JP2003525249A

JP2003525249A - ＧｎＲＨアンタゴニストを用いてＦＳＨ関連状態を治療する方法

Info

Publication number: JP2003525249A
Application number: JP2001563133A
Authority: JP
Inventors: マークビーガーニック; エムポールジュニアマーサ; クリストファージェイモリネウックス; パオリアレックスデ
Original assignee: プラエシスファーマシューティカルズインコーポレーテッド; アムゲンインク
Priority date: 2000-02-28
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2003-08-26
Also published as: DE60132072D1; EP1261363B1; WO2001064236A2; EP1261363A2; US20070015714A1; US20020058035A1; US20090197813A1; US7109171B2; AU784866B2; CA2401022A1; AU4188301A; ATE381938T1; WO2001064236A3; DE60132072T2; AR033804A1

Abstract

(57)【要約】前立腺上皮内新形成、小児性愛、不妊、又は膣出血などのＦＳＨ関連状態をＧｎＲＨアンタゴニストを用いて治療する方法を開示する。本発明の方法は、概略的には、インビボ投与に適し、かつ、被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、この被験体の血漿ＦＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投与することを特徴とする。試験管内受精法及びオスの避妊法も紹介する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願本出願は、２０００年２月２８日に出願された米国暫定出願６０／１８５，５
７３号、２０００年２月２８日に出願された米国暫定出願６０／１８５，５７４
号、２０００年１０月５日に出願された米国暫定出願６０／２３８，３３７号、
及び２０００年１０月５日に出願された米国暫定出願６０／２３８，３３８号（
これら出願の内容全体を、引用をもってここに編入することとする）の優先権を
主張するものである。

【０００２】発明の背景黄体化ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は、下垂体が分泌す
るホルモンである。これらのホルモンは、性腺の働きや、生殖細胞の生成及び成
熟を調節している。ＬＨ及びＦＳＨは、一般的にはまず視床下部から惹起ホルモ
ンが分泌されてから、下垂体から分泌される。黄体化ホルモン放出ホルモン（Ｌ
ＨＲＨ；性腺刺激ホルモン放出ホルモン又はＧｎＲＨとしても公知である）は、
ＬＨ及びＦＳＨの分泌を惹起する主な視床下部ホルモンの一つである。従って、
ＧｎＲＨの放出は、性腺機能の生理学的調節における制御点となっている。

【０００３】ＬＨ及びＦＳＨの分泌は、メスでは排卵、オスでは精子の成熟にとって、必要
である。よって、ＧｎＲＨの作用を遮断することでＬＨ及び／又はＦＳＨの分泌
を阻害するようなＧｎＲＨスーパーアゴニスト及びアンタゴニストなどの化合物
が、性ホルモン関連障害の治療に有用である。

【０００４】ＬＨの産生を減少させるために、ロイプロリド及びゴセレリンなど、性腺刺激
ホルモン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ−Ｒ）のスーパーアゴニストが用いられ
てきた。しかし、このようなＧｎＲＨスーパーアゴニストは、最初にＬＨの放出
を（そして頻繁にテストステロン及又はエストロゲンの産生も）刺激するよう作
用し、長期間の治療の後でやっとＧｎＲＨ−Ｒを脱感作すして、ＬＨをそれ以降
産生されないように働くようになる。例えば前立腺癌患者では、スーパーアゴニ
ストを用いるとＬＨの産生がまず刺激されて、男性ホルモンの産生が最初に急上
昇してしまうために、スーパーアゴニストを用いた治療への最初の応答は、患者
の状態の寛解ではなく、悪化（例えば腫瘍の成長の促進）である。この現象は「
再燃反応」として知られ、２乃至４週間続くことがある。さらに、スーパーアゴ
ニストを繰り返し連続的に投与するたびに、ＬＨの小幅な急上昇が起きてしまい
（「アキュート−オン・クロニック（原語："acute-on chronic"」現象として知
られる）、やはり状態が悪化することがある。

【０００５】ＧｎＲＨアゴニストに関連した再燃反応を克服しようと、性腺刺激ホルモン放
出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ−Ｒ）のアンタゴニストが開発されてきた。しかし
、ＧｎＲＨアンタゴニストペプチドで頻繁に遭遇する典型的な問題の一つが、ヒ
スタミン放出活性の出現である。このヒスタミン放出活性は、このようなアンタ
ゴニストの臨床への利用にとって大きな障壁となっている。なぜなら、ヒスタミ
ンの放出の結果、浮腫及び痒みといった悪い副作用が起きるからである。また、
多くのＧｎＲＨアンタゴニストペプチドは水溶性に乏しく、インビボ投与に向け
たアンタゴニストの処方を難しくしている。これらの特徴から、ごく一部のＧｎ
ＲＨアンタゴニストしか、インビボでの利用に向いていない。

【０００６】セトロレリックス（原語：Cetrorelix）及びNal-Gluなど、インビボで用いら
れてきたＧｎＲＨアンタゴニストの中でも、これらアンタゴニストはＬＨレベル
を下げはしたが、アンタゴニストを一回の大量注射で被験体に投与した場合には
、ＦＳＨレベルに大きな影響を与えなかった、との報告がある（Reissmann T, e
t al. Human Reproduction (1995) 10(8):1974-81及びDiedrich K, et al. Huma
n Reproduction (1994) 9(5):788-91）。

【０００７】従って、ＧｎＲＨアンタゴニストでＦＳＨレベルを下げようとする今までの試
みは確かに不充分ではあったが、インビボでの利用に適し（例えばそれらは高い
水溶性と低いヒスタミン放出活性を有する）、かつ、被験体のＬＨ及び／又はＦ
ＳＨ産生を阻害できるＧｎＲＨアンタゴニストが、ＦＳＨ関連状態で利用するの
に、適している。

【０００８】発明の概要本発明は、インビボでの利用に適し、かつ、ＬＨ及びＦＳＨの両方の産生を阻
害できるＧｎＲＨアンタゴニスト及びその製剤と、ＦＳＨ関連状態を治療する上
でのその利用法とを提供するものである。本発明は、少なくとも部分的に、ここ
に解説したものなどの持続放出製剤を用いてアバレリックス（原語：abarelix）
などのＧｎＲＨアンタゴニストで被験体を治療すると、被験体のＦＳＨレベルが
長期にわたって（例えばＧｎＲＨアゴニストで治療後に見られるＦＳＨレベルに
比較して）抑えられる、という発見に基づくものである。従って、本発明は、こ
のようなアンタゴニストで、被験体、好ましくはヒト、におけるＦＳＨ関連状態
（例えば前立腺上皮内新形成、膣出血、不妊、小児性愛、思春期早発症、前立腺
癌、ホルモン不応性前立腺癌、卵巣癌、良性の前立腺肥大、子宮内膜症、子宮筋
腫、乳癌、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群、下垂体性腺刺激ホルモン腫瘍、
精巣癌、卵巣嚢胞、ＬＨ／ＦＳＨ比の不均衡に関連する障害、又は、代謝及び体
重の異常などの甲状腺の関連する障害など）を治療する方法を提供するものであ
る。本方法は、インビボ投与に適し、かつ、被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベル
の両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、被験体の血漿ＦＳＨレ
ベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験
体に投与することで、被験体のＦＳＨ関連状態を治療するステップを含む。実施
例の一つでは、ＦＳＨの症状軽減レベルは、4 ng/dL 以下、3 ng/dL以下、2 ng/
dL以下又は約1 ng/dLである。ある好適な実施例では、前記症状軽減レベルは5 m
IU/ml 以下、4 mIU/ml以下、3 mIU/ml 以下、2 mIU/ml以下、又は1 mIU/ml以下
である。例えば1-4 mIU/ml、1-3 mIU/ml、又は2-4 mIU/mlなど、上記の値の中間
の範囲も、本発明の一部であると意図されている。例えば、上述した値のいずれ
かを組み合わせて上限及び／又は下限として用いた範囲も、包含するものと、意
図されている。

【０００９】ある好適な実施例では、本ＧｎＲＨアンタゴニストは、Ｄ型アスパラギン、Ｌ
型アスパラギン、Ｄ型グルタミン、又はＬ型グルタミンを天然型ＧｎＲＨの６位
に相当する位置に有するデカペプチド又はノナペプチド化合物又はその薬学的に
許容可能な塩である。実施例の一つでは、本ＧｎＲＨアンタゴニストは、構造：
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J（但し式中、Aは pyro-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar
、又はAc-D-Pal、又はこれらの類似体であり；BはHis又は4-Cl-D-Phe、又はこれ
らの類似体であり；C はTrp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal (N-O)、又はD-Trp、
又はこれらの類似体であり；Dは Ser、又はその類似体であり；E はN-Me-Ala、T
yr、N-Me-Tyr、Ser、Lys (iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg 又はIle
、又はこれらの類似体であり；F はD-Asn 又はD-Glnであり ; Gは Leu又はTrp、
又はこれらの類似体であり; H はLys (iPr)、Gln、Met、又はArg、又はこれらの
類似体であり；I は Pro、又はその類似体であり；そして J は Gly-NH₂ 又はD-
Ala-NH₂、又はこれらの類似体である）を含むペプチド化合物又は薬学的に許容
可能なその塩である。別の実施例では、本ＧｎＲＨアンタゴニストは、構造：A-
B-C-D-E-F-G-H-I-J（但し式中、Aはpyro-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar、又
はAc-D-Pal、又はこれらの類似体であり；B はHis 又は4-Cl-D-Phe、又はこれら
の類似体であり；C はTrp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal (N-O)、又はD-Trp、又
はこれらの類似体であり；D はSer、又はその類似体であり；E はN-Me-Ala、Tyr
、N-Me-Tyr、Ser、Lys (iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg 又はIle、
又はこれらの類似体であり；F はD-Asnであり；G はLeu 又はTrp、又はこれらの
類似体であり；H はLys (iPr)、Gln、Met、又はArg、又はこれらの類似体であり
；I は Pro、又はその類似体であり；そしてJ はGly-NH₂又はD-Ala-NH₂、又はこ
れらの類似体である）を含むペプチド化合物又は薬学的に許容可能なその塩であ
る。

【００１０】好適な実施例では、本ＧｎＲＨアンタゴニストは、構造： Ac-D-Nal-4-Cl-D-P
he-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys (iPr)-Pro-D-Ala-NH₂ 又はAc-D-Nal-4-C
l-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys (iPr)-Pro-D-Ala-NH₂、を含むペプチド
化合物又は薬学的に許容可能なその塩である。

【００１１】別の好適な実施例では、本ＧｎＲＨアンタゴニストの有する、標準的なインビ
トロヒスタミン放出アッセイにおけるヒスタミン放出に関するED₅₀は、少なくと
も3μｇ/ml、5μｇ/ml、又は10μｇ/mlである。実施例の一つでは、本ＧｎＲＨ
アンタゴニストを、ＧｎＲＨアンタゴニスト及び担体高分子の固体イオン錯体を
含む医薬組成物を用いて被験体に投与するが、この場合、前記錯体を形成するの
に用いる担体及びＧｎＲＨアンタゴニストは、担体：ＧｎＲＨアンタゴニストの
重量比が０．８：１乃至０．１：１になるように配合される。例えば０．８：１
乃至０．４：１、０．６：１乃至０．２：１、又は０．５：１乃至０．１：１な
ど、上記の値の中間の範囲も、本発明の一部であると、意図されている。担体：
ＧｎＲＨアンタゴニストの比で他に可能なものには、０．５：１、０．４：１、
０．３：１、０．２５：１、０．１５：１、及び０．１：１がある。さらに、上
で挙げた値のいずれかを組み合わせて上限及び／又は下限として用いた値の範囲
も、包含されたところと、意図されている。

