KR20020093971A - 울혈성 심부전의 치료 - Google Patents
울혈성 심부전의 치료 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20020093971A KR20020093971A KR1020027014636A KR20027014636A KR20020093971A KR 20020093971 A KR20020093971 A KR 20020093971A KR 1020027014636 A KR1020027014636 A KR 1020027014636A KR 20027014636 A KR20027014636 A KR 20027014636A KR 20020093971 A KR20020093971 A KR 20020093971A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- furosemide
- urine
- diuretic
- administered
- study
- Prior art date
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 20
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims abstract description 55
- 229940116211 Vasopressin antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 239000003038 vasopressin antagonist Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 20
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 33
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 21
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 21
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 16
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- -1 2-methylbenzoylamino Chemical group 0.000 description 10
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 102000011899 Aquaporin 2 Human genes 0.000 description 5
- 108010036221 Aquaporin 2 Proteins 0.000 description 5
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 4
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 4
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 3
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 3
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 3
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 2
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019269 advanced heart failure Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229940083561 furosemide 40 mg Drugs 0.000 description 2
- 229940098380 furosemide 80 mg Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CEBYCSRFKCEUSW-NAYZPBBASA-N (2S)-1-[[(2R,3S)-5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-hydroxy-2H-indol-2-yl]-oxomethyl]-2-pyrrolidinecarboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2[C@](O)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)[C@@H]1C(=O)N1[C@H](C(N)=O)CCC1 CEBYCSRFKCEUSW-NAYZPBBASA-N 0.000 description 1
- TVVLYOPQYYREOW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TVVLYOPQYYREOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000029147 Collagen-vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000023505 abnormal feces Diseases 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- CDSBFDCCJJDFCV-CKZSCMLPSA-N chembl2107777 Chemical compound C([C@H]1CC[C@@]2(C(=O)N(C3=CC=C(C=C32)OCC)S(=O)(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)OC)CC1)CN1CCOCC1 CDSBFDCCJJDFCV-CKZSCMLPSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 231100000505 clastogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003541 clastogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008705 cutaneous vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- PPHTXRNHTVLQED-UHFFFAOYSA-N lixivaptan Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2CN2C=CC=C2C1 PPHTXRNHTVLQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- WRNXUQJJCIZICJ-UHFFFAOYSA-N mozavaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N(C)C)CCCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C WRNXUQJJCIZICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000546 mozavaptan Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- KSNUCNRMDYJBKT-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[4-(2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]phenoxy]propyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OCCCNC(=O)C)=CC=C1C(=O)N1CCC(N2C3=CC=CC=C3CCC2=O)CC1 KSNUCNRMDYJBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQVJZQMSVPFHE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-(dimethylamino)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carbonyl]-3-methoxyphenyl]-2-methylbenzamide Chemical compound C=1C=C(C(=O)N2C3=CC=CC(=C3CCC2)N(C)C)C(OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C SQQVJZQMSVPFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJZRYHGTQLKUDO-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,11-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5-carbonyl)pyridin-2-yl]-5-fluoro-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=CC=C3CN3C=CC=C3C2)C=N1 XJZRYHGTQLKUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002833 natriuretic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 210000001883 posterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021023 sodium intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 1
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
이뇨제와 바소프레신 길항제의 배합물은 울혈성 심부전의 증상 및 진행을 지연 및 역전시키고, 소변으로의 물의 배출을 증가시키며, 소변으로의 나트륨 및 칼륨 이온의 배출을 감소시키는데 유용하다. 바람직한 바소프레신 길항제는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 I>
상기식에서,
R 및 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1, R2및 R3은 수소, 할로, 알킬, 알콕시 및 아미노이며;
R4는 수소 또는 페닐이다.
Description
울혈성 심부전(CHF)은 심장이 신체의 대사적 요구를 충족시키기에 충분한 혈액을 펌프질할 수 없는 병리생리학적 상태이다. 이러한 장애의 근원적 요인은 심근 수축의 결함이며, 이로써 혈액을 펌프질하는 기계적 능력이 저하되고 따라서 심장혈액방출량이 감소된다. 울혈성 심부전은 심근에 영향을 끼치고 심장 수축 및/또는 확장 기능을 변화시키는 다수의 요인으로부터 발생할 수 있다. 상태가 진전됨에 따라, 교감 신경계와 레닌-안지오텐신-알도스테론계 모두를 활성화시켜 전체 말초 저항을 증가시킨다. 또한, 심부전을 앓는 일부 환자에서는 이의 병리생리학적 역할은 알려지지 않았지만 아르기닌 바소프레신(AVP) 수준이 증가한다고 보고되었다. AVP가 증가하면 CHF와 관련된 낮은 심장혈액방출량에 대한 보상 기작으로서 전신적 혈관 저항이 증가되고 물 배출이 손상될 수 있다고 주장되었다.
항이뇨 호르몬(ADH)으로도 공지된 아르기닌 바소프레신은 시상하부의 실방핵 및 시색상핵의 거대세포성 신경성분비 세포에서 합성되고 뇌하수체 후엽에 저장된다. 2개 부류의 AVP 수용체인 V1과 V2가 있다. V1수용체에는 2개의 아부류인 V1A와 V1B가 있다. V1A수용체는 혈관계에서 발견되며, 혈관 수축을 증가시킴으로써 AVP의 증압 반응을 중재한다. 또한, V1A수용체는 혈소판에서 발견되며, 여기에서 이들은 혈소판 응집을 중재한다. V1B수용체는 뇌하수체 전엽에 위치되며, 부신피질자극 호르몬(ACTH) 방출을 중재한다. V2수용체는 신장의 집합관에 위치되며, 아쿠아포린(aquaporine) 채널에 커플링되고 유리수 청소율(clearance)을 조절한다. 아르기닌 바소프레신은 혈장 삼투압의 증가(삼투수용체에 의해 중재됨) 또는 혈장 용적 또는 혈압의 감소(압수용기에 의해 중재됨)에 반응하여 혈행으로 방출된다. 그러나, 노르에피네프린, 안지오텐신 II, 감정, 오심과 구토, 및 열을 포함한 AVP 방출에 대한 다른 자극이 있다.
