CN102481294A - 作为抗癌药物的取代(杂芳基甲基)乙内酰硫脲 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及雄激素受体拮抗剂用于治疗和/或预防纤维瘤(也被称为子宫平滑肌瘤、平滑肌瘤)的用途。具体而言，本发明涉及雄激素受体拮抗剂用于治疗纤维瘤的用途，所述雄激素受体拮抗剂是下列中化合物中的任意一种：醋酸环丙孕酮、奥生多龙、醋酸氯地孕酮、螺内酯、醋酸奥沙特隆、地诺孕素、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、RU 58841、LGD-2226、MDV3100、BMS-641988、BMS-779333或4-(3-{[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(硫代咪唑烷衍生物)。

Description

作为抗癌药物的取代(杂芳基甲基)乙内酰硫脲
技术领域
本发明涉及雄激素受体拮抗剂用于治疗和/或预防子宫纤维瘤的用途。
本发明的另一方面涉及甾体和非甾体雄激素受体拮抗剂在治疗和/或预防中的用途。
具体而言，用于治疗纤维瘤的雄激素受体拮抗剂可以是例如以下化合物中的任意一种，但不限于此：
Figure BDA0000141272060000011
I     醋酸环丙孕酮       (1R，3aS，3bR，7aR，8aS，8bS，8cS，10aS)-1-乙酰基-5-氯-1-羟基
                        -8b，10a-二甲基-2，3，3a，3b，7a，8，8a，8b，8c，9，10，10a-十二氢环
                        戊[a]环丙[g]菲-7(1H]-酮
II    奥生多龙          16β-乙基-17β-羟基雌-4-烯-3-酮
III   醋酸氯地孕酮      6-氯-3，20-二氧代孕-4，6-二烯-17-基乙酸酯
IV    螺内酯            S-[(7R，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13-二甲基-3，5′-二氧代
                        -1，2，3，4′，5′，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16-十六氢-3′H-螺[环戊
                        [a]菲-17，2′-呋喃]-7-基]硫代乙酸酯
V     醋酸奥沙特隆      (4aR，4bS，6aS，7R，9aS，9bR)-7-乙酰基-11-氯-4a，6a-二甲基-2-
                        氧代-2，4，4a，4b，5，6，6a，7，8，9，9a，9b-十二氢茚并[4，5-h]异色烯
                        -7-基乙酸酯
VI    地诺孕素          17-羟基-3-氧代-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-21-腈
VII   氟他胺            2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
VIII  羟基氟他胺        2-羟基-2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
IX    尼鲁米特          5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
X     比卡鲁胺          N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基
                        -2-甲基丙酰胺
XI    RU 58841          4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羟基丁基)1-咪唑烷
                        基)-2-(三氟甲基)-苄腈
XII   LGD-2226          6-(双-2，2，2-三氟乙基)氨基-4-三氟甲基-2(1H)-喹啉酮
XIII  MDV3100           N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5，5-二甲基-4-氧代
                        -2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟苯甲酰胺，RD162’
XIV   BMS-641988        (3aα，4β，5α，7β，7aα)-4-(八氢-5-乙磺酰氨基-4，7-二甲基-1，3-
