現され、ＲＴポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により測定されるように、前立腺、副腎および精巣上体にて最も高いレベルで発現される。
上記したように、ＡＲは、テストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）を含む、内因性アンドロゲンと結合することで活性化され得る。生殖組織でのアンドロゲンの作用は男性ホルモン作用として知られているのに対して、筋肉におけるアンドロゲンの窒素保持作用は同化作用として知られている。今日まで、一のＡＲ遺伝子がヒトにて同定されているに過ぎない。
抗アンドロゲンまたはアンドロゲン受容体アンタゴニストは、その名の通り、ＡＲ結合部位について競合することで、テストステロンまたは５α−ＤＨＴの作用を拮抗する。かかる化合物は、前立腺癌、ＢＰＨ、アクネ、女性の男性化および男性用避妊の処置における治療薬としての可能性を有する（Wenqing Gao、Casey E. BohlおよびJames T. Dalton；「Chemistry and Structural Biology of Androgen Receptor」 Chem. Rev. 2005、105、3352-3370）。
加えて、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭ）の考えによって、感染組織にてより差動的な治療的に有益な効果が、または異なる組織にて差動的な効果が達成される可能性がある。
ＳＡＲＭは、テストステロンおよび５α−ＤＨＴなどの生理学的にＡＲを活性化する化合物に取って代わり、前者のアンドロゲンが行うのと異なる組織にて、異なる方法および強度にて、転写を活性化するかもしれない。分子生物学のレベルで、ＳＡＲＭはテストステロンおよび５α−ＤＨＴにより誘発される構造変化とは異なる変化をＡＲにて誘発すると仮定される。このことが、下位群だけの、または全く異なる蛋白であっても、転写活性の組織特異的モジュレーションをもたらし、その後のＡＲのシグナル変換経路をもたらす、蛋白の受容体への結合を引き起こす（Ramesh Narayanan、Christopher C. Coss、Muralimohan Yepuru、Jeffrey D. Kearbey、Duane D. MillerおよびJames T. Dalton；「Steroidal Androgens and Nonsteroidal、Tissue-Selective Androgen Receptor Modulator、S-22、Regulate Androgen Receptor Function through Distinct Genomic and Nongenomic Signaling Pathways」Mol. Endocrinol. 2008、22(11)、2448−2465）。無傷の生物のレベルで、異なる組織におけるＡＲの差動的活性化は、ＳＡＲＭの差動的な同化および男性化活性を、標体のアンドロゲン様テストステロンまたは５α−ＤＨＴの活性と比較した、肛門挙筋および精嚢または前立腺の各々におけるその成長刺激活性で評価する、Hershbergerアッセイにより典型的には評価されてもよい（Michael L. Mohler、Casey E. Bohl、Amanda Jones、Christopher C. Coss、Ramesh Narayanan、Yali He、Dong Jin Hwang、James T. DaltonおよびDuane D. Miller 「Nonsteroidal Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs): Dissociating the Anabolic and Androgenic Activities of the Androgen Receptor for Therapeutic Benefit」 J. Med. Chem. 200９、52(11)、35９7-3617）。
ＳＡＲＭの構造的な基準はステロイド性または非ステロイド性のいずれかである。哺乳動物の治療におけるステロイド性ＳＡＲＭの活性は、目的により、プロゲステロン受容体および／またはミネラルコルチコイド受容体などの他のステロイド受容体にも影響を及ぼすかもしれない。
さらには、複数の平滑筋腫を患っている患者は、単中心で多結節の場合（２２．２）、および単一病変の場合（２３．１；ｐ＜０．０１）と比べて、多中心で複数の場合（２４．１）には、ＣＡＧ繰り返し平均数がより長く、ＡＲエクソン１にて長いＣＡＧ反復構造多形を担う傾向にあることが報告された。これらの結果は、より長いＣＡＧ反復構造が子宮内の平滑筋腫の発生に対してより大きな感受性を女性に付与することを示唆する（Teng XYら、「CAG repeats in the androgen receptor gene are shorter in patients with pulmonary、esophageal or bladder carcinoma and longer in women with uterine leiomyoma」；Oncol Rep. 2010 Mar;23(3):811-8）。