심부전은 증가된 교감 신경계 활성 및 수개의 신경호르몬 인자(예: 안지오텐신 II, 알도스테론, 엔도텔린-1 및 심실 나트륨이뇨성 인자)의 변화로 특징지워진다. 진행된 CHF를 앓는 환자의 경우에는, AVP의 혈장 수준도 증가된다. CHF에서 AVP 증가의 기작은 충분히 이해되지는 않지만, AVP를 CHF 환자에게 주입하면 전신적 혈관 저항 및 심장혈액방출량의 재분배가 증가된다. 이러한 관측은, 심각한 CHF를 앓는 환자에서 관측되는 증가된 수준의 AVP가 이러한 질환의 발병에 관여한다는 것을 나타낸다. AVP의 호르몬 영향을 길항작용하는 수개의 화합물, 예를 들어 미국 특허 제5,723,606호에 기술된 벤즈아제핀이 공지되어 있다.
CHF의 기초가 되는 심장 이상에 의해 효과적인 조직 관류가 감소되며, 이어서 레닌-안지오텐신-알도스테론 및 교감신경계를 자극하여 신장에 의한 Na+이상 정체를 증진시키며, 이로써 부종이 형성된다. CHF 및 폐 충혈 및 말초 부종의 증거를 갖는 환자는 통상적으로 이뇨제로 치료된다. Na+-Cl_코트랜스포터(cotransporter)를 억제함으로써 신장의 원위세뇨관에 작용하는 티아지드 이뇨제가 초기에 사용될 수 있다. 그러나, 이들은 신장에 의한 나트륨 배출량을 단지 약간 증가(5 내지 8%)시키며, 환자가 저칼륨혈증 및 저나트륨혈증의 위험을 갖게 한다. 보다 진행된 심부전 및 세포외액 축적의 사인을 갖는 환자의 경우에는, 루프 이뇨제가 일반적으로 사용된다. 루프 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드는 Na+-K+-Cl-트랜스포터상의 Cl-부위에 대한 경쟁에 의해 헨레(Henle) 루프의 두터운 상승 돌출부에 작용한다. 이러한 이뇨제는 단편적인 나트륨 배출을 여과된 하중의 20% 초과로 증가시키고, 소변으로의 칼륨 배출 및 혈청에서의 저칼륨혈증 및 저나트륨혈증의 상당히 높은 위험을 완화시킬 수 있다.
본 발명에 이르러, 본 발명자는 바소프레신 효소를 억제하는 화합물과 함께 이뇨제를 사용하면 신장에 의한 분비액의 청소율을 증가시키고 소변으로의 나트륨 및 칼륨의 배출을 감소시켜 저칼륨혈증 및 저나트륨혈증과 같은 전해질 장해의 위험을 최소화시키는데 놀랍도록 효과적이라는 것을 밝혀내었다. 본 발명의 목적은 루프 이뇨제와 함께 바소프레신 길항제를 포함하는 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하여 CHF와 같은 부종 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요지
본 발명은 이뇨제 및 바소프레신 길항제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 CHF와 같은 부종 상태를 치료하고, 신장에 의한 분비액의 청소율을 증가시키며, 이뇨제 단독에 의해 유발되는 소변으로의 나트륨 및 칼륨의 배출을 감소시킴으로써 포유동물에서 전해질 균형을 유지시키는 방법을 제공한다.
어떠한 이뇨제도 본 발명에 따라 어떠한 바소프레신 길항제와도 배합하여 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서, 이뇨제는 루프 이뇨제이다. 루프 이뇨제는 헨레 루프의 상승 돌출부 및 동물의 신장에 있는 근위관 및 원위관에 작용하는 화합물이다. 이 화합물은 통상적으로 CHF, 간경변 및 신장병과 관련된 부종을 치료하는데 사용된다. 전형의 루프 이뇨제는 부메티니드, 에타크린산, 푸로세미드, 피레타니드 및 토세미드를 포함한다. 또한, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 트리암테렌, 스피로놀락톤, 에플레레논, 메톨라존, 아세타졸라미드, 아밀로리드 및 폴리티아지드를 포함한 다른 이뇨제도 본 발명에 사용될 수 있다. 바람직한 루프 이뇨제는 푸로세미드(미국 특허 제5,256,687호)이다.