                        二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈
XV    BMS-779333        4-((1R，2S，4R，5S，8S，12R)-2-羟基-4-甲基-6-氧代-9，13-二氧杂
                        -7-氮杂四环[6.3.1.11，4.05，12]十三-7-基)-2-(三氟甲基)苄腈
XIV   硫代咪唑烷衍生物  4-(3-{[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲
                        基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈
本发明还涉及用于治疗和/或预防哺乳动物特别是人类中的子宫纤维瘤的药物组合物，其包含雄激素受体拮抗剂，例如前述化合物中的任意一种。
又一方面，本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物特别是人类中的子宫纤维瘤的方法，其中所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的雄激素受体拮抗剂，特别是上述化合物中的任意一种。
背景技术
子宫纤维瘤(也被称为子宫平滑肌瘤、平滑肌瘤或简称为纤维瘤或肌瘤)是子宫肌或子宫肌层的良性肿瘤，其影响25-40％的育龄妇女(Nowak RA.“Fibroids：pathophysiology and current medical treatment”Baillieres Best PractRes Clin Obstet Gynaecol 1999；13：223-238；Walker CL.“Role of hormonaland reproductive factors in the etiology and treatment of uterine leiomyoma”，Recent Prog Horm Res 2002；57，277-294)。
纤维瘤在甾体激素-雌激素和孕激素的影响下生长。似乎纤维瘤的发病率与妇女一生中的孕酮和雌激素的生殖性变化(reproductive change)非常一致，这提示激素调节。例如，约25％的育龄妇女报告符合纤维瘤的症状，但报告症状的妇女数量在绝经时减少(Severino MF，Murray MJ，Brandon DD，Clinton GM，Burry KA，Novy MJ.“Rapid loss of oestrogen and progesteronereceptors in human leiomyoma and myometrial explant cultures”，Mol HumReprod 1996；2：823-828)。因此，与激素水平相一致地，纤维瘤通常在绝经开始之后衰退。
纤维瘤可在子宫肌层内的不同位置产生。浆膜下层的纤维瘤直接位于腹膜的浆膜下，壁内的纤维瘤在子宫肌层内，并且粘膜下层的纤维瘤在子宫内膜下产生，并且通常影响子宫腔的形状。由于纤维瘤通常以多个出现，并且可能生长得非常大，因此它们导致不规则增大的和通常不对称的子宫。相对于子宫肌层，由于紊乱的细胞外基质的异常增大的沉积，纤维瘤本身是非常坚硬的。
纤维瘤中的细胞回旋式生长，其形成直径为1mm至超过20cm的球形或不规则形状的良性肿瘤。这些平滑肌组织瘤可以是无症状的。
纤维瘤常伴有多种症状或是其原因，所述症状包括月经过多、月经间出血(bleeding between periods)、疼痛、不育、肾盂压(pelvic pressure)、压力性尿失禁和尿道阻塞。
诊断通常基于对增大的、不规则形状的坚硬子宫的临床发现。有时，诊断不清楚，并且使用诊断测试以描绘纤维瘤并排除其它问题。目前诊断基于：超声、MRI和CT扫描、腹腔镜检查、组织学。
由于缺少有效的医学治疗，由纤维瘤引起的妇科症状常导致外科手术。纤维瘤是造成子宫切除的最常见的临床病症之一，其它的选择还有子宫肌瘤切除术(保留子宫的保守性手术操作)和子宫动脉栓塞术。但是，这些操作是侵入性的且价格昂贵，并且可能使得纤维瘤和症状复发。
因此，对于子宫纤维瘤的有效治疗的医学需求仍未满足。
雄激素受体(AR)是甾体和细胞核受体超家族中的一员，其起到转录因子的作用。雄激素与AR的结合通过构象变化导致其稳定化、其后的蛋白水解敏感性下降以及其最终转移至细胞核中。其中，AR与位于特定基因的启动子区域的雄激素受体应答DNA成分结合。AR-雄激素复合物与它的各DNA结合成分的结合通常导致各基因的活性增加(D.J.Lamb等人Vitam.Horm.2001，62，199-230)。
AR主要在雄激素靶向组织如前列腺、骨骼肌、肝和中枢神经系统(CNS)中表达，其中如通过实时聚合酶链反应(PCR)所测定的，在前列腺、肾上腺和附睾中观察到最高表达水平。