【００１２】別の実施例では、本ＧｎＲＨアンタゴニストを、ＧｎＲＨアンタゴニスト及び
担体高分子の固体イオン錯体を含む医薬組成物を用いて被験体に投与するが、こ
の場合、前記錯体中の本ＧｎＲＨアンタゴニストの含有量は、重量で少なくとも
40%であるが、好ましくは重量で少なくとも45%、50%、55%、57%、60%、65%、70%
、75%、80%、85%、90%、又は95%であるとよい。例えば少なくとも約50%乃至約80
%、少なくとも約60%乃至約90%、又は少なくとも約57%乃至約80%など、上に引用
した値の中間の範囲も、本発明の一部と意図されている。例えば、上で挙げた値
のいずれかを上限及び／又は下限として組み合わせて用いた値の範囲も、包含さ
れたところと、意図されている。

【００１３】別の実施例では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与量は、持続放出型で約10-500
mg/月、持続放出型で約20-300mg/月、又は、持続放出型で約30-200mg/月である
。好適な実施例の一つでは、本ＧｎＲＨアンタゴニストの投与量は、持続放出型
で約30-120 mg/月である。例えば持続放出型で約10-200 mg/月、持続放出型で約
30-250 mg/月、又は、持続放出型で約100-200 mg/月など、上に引用した値の中
間の範囲も、本発明の一部と意図されている。例えば、上で挙げた値のいずれか
を上限及び／又は下限として組み合わせて用いた値の範囲も、包含されたところ
と、意図している。さらに上記の投与量をmg/kg/日で（平均的被験体体重の約７
３ｋｇを基に）計算し、表してもよい。従って、別の実施例では、本ＧｎＲＨア
ンタゴニストの投与量は、約5-500μｇ/kg/日、約10-400μｇ/kg/日、又は、約2
0-200μｇ/kg/日である。ある好適な実施例では、本ＧｎＲＨアンタゴニストの
投与量は、約100μｇ/kg/日である。

【００１４】別の態様では、本発明は、オスの被験体、好ましくはヒトの男性における前立
腺上皮内新形成を治療する方法を特徴とする。本方法は、インビボ投与に適し、
かつ、オスの被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのできるＧ
ｎＲＨアンタゴニストを、このオスの被験体の血漿ＦＳＨレベルを、例えば症状
軽減レベルまでなど、下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に
投与することで、このオスの被験体の前立腺上皮内新形成を治療するステップを
含む。

【００１５】別の態様では、本発明は、メスの被験体、好ましくはヒトの女性における膣出
血を治療する方法を特徴とする。本方法は、インビボ投与に適し、かつ、メスの
被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタ
ゴニストを、このメスの被験体の血漿ＦＳＨレベルを、例えば症状軽減レベルま
でなど、下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投与すること
で、このメスの被験体の膣出血を治療するステップを含む。ある実施例では、当
該の膣出血は、化学療法治療などが原因の血小板減少が原因である。別の実施例
では、当該のメスの被験体は、急性骨髄性白血病など、増殖性疾患の患者である
。別の実施例では、当該のメスの被験体は移植のレシピエントである。

【００１６】さらに別の態様では、本発明は、オスの被験体、好ましくはヒトの男性の避妊
法を特徴とする。本方法は、インビボ投与に適し、かつ、オスの被験体の血漿Ｆ
ＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、こ
のオスの被験体の血漿ＦＳＨレベルを、例えば症状軽減レベルまでなど、下げる
のに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投与するステップと、テスト
ステロンを、このオスの被験体の性欲及び性交能を回復させるのに有効な量、又
は、有効な製剤にして、このオスの被験体に投与するステップと、を含む。実施
例の一つでは、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与した後に、テストステロンをオス
の被験体に投与する。別の実施例では、ＧｎＲＨアンタゴニストを投与する前に
、テストステロンをオスの被験体に投与する。さらに別の実施例では、ＧｎＲＨ
アンタゴニストと同時に、テストステロンをオスの被験体に投与する。

【００１７】さらに別の態様では、本発明は、被験体、好ましくはヒト、の性欲を下方調節
する又は上方調節するなど、変調する方法を特徴とする。本方法は、インビボ投
与に適し、かつ、被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのでき
るＧｎＲＨアンタゴニストを、この被験体の血漿ＦＳＨレベルを、例えば症状軽
減レベルまでなど、下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投
与することで、被験体の性欲を変調するステップを、含む。実施例の一つでは、
被験体は、小児性愛に対する治療を自発的に求めている被験体や、又は、裁判所
命令のために小児性愛に対する治療を求めている被験体など、小児性愛者である
ことが特徴である。

【００１８】別の態様では、本発明は、メスの被験体の不妊を治療する方法を特徴とする。
本方法は、インビボ投与に適し、かつ、メスの被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベ
ルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、このメスの被験体の
血漿ＦＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有効な製剤
にして、被験体に投与するステップと；ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸し
てしまう前に、メスの被験体から卵子を採取するステップと；インビトロで前記
卵子と精子とを組み合わせて前記卵子を受精させるステップと；前記受精卵をメ
スの被験体の子宮に移すことで、メスの被験体の不妊を治療するステップと、を
含む。ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸したかどうかは、被験体内のＦＳＨ
レベルが抑制されたままである（ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸していな
いことの指標である）かを調べるなど、ここに解説したアッセイのいずれかを用
いて調べることができる。

【００１９】更なる態様では、本発明は、卵子の試験管内受精の方法を特徴とする。本方法
は、インビボ投与に適し、かつ、メスの被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両
方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、このメスの被験体の血漿Ｆ
ＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして
、メスの被験体に投与するステップと；ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸し
てしまう前に、メスの被験体から卵子を採取するステップと；インビトロで前記
卵子と精子とを組み合わせて前記卵子を受精させるステップと、を含む。ある好
適な実施例では、本方法は、卵子を採取したもとのメスの被験体か、又は、異な
るメスの被験体など、メスの被験体の子宮に受精卵を移すステップをさらに含む
。

【００２０】別の態様では、本発明は、被験体のＦＳＨレベルを下げる方法を特徴とする。
本方法は、インビボ投与に適し、かつ、被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両
方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、この被験体の血漿ＦＳＨレ
ベルを下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投与することで
、被験体のＦＳＨレベルを下げるステップ、を含む。

【００２１】本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求の範囲から明白とな
るであろう。

【００２２】発明の詳細な説明本発明は、インビボでの利用に適し、かつ、ＬＨ及びＦＳＨの両方の産生を阻
害するＧｎＲＨアンタゴニスト及びその製剤と、ＦＳＨ関連状態を治療する際の
その使用とを、提案するものである。本発明は、少なくとも部分的に、ここで解
説したような持続放出製剤を用いてアバレリックスなどのＧｎＲＨアンタゴニス
トで被験体を治療すると、被験体のＦＳＨレベルが、（例えばＧｎＲＨアゴニス
トで治療した後に見られるＦＳＨレベルに比較して）長期にわたって抑制できる
、という発見に基づいている。

【００２３】従って、本発明は、被験体、好ましくはヒト、のＦＳＨ関連状態を、このよう
なアンタゴニストで治療する方法を提供する。本方法は、インビボ投与に適した
、かつ、被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲ
Ｈアンタゴニストを、被験体の血漿ＦＳＨレベルを、例えば症状軽減レベルなど
まで下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投与することで、
被験体のＦＳＨ関連状態を治療するステップを含む。

【００２４】ここで用いる用語「ＦＳＨ関連状態」には、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）に関
連したあらゆる疾患、障害、又は状態が含まれる。ＦＳＨ関連状態には、例えば
前立腺、子宮又は膣など、生殖系の臓器に影響を与える状態、疾患、又は障害や
；被験体の生殖ホルモンのレベルのアンバランスに関与する状態、疾患、又は障
害や；被験体の生殖能に影響を与える状態、疾患、又は障害が含まれる。さらに
ＦＳＨ関連状態には、ＦＳＨ受容体が発現している臓器に影響を与える状態、疾
患、又は障害も含まれる。ＦＳＨ関連状態の例には、前立腺上皮内新形成、膣出
血、不妊、小児性愛、思春期早発症、前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、卵巣
癌、良性の前立腺肥大、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、月経前症候群、多嚢胞性
卵巣症候群、下垂体性腺刺激ホルモン腫瘍、精巣癌、卵巣嚢胞、ＬＨ／ＦＳＨ比
の不均衡に関連する障害、又は、悪液質又は肥満など、代謝及び体重の異常など
の甲状腺の関連する障害、がある。実施例の一つでは、ＦＳＨ関連状態には、思
春期早発症、前立腺癌、卵巣癌、良性の前立腺肥大、子宮内膜症、子宮筋腫、乳
癌、月経前症候群、又は多嚢胞性卵巣症候群が含まれるとは、意図されていない
。ここで用いる用語「ホルモン不応性前立腺癌」には、典型的には性ホルモンに
よってその成長は促進されるが、成長する能力は性ホルモンからは独立になった
種類の癌が含まれると、意図されている。

【００２５】ここで用いる用語「被験体」には、温血動物、好ましくはヒトを含むほ乳類、
が含まれる。ある好適な実施例では、当該被験体は霊長類である。さらにより好
適な実施例では、当該霊長類はヒトである。

【００２６】ここで用いる用語「ＧｎＲＨ」アンタゴニストには、性腺刺激ホルモン放出ホ
ルモン受容体を阻害する結果、性腺刺激ホルモンの放出を阻害する化合物が含ま
れる。用語「ＧｎＲＨアンタゴニスト」は、ＧｎＲＨ−Ｒを阻害する結果、ＬＨ
及びＦＳＨの両方の放出も阻害するような化合物も包含するために、用語「Ｇｎ
ＲＨ−Ｒアンタゴニスト」と互換可能に用いられている場合がある。本発明のＧ
ｎＲＨアンタゴニストは、例えば良好な水溶性及び／又は低ヒスタミン放出活性
を有するなど、インビボ投与に適している。好適なＧｎＲＨアンタゴニストは、
ヒスタミン放出活性が低く（例えば、標準的なインビトロヒスタミン放出アッセ
イにおける、ヒスタミン放出に関するED₅₀が、少なくとも3μｇ/ml、より好まし
くは少なくとも5μｇ/ml、そしてさらにより好ましくは少なくとも10μｇ/mlで
あるなど）、かつ、水溶性を呈するものである。ヒスタミン放出活性は、例えば
レースク氏の米国特許第４，８５１，３８５号で解説された方法などを用いて、
検定することができる。ヒスタミン放出活性が低く、水溶性の好適なＧｎＲＨア
ンタゴニストには、引用をもってその内容全体をここに編入することとする、１
９９８年１２月１日に発行された米国特許第５，８４３，９０１号に開示された
化合物がある。特に好適なＧｎＲＨアンタゴニストは、構造：Ac-D-Nal¹、4-Cl-
D-Phe²、D-Pal³、N-Me-Tyr⁵、D-Asn⁶、Lys (iPr)⁸、D-Ala¹⁰-GnRH を含むもの(
ここではアバレリックスと言及されている）である。Corbin and Beattie, Endo
crine Res. Commun. 2: 1 (1975)に解説されたものなどの動物モデルで、ＬＨ放
出を阻害する上での候補ＧｎＲＨアンタゴニストの効果を検定することもできる
。この検定法では、ラットにおける当該化合物の抗排卵活性（AOA）を測定する
ことによって、候補化合物のＧｎＲＨアンタゴニスト活性を検定する。候補Ｇｎ
ＲＨアンタゴニストがＦＳＨ放出を阻害する効果は、例えばその内容を引用をも
ってここに編入することとするRose et al. Endocrine Reviews 21 (1) : 5-22
に説かれた検定法を用いて、検定できる。