사용되는 바소프레신 길항제는 아르기닌 바소프레신 또는 항이뇨 호르몬의 생물학적 활성을 억제시키는데 효과적인 화학적 화합물이다. 많은 화합물이 바소프레신 길항제인 것으로 공지되어 있으며, 이러한 화합물은 어떠한 것이라도 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
바람직한 양태에서, 사용되는 바소프레신 길항제는 미국 특허 제5,723,606호(본원에 참조로 인용됨)에 기술된 것과 같은 축합된 벤즈아제핀이다.추가의 바람직한 양태에서, 바소프레신 길항제는 화학식 I의 이미다조 벤즈아제핀 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
상기식에서,
R 및 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며;
R4는 수소, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
본 발명에 따라 사용되는 특히 바람직한 바소프레신 길항제는 N-[4-(2-메틸-4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일카보닐)페닐]비페닐-2-카복사미드 하이드로클로라이드인 코니밥탄이다. 코니밥탄은 CI-1025 및 YM087로도언급되며 하기와 같은 구조식을 갖는다:
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 바소프레신 길항제는 미국 특허 제5,258,510호(본원에 참조로 인용됨)에 기술된 벤조헤테로사이클릭 화합물를 포함한다. 본원에 사용되는 이러한 부류의 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)-벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀;
5-디메틸아미노-1-[2-클로로-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀;
5-메틸아미노-1-[2-클로로-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀;
5-사이클로프로필아미노-1-[2-클로로-4-(2-메틸벤조일아미노)벤족실]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀;
5-사이클로프로필아미노-1-[2-클로로-4-(2-클로로벤조일아미노)벤족실]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀;
5-디메틸아미노-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀;
5-디메틸아미노-1-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린;
7-클로로-5-메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤족실]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀; 및
7-클로로-5-메틸아미노-1-[4-(2-클로로벤조일아미노)벤족실]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 바소프레신 길항제는 미국 특허 제5,225,402호, 제5,258,510호, 제5,338,755호, 제5,719,155호, 및 제5,710,150호(이들 모두 본원에 참조로 인용됨)에 기술된 것들을 포함한다. 특정한 바소프레신 길항제는 YM471, OPC-31260, OPC-21268, OPC-41061, SR-121463, SR-49059, VPA-985, CL-385004, FR-161282, JVT-605, VP-339, WAY-140288 등을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 조성물은 이뇨제, 바람직하게는 루프 이뇨제 및 바소프레신 길항제를 약 0.05:1 내지 약 1000:1, 전형적으로 약 1:1 내지 약 500:1, 이상적으로는 약 1:1 내지 약 10:1의 중량비로 포함할 것이다. 예를 들어, 전형의 조성물은 약 40mg 내지 약 80mg의 루프 이뇨제 푸로세미드와 약 5mg 내지 약 40mg의 코니밥탄을 포함할 것이다. 이러한 조성물은 CHF와 같은 부종 상태를 앓는 성인에게 투여될 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 CHF를 앓고 있고 이의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 이뇨제를 유효량의 바소프레신 길항제를 함께 투여하여, CHF를 치료하는 방법이다.
추가의 양태는 이뇨제를 바소프레신 길항제와 함께 투여하여, 동물의 소변으로의 나트륨 및 칼륨의 배출을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 추가의 양태는 유효량의 이뇨제를 바소프레신 길항제와 함께 투여하여, 신장을 통해 동물에 의해 분비되는 분비액의 양을 증가시키는 방법이다.
또다른 양태는 부종 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 방법을 실시하는데 필요한 모든 것은 CHF를 치료하고 포유동물의 전해질 불균형을 감소시키기에 효과적인 양의 이뇨제와 바소프레신 길항제를 투여하는 것이다. 이 제제는 개별적으로 투여되거나 단일 조성물로서 함께 제형화될 수 있다.
본 발명은 울혈성 심부전과 같은 부종의 치료에 사용하기 위한 바소프레신 길항제와 이뇨제의 배합물에 관한 것이다.
도 1은 다양한 투여량 배합의 푸로세미드 및 코니밥탄을 복용한 환자에서 소변 삽투압(mOsm/kg)의 변화를 보인다.
도 2는 다양한 투여량 배합의 푸로세미드와 코니밥탄에 의해 유발된 소변 삼투압의 감소율(%) 및 두 제제 사이의 상승효과를 보인다.
도 3은 다양한 투여량 배합의 푸로세미드와 코나밥탄(코니밥탄은 나트륨 배출을 길항작용한다)에 따른 총 소변 나트륨 농도(mEq)를 보인다.
도 4는 다양한 투여량 배합의 푸로세미드와 코나밥탄에 따른 총 소변 칼륨 농도(mEq)를 보인다. 코니밥탄은 푸로세미드에 의한 칼륨의 소변 배출을 길항작용한다.
전해질 불균형을 감소시키고 CHF를 치료하기 위한 이뇨제와 바소프레신 길항제의 배합물의 능력이 조절된 임상 시도에서 입증되었다.
예비임상의 약물학적 연구로 AVP 수용체에 대한 YM087 코니밥탄의 강력한 결합 및 AVP의 혈관 및 신장 영향에 대한 길항작용을 입증하였다. YM087은 COS-1 세포에서 발현된 사람 V1A-수용체에 대해서는 8.20의 pKi(결합 억제 상수의 -log 값) 및 사람 V2-수용체에 대해서는 8.95의 pKi를 갖는 것과 같이 V1A-수용체 및 V2-수용체에 대해 높은 친화성을 가졌다.
임상 약물학
래트에게 경구로 투여된 YM087은 AVP 반응이 50%(ID50) 감소되는 투여량이 0.32mg/kg으로서, 투여량-관련 방식으로 AVP-유도된 증압 반응을 길항작용한다(V1A길항작용): 도그에 정맥내(IV) YM087을 사용한 유사한 실험에 대한 ID50은 0.026mg/kg였다. 의식이 있는 도그에서, 경구 YM087(0.03 내지 0.3mg/kg)은 소변 방출량을 증가시켰고(V2길항작용) 투여량-관련 방식으로 소변 삼투압을 감소(1500mOsm/kg H2O로부터 100mOsm/kg H2O 미만으로)시켰다. 푸로세미드와는 달리, YM087은 소변 나트륨(Na) 또는 칼륨(K) 배출에 효과가 거의 없거나 없다. 빠른 우측 심실 조율에 의해 유도된 심부전을 앓는 도그에서, YM087의 정맥내 투여(0.1mg/kg)은 저하된 심장 기능을 상당히 개선시키고 물 이뇨를 나타냈다.
YM087의 경구 흡수는 신속하고(피크 농도가 래트와 도그에서 각각 0.5 내지 1시간에 도달하였다), 주로 소장에서 일어난다. 식사 후의 도그에서는 흡수가 50%가 초과되게 감소되는 현저한 음식 효과가 있다. 제거 반감기는 래트에서는 1시간이고 도그에서는 2시간이다. 매쓰 균형 연구에서는 대부분의 방사성 트레이서(tracer)가 배변으로 배출되는 것으로 나타난다. YM087의 예비임상적 독성 잠재성이 광범위하게 평가되었으며, 임상 시도 디자인에 대한 사람 위험 평가 및 영향과 관련한 모든 발견이 평가되었다. 잠재적 우려의 발견은 도그에서는 골수 변화였고, 래트에서는 생식력이었다.