刊行物「Uterine myoma in postmenopause: a comparison between two therapeutic schedules of HRT」、F. Polattiら、Maturitas 37 (2000) 27−32は、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）が更年期後の子宮筋腫の発症またはその成長に影響を及ぼしうるかどうかを記載する。したがって、ある治療計画が同様に、子宮受容体のより強い刺激のため、子宮筋成長に別個に影響し得ることを示唆した。当該文献にて報告されている実験は、２種の異なるホルモン治療計画の、子宮筋腫の発症または進行の危険性に対する効果、特に吉草酸エストラジオール（ＥＶ）および酢酸シプロテロン（ＣＡ）の周期的経口投与を、経皮用Ｅ２および経口用酢酸メドロキシプロゲステロンの連続的併用の効果と比較し、２年間に亘り、子宮筋腫を患っている、または患っていない２４０人の閉経後の女性について評価した。ＥＶ＋ＣＡの置換療法は子宮筋腫の出現に影響を与えないだけでなく、予め存在した筋腫の体積の増加も惹起しなかった。筋腫の成長を阻害するのにＣＡ単独での使用、または該化合物の抗アンドロゲン活性を鑑みて、その一般的な製剤は文献には開示されていない。
ＷＯ２００９／０７５３３４は、卵巣機能不全および骨喪失を含む、副作用を惹起する危険性がなく、長期間にわたって投与することができる、子宮筋腫細胞増殖阻害剤；および子宮筋腫の予防または治療薬を開示する。該子宮筋腫細胞増殖阻害剤は、活性成分として、特にアルドステロン受容体阻害剤を含む。スピロノラクトンが活性成分として開示されているが、該化合物の子宮筋腫細胞増殖の阻害能に関連して、その抗アンドロゲン活性に言及していない。
ＥＰ１０２９８６８（Ａ１）はジエノゲストまたはその溶媒和物を活性成分として含有する子宮筋腫治療薬を開示する。該治療薬は副作用が抑えられ、投与後のリバウンドが抑制され、単独でまたはＧｎＲＨアゴニストとの併用にて使用可能であり、経口および経皮薬および坐剤として投与および医薬調製可能である。ジエノゲストはまた、抗アンドロゲン成分を含むが、抗アンドロゲンとしての活性と、該活性による子宮筋腫の治療の可能性の間の関係は該文献にて開示されていない。
子宮の子宮筋層としての子宮平滑筋腫はアンドロゲン受容体をｍＲＮＡにて発現し（Jiro Fujimoto、* Miki Nishigaki、Masashi Hori、Satoshi Ichigo、Toshiya ItohおよびTeruhiko Tamaya、「The Effect of Estrogen and Androgen on Androgen Receptors and mRNA Levels in Uterine Leiomyoma, Myometrium and Endometrium of Human Subjects」、Steroid Biochem. Molec. Biol. 1９９4、50(3/4)：137-43）、および蛋白レベルにて発現する（T. Tamaya、J. FujimotoおよびH. Okada 「Comparison of Cellular Levels of Steroid Receptors in Uterine Leiomyoma and Myometrium」、Acta Obstet Gynecol Scand 1９85、64: 307 - 30９）。免疫組織学的実験における子宮筋腫の連続的組織学的解析はその場でのアンドロゲン受容体の発現を示した（Leitao MM、Soslow RA、Nonaka D、Olshen AB、Aghajanian C、Sabbatini P、Dupont J、Hensley M、Sonoda Y、Barakat RR、Anderson S.、「Tissue Microarray Immunohistochemical Expression of Estrogen, Progesterone, and Androgen Receptors in Uterine Leiomyomata and Leiomyosarcoma」、Cancer 2004、101(6):1455-62）。