如上所述，可通过与内源性雄激素(包括睾酮和5α-二氢睾酮(5α-DHT))的结合激活AR。雄激素在生殖组织中的作用被称为雄激素效应(androgeniceffect)，而雄激素在肌肉和骨骼中的氮保留(nitrogen retaining)作用被称为合成代谢作用(anabolic effect)。迄今，仅在人类中识别一个AR基因。
按照定义，抗雄激素或雄激素受体拮抗剂通过竞争AR结合部位而拮抗睾酮或5α-DHT的作用。这样的化合物具有治疗前列腺癌、BPH、痤疮、妇女男性化和男性避孕的治疗潜力(Wenqing Gao，Casey E.Bohl和James T.Dalton；“Chemistry and Structural Biology of Androgen Receptor”Chem.Rev.2005，105，3352-3370)。
此外，可通过选择性雄激素受体调节剂(SARM)的概念实现在受影响组织中更具差异性的有利疗效或在不同组织中的差异性影响。
SARM可替代生理性AR激活化合物如睾酮和5α-DHT，但如同之前的雄激素一样，其以不同方式和强度在不同组织中激活转录。在分子生物学水平上推测SARM诱导不同于由睾酮和5α-DHT诱导的AR构象变化的AR构象变化。这导致仅有一亚类蛋白质或甚至完全不同的蛋白质与受体结合，造成转录活性和其后AR的信号转导通路的组织特异性调节(RameshNarayanan，Christopher C.Coss，Muralimohan Yepuru，Jeffrey D.Kearbey，Duane D.Miller和James T.Dalton；″Steroidal Androgens and Nonsteroidal，Tissue-Selective Androgen Receptor Modulator，S-22，Regulate AndrogenReceptor Function through Distinct Genomic and Nongenomic SignalingPathways″Mol.Endocrinol.2008，22(11)，2448-2465)。在完整生物体的水平上，通常可通过Hershberger测试评价AR在不同组织中的差异性激活，其中通过它分别对肛提肌和精囊或前列腺的生长刺激活性，对比参比的雄激素如睾酮或5α-DHT的活性而评价SARM的差异性合成代谢活性和雄激素活性(Michael L.Mohler，Casey E.Bohl，Amanda Jones，Christopher C.Coss，Ramesh Narayanan，Yali He，Dong Jin Hwang，James T.Dalton和Duane D.Miller″Nonsteroidal Selective Androgen Receptor Modulators(SARM)：Dissociating the Anabolic and Androgenic Activities of the Androgen Receptorfor Therapeutic Benefit″J.Med.Chem.2009，52(11)，3597-3617)。
SARM的结构基础可以是甾体的或非甾体的。按照目的，甾体SARM在受治疗的哺乳动物中的活性还影响其它甾体受体如孕酮受体和/或盐皮质激素受体。
此外，据报道，患有多发性平滑肌瘤的患者易于携带在AR exon 1中的较长CAG重复结构多晶型，其相对于单中心、多结节性的情况(22.2)和具有孤立性损伤的那些(23.1；P＜0.01)，在多中心性多发性情况(multicentricmultiple case)(24.1)中的平均CAG重复数更长。这些结果表明，更长的CAG重复结构使得妇女对子宫中平滑肌瘤的产生更敏感(Teng XY等人，“CAGrepeats in the androgen receptor gene are shorter in patients with pulmonary，esophageal or bladder carcinoma and longer in women with uterineleiomyoma.”；Oncol Rep.2010年3月；23(3)：811-8)。
出版物“Uterine myoma in postmenopause：a comparison between twotherapeutic schedules of HRT”，F.Polatti等人，Maturitas 37(2000)27-32讨论了激素替代疗法(HRT)是否可影响子宫肌瘤的发生或它们在绝经期后的生长。由此，表明由于子宫受体的更有效地刺激，似乎一些治疗方案可不同地影响子宫肌层生长。在所述出版物中报道的研究评价了两种不同的激素治疗方案对于子宫肌瘤发生或发展风险的影响，并且特别经两年，在240名患有或未患有肌瘤的绝经后妇女中将戊酸雌二醇(EV)和醋酸环丙孕酮(CA)的口服周期性给药与经皮E2和口服醋酸甲羟孕酮的序贯组合进行对比。使用EV+CA的替代治疗不影响子宫肌瘤的发生，也不造成已存在的肌瘤体积增大。在该文章中未公开仅使用CA以凭借该化合物的抗雄激素活性抑制肌瘤生长或它们的一般形成。