골수에서의 조직병리학적 변화는 최대한의 예상된 사람 노출에서 보다 28 내지 87배 높은 전신 노출을 이용하여 도그에서 2주 및 13주 경구 연구로 관측되었다. 말초 적혈구, 백혈구 및/또는 혈소판 수의 감소가 13주 연구에서 병에 걸린 도그에서 나타났다. 골수 및 말초 혈액 변화는 가역적이었다.
YM087은 숫컷 래트의 생식능에는 영향을 끼치지 않았다. 래트에서의 13주 반복적 경구 투여량 연구에서, 10mg/kg의 투여량에서 대조군에서 보다 많은 수의 암컷이 발정휴지기 또는 발정전기에 있었고 보다 적은 수의 암컷이 발정기에 있었으며, 자궁 중량은 모든 투여량에서 감소되었다: 관련된 전신 노출은 최대의 예상된 사람 노출의 0.06 내지 3.2배였다. 래트에서의 암컷 생식력 연구에서, 비처리된 숫컷과 짝짓기 2주 전 동안 100mg/kg이 경구 투여된 암컷에서 낮아진 생식력 지수, 증가된 이식 실패 및 감소된 생존 태아를 관측하였다. 암컷에서의 발정 주기 및 생식력에 대한 효과는 YM087의 약물학적 활성으로부터 생기는 혈청 호르몬 수준의 변화와 관련될 수 있다. YM087은 래트 또는 래빗에서 기형을 발생시키지 않았다.
이뇨 및 간세포 비대를 포함한 다른 약물-관련 효과는, 효과의 특성 또는 임상 시도에서 예측된 노출과 비교하여 효과가 발생하는 높은 노출 때문에, 덜 우려된다.
YM087은 세균에서 돌연변이유발원이 아니었으며, 시험관내에서의 사람 림프구에서 또는 래트의 골수에서 클라스토게닉(clastogenic)이 아니었다. 최대로 달성가능한 투여량(래트에서는 2.5mg/kg, 도그에서는 2mg/kg)의 글리세린 제형을 사용한 4주 IV 연구에서는 어떠한 독성도 관측되지 않았다.
요약하면, 사람 위험 평가에 대한 잠재적 우려의 독물학적 발견은 도그에서는 골수에 대한 가역적 효과였으며 래트에서는 발정 주기 및 감소된 생식력에 대한 가역적 효과였다. 골수에서의 발견은 1일 1회씩(QD) 120mg의 최대 투여량이 투여된 사람에서 예측된 노출의 23배 초과의 노출에서 관측되었으며, 발정 주기에 대한 효과는 120mg QD로 예측된 사람 노출의 0.05 내지 3배의 노출에서 발생하였다. 독물학 연구에서의 다른 약물-관련 발견은 YM087에의 노출에 대한 기능적 적응 또는 약물학적 활성에 부수적인 것으로 간주되었다.
YM087은 총 15 페이즈(Phase) 1 연구(일본에서 8, 유럽에서 7)에 참여한 약 250명의 건강한 피검체에게 투여되었다. 경구 약물을 복용한 대상은 단일 투여량의 YM087(투여량 범위 0.2 내지 120mg)(QD) 또는 1일 2회씩 분할 투여량(BID)으로 투여되는 30 또는 120mg YM087을 복용하였다. 대상은 0.2 내지 250μg/kg의 투여량 범위 또는 최대 50mg 이하로 1일 1회씩 단일 IV 주사로서 YM087을 복용하였다.
AVP-유도된 혈소판 응집의 억제(V1A길항작용 활성의 증거)가 경구로 20mg/일 또는 IV로 2.5mg의 YM087을 복용한 대상중에서 나타났다. AVP-유도된 피부 혈관수축의 전체 억제는 IV로 YM087 50mg을 복용한 대상중에서 관측되었다.
정상의 대상은, 경구로 15mg 또는 IV로 50μg/kg으로 시작하여, 소변 삼투압의 감소에 의해 수반되는 아쿠아레틱(aquaretic) 작용(V2-수용체 길항작용의 증거)을 나타내었다. 보다 높은 투여량에서 아쿠아레틱 효과는 보다 두드러졌으며, 경구로 투여되는 120mg QD 또는 60mg BID 또는 IV로 투여되는 50mg은 정상의 대상에게는 너무 불편해서 허용될 수 없는 것으로 간주되었다. 250 μg/kg 및 50mg/일 이하의 IV 투여량의 YM087은 투여 후 각각 3 및 6시간 이하 동안 소변 생성 속도를 증가시켰다.
단식 상태에서, YM087은 빠르게 흡수되며, 최대 혈장 농도(tmax)는 약 1시간에 도달한다. 60mg 투여량의 평균 경구 생체이용율은 단식 상태에서 44%이다: 생체이용율은 음식을 섭취한 후에는 감소된다. 고지방 아침식사는 YM087의 단일 15- 내지 90mg 투여량의 생체이용율을 단식 값의 43% 내지 59%로 감소시켰으며, 피크 혈장 수준을 단식 값의 24% 내지 54%로 감소시켰다. 경구 YM087은 비선형 약물생체반응학 프로파일을 나타내었다. YM087 60mg의 반복적 BID 경구 투여량은 제2 투여량을 투여한 후 아마도 감소된 제1 패스 대사에 의해 야기되는 예기치 못하게 높은 혈장 수준을 나타낸다. YM087은 4 내지 5시간의 제거 반감기와 함께 2개 구획의 약물생체반응학을 나타낸다. 나이 든 대상도 건강한 젊은 지원자와 유사한 제거 반감기를 갖는다.
경구 투여되는 YM087(20mg)의 약물생체반응학은, 0.5mg IV 디곡신 또는 25mg 경구 캅토프릴(각각 단일 투여량으로 투여됨)과 배합되는 경우, 영향을 받지 않았다.