機能性レベルで、アンドロゲンはラット実験にて子宮の子宮筋層の強力な成長ドライバーであることが知られている（M. Gonzalez-Diddi、B. KomisarukおよびC. Beyer、「Differential Effects of Testosterone and Dihydrotestosterone on the Diverse Uterine Tissues of the Ovariectomized Rat」、Endocrinology 1９72、９1(4): 112９f)、子宮筋層および平滑筋腫におけるアンドロゲン受容体の発現がエストラジオールにより刺激される。さらには、ヒト子宮筋層および平滑筋腫にてＡＲと結合し、その転写を活性化するアンドロゲンのテストステロンおよび５−アルファ−デヒドロ−テストステロンのインサイチュ合成が組織培養実験にて明らかにされた（VM Jasonni、M Bonavia、S Lodi、S Preti、C BullettiおよびC Flamigni、「Androstenedione metabolism in human uterine tissues: endometrium, myometrium and leiomyoma」、J Steroid Biochem. 1９82、17(5):547f）。しかしながら、アンドロゲンおよび抗アンドロゲンの子宮平滑筋腫の成長に対する効果は今までのところ評価されていない。
同様に、アンドロゲンの、特にアンドロゲン受容体アンタゴニストの、一次ヒト筋腫細胞またはＥｋｅｒラット平滑筋−腫瘍誘導細胞（Ｅｌｔ３）の増殖に対する効果は明らかにされていない。
本願発明の目的は、哺乳動物、好ましくはヒトにて、子宮平滑筋腫、平滑筋腫、または単にフィブロイドまたは筋腫としても知られている子宮筋腫を治癒および／または防止するための、新規かつ効果的な処置を提供することである。
このことは子宮筋腫を治癒および／または防止するために使用されるアンドロゲン受容体アンタゴニストにより達成される。
特に、本願発明のアンドロゲン受容体アンタゴニストは、哺乳動物、好ましくはヒトにて、子宮筋腫を治癒および／または防止するために使用される、非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストである。
本願発明の実施態様野別の形態によれば、該アンドロゲン受容体アンタゴニストは、哺乳動物、好ましくはヒトにて、子宮筋腫を治癒および／または防止するために使用される、ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストである。
本願発明のかかるアンドロゲン受容体アンタゴニストは、哺乳動物、好ましくはヒトにて子宮筋腫を治癒および／または防止するのに使用される、例えば、酢酸サイプロテロン、オキセンドロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、酢酸オサテロン、ジエノゲスト、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ＲＵ５８８４１、ＬＧＤ−２２２６、ＭＤＶ３１００、ＢＭＳ−６４１９８８、ＢＭＳ−７７９３３３または４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（チオキソイミダゾリジン誘導体）の群より選択されるが、これらに限定されない。
本願発明はさらには子宮筋腫を治癒および／または防止するための医薬の製造におけるアンドロゲン受容体アンタゴニストの使用を含む。
本願発明の特定の態様によれば、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、より詳細にはステロイド性アンタゴニスト受容体アンタゴニストは、ジエノゲストおよびスピロノラクトンを含む、より具体的にはジエノゲスト、スピロノラクトンおよび酢酸サイプロテロンを含むものは除くものと考えられる。
本願発明にかかるステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストは、その化学構造が、以下の４環系：
Figure 2013504531
 を含む化合物である。該環系は「ステロイド骨格」として当該分野においても知られている。
さらには、本願発明の意義の範囲内で、アンドロゲン受容体アンタゴニストはまた、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭ）にて言及する。該ＳＡＲＭの構造的基礎はステロイドまたは非ステロイドのいずれであってもよい。
哺乳動物の治療におけるステロイド性ＳＡＲＭの活性は、目的により、プロゲステロン受容体および／またはミネラルコルチコイド受容体などの他のステロイド受容体に影響を及ぼしてもよい。
投与されるべきアンドロゲン受容体アンタゴニストの量は広範囲にわたって変化し、いずれの有効量もカバーしうる。処置されるべき症状および投与の型に基づいて、投与される化合物の量は、一日に付き、体重１ｋｇ当たり０．０１μｇ−１００ｍｇ、好ましくは０．０４μｇ−１ｍｇであり得る。