WO2009/075334公开了子宫纤维瘤细胞生长抑制剂以及子宫纤维瘤的预防剂或治疗剂，所述子宫纤维瘤细胞生长抑制剂没有导致包括卵巢功能不全和骨丢失在内的不良负作用的风险，并且其可经长期给药。所述子宫纤维瘤细胞生长抑制剂特别包含醛固酮受体抑制剂作为活性成分。螺内酯被公开作为活性成分，但是未提及所述化合物的抗雄激素活性(与其抑制子宫肌瘤细胞生长的能力相关)。
EP 1029868(A1)公开了包含地诺孕素或其溶剂合物作为活性成分的子宫肌瘤治疗剂。它在副作用方面有所降低，在给药后反复方面有所抑制，能够单独使用或与GnRH激动剂联合使用，并且能够作为口服和经皮药物和栓剂的药物制剂给药。地诺孕素也是抗雄激素组分，但以上文献并未公开地诺孕素作为抗雄激素的活性和通过所述活性治疗子宫肌瘤之间的联系。
作为子宫的子宫肌层，子宫平滑肌瘤在mRNA上(Jiro Fujimoto，*MikiNishigaki，Masashi Hori，Satoshi Ichigo，Toshiya Itoh和Teruhiko Tamaya，″TheEffect of Endrogen and Androgen on Androgen Receptors and mRNA Levels inUterine Leiomyoma，Myometrium and Endometrium of Human Subjects″，Steroid Biochem.Molec.Biol.1994，50(3/4)：137-43)和在蛋白质水平上(T.Tamaya，J.Fujimoto和H.Okada″Comparison of Cellular Levels of SteroidReceptors in Uterine Leiomyoma and Myometrium″，Acta Obstet GynecolScand 1985，64：307-309)表达雄激素受体。在免疫组织化学研究中对平滑肌瘤的系列组织学分析表明雄激素受体的原位表达(Leitao MM，Soslow RA，Nonaka D，Olshen AB，Aghajanian C，Sabbatini P，Dupont J，Hensley M，Sonoda Y，Barakat RR，Anderson S.，″Tissue Microarray ImmunohistochemicalExpression of Endrogen，Progesterone，and Androgen Receptors in UterineLeiomyomata and Leiomyosarcoma″，Cancer 2004，101(6)：1455-62)。在功能性水平上，已知雄激素在大鼠试验中为子宫肌瘤的强生长驱动剂(M.Gonzalez-Diddi，B.Komisaruk和C.Beyer，″Differential Effects of Testosteroneand Dihydrotestosterone on the Diverse Uterine Tissues of the OvariectomizedRat″，Endocrinology 1972，91(4)：1129f)，并且通过雌二醇刺激雄激素受体在子宫肌层和平滑肌瘤中的表达。此外，在组织培养试验中已证明在人类子宫肌层和平滑肌瘤中的AR结合且反式激活的雄激素睾酮和5-α-二氢睾酮的原位合成(VM Jasonni，M Bonavia，S Lodi，S Preti，C Bulletti和C Flamigni，″Androstenedione metabolism in human uterine tissues：endometrium，myometrium and leiomyoma″，J Steroid Biochem.1982，17(5)：547f)。但是，至今还未评价雄激素和抗雄激素对子宫平滑肌瘤生长的作用。
同样地，未证明雄激素以及特别是雄激素受体拮抗剂对原代人类肌瘤细胞或Eker大鼠平滑肌瘤衍生细胞(Elt3)增殖的影响。
发明详述
本发明的目的是提供用于治疗和/或预防哺乳动物优选人类中的纤维瘤的新颖且有效的疗法，所述纤维瘤也被称为子宫平滑肌瘤、平滑肌瘤或简称为纤维瘤或肌瘤。
该目的是通过用于治疗和/或预防纤维瘤的雄激素受体拮抗剂而实现的。
具体而言，本发明的所述雄激素受体拮抗剂是用于治疗和/或预防哺乳动物优选人类中的纤维瘤的非甾体雄激素受体拮抗剂。
根据本发明另一形式的实施方案，所述雄激素受体拮抗剂是用于治疗和/或预防哺乳动物优选人类中的纤维瘤的甾体雄激素受体拮抗剂。
本发明的雄激素受体拮抗剂例如选自下列用于治疗和/或预防哺乳动物优选人类中的纤维瘤的非限制性示例：醋酸环丙孕酮、奥生多龙、醋酸氯地孕酮、螺内酯、醋酸奥沙特隆、地诺孕素、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、RU 58841、LGD-2226、MDV3100、BMS-641988、BMS-779333或4-(3-{[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(硫代咪唑烷衍生物)。