안전성
처리되는 250명의 대상중에서, 어떠한 두드러진 안전 우려도 확인되지 않았다. 4일 동안 YM087 80mg/일을 복용한 중증도의 CHF를 앓는 한 명의 피검체가 일반적인 강직성의 간헐적 경련성 발작을 경험하였으며, 조사가는 이를 약물을 조사하는데 관련되는 것으로서 배제할 수 없었다. 처리 군총과 무관하게 가장 빈번한 부작용은 가볍거나 온건한 갈증 및 가벼운 두통이었다. 다른 부작용은 홍조, 냉각 수족 감각, 복통, 이상변, 졸도, 현기증, 심계항진 및 체위 저혈압이다. YM087을 복용한 3명의 대상 및 위약을 복용한 한 명의 대상은 백혈구 수에서 약간의 가역적 감소를 나타내었다. 생화학적 또는 혈액학적 실험 변수에서 어떠한 약물-관련된 경향도 관측되지 않았다. 보다 높은 투여량에서, 소변 삼투압은 감소하였으며, 혈장 삼투압은 혈장 나트륨의 증가와 함께 또는 증가 없이 증가하였다. 이러한 관측은 V2수용체의 길항작용과 관련되고 안전성 우려는 없는 것으로 간주되었다. 결정적인 징후(혈압 및 심박률)는 YM087에 의해 영향을 받지 않았다.
연구 원리
CHF로부터 발생하는 부종 상태는 감소된 효과적인 조직 관류로부터 발병하여, 이어서 레닌-안지오텐신-알도스테론 및 교감신경계를 자극하여 신장에 의한 Na+이상 정체를 촉진하고, 이로써 부종이 발생할 수 있다. CHF 및 부종의 증거를 갖는 환자는 통상적으로 이뇨제로 치료된다. Na+-Cl_코트랜스포터를 억제함으로써 신장의 원위 세뇨관에 작용하는 티아지드 이뇨제가 초기에 사용될 수 있다. 그러나, 이들은 신장에 의한 나트륨 배출량을 단지 약간 증가(5 내지 8%)시키며, 환자를 저칼륨혈증 및 전해질 장애와 관련된 다른 장애의 위험에 노출시킨다. 보다 진행된 심부전 및 세포외액 축적의 징후를 갖는 환자의 경우에는, 루프 이뇨제가 일반적으로 사용된다. 루프 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드는 Na+-K+-Cl-트랜스포터상의 Cl-부위에 대한 경쟁에 의해 헨레 루프의 두터운 상승 돌출부에 작용한다. 이러한 이뇨제는 단편적인 나트륨 배출을 여과된 하중의 20% 초과로 증가시키고, 저칼륨혈증 및 다른 전해질 장애의 상당히 큰 위험을 완화시킬 수 있다.
신장에서, AVP는 물 재흡수를 증가시키기 위해 집합관의 주세포에 있는 V2수용체를 통해 작용한다. AVP의 V2수용체에 대한 결합으로 (결합된 G 단백질을 통해) 시토졸 cAMP가 증가되고 이것이 2차 메신저로서 작용하여 세포내 소포로부터 주세포의 정단 원형질막으로의 아쿠아포린 2(AQP2) 물 채널의 "교섭(trafficking)"을 증가시킨다. AQP2의 이러한 셔틀링은 V2수용체의 자극 후 짧게 일어나는 반면,AQP2 단백질이 증가하는 형태의 장기간 변화도 발생한다. YM087은 AVP의 V2수용체에 대한 결합을 길항작용하기 때문에, 이의 작용 기작이 집합관의 주세포의 원형질막에 대한 AQP2의 교섭 및 생성 감소에 의한다고 가정하는 것이 타당하다.
이러한 발견은 푸로세미드 및 YM087이 네프론의 상이한 단편에 작용하고 상이한 작용 기작을 통해 작용한다는 것을 나타낸다. 신장의 상이한 부분에 작용하는 제제는 때때로 루프 이뇨제에 대해 내성을 보이는 CHF 및 기타 부종 상태를 갖는 환자, 특히 얼마 동안 장기간에 걸쳐 사용해 온 환자에서 중요할 수 있다. 용질이 함유되지 않은 물의 배출을 증가시키고(따라서 나트륨 손실을 증가시키지 않음) 동시에 칼륨 손실을 제한하는 호르몬 길항제를 첨가함으로써 일반적으로 루프 이뇨제를 복용해 온 CHF 환자의 치료에 추가의 잇점을 가질 수 있다. 따라서, 이러한 연구는 원형의 부종 상태, 즉 CHF를 앓는 환자에서 바소프레신 길항제 YM087 및 일반적으로 사용되는 이뇨제 푸로세미드를 사용한 동시 치료의 효과를 평가하기 위해 수행될 것이다.
연구 목표
본 연구의 목표는 다음과 같다:
ㆍCHF 환자에서 YM087과 푸로세미드를 동시 처리한 효과의 평가;
ㆍ이들 2가지 제제를 동시에 CHF 환자에서 투여하는 것의 안전성 평가; 및
ㆍ푸로세미드가 함께 투여되었을 때의 경구 YM087의 약동학적 변수의 평가.
연구 디자인
이는 경구 YM087(20 또는 40mg QD)가 CHF 환자에게 경구 푸로세미드(40 또는 80mg QD)와 함께 동시에 투여되는 경우의 안전성 및 효능에 대한 영향을 평가하는 오픈-라벨 무작위 연구이다.
본 조사는 4개의 단계를 포함한다: 스크리닝, 푸로세미드 균형, 기선 및 처리(도식 1, 연구 디자인). 환자는 4개의 처리 조합중 하나로 무작위 분류된다: (a) 푸로세미드 40mg QD 및 YM087 20mg QD; (b) 푸로세미드 40mg QD 및 YM087 40mg QD; (c) 푸로세미드 80mg QD 및 YM087 20mg QD; 또는 (d) 푸로세미드 80mg QD 및 YM087 40mg QD. 환자는 외래환자 기준으로 처리되며, 스크리닝 및 연구 1일째, 연구 4일째 말(연구 5일째 시작), 및 처리(연구 5일째 내지 연구 9일째[연구 10일째의 시작])의 각각의 일에 진료소를 방문할 것이다. 24시간(hour) 시간 포인트로 수행되도록 짜여진 모든 시험이 차기 투여량의 연구 약물의 투여 전에 수행될 것이다. 소변 수집은 방문하기 전 24시간 동안 수행될 것이다.