【００２７】ＧｎＲＨアンタゴニストのレビューについては、B. H. Vickery et al., eds.
, (1984) "GnRH and Its Analogs: Contraceptive and Therapeutic Applicatio
ns", MTP PressLimited, Lancaster, PA; and G. Schaison (1989) J. Steroid
Biochem. 33 (4B): 795も参照されたい。本発明の方法で有用なＧｎＲＨアンタ
ゴニストの例には、ノナペプチド及びデカペプチドや、天然型ＧｎＲＨの構造を
模倣したペプチドミメティックがある。以下、ＧｎＲＨアンタゴニストをさらに
詳述する。

【００２８】ここで用いる、被験体に「投与する」という用語には、薬学的製剤の形のＧｎ
ＲＨアンタゴニストなど、ＧｎＲＨアンタゴニストを、非経口もしくは経口経路
による送達、筋肉内注射、皮下／皮内注射、静脈注射、口内投与、経皮送達や、
直腸、結腸、膣、鼻孔内又は呼吸器管経路による投与のいずれかによる送達を含
め、被験体の所望の位置に当該組成物を送達するのに適した何らかの経路によっ
て、被験体に施す、送達する又は与えることが含まれる。

【００２９】ここで用いる用語「有効な量」には、例えば被験体のＦＳＨ関連状態を治療す
るのに充分であるなど、所望の結果を得るのに必要な投薬量及び必要な期間で有
効となる量が含まれる。ここで定義するＧｎＲＨアンタゴニストの有効な量は、
被験体の疾患の状態、年齢、及び体重や、所望の応答を被験体で引き出すＧｎＲ
Ｈアンタゴニストの能力などの因子によって、様々であろう。投薬計画は、最適
な治療応答が得られるよう、調節してもよい。また有効な量は、ＧｎＲＨアンタ
ゴニストの毒性もしくは有害な作用（例えば副作用）よりも、治療上有利な作用
の方が比重が高いときの量である。

【００３０】ここで用いる用語「症状軽減レベル」とは、被験体のＦＳＨ関連状態に伴う少
なくとも一つの症状を軽減させるのに充分な、被験体のＦＳＨ血漿レベルを言う
。例えば、ある被験体において、ＦＳＨの症状軽減レベルは、約5ng/dL未満、好
ましくは約4ng/dL未満、そしてより好ましくは約3ng/dL未満であるかも知れない
。ある被験体におけるＦＳＨの症状軽減レベルは、約5ng/dL乃至0ng/dLの間であ
るかも知れない。ある好適な実施例では、当該の症状軽減レベルは約5 mIU/ml以
下、約4 mIU/ml以下、約3 mIU/ml以下、約2 mIU/ml 以下、又は約1 mIU/ml 以下
である。例えば約1-4 mIU/ml、約1-3 mIU/ml、又は約2-4 mIU/mlなど、上に挙げ
た値の中間の範囲も、本発明の一部であると意図されている。例えば、上述した
値のいずれかを上限及び／又は下限として組み合わせて用いた範囲も、包含する
ものと、意図されている。

【００３１】ここで用いる用語「ＦＳＨ最下点」には、ＧｎＲＨ−Ｒアンタゴニストによる
治療をさらに行っても、ＦＳＨ血漿レベルなどの被験体のＦＳＨレベルがそれ以
上減少しないような点が含まれる。例えば、被験体のＦＳＨの血漿レベルが5 ng
/dl未満、好ましくは4 ng/dl未満、より好ましくは3 ng/dl未満又は2 ng/dl未満
、そしてさらにより好ましくは1 ng/dl未満の時に、ある被験体のＦＳＨ最下点
に達している。好ましくは、被験体におけるＦＳＨの血漿レベルが5 mIU/ml未満
、好ましくは4 mIU /ml未満、より好ましくは3 mIU/ml未満又は2 mIU/ml未満、
そしてさらにより好ましくは1 mIU/ml未満のときに、被験体のＦＳＨ最下点に達
しているとよい。

【００３２】別の態様では、本発明は、オスの被験体、好ましくはヒトの男性における前立
腺上皮内新形成を治療する方法を特徴とする。本方法は、インビボ投与に適し、
かつ、オスの被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのできるＧ
ｎＲＨアンタゴニストを、このオスの被験体の血漿ＦＳＨレベルを、例えば症状
軽減レベルまでなどに、下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、この被
験体に投与することで、このオスの被験体の前立腺上皮内新形成を治療するステ
ップを含む。

【００３３】ここで用いる用語「前立腺上皮内新形成」又はPINには、前立腺管、前立腺管
及び腺房内の細胞増殖の形態学的連続体の推定上の前癌末端が含まれる。低等級
及び高等級という、二つの等級のPINが同定されている。高等級のPINは、侵襲性
癌の前駆体であると考えられる。成長して高等級PIN及び初期侵襲性癌となるこ
の連続体は、基底細胞層の破壊、基底膜の破壊、分泌性分化マーカの進行性の喪
失、核及び核小体の異常の増加、増殖能の増加、及び、DNA含有量のばらつきの
増加（異数性）、が特徴である。臨床試験では、PINは癌の１０年以上前に起こ
り、まず低等級のPINが三十代の男性に現れる。前立腺上皮内新形成に関しては
、例えば、その内容を引用をもってここに編入することとするColanzi P. et al
. (1998) Adv. Clin. Path.2 (4): 271-284 and Bostwick D. G. (1992) J Cell
Biochem. Suppl. 16H: 10-9に解説がある。

【００３４】さらに別の態様では、本発明は、オスの被験体、好ましくはヒトの男性の良性
前立腺肥大を治療する方法を特徴とする。本方法は、インビボ投与に適し、かつ
、オスの被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲ
Ｈアンタゴニストを、このオスの被験体の血漿ＦＳＨレベルを、例えば症状軽減
レベルまでなどに、下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投
与することで、このオスの被験体の良性の前立腺肥大を治療するステップを含む
。

【００３５】ここで用いる用語「良性の前立腺肥大」には、前立腺の悪性でない肥大又は膨
張が含まれる。良性の前立腺肥大については、例えば、その内容を引用をもって
ここに編入することとする Goonewardena S. A. (1998) Ceylon Med. J.43 (4):
177-81 and Mebust W. K. (1992) JAVA（登録商標） 268 (10): 1269に解説が
ある。

【００３６】別の態様では、本発明はメスの被験体の不妊を治療する方法を特徴とする。本
方法は、インビボ投与に適し、かつ、メスの被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベル
の両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、このメスの被験体の血
漿ＦＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有効な製剤に
して、この被験体に投与するステップと；ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸
してしまう前に、メスの被験体から卵子を採取するステップと；インビトロで前
記卵子と精子とを組み合わせて前記卵子を受精させるステップと；前記受精卵を
メスの被験体の子宮に移すことで、メスの被験体の不妊を治療するステップと、
を含む。ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸したかどうかは、例えばＦＳＨの
血漿レベルを評価するなど、ここに解説したアッセイのいずれかを用いて調べる
ことができる。

【００３７】ここで用いる用語「不妊」には、卵子を受精させる能力のないことも含まれる
。

【００３８】更なる態様では、本発明は、卵子の試験管内受精の方法を特徴とする。本方法
は、インビボ投与に適し、かつ、メスの被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両
方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、このメスの被験体の血漿Ｆ
ＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして
、メスの被験体に投与するステップと；ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸し
てしまう前に、メスの被験体から卵子を採取するステップと；インビトロで前記
卵子と精子とを組み合わせて前記卵子を受精させるステップと、を含む。ある好
適な実施例では、本方法は、卵子を採取したもとのメスの被験体か、又は、異な
るメスの被験体など、メスの被験体の子宮に受精卵を移すステップをさらに含む
。多様な実施例では、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後約１乃至３０日目か、又
は代替的には、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与後１乃至２１日目、１乃至１４日
目、または１乃至７日目に、当該のメスの被験体から卵子を採取する。

【００３９】ここで用いる用語「受精」には、精子及び卵子の間の接触に始まり、精子及び
卵子の核が融合して、母親及び父親の染色体が混ざり合って終わる一連の事象が
含まれる。受精という用語には、放射冠の精子の通過、透明帯の精子の貫通、卵
子及び精子の細胞膜融合、及び核の融合、が含まれる。

【００４０】さらに別の態様では、本発明は、オスの被験体、好ましくはヒトの男性の避妊
法を特徴とする。本方法は、インビボ投与に適し、かつ、オスの被験体の血漿Ｆ
ＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、こ
のオスの被験体の血漿ＦＳＨレベルを、例えば症状軽減レベルまでなど、下げる
のに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投与するステップと、テスト
ステロンを、このオスの被験体の性欲及び性交能を回復させるのに有効な量、又
は、有効な製剤にして、このオスの被験体に投与するステップと、を含む。テス
トステロンの投与は、ＧｎＲＨアンタゴニストの投与の前であっても、最中であ
っても、及び／又は、後であってもよい。

【００４１】ここで用いる用語「避妊」には、被験体の受精能を破壊せず化学的手段により
受精を妨げることも含まれる。

【００４２】ここで用いる用語「性欲」には、被験体の意識的又は無意識の性衝動など、被
験体の性衝動が含まれる。

【００４３】ここで用いる用語「性交能」には、オスの被験体の、勃起、即ち陰茎の膨大及
び硬化、に達する能力又は可能性が含まれる。

【００４４】別の態様では、本発明は、メスの被験体、好ましくはヒトの女性の膣出血を治
療する方法を特徴とする。本方法は、インビボ投与に適し、かつ、メスの被験体
の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニス
トを、このメスの被験体の血漿ＦＳＨレベルを、例えば症状軽減レベルまでなど
、下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投与することで、こ
のメスの被験体の膣出血を治療するステップを含む。

【００４５】ここで用いる用語「膣出血」には、月経周期に基づく正常な毎月の月経以外の
、メスの被験体の膣からの出血が含まれる。膣出血と言う用語には、過剰に長時
間又は過剰な量の出血；頻回月経；中間期出血；及び閉経後出血が含まれる。

【００４６】実施例の一つでは、当該の膣出血は、例えば化学療法による治療が原因の血小
板減少症が原因である。別の実施例では、当該のメスの被験体は、例えば急性骨
髄性白血病など、増殖性疾患の患者である。別の実施例では、当該のメスの被験
体は移植のレシピエントである。

【００４７】ここで用いる用語「血小板減少症」には、血小板数が減少して、典型的には毛
細血管からの出血を起こしやすくなった状態が含まれる。

【００４８】さらに別の態様では、本発明は、被験体、好ましくはヒト、の性欲を下方調節
する又は上方調節するなど、変調する方法を特徴とする。本方法は、インビボ投
与に適し、かつ、被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両方を下げることのでき
るＧｎＲＨアンタゴニストを、この被験体の血漿ＦＳＨレベルを、例えば症状軽
減レベルまでなど、下げるのに有効な量、被験体に投与することで、被験体の性
欲を変調するステップ、を含む。実施例の一つでは、被験体は、小児性愛に対す
る治療を自発的に求めている被験体や、又は、裁判所命令のために小児性愛に対
する治療を求めている被験体など、小児性愛者であることが特徴である。

【００４９】ここで用いる用語「小児性愛」には、小児性愛という、小児を性的対象として
好む性的倒錯に苦しむ被験体が含まれる。

【００５０】別の態様では、本発明は、被験体のＦＳＨレベルを下げる方法を特徴とする。
本方法は、インビボ投与に適し、かつ、被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両
方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、この被験体の血漿ＦＳＨレ
ベルを下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投与することで
、被験体のＦＳＨレベルを下げるステップを含む。