本发明还包括雄激素受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防纤维瘤的药物中的用途。
根据本发明的一个具体方面，应认为雄激素受体拮抗剂，并且更特别地是甾体雄激素受体拮抗剂的前提是所述拮抗剂不包括地诺孕素和螺内酯，或更特别地不包括地诺孕素、螺内酯和醋酸环丙孕酮。
本发明的甾体雄激素受体拮抗剂是在其化学结构中包含以下4-环体系的化合物：
Figure BDA0000141272060000081
所述环体系在本领域中也被称为“甾体骨架”。
此外，在本发明的含义内，雄激素受体拮抗剂还表示选择性雄激素受体调节剂(SARM)。所述SARM的结构基础可以是甾体的或非甾体的。
在受治疗的哺乳动物中的甾体SARM活性还视其目的影响其它甾体受体，如孕酮受体和/或盐皮质激素受体。
雄激素受体拮抗剂的给药量在宽范围内变化，并且可包括任意有效量。根据受治疗的病症和给药类型，所述化合物的给药量可以是每日0.01μg/kg-100mg/kg体重，优选0.04μg/kg-1mg/kg体重。
在人类中，这相当于每日0.8μg-8g，优选3.2μg-80mg的剂量。
根据本发明，视作例如单一片剂、胶囊剂、贴剂、栓剂、环、IUD容器等的剂量单位包含1.6μg-2000mg的雄激素受体拮抗剂。
本发明使用的雄激素受体拮抗剂适于制备药物组合物和制剂。所述药物组合物或药剂包含作为活性成分的一种或多种雄激素受体拮抗剂，所述雄激素受体拮抗剂任选地与其它药理学或药学活性物质混合。以已知方式进行所述药剂的制备，其中可使用已知和常用的药学助剂和其它常用的载体和稀释剂。
适于作为这样的载体和助剂的是例如在以下参考文献中推荐或提及用作药学、化妆品和相关领域的助剂的那些：Ullmans 
Figure BDA0000141272060000091
dertechnischen Chemie[Ullman′s Encyclopedia of Technical Chemistry]，第4卷(1953)，第1-39页；Journal of Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)，第918页及其后数页，由Czetsch-Lindenwald出版，Hilfsstoffe für Pharmazie undangrenzende Gebiete[Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]；Pharm.Ind.，第2期，1961，第72页及其后数页：Dr.H.P.Fiedler，Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete[Dictionary ofAdjuvants for Pharmaceutics，Cosmetics and Related Fields]，Cantor KG，Aulendorf in Württemberg 1971。
用于本发明用途的雄激素受体拮抗剂可口服或肠胃外给药，例如腹膜内、肌内、皮下或经皮给药。所述雄激素受体拮抗剂还可被包含在待植入组织中的剂量单位中。
对于口服给药，胶囊剂、丸剂、片剂、包衣片剂等是合适的。除了活性成分之外，所述剂量单位还可包含药学相容的载体，如淀粉、糖、山梨糖醇、明胶、润滑剂、硅酸、滑石等。
对于肠胃外给药，可将活性成分溶解或悬浮在生理学相容的稀释剂中。作为稀释剂，通常使用加入或不加入增溶剂、表面活性剂、助悬剂或乳化剂的油。所用油的实例是橄榄油、花生油、棉籽油、大豆油、蓖麻油和芝麻油。
所述雄激素受体拮抗剂还可以贮库注射剂(depot injection)或植入制剂的形式使用，其可配制为使得活性成分的缓释成为可能。
作为惰性材料，植入物可包含例如可生物降解的聚合物或合成硅酮如硅橡胶。
此外，对于经皮给药，可将活性成分加入至例如贴剂中。
对于用于局部给药的负载有雄激素受体拮抗剂的阴道内系统(如阴道环)或子宫内系统(如子宫托、子宫节育环、IUD、
Figure BDA0000141272060000092
)的制备，多种聚合物是合适的，如硅酮聚合物、乙烯/乙酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯。
用于本发明用途的雄激素受体拮抗剂可以常规栓剂的形式进行直肠或阴道给药。栓剂制剂可由常规材料，包括可可脂(其中加入或不加入蜡以改变栓剂的熔点)和甘油制成。还可使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
根据本发明，还可用脂质体封装通式I的化合物。
在异种移植小鼠模型上测试雄激素受体拮抗剂对人类纤维瘤产生的作用。
使用在免疫缺陷小鼠中生长的来自至少两个不同患者的所述人类子宫平滑肌瘤异种移植物的疾病模型，如在以下更详细描述的，当与对照相比时，可证实在硫代咪唑烷衍生物治疗组(p＜0.05)中的移植物重量显著下降超过50％。这一不可预料的效果证实了抗雄激素在纤维瘤(也被称为子宫平滑肌瘤)的治疗中的作用。