<도식 1>
연구 스케쥴
스크리닝 단계(1주간)
스크리닝 단계를 통해 조사가는 연구에 참가하기에 적격인 환자를 평가하고 많은 연구 변수(즉, 임상 실험 및 혈청 및 소변 전해질을 포함한 소변분석 값)에 대한 초기 값을 평가한다. 정보에 입각한 승낙이 서명될 것이며, 환자는 뉴욕 심장협회(New York Heart Association:NYHA) 부류 II/III CHF의 증거자료를 포함하여 의학적 이력을 제공할 것이다. 또한, 이 시점에서 물리적 조사가 수행될 것이다.
푸로세미드 균형 단계(4일간)
본 단계로 환자는 푸로세미드의 배경 투여량에 대한 나트륨 및 분비액 균형을 성취한다. 환자는 연구의 4개의 암(arm)중 하나로 무작위로 나뉠 것이며, 이러한 단계 동안 환자들은 무작위로 나뉘게 되는 푸로세미드 투여량(40 또는 80mg/일)을 복용할 것이다. 이 투여량은 아침(아침식사전)에 투여되어야 한다. 이러한 단계 동안 및 잔여 연구 기간을 통해, 환자의 체중을 매일 모니터링할 것이다.
기선 단계(2일간)
기선 단계 동안, 환자들은 이들이 무작위로 나뉘게 되는 푸로세미드 투여량(40 또는 80mg/일)을 계속해서 복용할 것이다. 환자들은 이들 일의 각각의 일 동안 진료소에서 그들의 푸로세미드의 투여량을 투여받을 것이다. 이러한 단계는 다수의 연구 변수에 대한 기선 값을 확립하는데 사용될 것이다. 다양한 임상 실험 변수(예: 혈청 및 소변 나트륨, 및 혈장 및 소변 삼투압), 유리수 청소율, 효과적인 물 청소율 및 안전성 프로파일이 수득될 것이다. 연구 6일에, 환자는 다양한 시점에서 혈액 및 소변 샘플을 수집하기 위해 연구의 처음 6시간 동안 진료소에 머물 것이다. 이어서, 환자들은 (24시간 소변 샘플을 위해 소변 수집을 계속하면서) 밤사이에는 집으로 간 후, 다음날 아침 이들의 스케쥴에 맞춘 방문 일정에 따라 진료소로 올 것이다.
처리 단계(3일간)
이러한 단계는 푸로세미드 및 YM087을 사용한 동시 처리의 효과를 측정하는데 이용된다. 푸로세미드의 배경 투여량(40 또는 80mg/일)에 더해서, 환자는 3일 동안(연구 7일째 내지 연구 9일째) YM087을 무작위로 나뉘게 되는 투여량(20 또는 40mg QD)으로 복용할 것이다. 두 약물 모두 매일 1회씩 아침식사 전에 100mL 물과 함께 경구로 동시에 투여될 것이다. 푸로세미드 및 YM087은 이들 일(연구 7일째, 8일째 및 9일째)에 진료소에서 처방될 것이다. 연구 9일째에, 환자는 다양한 시간 포인트에서 혈액 및 소변 샘플을 수집하기 위해 연구의 처음 6시간 동안 진료소에서 머물 것이다. 이어서, 환자는 (24시간 소변 샘플을 위해 소변 수집을 계속하면서) 밤 사이에는 집으로 간 후, 다음 날 아침에 이들의 스케쥴에 맞춘 방문 일정에 따라 진료소로 돌아올 것이다.
조사가가 판단하기에 환자의 용적 상태가 비정상적으로 감소되는 경우에는 언제라도, 차기 투여량의 푸로세미드를 절반으로 감소시킬 수 있다. 푸로세미드의 투여량은 용적 상태가 여전히 비정상적인 이후의 어떠한 평가에서도 절반으로 더욱 감소될 수 있다.
유체 및 나트륨 섭취
환자들은 기선 단계 이전에 그들의 나트륨 및 유체 섭취가 평가될 것이다. CHF 환자는 이들 환자들에 대해 일반적으로 처방된 나트륨-제한된 식이를 유지해야 한다. 영양사 또는 간호 코디네이터는 식이 함량 및 1일 칼로리 섭취, 염 소모 및 식이중 소모된 물 용적을 결정할 것이다. 이들 수준은 연구 기간 동안 유지될 것이다. 총 유체 섭취(음식중의 물을 포함하지 않음)가 2.0L/일을 초과할 수 없다. 유체 섭취는 1일 기초로 평가될 것이다.
소변 배출량
24시간 소변 시료를 연구 4일 내지 연구 9일 동안 수집할 것이다. 샘플을 연구 6일 및 9일에 간격들을 두고 수집한 후, 총 24시간 샘플을 수득하기 위해 푸울링할 것이다. 소변 수집은 푸로세미드 단독 또는 푸로세미드와 YM087(약 7AM)을 투여한 후 개시할 것이다.
연구 집단
환자의 공급원 및 수
환자의 수: 암(arm)당 3 내지 6명의 환자; 총 12 내지 24명의 환자
공급원: 외래환자
환자-선별 기준
<포함 기준>
이들 기준은 의무 기준으로서, 평가할 수 있는 자료를 제공하도록 만족되어져야 한다.