ヒトでは、これは一日に０．８μｇないし８ｇ、好ましくは３．２μｇないし８０ｍｇの用量に相当する。本願発明によれば、例えば、単一錠剤、カプセル、パッチ、坐剤、リング、ＩＵＤであると考えられる投与単位は１．６μｇないし２０００ｍｇのアンドロゲン受容体アンタゴニストを含む。
本願発明の従って使用され得るアンドロゲン受容体アンタゴニストは、医薬組成物および製剤の製造に適している。医薬組成物または医薬剤は、活性成分として１または複数のアンドロゲン受容体アンタゴニストを含有し、所望により他の薬理学的にまたは医薬として活性な物質と混合してもよい。医薬剤の製造は既知の方法にて実施され、それにより既知のおよび一般に使用される医薬用アジュバントならびに他の一般に使用されるビヒクルおよび希釈剤が使用され得る。
かかるビヒクルおよびアジュバントとして、例えば、医薬用、化粧用およびその関連分野のアジュバントとして、以下の書誌参照にて推奨または指示されるものが適している：Ullmans Encyklopaedie der technischen Chemie [Ullman’s Encyclopedia of Technical Chemistry]、Volume 4 (1９53)、１−３９頁; Journal of Pharmaceutical Sciences、Volume 52 (1９63)、９18頁以下、Czetsch-Lindenwald発刊、Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Pharm. Ind.、Issue 2、1９61、72頁以下：Dr. H. P. Fiedler、Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie、Kosmetikおよびangrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics、Cosmetics and Related Fields]、Cantor KG、Aulendorf in Wuerttemberg 1９71。
本願発明の使用に適するアンドロゲン受容体アンタゴニストは経口的または非経口的に、例えば、腹腔内に、筋肉内に、皮下的にまたは経皮的に投与され得る。アンドロゲン受容体アンタゴニストはまた組織に埋め込まれる投与単位にて含められ得る。
経口投与の場合、カプセル、ピル、錠剤、被覆錠等が適している。活性成分に加えて、投与単位は、例えば澱粉、糖、ソルビトール、ゼラチン、滑沢剤、ケイ酸、タルク等などの医薬適合性のあるビヒクルを含有し得る。
非経口投与の場合、活性成分は生理学的に適合可能な希釈剤に溶解または懸濁され得る。希釈剤として、オイルが、可溶化剤、表面活性剤、沈殿防止剤または乳化剤を添加して、または添加することなく、頻繁に使用される。使用されるオイルの例がオリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油、ゴマ油である。
アンドロゲン受容体アンタゴニストはまた、デポー注射またはインプラント製剤の形態にて使用され得、それは活性成分の遅延放出が可能となるように処方され得る。
不活性材料として、インプラントは、例えば、生分解性ポリマーまたは例えば、シリコーンゴムなどの合成シリコーンを含有し得る。
加えて、経皮投与の場合、活性成分が、例えばパッチに配合され得る。
局所投与用にアンドロゲン受容体アンタゴニストを装填する膣内システム（例、膣リング）または子宮内システム（例、ペッサリー、コイル、ＩＵＤ、ミレナ（Mirena（登録商標））の製造には、例えばシリコーンポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリエチレンまたはポリプロピレンなどの種々のポリマーが適している。
本願発明の使用に適するアンドロゲン受容体アンタゴニストは、慣用的な坐剤の形態にて経直腸的にまたは経膣的に投与されてもよい。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるのにワックス、およびグリセリンを添加して、または添加することなく、カカオ脂を包含する伝統的な材料より製造されてもよい。種々の分子量のポリエチレングリコールなどの水可溶性坐剤の基材も使用されてもよい。
本願発明によれば、一般式Ｉの化合物はまた、リポソームでカプセル化され得る。
アンドロゲン受容体アンタゴニストのヒト子宮筋腫の進行に対する作用が異種移植マウス実験で試験された。