附图说明
在阅读以下作为非限制性实施例提供的对本发明所报道的实施方案的描述时，本发明的其它性质和优点会变得清楚，附图提及所述实施例：
-图1：不同浓度的睾酮对来自Eker大鼠的平滑肌瘤细胞(Elt3)的增殖的效应，DMSO＝二甲基亚砜，T＝睾酮。
-图2：不同浓度的二氢睾酮对来自Eker大鼠的平滑肌瘤细胞(Elt3)的增殖的效应，DMSO＝二甲基亚砜，DHT＝5α-二氢睾酮。
-图3：10-6M的雌二醇、睾酮和二氢睾酮对原代肌瘤细胞的增殖的效应(*p＜0.05双尾未成对t-检验(Two tailed unpaired t-Test)对DMSO)
-图4：10-7M的比卡鲁胺(作为雄激素受体拮抗剂)对DHT-诱导的Elt3细胞增殖(*p＜0.05双尾未成对t-检验对DMSO以及对DHT+bic)DMSO＝二甲基亚砜，DHT＝5α-二氢睾酮，T＝睾酮，Bic＝比卡鲁胺。
-图5：在免疫缺陷的人类子宫平滑肌瘤的异种移植小鼠模型中使用比卡鲁胺(作为雄激素受体拮抗剂)测试的移植物重量(试验1-见下表)。
-图6：在免疫缺陷的人类子宫平滑肌瘤的异种移植小鼠模型中使用硫代咪唑烷衍生物(作为雄激素受体拮抗剂)测试的移植物重量(试验2-见下表)。
-图7：试验2的最后一周期间的人类异种移植细胞增殖(见下表)。使用硫代咪唑烷衍生物治疗的小鼠中的移植物增殖明显下降。
所述雄激素受体拮抗剂的合成
化合物醋酸环丙孕酮、奥生多龙、醋酸氯地孕酮、螺内酯、醋酸奥沙特隆、地诺孕素、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺及它们的合成是药学领域中特别在作为雄激素受体拮抗剂的活性物质领域中是已知的。可按照现有技术所述制备化合物XI-XV。
RU 58841及其合成记载于WO1997/18197(第27页，实施例4)中，LGD-2226及其合成记载于WO2001/16108(第92页，实施例21，化合物223)中，MDV-3100及其合成记载于WO2006/124118(第77页，实施例56[RD162’])中，BMS-641988及其合成记载于WO2003/062241(A1)(第618页，实施例810)中，BMS-779333及其合成记载于WO2009/003077(A1)(第70页，实施例3)中。
专利文献WO1997/18197、WO2001/16108、WO2006/124118、WO2003/062241和WO 2009/003077以其整体援引加入本文。
4-(3-{[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2- 硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(硫代咪唑烷衍生物——EP专利申请09075421.9的实施例10)
2a)中间体的制备
中间体2.1：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-腈
向2-甲基丙-1，2-二醇(650mg；7.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(66.7ml)中的溶液中加入氢化钠(60％；346mg)，并将混合料在室温下搅拌1小时。加入6-氯吡啶-3-腈(1000mg)在N，N-二甲基甲酰胺(6.7ml)中的溶液，并将混合料在室温下搅拌过夜。用冰和氯化钠稀溶液稀释混合物，并用乙酸乙酯(3x)提取。用氯化钠稀溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并过滤。将过滤物真空浓缩，并通过柱色谱(己烷→己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化残余物以得到所期望的产物(508mg；2.6mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.46(d，1H)，7.81(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.26(s，2H)，2.35(br，1H)，1.33(s，6H)。
中间体2.2：6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-甲胺
在高压釜中，在20bar的氢气气氛和25℃下，使用拉尼镍(400mg；50％)，将6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-腈(400mg；2.08mmol)在甲烷(20ml)中的7N氨溶液中的溶液氢化5小时。将混合料过滤并通过蒸发浓缩以得到粗产物(415mg)，其无需进一步纯化而使用。
2b)标题化合物的制备
将6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-甲胺(408mg；2.08mmol)悬浮在四氢呋喃(10ml)中。加入丙酮合氰化氢(0.38ml；4.16mmol，Fluka)和分子筛(