ㆍ18세 또는 85세의 남성 또는 여성;
-여성은 조사가의 판단으로 연구하는 동안에는 임신이 아니도록 하기 위해 폐경후이거나 수술적으로 불임되거나 출산 조절의 차단 방법을 실시하여야 한다;
ㆍ뉴욕 심장협회 기준(첨부 C)에 의해 부류 II 또는 III 작용 손상을 갖는 울혈성 심부전;
-스크리닝에서, 만성적 심부전에 대한 통용하는 치료는 ACE 억제제, β-차단제(임의적) 및 디곡신(임의적)을 적어도 2개월 동안 지속하는 것으로 구성되고;
-디곡신, ACE 억제제 및/또는 β-차단제의 투여량은 균형 단계 이전 7일 동안 일정하게 유지되어야 하며;
-스크리닝에서, 환자는 40 내지 160mg/일 투여량의 푸로세미드를 복용하여야 한다.
<제외 기준>
ㆍ수유 또는 임신;
ㆍ과도한 말초 부종(＞2+, 즉 관절 이상) 또는 말초 부종이 없음(용적 상실을 암시);
ㆍ상당한 신장 손상(혈청 크레아티닌＞2.5mg/dL 또는 크레아티닌 청소율＜30mL/분); 또는 신증후군;
ㆍ공지된 소변 방출 장애(예: 협착증, 결석, 종양 등);
ㆍ알라닌 아미노트랜스페라제(ALT) 또는 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST)＞3 x 정상의 상한(ULN) 및/또는 빌리루빈≥2.5mg/dL; 또는 복수증을 갖는 간경변;
ㆍ콜라겐 혈관 질환에 의한 진행중인 심근염, 수축성 심낭염 또는 진행중인 맥관염;
ㆍ비조절되는 갑상선과다증 또는 갑상선저하증;
ㆍ부신 기능부전(AM 코르티졸＜7μg/dL);
ㆍ심각한 혈액학적 질환(예: 중증 빈혈, Hgb＜10g/dL; 백혈구감소증, WBC＜4000/μL);
ㆍ상당한 저혈압(SBP＜95) 또는 비조절되는 고혈압;
ㆍ화학요법 또는 방사선 요법의 동시 등록;
ㆍ스크리닝 방문의 30일 내에 불안정한 협심증 또는 급성 심근경색;
ㆍ스크리닝 방문의 30일 내에 근육수축 약물(예: 도부타민, 도파민, 밀리논, 암리논 등)으로 치료;
ㆍ본 연구에 들어가기 위한 스크리닝 이전 30일내에 조사 약물(위약을 포함)의 또다른 임상 시도에 참여;
ㆍ금주가 6개월 이상 동안 문서로 증명되지 않는 경우, 무허가 약물의 현재 또는 과거 이용 또는 알코올중독에 대한 이력;
ㆍ상당한 폐색성 심장혈관 질환 및/또는 과영양 대동맥하 협착증, 폐색성 폐 질환, 치매, 또는 조사가의 느낌으로 연구에서 환자의 안전 또는 성공적인 참여를 손상시킬 수 있는 상당한 이상과 같은 다른 의학적 상태; 및
ㆍ본 연구에 참여할 정보에 입각한 승낙을 이해하고 서명할 능력의 부재.
금지 약물
다음 약물은 본 연구 동안 복용될 수 없다:
ㆍ모든 항종양제;
ㆍ백혈구감소증을 유발하는 것으로 공지된 모든 약물;
ㆍ비경구 근육수축제;
ㆍ저투여량(≤325mg/일) 아스피린을 제외한, 비스테로이드성 소염 약물; 및
ㆍ흡연은 뇌하수체 후엽 선으로부터 AVP의 분비를 자극하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 흡연 패턴은 조사 기간 동안 변화되어서는 안된다. 환자는 혈액 샘플링을 하기 바로 전에는 흡연해서는 안된다.
허용가능한 약물
디기탈리스, ACE 억제제, 베타 차단제 또는 다른 혈관확장제가 허용되나 적어도 푸로세미드 균형 단계 이전 7일 동안은 안전한 투여량으로 투여되어야 한다. 어떠한 다른 지속적인 허용된 동시적 약물의 투여량 및 요법(예: 호르몬 대체 치료, 호르몬 피임제, 갑상선 대체 치료 또는 H2 길항제)도 푸로세미드 균형 단계 전에 안정화되어야 하며, 연구 동안 일정하게 유지되어야 한다. 이러한 약물의 연구 또는 투여량 조절 동안 오랫동안 또는 간헐적으로 처방된 어떠한 약물도 수반하는 약물 케이스 레포트 형태(Case Report Form:CRF)에 보고되어야 한다. 수반하는 약물은 연구 약물과 동시에(예: 1 내지 2시간내) 투여하지 않는 것이 권장된다.
효능 평가
<주요 효능 변수>
주요 효능 측정은 기선(기선 단계의 2일[연구 6일째]에 수득됨)으로부터 처리의 말(연구 9일째)까지의 소변 배출량의 변화이다.
<부수적 효능 변수>
유사하게, 부수적 효능 변수도 평가될 것이다:
ㆍ체중의 기선으로부터 변화; 및
ㆍ자유수 청소율의 기선으로부터의 변화.
하기 수학식으로 계산된다:
(상기식에서,
V는 소변 용적(mL/일)이고,
Uosm은 소변 삼투압이며,
Posm은 혈장 삼투압이다.)
ㆍ하기 수학식으로 계산되는, 효과적인 물 청소율의 기선으로부터의 변화.
(상기식에서,
V는 소변 용적이고,
UNa는 소변의 나트륨 농도이며,
UK는 소변의 칼륨 농도이고,
PNa는 혈장의 나트륨 농도이며,
PK는 혈장의 칼륨 농도이다.)
상기 수학식은 다음과 같이 환산될 수 있다:
ㆍ혈청 및 소변 나트륨의 기선으로부터의 변화.
ㆍ다음과 같이 계산되는, 단편적인 나트륨 배출의 기선으로부터의 변화:
(상기식에서,
CLNa는 나트륨 청소율이고,
CLCR은 크레아티닌 청소율이다.)