以下により詳細に記載されるように、少なくとも二人の異なる患者から由来のヒト子宮平滑筋腫異種移植片を免疫不全マウスにて成長させる該疾患実験を用いて、対照と比較した場合に、移植片の重量がチオキソイミダゾリジン誘導体処理群にて５０％を越えて著しく減少することが証明された（ｐ＜０．０６）。この予期せぬ効果は、抗アンドロゲンの、子宮平滑筋腫としても知られる、子宮筋腫の処置における役割を証明する。
本願発明の他の特徴および利点は、添付されている、該発明を何ら制限するものではない、その報告されている実施態様の以下の記載を読むことで明らかとなるであろう。
種々の濃度のテストステロンのＥｋｅｒラット平滑筋腫誘導細胞（Ｅｌｔ３）の増殖に対する効果を示す：ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｔ＝テストステロン。 種々の濃度のジヒドロテストステロンのＥｋｅｒラット平滑筋腫誘導細胞（Ｅｌｔ３）の増殖に対する効果を示す：ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＨＴ＝５α−ジヒドロテストステロン。 １０−６Ｍのエストラジオール、テストステロンおよびジヒドロテストステロンの一次筋腫細胞の増殖に対する効果を示す（＊ｐ＜０．０５、ｖｓ．ＤＭＳＯの対応のない両側ｔ検定）。 １０−７Ｍのビカルタミドのアンドロゲン受容体アンタゴニストの、Ｅｌｔ３細胞のＤＨＴ誘導増殖に対する効果を示す（＊ｐ＜０．０５、ｖｓ．ＤＭＳＯおよびｖｓ．ＤＨＴ＋Ｂｉｃの対応のない両側ｔ検定）：ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＨＴ＝５α−ジヒドロテストステロン、Ｔ＝テストステロン、Ｂｉｃ＝ビカルタミド。 ヒト子宮平滑筋腫の免疫不全異種移植マウス実験にてビカルタミドをアンドロゲン受容体アンタゴニストとして用いる試験での移植片の重量を示す（実験１：以下の表を参照のこと）。 ヒト子宮平滑筋腫の免疫不全異種移植マウス実験にてチオキソイミダゾリジン誘導体をアンドロゲン受容体アンタゴニストとして用いる試験での移植片の重量を示す（実験２：以下の表を参照のこと）。 実験２の最後の週の間のヒト異種移植片細胞増殖を示す（以下の表を参照のこと）。チオキソイミダゾリジン誘導体で処理したマウスでの移植片の増殖は明らかに減少している。
命名されているアンドロゲン受容体アンタゴニストの合成
酢酸サイプロテロン、オキセンドロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、酢酸オサテロン、ジエノゲスト、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、ビカルタミドの化合物およびその合成は製薬の分野、特にアンドロゲン受容体アンタゴニストとして活性な物質の分野にて周知である。化合物ＸＩ−ＸＶは先行文献の記載に従って調製され得る。
ＲＵ５８８４１およびその合成はＷＯ１９９７／１８１９７（２７頁、実施例４）に記載され、ＬＧＤ−２２２６およびその合成はＷＯ２００１／１６１０８（９２頁、実施例２１、化合物２２３）に記載され、ＭＤＶ−３１００およびその合成はＷＯ２００６／１２４１１８（７７頁、実施例５６［ＲＤ１６２’］）に記載され、ＢＭＳ−６４１９８８およびその合成はＷＯ２００３／０６２２４１（Ａ１）（６１８頁、実施例８１０）に記載され、ＢＭＳ−７７９３３３およびその合成はＷＯ２００９／００３０７７（Ａ１）（７０頁、実施例３）に記載された。
特許文献としての、ＷＯ１９９７／１８１９７ＷＯ２００１／１６１０８、ＷＯ２００６／１２４１１８、ＷＯ２００３／０６２２４１およびＷＯ２００９／００３０７７の全内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−1−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（チオキソイミダゾリジン誘導体−ＥＰ特許出願０９０７５４２１．９の実施例１０）
２ａ）中間体の製造
中間体２．１：６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−カルボニトリル
水素化ナトリウム（６０％；３４６ｍｇ）を、２−メチルプロパン−1,２−ジオール（６５０ｍｇ；7.２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６.７ｍｌ）中溶液に加え、バッチを室温で１時間攪拌した。６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（1０００ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６.７ｍｌ）中溶液を加え、該バッチを室温で一夜攪拌した。混合物を氷および塩化ナトリウムの希釈溶液で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの希釈溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル１：１）に付して精製し、所望の生成物（５０８ｍｇ；２.６ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８.４６（ｄ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、４.２６（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｂｒ，１Ｈ）、１.３３（ｓ，６Ｈ）