Figure BDA0000141272060000121
)，然后将反应在室温下搅拌过夜。将反应过滤并通过蒸发浓缩。
将残余物溶于四氢呋喃(9ml)中。加入4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苄腈(432mg；1.89mmol，Fluorochem)和三乙胺(0.53ml；3.78mmol)，并将反应回流1小时，然后通过蒸发将其浓缩。
将残余物溶于甲醇(5.7ml)中。加入氯化氢在甲醇(1.89ml)中的4N溶液，并将反应在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应，并用碳酸氢钠和氯化钠的饱和溶液洗涤。使用Whatman过滤器过滤有机相，并通过蒸发进行浓缩。通过柱色谱(二氯甲烷/乙醇95∶5)纯化残余物以得到标题化合物(165mg；0.34mmol)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，7.97(d，1H)，7.91(m，1H)，7.82(dd，1H)，7.79(dd，1H)，6.82(d，1H)，5.05(s，2H)，4.21(s，2H)，3.08(br，1H)，1.50(s，6H)，1.33(s，6H)。
在生物模型上对雄激素受体拮抗剂的评价
两种不同的雄激素对来自Eker大鼠平滑肌瘤肿瘤的细胞(Elt3)的效应
从Cheryl Walker(德克萨斯大学)获得Elt3细胞。与其它细胞相比，Elt3细胞的特征在于在裸小鼠中的致瘤性(C.Walker，Recent Prog.Horm.Res.，Jan 2002；57：277)。在37℃和5％CO2下使用包含10％FCS的DMEM，在T-75烧瓶中使Elt3细胞生长至融合。将培养基变为1％CCS，经过24h。在96孔板中接种1000个细胞24小时。用测试化合物温育Elt3细胞7天。基于所存在的作为代谢活性细胞指示物的ATP的量，使用
Figure BDA0000141272060000131
发光细胞活力测试(
Figure BDA0000141272060000132
Luminescent Cell Viability Assay，Promega)来测定在培养基中的活细胞数量。
如分别在图1和图2中清楚显示的，证明睾酮和二氢睾酮诱导Eker大鼠肌瘤细胞系(Elt3)增殖的剂量依赖性增长，其程度与雌二醇相当。
从人类组织中分离原代肌瘤和子宫肌层细胞
在外科手术时从因医学原因进行子宫切除的非妊娠妇女中获得人类子宫平滑肌瘤和匹配的子宫肌层组织。
从子宫内膜细胞层中解剖出子宫肌层和平滑肌瘤组织，在PBS中洗涤以去除血细胞，切成约1mm3的碎片，并在4℃下，在2％胶原酶II和0.1％DNase I中消化过夜。在295xg下，通过离心15min将细胞从未消化的碎片中分离出，用包含10％FCS和1％抗生素/抗真菌溶液的DMEM洗涤两次。为了去除大多数“不期望的”成纤维细胞，将细胞在T25塑料烧瓶中温育1小时。在37℃和5％CO2下用包含10％FCS和1％抗生素/抗真菌溶液的DMEM将包含子宫肌层/肌瘤细胞的上清液温育3-4天。将这些原代细胞(第2-4代)用于进一步试验以评价不同化合物的增殖效应。
雌二醇和两种不同的雄激素对原代肌瘤细胞的效应
在37℃和5％CO2下使用包含10％FCS的DMEM，在T-75烧瓶中使原代细胞生长至融合。在96孔板中接种1000个细胞24小时，并将培养基变为1％CCS。用不同的测试化合物温育原代细胞7天。基于所存在的作为代谢活性细胞指示物的ATP的量，使用发光细胞活力测试(Promega)来在培养基中的活细胞数量。
证明(图3)二氢睾酮和睾酮显著诱导原代肌瘤细胞增殖的增长，其程度与雌二醇相当(p＜0.05双尾未成对t-检验对DMSO)。
比卡鲁胺对来自Eker大鼠的平滑肌瘤肿瘤的细胞(Elt3)的效应
如上所述，获得Elt3细胞，并使其生长至融合，并接种。用测试化合物温育Elt3细胞7天。基于所存在的作为代谢活性细胞指示物的ATP的量，使用
Figure BDA0000141272060000134
发光细胞活力测试(Promega)来测定在培养基中的活细胞数量。
根据图4中总结的结果，10-9M的DHT显著增加(p＜0.05双尾未成对t-检验对DMSO)Elt3细胞的增殖，并且该效应被10-7M的比卡鲁胺(p＜0.05双尾未成对t-检验对DHT)消除。
在免疫缺陷小鼠中的人类子宫平滑肌瘤的异种移植
通过子宫切除并随后准备组织，或者通过在分碎或不分碎的情况下进行肌瘤核化(myomenucleation)以从腹腔中移出组织，来从任意形式的用于诊断各种适应症的外科手术获得人类子宫平滑肌瘤(UL)组织。在外科手术之后立即将该UL组织置入4℃下的合适的无菌缓冲液(用于器官移植的Vitron V7缓冲液(美国专利5328821)或Viaspan缓冲液)中，以供临床移植。在无菌工作台上，将该UL组织切成2x2x2mm的小片，同时保持组织始终湿润。将该组织小片在室温下置入含有PBS的组织孔中以供异种移植(MFritsch等人，2010，ISGE摘要和介绍)。