【００５１】本発明の多様な態様を、以下の小項でさらに解説する。

【００５２】ＧｎＲＨアンタゴニスト本発明の方法で利用するのに好適なＧｎＲＨアンタゴニストには、引用をもっ
てその内容をここに編入することとする米国特許第５，８４３，９０１号に説か
れたものがある。例えば、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴ
ニストには、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I-J （但し式中、AはD-Glu、L-Glu、又はこれらの類似体であり；BはD-His、L-His、
又はこれらの類似体であり；CはD-Trp、L-Trp、又はこれらの類似体であり；Dは
D-Ser、L-Ser、又はこれらの類似体であり；EはD-Tyr、L-Tyr、又はこれらの類
似体であり；FはD-アスパラギン、L-アスパラギン、D-グルタミン、又はL-グル
タミンであり；GはD-Leu、L-Leu又はこれらの類似体であり；Hは D-Arg、L-Arg
、又はこれらの類似体であり；Iは D-Pro、L-Pro、又はこれらの類似体であり；
そしてJ はD-Gly、L-Gly、又はこれらの類似体である）を含むペプチド又はその
薬学的に許容可能な塩、がある。

【００５３】ある好適な実施例では、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴ
ニストには、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I （但し式中、AはD-Glu、L-Glu、又はこれらの類似体であり；BはD-His、L-His、
又はこれらの類似体であり；CはD-Trp、L-Trp、又はこれらの類似体であり；Dは
D-Ser、L-Ser、又はこれらの類似体であり；EはD-Tyr、L-Tyr、又はこれらの類
似体であり；FはD-アスパラギン、L-アスパラギン、D-グルタミン、又はL-グル
タミンであり；GはD-Leu、L-Leu又はこれらの類似体であり；Hは D-Arg、L-Arg
、又はこれらの類似体であり；そしてIは D-Pro、L-Pro、又はこれらの類似体で
ある）を含むペプチド又はその薬学的に許容可能な塩、がある。

【００５４】別の実施例では、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴニスト
には、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I-J （但し式中、Aは pyro-Glu、Ac-Nal、Ac-Qal、Ac-Sar、又は Ac-Pal、又はこれ
らの類似体であり；BはHis 又は4-Cl-Phe、又はこれらの類似体であり；CはTrp
、Pal、Nal、Nal-Pal (N-O)、又はTrp、又はこれらの類似体であり；DはSer、又
はその類似体であり；EはN-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys (iPr)、4-Cl-Phe
、His、Asn、Met、Ala、Arg 又はIle、又はこれらの類似体であり；F はAsn 又
はGlnであり；GはLeu 又はTrp、又はこれらの類似体であり；H はLys (iPr)、Gl
n、Met、又はArg、又はこれらの類似体であり； I は Pro、又はその類似体であ
り；そしてJ は Gly-NH₂ 又はAla-NH₂、又はこれらの類似体である）を含むペプ
チド又は薬学的に許容可能なその塩、がある。

【００５５】ある好適な実施例では、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴ
ニストには、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I-J （但し式中、Aはpyro-Glu、Ac-Nal、Ac-Qal、Ac-Sar、又はAc-Pal、又はこれら
の類似体であり；BはHis又は4-Cl-Phe、又はこれらの類似体であり ;CはTrp、Pa
l、Nal、L-Nal-Pal (N-O)、又はTrp、又はこれらの類似体であり ; DはSer、又
はその類似体であり ; EはN-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys (iPr)、4-Cl-Ph
e、His、Asn、Met、Ala、Arg又はIle、又はこれらの類似体であり ; FはAsnであ
り；GはLeu又はTrp、又はこれらの類似体であり ; HはLys (iPr)、Gln、Met、又
はArg、又はこれらの類似体であり ; IはPro、又はその類似体であり ; そしてJ
はGly-NH₂又はAla-NH₂、又はこれらの類似体である）を含むペプチド又は薬学的
に許容可能なその塩、がある。

【００５６】実施例の一つでは、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴニス
トには、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I （但し式中、Aはpyro-Glu、 Ac-Nal、 Ac-Qal、 Ac-Sar、又はAc-Pal、又はこれ
らの類似体であり ; B はHis又は4-Cl-Phe、又はこれらの類似体であり； CはTr
p、Pal、Nal、Nal-Pal (N-O)、又はTrp、又はこれらの類似体であり；DはSer、
又はその類似体であり； EはN-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys (iPr)、4-Cl-
Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg又はIle、又はこれらの類似体であり；FはAsn 又
はGln であり; GはLeu又はTrp、又はこれらの類似体であり ; HはLys (iPr)、Gl
n、Met、又はArg、又はこれらの類似体であり；そして IはPro、又はその類似体
である）を含むペプチド又は薬学的に許容可能なその塩、がある。

【００５７】ある好適な実施例では、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴ
ニストには、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I （但し式中、Aはpyro-Glu、Ac-Nal、Ac-Qal、Ac-Sar、又はAc-Pal、又はこれら
の類似体であり； B はHis又は4-Cl-Phe、又はこれらの類似体であり ; CはTrp
、Pal、Nal、 L-Nal-Pal (N-O)、又はTrp、又はこれらの類似体であり；DはSer
又はその類似体であり； EはN-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys (iPr)、4-Cl-
Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg又はIle、又はこれらの類似体であり ; F はAsn
であり；GはLeu又はTrp、又はこれらの類似体であり；HはLys (iPr)、Gln、Met
、又はArg、又はこれらの類似体であり；そして IはPro、又はその類似体である
）を含むペプチド又は薬学的に許容可能なその塩、がある。

【００５８】別の実施例では、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴニスト
には、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I-J （但し式中、 Aはpyro-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar、又はAc-D-Pal、又は
これらの類似体であり； BはHis又は4-Cl-D-Phe、又はこれらの類似体であり ;
CはTrp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)、又はD-Trp、又はこれらの類似体で
あり； DはSer又はその類似体であり； EはN-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys
(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg又はIle、又はこれらの類似体であ
り ; FはD-Asn又はD-Gln であり； GはLeu又はTrp、又はこれらの類似体であり
; H はLys (iPr)、Gln、Met、又はArg、又はこれらの類似体であり； IはPro又
はその類似体であり；そしてJはGly-NH₂又はD-Ala-NH₂、又はこれらの類似体で
ある）を含むペプチド又は薬学的に許容可能なその塩、がある。

【００５９】好適な実施例の一つでは、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタ
ゴニストには、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-1-J （但し式中、Aはpyro-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar、又はAc-D-Pal、又は
これらの類似体であり； BはHis又は4-Cl-D-Phe、又はこれらの類似体であり；C
はTrp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal (N-O)、又はD-Trp、又はこれらの類似体で
あり； DはSer又はその類似体であり；EはN-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys
(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg又はIle、又はこれらの類似体であ
り； FはD-Asnであり; GはLeu又はTrp、又はこれらの類似体であり ; HはLys (i
Pr)、Gln、Met、又はArg、又はこれらの類似体であり ; IはPro又はその類似体
であり ; そしてJはGly-NH₂又はD-Ala-NH₂、又はこれらの類似体である）を含む
ペプチド又は薬学的に許容可能なその塩、がある。

【００６０】別の実施例では、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴニスト
には、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I （但し式中、Aはpyro-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar、又はAc-D-Pal、又は
これらの類似体であり ; BはHis又は4-Cl-D-Phe、又はこれらの類似体であり ;
CはTrp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal (N-O)、又はD-Trp、又はこれらの類似体で
あり ; DはSer又はその類似体であり ; EはN-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys
(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg又はIle、又はこれらの類似体であ
り；FはD-Asn又はD-Gln であり; GはLeu又はTrp、又はこれらの類似体であり；H
はLys (iPr)、Gln、Met又はArg、又はこれらの類似体であり ; そしてIはPro又
はその類似体である）を含むペプチド又は薬学的に許容可能なその塩、がある。

【００６１】ある好適な実施例では、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴ
ニストには、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I （但し式中、Aはpyro-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar、又はAc-D-Pal、又は
これらの類似体であり ; BはHis又は4-Cl-D-Phe、又はこれらの類似体であり；C
はTrp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal (N-O)、又はD-Trp、又はこれらの類似体で
あり ; DはSer又はその類似体であり； EはN-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys
(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg又はIle、又はこれらの類似体であ
り；FはD-Asnであり；GはLeu又はTrp、又はこれらの類似体であり ; HはLys (iP
r)、Gln、Met、又はArg、又はこれらの類似体であり ; そして IはPro、又はそ
の類似体である）を含むペプチド又は薬学的に許容可能なその塩、がある。

【００６２】別の実施例では、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴニスト
には、構造： B-C-D-E-F-G-H-I-J （但し式中、BはD-His、L-His,又はこれらの類似体であり； CはD-Trp、L-Trp、
又はこれらの類似体であり ; DはD-Ser、L-Ser、又はこれらの類似体であり；E
はD-Tyr、L-Tyr、又はこれらの類似体であり； FはD-アスパラギン、L-アスパラ
ギン、D-グルタミン、又は L-グルタミンであり; GはD-Leu、L-Leu又はこれらの
類似体であり；HはD-Arg、L-Arg、又はこれらの類似体であり；IはD-Pro、L-Pro
、又はこれらの類似体であり；そしてJはD-Gly、L-Gly、又はこれらの類似体で
ある）を含むペプチド又は薬学的に許容可能なその塩、がある。

【００６３】ある好適な実施例では、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴ
ニストには、天然型ＧｎＲＨの６位に相当するアミノ酸がＤ型アスパラギン又は
Ｄ型グルタミンである構造を含むペプチドがある。

【００６４】別の好適な実施例では、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴ
ニストには、標準的なラット抗排卵検定において、5μｇ／ラットの用量のとき
に、処置を受けたラットの少なくとも５０％で排卵を阻害し、かつ、ヒスタミン
放出活性の低い、ＧｎＲＨアンタゴニストがある。ここで用いる用語「ヒスタミ
ン放出活性」とは、被験体に投与したときに、化合物がヒスタミンを放出する傾
向を言う。ある化合物のヒスタミン放出活性は、（下により詳細に説明する）イ
ンビトロ検定で測定することができる。好適なＧｎＲＨアンタゴニストペプチド
は、ラット抗排卵活性検定で活性が高く、しかしヒスタミン放出活性は低いもの
である。好適なＧｎＲＨアンタゴニストペプチドは、ヒスタミン放出検定でのED ₅₀ が、少なくとも3μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも5μｇ／ｍｌ、そして
さらにより好ましくは少なくとも10μｇ／ｍｌであるものである。

【００６５】さらに本発明のＧｎＲＨアンタゴニストペプチドには、ペプチド類似体も含ま
れる。ここで用いる「ペプチド類似体」という用語には、ペプチドの化学構造を
模倣し、ペプチドの機能的性質を維持した分子が含まれるものと、意図されてい
る。「残基」には、アミド結合又はアミド結合ミメティックにより、ペプチド化
合物に取り込まれたアミノ酸又はアミノ酸類似体が含まれる。用語「アミノ酸類
似体」には、天然型のアミノ酸の化学構造を模倣し、天然型アミノ酸の機能的性
質を維持した分子であって、当該ペプチドの機能（例えばＧｎＲＨ受容体とのペ
プチドの相互作用など）に著しい悪影響を及ぼさずにペプチド化合物中の特定の
アミノ酸の代替物としてコンホメーション上及び機能上働く、天然型アミノ酸以
外の成分を有するような分子が含まれる。場合によっては、アミノ酸類似体で置
換すると、ペプチドの性質（例えばＧｎＲＨ受容体とのペプチドの相互作用など
）が事実上高まることもある。アミノ酸類似体の例には、Ｄ型アミノ酸がある。
一つ以上のＤ型アミノ酸で置換してあるＧｎＲＨアンタゴニストペプチドは、公
知のペプチド合成法を利用して作製できよう。