中間体２.２：６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−メタナミン
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−カルボニトリル （４００ｍｇ；２.０８ミリモル）のアンモニアのメタノール中７Ｎ溶液（２０ｍｌ）を、オートクレーブ中、レニーニッケル（４００ｍｇ；５０％）を用いて、２０バールの水素雰囲気下、２５℃で５時間水素添加した。バッチを濾過し、蒸発により濃縮し、粗生成物（４１５ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。
２ｂ）標記化合物の製造
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−メタナミン（４０８ｍｇ；２.０８ミリモル）を（１０ｍｌ）に懸濁させた。アセトンシアノヒドリン（０.３８ｍｌ；４.１６ミリモル、Fluka）およびモレキュラーシーブ（４Å）を添加した後、反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を濾過し、蒸発により濃縮した。
残渣をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶かした。４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４３２ｍｇ；１.８９ミリモル、Fluorochem）およびトリエチルアミン（０.５３ｍｌ；３.７８ミリモル）を加え、反応物を１時間還流し、それを蒸発により濃縮した。
残渣をメタノール（５.７ｍｌ）に溶かした。塩化水素のメタノール中４Ｎ溶液（１.８９ｍｌ）を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相をWhatmanフィルターを用いて濾過し、蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）に付して精製し、標記化合物（１６５ｍｇ；０.３４ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８.１７（ｄ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、３.０８（ｂｒ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.３３（ｓ，６Ｈ）
アンドロゲン受容体アンタゴニストの生物学的実験での評価
２種の異なるアンドロゲンのＥｋｅｒラットの平滑筋腫瘍誘発性細胞（Ｅｌｔ３）での作用
Ｅｌｔ３細胞をCheryl Walker（University of Texas）より入手した。他の細胞との比較において、Ｅｌｔ３細胞はヌードマウスにて発癌性であると特徴付けられた（C. Walker、Recent Prog. Ｈorm. Res.、Jan 2002；57：277）。Ｅｌｔ３細胞を、１０％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭを含むＴ−７５フラスコ中、３７℃および５％ＣＯ２で、集密になるまで成長させた。培地を２４時間１％ＣＣＳに変えた。１０００個の細胞を９６ウェルプレートに２４時間播種した。Ｅｌｔ３細胞を試験化合物と一緒に７日間インキュベートした。CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を、代謝活性な細胞のインジケータとして存在するＡＴＰの定量化に基づいて、培養基中での生存細胞の数を決定するのに使用した。
図１および図２の各々にて明らかなように、テストステロンおよびジヒドロテストステロンが、エストラジオールと比較可能な範囲にて、Ｅｋｅｒラットの筋腫細胞系（Ｅｌｔ３）の用量依存的な増殖の増加を誘発することが示された。
一次筋腫および子宮筋細胞のヒト組織からの単離
医学的な理由から子宮摘出術を受けている非妊娠女性より、ヒト子宮平滑筋腫および適合した子宮筋組織を手術の際に得た。