对约6-8周的免疫缺陷小鼠(CB17 SCID、ICR SCID、ICR-Hrhr SCID或SCID米色鼠)进行卵巢切除(OVX)。在OVX后至少1周，在颈部区域向小鼠补充释放雌二醇(E2)(0.05mg/90d)和孕酮(P)(25mg/60d)的丸剂(Innovative Research of America)。将至多8个具有来自1个供体的组织的移植物皮下置入腹部区域，将4个UL和4个子宫肌层组织移植物或8个UL移植物作为对照。将外科切口用夹子闭合或用组织胶密封(Histoacryl，Braun)。在外科手术后立即将小鼠分为两组。一组通过管饲摄入载体。另一组通过在相同载体中管饲摄入抗雄激素(硫代咪唑烷衍生物或比卡鲁胺)。每天或每隔一天施用；这取决于所述化合物的生物半衰期。对于试验的最后一周，使小鼠在它们的饮用水中摄入溴脱氧尿苷(BrdU)以供随后分析移植细胞的增殖。在给定的处理时间(50d或60d)之后，停止试验并准备移植物。UL组织的特征在于细胞外基质的过度合成和在于相对于子宫肌层提高的生长速度。已证明移植物在生长的同时保留了UL组织的一般特征。因此，将移植物重量计为UL组织生长的初始读取参数(图5和图6)。
试验1(比卡鲁胺作为雄激素受体拮抗剂)-图5
将来自3个不同患者的人类肌瘤组织皮下移植于SCID小鼠中；并且按照下述方法治疗小鼠。将移植物重量标准化为各对照组的重量，并且通过所述统计方法进行分析。
如图5中所示，当与各对照组比较时，比卡鲁胺治疗组(p＜0.05)中的移植物重量显著下降超过30％。
试验2(所述硫代咪唑烷衍生物作为雄激素受体拮抗剂)-图6和7
将来自2个不同患者的人类肌瘤组织皮下移植于SCID小鼠中；并且按照下述方法治疗小鼠。将移植物重量标准化为各对照组的重量，并且通过所述统计方法进行分析。
如在图6中清楚表明的，当与各对照组比较时，所述硫代咪唑烷衍生物治疗组(p＜0.05)中移植物重量显著下降超过50％。
对试验2的最后一周中的人类异种移植细胞增殖(在图6中显示了其中各移植物重量)进行分析。在福尔马林固定的移植物片段中，通过免疫组织化学染色而使BrdU阳性核显影，拍照，并使用MIRAX Histoquant软件(3DHISTECH Ltd，Budapest，Hungary)对单位面积的BrdU-阳性核计数。移植物生长和增殖可随着用于移植试验的各肌瘤而变化。因此对于试验2的两种不同供体分别显示其增殖数据(图7)。
如在图7中显示的，使用硫代咪唑烷衍生物治疗的小鼠中的移植物的增殖明显下降。
可证实当与在各对照组中的相同患者匹配的移植物比较时，用比卡鲁胺治疗的移植物重量(p＜0.05)显著减少超过30％，而在所述硫代咪唑烷衍生物治疗下显著减少超过50％，并且对于这两种测试的雄激素受体拮抗剂都实现了对移植的人类纤维瘤组织生长的抑制。
试验1：比卡鲁胺治疗组
Figure BDA0000141272060000161
试验2：所述硫代咪唑烷衍生物治疗组
Figure BDA0000141272060000162
P＝孕酮  E2＝雌二醇
试验的统计学分析
假定所观察的移植物重量符合对数正态分布。使用“治疗”作为固定效应并使用“组织”作为随机效应，将混合线性模型用于移植物重量的对数。为了描述每只大鼠的测量之间的相关性，使用复合对称结构。根据Satterthwaite调节自由度。使用单侧Dunnett-检验将所有治疗组与阳性对照组相比较。

Claims (8)

1.雄激素受体拮抗剂，其用于治疗和/或预防哺乳动物优选人类中的纤维瘤，条件是所述雄激素受体拮抗剂不是地诺孕素或螺内酯。
2.根据权利要求1使用的雄激素受体拮抗剂，其特征在于其为甾体雄激素受体拮抗剂，条件是所述甾体雄激素受体拮抗剂不是地诺孕素或螺内酯。
3.根据权利要求1使用的雄激素受体拮抗剂，其特征在于其为非甾体雄激素受体拮抗剂。
4.根据权利要求1使用的雄激素受体拮抗剂，其为下列用于治疗和/或预防哺乳动物优选人类中的纤维瘤的化合物中的任意一种：醋酸环丙孕酮、奥生多龙、醋酸氯地孕酮、醋酸奥沙特隆、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、RU 58841、LGD-2226、MDV3100、BMS-641988、BMS-779333或4-(3-{[6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈。
5.用于治疗纤维瘤的药物组合物，其包含如权利要求1-4中任意一项所限定的雄激素受体拮抗剂。
6.用于治疗纤维瘤的贴剂，其包含如权利要求1-4中任意一项所限定的雄激素受体拮抗剂。
7.用于治疗纤维瘤的阴道内系统，其包含如权利要求1-4中任意一项所限定的雄激素受体拮抗剂。
8.用于治疗纤维瘤的子宫内系统，其包含如权利要求1-4中任意一项所限定的雄激素受体拮抗剂。
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