【００６６】ペプチド類似体をデザインする方法は当業で公知である。例えば、Farmer, P.
S. in Drug Design (E. J. Ariens, ed.) Academic Press, New York, 1980, v
ol.10, pp. 119-143 ; Ball. J. B. and Alewood, P. F. (1990) J Mol. Recogn
ition 3: 55; Morgan, B. A. and Gainor, J. A. (1989) Ann. Rep. Med. Chem.
24: 243; 及び Freidinger, R. M. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10 : 270
.を参照されたい。

【００６７】本発明の方法で利用するのに適した好適なＧｎＲＨアンタゴニストペプチドの
長さは、約６乃至１５残基、好ましくは８乃至約１２残基、より好ましくは９乃
至１１残基、そして最も好ましくは１０残基長である。

【００６８】本発明のＧｎＲＨアンタゴニストペプチドは、液相及び固相化学合成を含め、
ペプチド合成のいかなる適した方法で、調製してもよい。好ましくは、当該ペプ
チドを固体の支持体上で合成するとよい。ペプチドを化学合成する方法は当業で
公知である（例えば、 Bodansky, M. Principles of Peptide Synthesis, Sprin
ger Verlag, Berlin (1993) and Grant, G. A (ed.). Synthetic Peptides : A
User's Guide, W. H. Freeman and Company, New York (1992)を参照されたい）
。本発明のペプチドを作製するのに有用な自動ペプチド合成装置は、市販のもの
を入手可能である。

【００６９】リガンドを同定するためのコンビナトリアル・ライブラリの利用は、今やよく
確立されている（例えば M. A. Gallop et al., (1994) J. Med. Chem. 37: 123
3; 及びE. M. Gordon et al., (1994) J. Med. Chem. 37: 1385 ; 及びここで引
用した参考文献を参照されたい）。従って、（例えばペプチドの）コンビナトリ
アル・ライブラリを（例えば液相又は固相で）化学合成し、その結果得られたラ
イブラリを公知の技術を用いてスクリーニングすれば、更なるＧｎＲＨアンタゴ
ニストペプチドを同定することができる。ひいては、多くのリガンド候補を短時
間で合成及びスクリーニングすることができ、活性の最も高いリガンドを選び出
して更にテストしたり、又は使用に向けることもできる。上述の技術を用いると
、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴニストを同定できよう。

【００７０】ここで用いる場合のＧｎＲＨアンタゴニストには、さらに、例えばフォーカー
ズ氏らの米国特許第５，４７０，９４７号；フォーカーズ氏らのＰＣＴ公報ＷＯ
８９／０１９４４号；ハヴィヴ氏の米国特許第５，４１３，９９０号；ハヴィヴ
氏らの米国特許第５，３００，４９２号；ケーバー氏らの米国特許第５，３７
１，０７０号；ヘーゲル氏らの米国特許第５，２９６，４６８号；ジャナキー氏
らの米国特許第５，１７１，８３５号；コイ氏らの米国特許第５，００３，０１
１号；コイ氏らの米国特許第４，４３１，６３５号；デ氏らの米国特許第４，９
９２，４２１号；レースケ氏らの米国特許第４，８５１，３８５号；ネストール
・ジュニア氏らの米国特許第４，８０１，５７７号；及びレースケ氏らの米国特
許第４，６８９，３９６号などに解説されたアンタゴニストを含め、セトロレリ
ックス及びNal-Gluなど、当業で説かれてきたＧｎＲＨアンタゴニストも含まれ
る。

【００７１】医薬組成物（引用をもってその内容をここに編入することとする）米国特許第５，９６８
，８９５号に説かれたものなど、被験体への投与に適し、当該アンタゴニストを
少なくとも数週間から１ヶ月以上という期間にわたって、持続放出できる医薬組
成物に、本発明の方法で利用するのに適したＧｎＲＨアンタゴニストを組み込ん
でもよい。好ましくは、ＧｎＲＨアンタゴニストが、当該の医薬組成物に調合さ
れる唯一の有効成分であるとよいが、いくつかの実施例では、ＧｎＲＨアゴニス
ト、抗アンドロゲン、及び／又は、性ステロイド生合成の阻害剤など、一つ以上
の他の有効成分に、ＧｎＲＨアンタゴニストを組み合わせてもよい。ある好適な
実施例では、当該の医薬組成物は、ＧｎＲＨアンタゴニスト及び薬学的に許容可
能な担体を含む。

【００７２】好ましくは、ＧｎＲＨアンタゴニスト及び担体高分子から成る固体のイオン錯
体を含む医薬組成物を用いた持続放出製剤として、本ＧｎＲＨアンタゴニストを
被験体に投与するが、この場合、前記錯体を形成するのに用いる担体及びＧｎＲ
Ｈアンタゴニストは、担体：ＧｎＲＨアンタゴニストの重量比が例えば0.5:1乃
至0.1:1になるように配合される。他の実施例では、前記錯体を形成するのに用
いる担体及びＧｎＲＨアンタゴニストは、担体：ＧｎＲＨアンタゴニストの重量
比が 0.8: 1、0.7: 1、0.6: 1、0.5: 1、0.4: 1、0.3: 1、0.25: 1、0.2: 1、0.
15: 1、又は 0.1: 1になるように配合される。ある好適な実施例では、前記錯体
はマイクロカプセルではない。例えば、, 0.8: 1 乃至 0.4: 1、0.6: 1 乃至0.2
: 1、又は 0.5: 1 乃至 0.1: 1 など、上記の値の中間の範囲も、本発明の一部
であると意図されている。例えば、上述した値のいずれかを上限及び／又は下限
として組み合わせて用いた範囲も、包含するものと、意図されている。

【００７３】別の実施例では、ＧｎＲＨアンタゴニスト及び担体高分子から成る固体のイオ
ン錯体を含む医薬組成物を用いて、本ＧｎＲＨアンタゴニストを被験体に投与す
るが、この場合、前記錯体のＧｎＲＨアンタゴニスト含有量は、重量で少なくと
も40% であり、好ましくは重量で少なくとも45%、50%、55%、57%、60%、65%、70
%、75%、80%、85%、90%、又は95%であるとよい。例えば少なくとも約50% 乃至約
80%、少なくとも約60%乃至約90%、又は少なくとも約57%乃至約80%など、上記の
値の中間の範囲も、本発明の一部であると意図されている。例えば、上述した値
のいずれかを上限及び／又は下限として組み合わせて用いた範囲も、包含するも
のと、意図されている。

【００７４】ここで用いる用語「担体高分子」とは、ペプチドと錯体を形成して水不溶性の
錯体を形成することのできる高分子を言うものと、意図されている。好ましくは
、当該高分子の分子量は少なくとも5kDaであり、より好ましくは少なくとも10kD
aであるとよい。用語「陰イオン性担体高分子」には、陰イオンポリマーなど、
負の電荷を帯びた分子量の大きな分子が含まれるものと、意図されている。用語
「陽イオン性担体高分子」には、陽イオンポリマーなど、正の電荷を持つ分子量
の大きな分子が含まれるものと、意図されている。

【００７５】ここで用いる用語「水不溶性の錯体」とは、ここで解説した方法でＧｎＲＨア
ンタゴニスト及び担体高分子を適宜配合したときに形成される物理的及び化学的
に安定な錯体を言うものと、意図されている。この錯体は、ＧｎＲＨアンタゴニ
スト及び担体高分子の水性の製剤を配合すると生じる沈殿物の形を採ることが多
い。機序の制限を受けることは意図していないが、本発明の方法で用いるのに好
適な水不溶性の錯体が形成される過程には、ＧｎＲＨアンタゴニストが陽イオン
性であり、担体分子が陰イオン性であるか、又はその逆である状況で起きる、イ
オンによる相互作用が（例えば少なくとも部分的に媒介しているなど）関与して
いると考えられる。加えて、又は代わりに、本発明の水不溶性の錯体の形成過程
には、疎水性相互作用が（例えば少なくとも部分的に媒介しているなど）関与し
ているかも知れない。さらに、本発明の水不溶性の錯体の形成には、共有結合的
相互作用が（例えば少なくとも部分的に媒介しているなど）関与しているかも知
れない。当該錯体を「水不溶性」とした記述は、当該錯体が水溶液で沈殿するこ
とで示されるように、水に略又は容易には溶解しないことを示唆するものと、意
図されている。しかしながら、本発明の「水不溶性の」錯体が、インビトロ、又
は、インビボの水のある生理環境において、限られた範囲の水溶性を呈してもよ
いことは、理解されたい。

【００７６】ここで用いる用語「持続送達」又は「持続放出」とは、投与後一定の期間、好
ましくは少なくとも数日、１週間、又は数週間、そして最長で一ヶ月以上、Ｇｎ
ＲＨアンタゴニストがインビボで継続的に送達されることを言うものと、意図さ
れている。ある好適な実施例では、本発明の製剤は、少なくとも約２８日間、持
続放出されるが、この時点でこの持続放出製剤を再投与して、さらにもう２８日
間、持続放出を行ってもよい（この再投与を２８日ごとに繰り返して、持続放出
を数ヶ月から数年にわたって行うこともできる）。ＧｎＲＨアンタゴニストが持
続的に送達されていることは、例えばＧｎＲＨアンタゴニストの治療効果がある
期間にわたって続く（例えばＦＳＨ及びＬＨの産生が一定期間、持続的に抑制さ
れるなど）ことで実証することができる。あるいは、ＧｎＲＨアンタゴニストの
存在をインビボで経時的に検出することにより、ＧｎＲＨアンタゴニストの持続
的送達を実証してもよい。

【００７７】本発明の方法で用いる錯体は、ＧｎＲＨアンタゴニスト及び担体高分子の水不
溶性の錯体が形成されるような条件下でＧｎＲＨアンタゴニスト及び担体高分子
を配合することにより、調製される。

【００７８】例えば、ＧｎＲＨアンタゴニスト及び担体高分子の水不溶性の錯体が溶液から
析出して沈殿するまで、ＧｎＲＨアンタゴニストの溶液と、担体高分子の溶液と
を、配合する。いくつかの実施例では、これらＧｎＲＨアンタゴニストの溶液及
び担体高分子の溶液は、水溶液である。あるいは、ＧｎＲＨアンタゴニスト又は
担体分子（又は両者）が、これら二つを配合するまでは略水溶性でない場合、錯
体のこれら二つの成分を配合する前に、アルコール（例えばエタノールなど）な
どの水混和性溶媒に、ＧｎＲＨアンタゴニスト及び／又は担体高分子を溶解させ
てもよい。水不溶性の錯体を調製する方法の別の実施例では、ＧｎＲＨアンタゴ
ニスト及び担体高分子の水不溶性の錯体が溶液から析出して沈殿するまで、Ｇｎ
ＲＨアンタゴニストの溶液と、担体高分子の溶液とを、配合し、加熱する。水不
溶性の錯体を得るのに必要なＧｎＲＨアンタゴニスト及び担体高分子の量は、当
該錯体を得るのに用いる特定のＧｎＲＨアンタゴニスト及び担体高分子、用いる
特定の溶媒及び／又は手法に応じて、様々であろう。尚、典型的には、ＧｎＲＨ
アンタゴニストが、モルベースで陰イオン分子に対して過剰になるであろう。し
ばしば、ＧｎＲＨアンタゴニストは、上に示したように、重量／重量ベースでも
過剰となるであろう。いくつかの実施例では、当該の担体高分子は好ましくはカ
ルボキシメチルセルロースであり、当該のＧｎＲＨアンタゴニストは好ましくは
アバレリックスである。