子宮筋および平滑筋腫組織を子宮内膜細胞層より切断し、ＰＢＳで洗浄し、血液細胞を除去し、約１ｍｍ３の小片にカットし、２％コラゲナーゼＩＩおよび０.１％ＤＮaseＩ中にて４℃で一夜消化させた。細胞を２９５ｘｇで１５分間遠心分離に付すことで未消化片より分離し、１０％ＦＣＳおよび１％抗生物質／抗真菌剤溶液を含有するＤＭＥＭで２回洗浄した。「望ましくない」線維芽細胞の大部分を除くのに、該細胞をＴ２５プラスチックフラスコ中で１時間インキュベートした。子宮筋／筋腫細胞を含有する上澄を、１０％ＦＣＳおよび１％抗生物質／抗真菌剤溶液を含有するＤＭＥＭと共に、３７℃および５％ＣＯ２で３ないし４日間インキュベートした。これらの一次細胞（継代２−４）をさらなる実験に用い、異なる化合物の増殖作用を評価した。
エストラジオールおよび２種の異なるアンドロゲンの一次筋腫細胞における効果
一次細胞を、１０％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭを含むＴ−７５フラスコ中、３７℃および５％ＣＯ２で、集密になるまで成長させた。１０００個の細胞を９６ウェルプレートに２４時間にわたって播種し、培地を１％ＣＣＳに変えた。一次細胞を試験化合物と一緒に７日間インキュベートした。CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を、代謝活性な細胞のインジケータとして存在するＡＴＰの定量化に基づいて、培養基中での生存細胞の数を決定するのに使用した。
ジヒドロテストステロンおよびテストステロンが、エストラジオールと比較可能な範囲にて、一次筋腫細胞の増殖の増加を顕著に誘発することが明らかにされた（図３）（ｐ＜０．０５、ｖｓ．ＤＭＳＯの対応のない両側ｔ検定）。
ビカルタミドのＥｋｅｒラットの平滑筋腫瘍誘発性細胞（Ｅｌｔ３）における効果
Ｅｌｔ３細胞を入手し、上記したように集密になるまで成長させ、播種した。Ｅｌｔ３細胞を試験化合物と一緒に７日間インキュベートした。CellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を、代謝活性な細胞のインジケータとして存在するＡＴＰの定量化に基づいて、培養基中での生存細胞の数を決定するのに使用した。
図４に要約される結果によれば、Ｅｌｔ３細胞の増殖は１０−９Ｍ ＤＨＴで有意に増加し（ｐ＜０.０５、ｖｓ．ＤＭＳＯの対応のない両側ｔ検定）、この効果は１０−７Ｍビカルタミドにより無効となった（ｐ＜０.０５、ｖｓ．ＤＨＴの対応のない両側ｔ検定）。
免疫不全マウスにおけるヒト子宮平滑筋腫の異種移植片
ヒト子宮平滑筋腫（ＵＬ）組織は、子宮摘出を行い、その後で組織を調製するか、腹腔から組織を除去するために多くの部分に分割するか、またはすることなく筋腫核形成するかのいずれかで、各診断用に適用される外科的介入のいずれかの形態より誘導された。手術の直後に、クリニックより移動させるために、ＵＬ組織を４℃の適当な滅菌バッファー（Vitron V７バッファー（米国特許第５３２８８２１号）または器官移植用Viaspanバッファ）に入れた。滅菌した作業台で、ＵＬ組織を、常時湿った状態に維持しながら、２ｘ２ｘ２ｍｍの小片にカットした。組織の小片を、異種移植術のためにＰＢＳの入った組織ウェルに置いた（M Fritschら、2010、ISGE abstract & presentation）。
免疫不全マウス（CB17 SCID、ICR SCID、ICR−Ｈrhr SCIDまたはSCIDベージュマウス）を約６−８週齢で卵巣摘出（ＯＶＸ）した。ＯＶＸから少なくとも１週間経過した後、マウスにエストラジオール（Ｅ２）（０.０５ｍｇ／９０日）およびプロゲステロン（Ｐ）（２５ｍｇ／６０日）を放出するペレット（Innovative Research of America）を頚部に捕捉した。一のドナーからの組織で８つまでの移植片を、４つのＵＬと対照としての４つの子宮筋組織の移植片か、または８つのＵＬ移植片のいずれかを、腹部に皮下的に置いた。外科的開口部をクリップで閉じるか、または組織接着剤で密封した（Ｈistoacryl、Braun）。手術直後に、マウスを２群に分けた。一群は胃管によりビヒクルを受けた。他の群は抗アンドロゲン（チオキソイミダゾリジン誘導体またはビカルタミド）を同じビヒクル中で胃管を介して受けた。投与は、化合物の生物学的半減期に応じて、毎日であるか、隔日であるかのいずれかであった。実験の最後の週には、移植細胞増殖のその後の分析のために、マウスはブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）を飲料水にて投与された。所定の処置期間（５０日または６０日）の経過後、実験を停止し、移植片を調製した。ＵＬ組織は、子宮筋層と比べて、細胞外マトリックの異常合成により、および高い増殖速度により特徴付けられる。移植片は、増殖しながら、ＵＬ組織の典型的な特徴を保持することが示された。したがって、移植片の重量がＵＬ組織の増殖の一次読み取りパラメータとして取り扱われた（図５および６）。