【００７９】ＧｎＲＨアンタゴニスト／高分子の錯体が溶液から析出して沈殿したら、例え
ば（０．４５ミクロンのナイロン・メンブレンを用いるなどして）濾過、遠心分
離、等々、当業で公知の手段により、その沈殿物を溶液から取り出すことができ
る。次に、取り出したペーストを（真空又は７０℃のオーブンで）乾燥し、当業
で公知の手段で（例えばハンマー又はゴアミリング、又はうす又は乳鉢内で粉砕
するなどにより）その固体を粉砕又は化学粉砕して粉末にしてもよい。あるいは
、ペーストを凍結及び凍結乾燥させてもよい。この粉末型の錯体を担体溶液内に
分散させて、注射に適した液体懸濁液又は準固体の分散液を形成することができ
る。従って、多様な実施例では、本発明の医薬製剤は、凍結乾燥した固体、液体
懸濁液又は準固体の分散液である。

【００８０】別の実施例では、本発明の方法で用いる医薬製剤は無菌の製剤である。例えば
水不溶性の錯体の形成後、この錯体を、好ましくはガンマ線照射又は電子線滅菌
により、滅菌することができる。あるいは、無菌の医薬製剤を調製するには、（
例えば無菌の開始材料を用い、生成技術を無菌的に行うなどにより）従来の滅菌
技術を用いて水不溶性の錯体を分離してもよい。

【００８１】所望の治療成果を得るのに適していれば、いかなる経路でも本医薬製剤を被験
体に投与してよいが、好適な投与経路は非経口、特に筋肉内（i.m.）注射及び皮
下／皮内（s.c.／i.d.）注射である。代替的には、製剤を被験体に経口投与して
もよい。他の適した非経口経路には、静脈注射、舌下投与、経皮送達、及び、直
腸、膣、鼻孔内又は呼吸器管経路による投与がある。i.m.又はs.c.／i.d.経路に
より持続的送達を数週間から数ヶ月にわたって行う製剤を他の代替的経路で投与
する場合、薬物が他の生理学的機序によって代謝されてしまい（即ち、投薬型が
送達部位から代謝されてしまい、i.m.又はs.c.／i.d.注射で観察される期間と同
じ期間長にわたっては、治療効果が観察されないなど）、同等の期間にわたって
薬物の持続的送達が行われない場合があることに、留意されたい。

【００８２】本医薬製剤は、治療上有効な量の本ＧｎＲＨアンタゴニストを含有する。「治
療上有効な量」とは、所望の成果を得るのに必要な投薬量及び必要な期間で、有
効な量を言う。ＧｎＲＨアンタゴニストの治療上有効な量は、例えば個体の疾患
状態、年齢、及び体重や、本ＧｎＲＨアンタゴニストが個体で所望の応答を（単
独で、又は、一つ以上の他の薬剤と組み合わされて）惹起する能力などの因子に
応じて様々であろう。最適な治療応答が得られるよう、投薬計画を調節してもよ
い。また治療上有効な量は、本アンタゴニストの毒性もしくは有害な作用よりも
、治療上有益な作用の方が比重が高いときの量である。

【００８３】実施例の一つでは、ＬＨＲＨアンタゴニストの投薬量は10-500 mg/月、約20-3
00 mg/月、又は約30-200 mg/月である。ある好適な実施例では、ＬＨＲＨアンタ
ゴニストの投薬量は、約30-120 mg/月である。例えば、約10-200 mg/月、約30-2
50 mg/月、又は約100-200 mg月など、上記の値の中間の範囲も、本発明の一部で
あると意図されている。例えば、上述した値のいずれかを上限及び／又は下限と
して組み合わせて用いた範囲も、包含するものと、意図されている。さらに上記
の投与量をmg/kg/日で計算し、表すこともできる。従って、別の実施例では、本
ＬＨＲＨアンタゴニストの投与量は、約5-500μｇ/kg/日、約10-400μｇ/kg/日
、又は、約20-200μｇ/kg/日である。ある好適な実施例では、本ＬＨＲＨアンタ
ゴニストの投与量は、約100μｇ/kg/日である。投薬量の値は、軽減しようとす
る状態の重篤度に応じて様々であろうことに、留意されたい。さらに、ある個体
ごとに、その個体のニーズや、本組成物を投与する及び投与を監視する担当者の
職業的判断に応じて具体的な投薬計画を経時的に調節すべきであり、ここに挙げ
た投薬量範囲は、単に例として挙げられたのであり、請求の範囲の組成物の範囲
又は実施を限定するものだとは、意図されていないことを、留意されたい。

【００８４】本発明の方法で用いるのに好適な医薬組成物は、実施例で解説すると共に、（
引用をもってその内容をここに編入することとする）米国特許第５，９６８，８
９５号に解説されたように調製されたデポー製剤である。これらのデポー製剤は
、少なくとも四週間という期間にわたって、あるＧｎＲＨアンタゴニスト（アバ
レリックス）の持続的送達を行うものである。

【００８５】試験管内受精更なる態様では、本発明は、卵子の試験管内受精の方法を特徴とする。本方法
は、インビボ投与に適し、かつ、メスの被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルの両
方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、このメスの被験体の血漿Ｆ
ＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして
、被験体に投与するステップと；ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸してしま
う前に、メスの被験体から卵子を採取するステップと；インビトロで前記卵子と
精子とを組み合わせて前記卵子を受精させるステップと、を含む。ある好適な実
施例では、本方法は、メスの被験体の子宮に受精卵を移すステップをさらに含む
。

【００８６】メスの被験体から卵子を採取する方法や、この卵子を精子と組み合わせる方法
、及び、メスの被験体の子宮に受精卵を移す方法は、当業で公知であり、例えば
、（引用をもってその内容をここに編入することとする）米国特許第５，８８２
，９２８号及び第５，８８２，９２８号、Spyropoulou I. et al. (1999) Hum.
Reprod. 14 (1) : 76-9, Kastrop P. M. et al. (1999) Hum. Reprod. 14 (1) :
65-9, Russell J. B. et al. (1999) Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 11 (3):
289-96, Gorrill M. J. et al. (1999) Am. J. Obstet. Gynecol. 180 (6 Pt 1)
: 1472-1474に説かれている。

【００８７】さらに本発明を以下の実施例で描写するが、以下の実施例を限定的なものとし
て捉えられてはならない。本出願全体を通じて引用されたすべての参考文献、特
許及び公開済み特許出願の内容や、その図面を、引用をもってここに編入するこ
ととする。

【００８８】実施例実施例１以下の実施例では、２４２人の男性（前向きの同時コントロール、N=33；アバ
レリックス・デポー剤、N=209）が登録された、多施設オープン−ラベル第二相
試験の結果を解説する。グループの年齢、体重、身長、人種、体格、疾患の段階
、及びグリーソン・スコアは良く一致させてあった（表４）。

【００８９】

【表４】 ^ａ：アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック、アジア人、他^ｂ：Ｄ_１＝骨盤リンパ節転移のエビデンス；Ｄ_２＝骨盤外軟組織又は骨への転移

【００９０】参加した機関すべての審査委員会が本試験プロトコルを認可し、いずれの試験
手法も事前に男性全員から書面でインフォームド・コンセントを得た。一日目及
び１５日目に、そしてテストステロン濃度に応じて試験期間中２８日ごとに、50
又は100mgの（米国特許第５，９６８，８９５号に説かれたように調製した）ア
バレリックス・デポー剤（100mg）を筋肉内注射して送達した。抗アンドロゲン
を加えた、又は加えないＬＨＲＨスーパーアゴニスト（例えばロイプロリド（ル
プロン・デポー剤（登録商標）7.5mg）を、異なるデポー製剤を用いて投与した
。

【００９１】男性はすべて、最初の１２週間の間に、同一の基線スクリーニングテスト及び
試験担当研究室評価及び内分泌評価を受けた。ＦＳＨ及び他のホルモンの血清濃
度を、基線と、試験期間の最初の８５日間の特定の時点とで測定した。基線での
ＦＳＨ濃度中央値は、試験群及びコントロール群間で同様であった（それぞれ１
５．０及び１６．８IU/L）。

【００９２】ＦＳＨ濃度の中央値を図２に示し、ＬＨ濃度の中央値を図１に示す。抗アンド
ロゲンを加えた、又は加えずに、ＬＨＲＨスーパーアゴニストで処置した男性は
、試験の２日目に血清中ＦＳＨ濃度の中央値で３８．８IU/Lに急上昇し、その後
この濃度は減少した。血清中ＦＳＨ濃度の中央値が最も低い点（４．９IU/L）に
達したのは試験２１日目であり、その後増加して８５日目には中央値で１１．１
０IU/Lになった。反対に、アバレリックス・デポー剤を投与した男性は、血清中
ＦＳＨ濃度がすぐに、そして持続的に減少した。２日目の濃度中央値は１０．０
IU/Lであった。血清中ＦＳＨ濃度は、この群の男性すべてで、２１日目から８５
日目までは３．０IU/L未満のままだった。濃度の最低（１．８IU/L）は３２日目
、３６日目、及び４３日目に見られた。

【００９３】これらの結果は、ＬＨレベルが、アバレリックス・デポー剤で処置した被験体
と、ＬＨＲＨスーパーアゴニストで処置した被験体とで同じようなレベルに減少
したことを実証するものである（図１）。しかし、ＬＨＲＨスーパーアゴニスト
で処置した被験体では、ＦＳＨレベルは最下点から基線に向かって上昇したが、
他方、アバレリックス・デポー剤で処置した被験体では、ＦＳＨレベルは長期間
、最下点に留まった（図２）。

【００９４】実施例２以下の実施例では、前立腺癌患者へのアバレリックス投与を含む第三相臨床試
験で得られた、ＧｎＲＨアンタゴニストのアバレリックスで処置したヒト被験体
の血漿中のＦＳＨレベルを調べた実験結果を説明する。

【００９５】試験のデザイン及びスキーム以下の第三相臨床試験Ａ及びＢ（アバレリックス・デポー剤を用いた）は、成
人男性で行った盲検ランダム化平行群多施設第三相試験であった。前記成人男性
は、初期ホルモン治療の候補であり、ネオアジュバントホルモン治療の候補であ
る局所又は局部疾患の患者を含め、前立腺癌患者；転移性癌（段階Ｄ１又はＤ２
）患者；根治的前立腺切除術後、放射線治療、又は他の局所療法後に前立腺特異
抗原（ＰＳＡ）が上昇した患者；及び、間欠的治療の初期過程を予定している患
者、である。

【００９６】患者をランダム化して、アバレリックス・デポー剤100mgか、又は、活性コン
トロール投薬（試験Ａではロイプロリド（ルプロン・デポー（登録商標））7.5m
g；試験Ｂではロイプロリド（ルプロン・デポー（登録商標））7.5mgに、毎日の
ビカルタミド（カソデックス（登録商標）を加えたもの）のいずれかを投与した
。表１（下記）及び図３に示すように、患者には、アバレリックス・デポー剤又
はロイプロリド（ルプロン・デポー（登録商標））を筋肉内（IM）注射で１日目
、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目、及び１４１日目に投与した。ア
バレリックス・デポー剤群の患者には、さらに試験薬を１５日目にも注射した。
臨床的に示されるように、患者には試験薬による処置を、１６９日目と、その後
２８日ごとに（１４１日目以降は最高で７回の付加的注射を行い）最長で一年間
、続けることができた。

【００９７】１６９日目のテストステロンレベルに応じて（即ち＞50ng/dLかどうかに応じ
て）、アバレリックス・デポー剤群の患者には、さらに試験薬を１８３日目（次
回の予定の注射から２週間前）にも追加注射した。１６９日目のテストステロン
が＞50ng/dLだった活性コントロール群の患者には、１６９日目にロイプロリド
（ルプロン・デポー剤（登録商標））を7.5mg、注射した。その後これらの患者
には活性コントロール投薬を止め、１９７日目に初回、２週間後の２１１日目、
その二週間後の２２５日目、その後は２８日ごとに、アバレリックス・デポー剤
を投薬した。

【００９８】

【表１】１．（ＦＳＨを含む）特殊化学パネル２．１６９日後、試験患者にはＦＳＨを２８日毎に行わせた。試験の治療
部分を結論付けるには、最後の注射後２８日間が必要であった。３．アバレリックス・デポー剤−１日目、１５日目、２９日目、５７日目
、８５日目、１１３日目及び１４１日目の投薬量−１００mgIM。ロイプロリド（
ルプロン（登録商標）デポー剤）１−月、１日目、２９日目、５７日目、８５日
目、１１３日目及び１４１日目のの投薬量7.5mgプラス毎日のビカルタミド（カ
ソデックス（登録商標））。１日目乃至１６９日目。治療を続けた場合はＶ．Ｃ
．を参照のこと。１６９日目以降の投薬のための治療。

【００９９】結果試験Ａでは、２７１人の患者が登録され、うち９１人の患者をランダム化して
ロイプロリド（ルプロン・デポー剤（登録商標））7.5mgを、そして１８０人の
患者をランダム化してアバレリックス・デポー剤を投与した。

【０１００】一番目の患者には１９９８年１２月１日に試験投薬を行い、最後の患者には１
９９９年４月７日に最初の投薬を行い、この最後の患者の１６９日目の評価が完
了したのは１９９９年９月１４日であった。米国内の２６の施設が本試験の少な
くとも一人の患者を登録した。

【０１０１】試験Ｂでは、２５５人の患者が登録し、うち８５人の患者をランダム化してロ
イプロリド（ルプロン・デポー剤（登録商標））にビカルタミド（カソデックス
（登録商標））を加えて投与し、１７０人の患者をランダム化してアバレリック
ス・デポー剤を投与した。米国内の２２の施設が、この研究で少なくとも一人の
患者を登録した。

【０１０２】試験Ａでは、活性コントロール群の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル中央値
は、２日目に、基線中央値の２倍を超える値まで増加していた（表２を参照され
たい）。８日目までには、活性コントロール群のＦＳＨレベル中央値は減少して
基線中央値の半分より低くなり（４．０mIU/ml）、８５日目までほぼこのレベル
で留まった。対照的に、アバレリックス・デポー剤群のＦＳＨレベル中央値は２
日目という早い時点で基線を遙かに下回り（5.0mIU/ml）、８５日目までこのレ
ベルで留まった。

【０１０３】

【表２】 ^１：ウィルコクソンの順位和検定

【０１０４】試験Ｂでは、活性コントロール群のＦＳＨレベル中央値は、基線レベル中央値
の２倍を越える値まで、２日目の時点で増加しており、その後減少して基線レベ
ルのほぼ半分になった（表３を参照されたい）。

【０１０５】アバレリックス・デポー群では、ＦＳＨレベル中央値は２日目には基線中央値
の遙か下まで減少し、その後安定的に減少して1mIU/ml（本検定の検出限界）に
なった。

【０１０６】

【表３】 ^１：ウィルコクソンの順位和検定

【０１０７】このように、表２及び３及び図４に示すように、試験Ａ及びＢの両方で、ＦＳ
Ｈレベルを急速に抑制する上で、アバレリックス・デポー剤は活性コントロール
投薬（即ち、ロイプロリド（ルプロン・デポー剤（登録商標））よりも優れてい
た。

【０１０８】ＦＳＨレベル中央値は、アバレリックス・デポー群の方が、活性コントロール群
よりも、２日目乃至８日目にかけて有意に低かった。さらに２９日目から８５日
目にかけては、ＦＳＨの抑制は、アバレリックス・デポー剤群の方が、活性コン
トロール群よりも強固であるように思われた。

【０１０９】実施例３さらに、ＦＳＨレベルに対するアバレリックス・デポー剤の作用を第三相多施
設試験で評価して、ロイプロリド±ビカルタミド（L±B）のＦＳＨレベルに対す
る作用と比較した。試験全般を通じ、100mgのアバレリックス・デポー剤注射し
た患者と、7.5mgのロイプロリド注射±経口による毎日のビカルタミド50mgで処
置した患者とで、ＦＳＨレベルを測定した。２日目のＦＳＨの急上昇の回避（基
線ＦＳＨ上の５０％）と、１６９日目のＦＳＨ抑制の維持（≦基線ＦＳＨ）を、
５１２人の患者で評価した。二つの試験のデータをアバレリックス・デポー剤処
置患者についてプールした。

【０１１０】

【表５】

【０１１１】 L±Bに比較して、アバレリックス・デポー剤ではＦＳＨレベルは急速に抑制さ
れた。アバレリックス・デポー剤処置の患者では、誰にもホルモンの急上昇が起
きなかったが、ロイプロリド（ルプロン・デポー剤（登録商標）処置の患者の８
４％、そして、L±B処置患者の９０％に、ホルモン急上昇が起きた。ＦＳＨの抑
制は、アバレリックス・デポー剤処置患者では３％を除く全員で維持されたのと
は対照的に、ロイプロリド（ルプロン・デポー剤（登録商標）処置患者では１８
％、そして、L±B処置患者では３０％でしか、ＦＳＨ抑制作用を維持できなかっ
た。前述のデータは、ビカルタミドを加えた、又は加えない場合のロイプロリド
に比較して、アバレリックス・デポー剤はＦＳＨに対する異なる作用を示し、そ
の作用はＦＳＨレベルのより急速な低下、ＦＳＨ急上昇の回避、及びＦＳＨ抑制
作用を維持するより大きな効果、という形で現れることを示している。

【０１１２】実施例４：初期ホルモン治療の候補である早期及び後期段階のＰＣ患者を対象とした二つ
の大きな第三相試験で、ＦＳＨレベルに対するアバレリックス・デポー剤処置の
作用を、ＦＳＨレベルに対するL±B処置の作用と、比較した。患者をランダム化
してアバレリックス・デポー剤100mgを毎月、筋肉内注射するか、又は、ロイプ
ロリド7.5mgの毎月の筋肉内注射±毎日の経口ビカルタミド50mg投薬を行った。
アバレリックス・デポー剤で処置した患者には、さらに、１５日目にも追加注射
した。試験期間を通じてＦＳＨレベルを頻回、測定した。２日目のＦＳＨ急上昇
の回避（基線から上の５０％）及び、１６９日目のＦＳＨ抑制（≦基線ＦＳＨ）
の維持を、５１２人の患者で評価した。二つの試験のアバレリックス・デポー剤
のデータをプールした。この試験の結果を表６に示す。

【０１１３】

【表６】

【０１１４】ＦＳＨの急上昇は、アバレリックス・デポー剤で処置した患者の１００％で回
避されたが、対照的に、ロイプロリドで処置した患者では１６％、そしてL±Bで
処置された患者では１０％でしか、回避されなかった。アバレリックス・デポー
剤で処置した患者では３％を除く全員で、１６９日目の時点でＦＳＨの抑制が維
持されていたが、ロイプロリド処置群では１８％、そしてLプラスB処置群では３
０％でしか、維持できなかった。これらの結果が示すように、ロイプロリド±ビ
カルタミドに比較して、アバレリックス・デポー剤はＦＳＨに対して異なる作用
を示した。アバレリックス・デポー剤は、１）ＦＳＨの初期の急上昇を回避し、
２）ＦＳＨをより急速に、そしてより低いレベルに抑制し、そして３）ＦＳＨの
抑制をより効果的に維持した。

【０１１５】実施例５以下の実施例では、子宮内膜症患者へのアバレリックス投与を含む臨床試験で
得た、ＧｎＲＨアンタゴニストのアバレリックスで処置したヒト女性の被験体の
血漿中ＦＳＨレベルを調べた実験の結果を解説する。

【０１１６】（５つの群（４通りの用量のアバレリックス・デポー剤、１通りの用量のロイ
プロリド）にランダム化した）４０人の患者をランダム化して、４種類の用量の
アバレリックス・デポー剤（30、60、90、及び120g）を２４週間、４週間ごとに
皮下投与するか、又は、ロイプロリド（ルプロン・デポー剤（登録商標））3.75
gを２４週間、４週間ごとに筋肉内投与した。これらの患者のホルモンレベルを
評価し、この試験で得られたデータを表７に示す。

【０１１７】

【表７】

【０１１８】上記のデータは、ロイプロリド（ルプロン・デポー剤（登録商標））に比較し
て、アバレリックス・デポー剤は（特に用量が高いときに）、ＦＳＨレベルのよ
り急速な低下、及び、ＦＳＨ抑制のより大きな維持効果に現れる、ＦＳＨに対す
る異なる作用を実証することを示している。

【０１１９】同等物当業者であれば、ごく通常の実験を用いるのみで、ここに記載された本発明の
特定の実施例の同等物を数多く認識し、又は、確認できることであろう。このよ
うな同等物は、以下の請求の範囲の包含するところと、意図されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で説明した第二相臨床試験に参加した被験体の血漿ＬＨレ
ベルを示したグラフである。

【図２】実施例１で説明した第二相臨床試験に参加した被験体の血漿ＦＳＨ
レベルを示したグラフである。

【図３】実施例１で解説した試験Ａ及びＢの治療スキームの概略図である。
試験Ａでは、ロイプロリド（ルプロン・デポー（登録商標））を単剤療法として
投与した。試験Ｂでは、これを毎日のビカルタミド（カソデックス（R)）と併用
した。