実験１（アンドロゲン受容体アンタゴニストとしてのビカルタミド）−図５
３つの異なる患者からのヒト筋腫組織をＳＣＩＤマウスに皮下的に移植し；該マウスを以下に記載されるように処理した。移植片の重量を個々の対照群の重量に正規化し、記載の統計方法により解析した。
図５に示されるように、移植片の重量は、個々の対照と比較した場合に、ビカルタミド処理群にて３０％より多く有意に減少した（ｐ＜０.０５）。
実験２（アンドロゲン受容体アンタゴニストとしてのチオキソイミダゾリジン誘導体）−図６および７
２つの異なる患者からのヒト筋腫組織をＳＣＩＤマウスに皮下移植し；該マウスを上記のように処理した。移植片の重量を個々の対照群の重量に正規化し、記載の統計方法により解析した。
図６に明示されるように、移植片の重量は、個々の対照と比較した場合に、チオキソイミダゾリジン誘導体処理群にて５０％より多く有意に減少した（ｐ＜０.０５）。
個々の移植片の重量が図６に示されている、実験２の最後の週の間のヒト異種移植細胞増殖を解析した。ＢｒｄＵ陽性核をホルマリン固定移植片にて免疫組織学的に染色することで可視化し、写真を撮影し、領域当たりのＢｒｄＵ−陽性核をMIRAX Histoquantソフトウェア（3DHISTECＨ Ltd、Budapest、Hungary）を用いて計数した。移植片の成長および増殖は移植片実験で使用した個々の筋腫で変わるかもしれない。したがって、実験２の２つの異なるドナーについての増殖データを別個に示した（図７）。
チオキソイミダゾリジン誘導体で処理した移植片の増殖は図７に示されるように明らかに減少する。
移植片の重量は、個々の対照群にて同じ患者の適合した移植片と比較した場合に、ビカルタミドで３０％より多く、およびチオキソイミダゾリジン誘導体で処理した場合に５０％より多く有意に減少し、移植されたヒト子宮筋腫組織の成長の阻害が試験された両方のアンドロゲン受容体アンタゴニストで達成された。
Figure 2013504531
Figure 2013504531
Ｐ＝プロゲステロン Ｅ２＝エストラジオール
実験の統計学的解析
移植片の重量の観察で対数正規分布が仮定された。固定効果としての「処理」および変動効果としての「組織」を用いる混合型線形モデルを移植片重量の対数に適用した。マウス当たりの測定の間の相関性を記載するために、対象構造の化合物を用いた。Satterthwaiteに従って自由度を調節した。すべての処理群を片側Dunnett’s検定を用いて陽性対照群と比較した。

Claims (8)

  1. 哺乳動物、好ましくはヒトにおける子宮筋腫を治癒および／または防止するのに用いられるアンドロゲン受容体アンタゴニスト：ただし、該アンドロゲン受容体アンタゴニストはジエノゲストまたはスピロノラクトン以外の化合物である。
  2. ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストであることを特徴とする、請求項１記載のアンドロゲン受容体アンタゴニスト：ただし、該ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストはジエノゲストまたはスピロノラクトン以外の化合物である。
  3. 非ステロイド性アンドロゲン受容体アンタゴニストであることを特徴とする、請求項１記載のアンドロゲン受容体アンタゴニスト。
  4. 哺乳動物、好ましくはヒトにおける子宮筋腫を治癒および／または防止するのに用いられる、以下の群：酢酸サイプロテロン、オキセンドロン、酢酸クロルマジノン、酢酸オサテロン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ＲＵ５８８４１、ＬＧＤ−２２２６、ＭＤＶ３１００、ＢＭＳ−６４１９８８、ＢＭＳ−７７９３３３または４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのいずれか１つの化合物である、請求項１記載のアンドロゲン受容体アンタゴニスト。
  5. 子宮筋腫を治癒するための請求項１〜４のいずれか一項に記載のアンドロゲン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物。
  6. 子宮筋腫を治癒するための請求項１〜４のいずれか一項に記載のアンドロゲン受容体アンタゴニストを含むパッチ。
  7. 子宮筋腫を治癒するための請求項１〜４のいずれか一項に記載のアンドロゲン受容体アンタゴニストを含む膣内システム。
  8. 子宮筋腫を治癒するための請求項１〜４のいずれか一項に記載のアンドロゲン受容体アンタゴニストを含む子宮内システム。
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