【図４】図４Ａは、実施例２で説明した第三相臨床試験Aに参加した被験体
の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルを示したグラフである。図４Ｂは、実施例２で説明
した第三相臨床試験Bに参加した被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベルを示したグ
ラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 5/06 Ａ６１Ｐ 5/14 5/14 5/24 5/24 7/04 7/04 13/08 13/08 15/00 15/00 15/02 15/02 15/08 15/08 15/16 15/16 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １２１ 43/00 １２１Ａ６１Ｋ 37/43 (31)優先権主張番号６０／２３８，３３７ (32)優先日平成12年10月５日(2000．10．5) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／２３８，３３８ (32)優先日平成12年10月５日(2000．10．5) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ガーニックマークビーアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02146 ブルックリンダドゥリーストリート 140 (72)発明者マーサエムポールジュニアアメリカ合衆国マサチューセッツ州 01983 トップスフィールドヒルストリート 101 (72)発明者モリネウックスクリストファージェイアメリカ合衆国カリフォルニア州 94402 サンマテオツリートロップアベニュー 23 (72)発明者デパオリアレックスアメリカ合衆国カリフォルニア州 93108 サンタバーバラストッダードレーン 645 Ｆターム(参考） 4C076 AA95 CC30 CC41 EE33 EE59 FF68 4C084 AA02 AA17 BA01 BA02 BA08 BA09 BA17 BA18 BA37 BA42 CA18 DB03 DB20 DB22 NA13 NA14 ZA531 ZA811 ZA861 ZB261 ZB271 ZC032 ZC041 ZC042 ZC102 ZC412 ZC752 4C086 AA01 AA02 DA09 MA02 MA04 NA13 NA14 ZA53 ZA81 ZA86 ZB26 ZB27 ZC03 ZC04 ZC10 ZC41 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】インビボ投与に適し、かつ、被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨの両
方のレベルを下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、この被験体の血漿
ＦＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にし
て、被験体に投与することで、被験体のＦＳＨ関連状態を治療するステップを含
む、被験体のＦＳＨ関連状態を治療する方法。
【請求項２】前記症状軽減レベルが約1 mIU/ml 以下である、請求項１に記
載の方法。
【請求項３】前記症状軽減レベルが約2 mIU/ml 以下である、請求項１に記
載の方法。
【請求項４】前記症状軽減レベルが約3 mIU/ml 以下である、請求項１に記
載の方法。
【請求項５】前記症状軽減レベルが約4 mIU/ml 以下である、請求項１に記
載の方法。
【請求項６】前記症状軽減レベルが約1-4mIU/mlである、請求項１に記載の
方法。
【請求項７】前記ＦＳＨ関連状態が、前立腺上皮内新形成、膣出血、不妊、
小児性愛、思春期早発症、前立腺癌、卵巣癌、良性の前立腺肥大、子宮内膜症、
子宮筋腫、乳癌、月経前症候群、多嚢胞性卵巣症候群、下垂体性腺刺激ホルモン
腫瘍、精巣癌、卵巣嚢胞、ＬＨ／ＦＳＨ比の不均衡に関連する障害、及び、甲状
腺関連障害、からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】前記ＦＳＨ関連状態が、前立腺上皮内新形成、膣出血、不妊、
小児性愛、及び下垂体性腺刺激ホルモン腫瘍、からなる群より選択される、請求
項１に記載の方法。
【請求項９】インビボ投与に適し、かつ、オスの被験体の血漿ＦＳＨ及びＬ
Ｈレベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、前記オスの被
験体の血漿ＦＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有効
な製剤にして、オスの被験体に投与することで、前記オスの被験体の前立腺上皮
内新形成を治療するステップを含む、オスの被験体の前立腺上皮内新形成を治療
する方法。
【請求項１０】前記症状軽減レベルが約1 mIU/ml 以下である、請求項９に
記載の方法。
【請求項１１】前記症状軽減レベルが約2 mIU/ml 以下である、請求項９に
記載の方法。
【請求項１２】前記症状軽減レベルが約3 mIU/ml 以下である、請求項９に
記載の方法。
【請求項１３】前記症状軽減レベルが約4 mIU/ml 以下である、請求項９に
記載の方法。
【請求項１４】前記症状軽減レベルが約1乃至4 mIU/ml である、請求項９に
記載の方法。
【請求項１５】インビボ投与に適し、かつ、メスの被験体の血漿ＦＳＨ及び
ＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、前記メスの
被験体の血漿ＦＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有
効な製剤にして、メスの被験体に投与することで、このメスの被験体の膣出血を
治療するステップを含む、メスの被験体の膣出血を治療する方法。
【請求項１６】前記膣出血の原因が血小板減少である、請求項１５に記載の
方法。
【請求項１７】前記血小板減少の原因が化学療法の処置である、請求項１５
に記載の方法。
【請求項１８】前記メスの被験体が、増殖性疾患の患者である、請求項１５
に記載の方法。
【請求項１９】前記増殖性疾患が、急性骨髄性白血病である、請求項１８に
記載の方法。
【請求項２０】前記メスの被験体が移植のレシピエントである、請求項１５
に記載の方法。
【請求項２１】前記症状軽減レベルが約1 mIU/ml 以下である、請求項１５
に記載の方法。
【請求項２２】前記症状軽減レベルが約2 mIU/ml 以下である、請求項１５
に記載の方法。
【請求項２３】前記症状軽減レベルが約3 mIU/ml 以下である、請求項１５
に記載の方法。
【請求項２４】前記症状軽減レベルが約4 mIU/ml 以下である、請求項１５
に記載の方法。
【請求項２５】前記症状軽減レベルが約1乃至4 mIU/ml である、請求項１５
に記載の方法。
【請求項２６】インビボ投与に適し、かつ、オスの被験体の血漿ＦＳＨ及び
ＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、前記オスの
被験体の血漿ＦＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有
効な製剤にして、オスの被験体に投与するステップと、テストステロンを、前記オスの被験体の性欲及び性交能を回復させるのに有効
な量、又は、有効な製剤にして、前記オスの被験体に投与するステップとを含む、オスの被験体の避妊方法。
【請求項２７】前記症状軽減レベルが約1 mIU/ml 以下である、請求項２６
に記載の方法。
【請求項２８】前記症状軽減レベルが約2 mIU/ml 以下である、請求項２６
に記載の方法。
【請求項２９】前記症状軽減レベルが約3 mIU/ml 以下である、請求項２６
に記載の方法。
【請求項３０】前記症状軽減レベルが約4 mIU/ml 以下である、請求項２６
に記載の方法。
【請求項３１】前記症状軽減レベルが約1乃至4 mIU/ml である、請求項２６
に記載の方法。
【請求項３２】インビボ投与に適し、かつ、被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレ
ベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、前記被験体の血漿
ＦＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にし
て、投与することで、被験体の性欲を変調するステップを含む、被験体の性欲を
変調する方法。
【請求項３３】前記被験体が小児性愛に対する治療を求めている、請求項３
２に記載の方法。
【請求項３４】性欲が下方変調される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】標準インビトロヒスタミン放出検定におけるヒスタミン放出
に関する前記GnRHアンタゴニストのED₅₀が、少なくとも3μｇ/mlである、請求項
９、１５、２６、又は３２に記載の方法。
【請求項３６】標準インビトロヒスタミン放出検定におけるヒスタミン放出
に関する前記GnRHアンタゴニストのED₅₀が、少なくとも5μｇ/mlである、請求項
９、１５、２６、又は３２に記載の方法。
【請求項３７】標準インビトロヒスタミン放出検定におけるヒスタミン放出
に関する前記GnRHアンタゴニストのED₅₀が、少なくとも10μｇ/mlである、請求
項９、１５、２６、又は３２に記載の方法。
【請求項３８】前記GnRHアンタゴニストが、Ｄ型アスパラギン、Ｌ型アスパ
ラギン、Ｄ型グルタミン、又はＬ型グルタミンを、天然型ＧｎＲＨの６位に相当
する位置に有するデカペプチド又はノナペプチド化合物、又は、薬学的に許容可
能なその塩である、請求項９、１５、２６、又は３２に記載の方法。
【請求項３９】前記ＧｎＲＨアンタゴニストがデカペプチドである、請求項
３８に記載の方法。
【請求項４０】前記ＧｎＲＨアンタゴニストがノナペプチドである、請求項
３８に記載の方法。
【請求項４１】前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I-J （但し式中、Aはpyro-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar、又はAc-D-Pal、又は
これらの類似体であり； BはHis又は4-Cl-D-Phe、又はこれらの類似体であり； CはTrp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal (N-O)、又はD-Trp、又はこれらの類似体
であり； DはSer、又はその類似体であり； EはN-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Al
a、Arg 又はIle、又はこれらの類似体であり； FはD-Asn 又はD-Glnであり ; GはLeu 又はTrp、又はこれらの類似体であり ; HはLys (iPr)、Gln、Met、又はArg、又はこれらの類似体であり ; IはPro、又はその類似体であり ; そして JはGly-NH₂又はD-Ala-NH₂、又はこれらの類似体である）を含むペプチド化合
物、又は、薬学的に許容可能なその塩である、請求項１、９、１５、２６、又は
３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、構造： A-B-C-D-E-F-G-H-I-J （但し式中、Aはpyro-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar、又はAc-D-Pal、又は
これらの類似体であり； BはHis 又は4-Cl-D-Phe、又はこれらの類似体であり； CはTrp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal (N-O)、又はTrp、又はこれらの類似体で
あり ; DはSer、又はその類似体であり； EはN-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Al
a、Arg又はIle、又はこれらの類似体であり； FはD-Asnであり; GはLeu又はTrp、又はこれらの類似体であり； HはLys(iPr)、Gln、Met、又はArg、又はこれらの類似体であり； IはPro、又はその類似体であり；そして JはGly-NH₂又はD-Ala-NH₂、又はこれらの類似体である）を含むペプチド化合
物、又は、薬学的に許容可能なその塩である、請求項１、９、１５、２６、又は
３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、構造： Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂
を含むペプチド化合物、又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１、９、
１５、２６、又は３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、構造： Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂ を含
むペプチド化合物、又は薬学的に許容可能なその塩である、請求項１、９、１５
、２６、又は３２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、持続放出製剤を用いて被験
体に投与される、請求項１、９、１５、２６、又は３２のいずれかに記載の方法
。
【請求項４６】ＧｎＲＨアンタゴニストの前記持続放出製剤が、ＧｎＲＨア
ンタゴニスト及び担体高分子の固体のイオン錯体を含み、前記錯体を形成するの
に用いられる担体及びＧｎＲＨアンタゴニストが、担体：アンタゴニストの重量
比が０．５：１乃至０．１：１になるように配合される、請求項４４に記載の方
法。
【請求項４７】前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約5-500μg／kg／日の投薬
量で投与される、請求項１、９、１５、２６、又は３２のいずれかに記載の方法
。
【請求項４８】前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約10-400μg／kg／日の投
薬量で投与される、請求項１、９、１５、２６、又は３２のいずれかに記載の方
法。
【請求項４９】前記ＧｎＲＨアンタゴニストが、約10-100μg／kg／日の投
薬量で投与される、請求項１、９、１５、２６、又は３２のいずれかに記載の方
法。
【請求項５０】被験体が哺乳動物である、請求項１、９、１５、２６、又は
３２のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】前記哺乳動物がヒトである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】前記哺乳動物がヒトの女性である、請求項５１に記載の方法
。
【請求項５３】前記哺乳動物がヒトの男性である、請求項５１に記載の方法
。
【請求項５４】インビボ投与に適し、かつ、メスの被験体の血漿ＦＳＨ及び
ＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、前記メスの
被験体の血漿ＦＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有
効な製剤にして、メスの被験体に投与するステップと、ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸してしまう前に、前記メスの被験体から
卵子を採取するステップと、インビトロで前記卵子と精子とを組み合わせて前記卵子を受精させるステップ
と、前記受精卵をメスの被験体の子宮に移すことで、メスの被験体の不妊を治療す
るステップと、を含む、メスの被験体の不妊を治療する方法。
【請求項５５】ＧｎＲＨアンタゴニストをメスの被験体に投与後約1-30日目
に、前記メスの被験体から卵子が採取される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】インビボ投与に適し、かつ、メスの被験体の血漿ＦＳＨ及び
ＬＨレベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、前記メスの
被験体の血漿ＦＳＨレベルを症状軽減レベルまで下げるのに有効な量、又は、有
効な製剤にして、メスの被験体に投与するステップと、ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸してしまう前に、前記メスの被験体から
卵子を採取するステップと、インビトロで前記卵子と精子とを組み合わせて前記卵子を受精させるステップ
と、を含む、卵子の試験管内受精の方法。
【請求項５７】メスの被験体の子宮に受精卵を移すステップをさらに含む、
請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】ＧｎＲＨアンタゴニストを、時期尚早なＬＨの急上昇を防ぐ
のに有効な量、又は、有効な製剤にして、メスの被験体に投与するステップと、ＧｎＲＨアンタゴニストの効果が散逸してしまう前に、前記メスの被験体から
卵子を採取するステップと、インビトロで前記卵子と精子とを組み合わせて前記卵子を受精させるステップ
であって、インビボ投与に適し、かつ、メスの被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレベ
ルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを投与する改良点を含む
、ステップと、を含む、卵子の試験管内受精の方法。
【請求項５９】インビボ投与に適し、かつ、被験体の血漿ＦＳＨ及びＬＨレ
ベルの両方を下げることのできるＧｎＲＨアンタゴニストを、この被験体の血漿
ＦＳＨレベルを下げるのに有効な量、又は、有効な製剤にして、被験体に投与す
ることで、被験体のＦＳＨレベルを下げるステップ、を含む、被験体のＦＳＨレベルを下げる方法。