ㆍ푸로세미드의 역적정의 수.
실험 평가
완전한 임상 실험 평가는 스크리닝 및 연구 6일째 및 9일째의 말에 수행될 것이다. 반복 시험에 의해 증명되었던 연구 동안 발생하는 임상적으로 유의한 실험 이상은 부작용으로 기록되고 이상이 해소되거나 만족한 설명이 얻어질 때까지 계속될 것이다(수행될 임상 실험 측정의 목록에 대해 첨부 B를 참조한다).
소변분석
소변분석은 스크리닝 및 연구의 말(9일)에 수행될 것이다.
기타 평가
<약물생체반응학/약동학>
YM087의 혈장 농도 및 푸로세미드의 소변 농도가 첨부 A에 개설된 바와 같이 연구 전 기간을 통해 측정될 것이다. YM087의 농도는 양성 이온화 모드로 실증된 LC/MS/MS 방법을 이용하여 측정될 것이다. 푸로세미드 농도는 실증된 HPLC 방법으로 측정될 것이다. 두가지 검정 모두에 대해서, 샘플 분석 전에 민감도, 특이성, 선형성 및 재생성이 측정될 것이다.
약물생체반응학/약동학 분석은 푸로세미드 단독과 비교하여 YM087과 푸로세미드가 함께 처리된 잠정적 효과를 평가하기 위해 이용될 것이다. 또한, 기선 및 처리 단계 동안 푸로세미드의 혈장 농도는 YM087과 푸로세미드 사이의 잠정적 약물생체반응학 상호작용에 대한 정보를 제공할 것이다.
연구 약물
<기술>
푸로세미드 정제(40 및 80mg) 및 YM087 정제(10mg)을 클리니컬 파마슈티칼 오퍼레이션 디파트먼트(Clinical Pharmaceutical Operations Department)에 의한 연구를 위해 준비할 것이다. 이러한 프로토콜을 위한 약물은 무작위 코드에 따라 처방될 것이다. 모든 연구 약물은 안전한 자물쇠가 채워진 장소에 보관되어야 한다. 상세한 세트의 조제 지시가 약물 선적과 함께 포함될 것이다.
자료 분석 및 통계학적 고려
<체력 및 샘플 크기>
이는 예시적 연구이다. 환자의 수는 체력을 고려한 것에 기초하지 않으나,푸로세미드와 함께 투여되는 경우 YM087의 안전성 및 허용성에 대한 예비적 평가를 제공하는데 적합한 것으로 간주된다.
<효능 변수>
효능 변수 및 기선으로부터의 변화는 각각의 수집 시간에 처리 그룹에 의해 요약될 것이다. 기선 값은 연구 6일째(기선 단계의 말)의 24시간 시점에서 수득된 값으로 정의된다. 기술적 통계학은 평균, 표준편차, 중앙값, 최소값, 최대값 및 적합한 다른 것들을 포함할 것이다.
소변 크레아티닌은 소변 수집의 정확성을 측정하기 위해 모든 24시간 소변 시료에 대해 얻어질 것이다. 24시간 수집을 완성하기 위해 측정된 소변 샘플에 대한 결과가 요약될 것이다. 추가로, 모든 환자로부터의 결과가 요약될 것이다.
부류 II/부류 III CHF(뉴욕 심장협회에 의해 정의됨)를 갖는 41 내지 87세의 24명의 환자를 4개의 처리 그룹중 하나로 무작위로 나누었다. 그룹 I에는 6일 동안은 1일 1회씩 40mg 푸로세미드가 단독 투여되었고, 그후 3일 동안은 1일 1회씩 20mg 코니밥탄과 함께 투여되었다. 그룹 II에는 초기에는 40mg 푸로세미드, 이어서 40mg 코니밥탄과 함께 투여되었다. 그룹 III에는 초기에는 80mg 푸로세미드, 이어서 20mg 코니밥탄과 함께 투여되었다. 그룹 IV는 80mg 푸로세미드 단독, 이어서 40mg 코니밥탄과 함께 투여되었다.
소변 용적, 삼투압, 나트륨 및 칼륨 함량의 기선 측정은 연구 6일째(배경 푸로세미드 사용을 위한 정상 상태)에 수득되었으며, 배합 처리의 평가는 연구 9일째에 수행되었다. 도 1 및 2 및 표 1에 나타난 자료는 코니밥탄의 아쿠아레틱 효과가 지속적일 뿐만 아니라 루프 이뇨제의 동시 사용과 함께 증폭된다는 것을 입증한다. 이러한 놀라운 결과는 소변 물 배출에 대한 2개의 약물 사이의 상승효과를 입증한다. 또한, 도 3 및 표 1에 나타난 소변 나트륨 배출의 결과는 배합 처리가, 특히 푸로세미드 투여량이 증가될 때, 소변중의 나트륨의 손실을 감소시킨다는 것을 입증한다. 이러한 놀라운 결과는 청구된 배합물이 이뇨제를 사용한 치료가 표준 관리인 CHF와 같은 부종 상태에서 저나트륨혈증의 치료 또는 예방에 특히 유용하게 한다. 마지막으로, 도 4에 나타난 소변 칼륨 배출에 대한 결과는 배합물이, 특히 푸로세미드의 투여량이 증가될 때, 칼륨 손실을 실질적으로 감소시킨다는 것을 입증한다. 이러한 놀라운 결과는 청구된 배합물이 이뇨제를 사용한 치료가 표준 관리인 CHF와 같은 부종 상태에서 저칼륨혈증의 치료 도는 예방에 특히 유용하다는 것을 나타낸다. 총체적으로, 자료는 푸로세미드와 같은 루프 이뇨제와 배합된 코니밥탄이 CHF와 같은 부종 상태에서 물의 증가된 치료적 배출을 제공할 수 있다는 것을 입증한다. 또한, 자료는 전해질 손실, 특히 칼륨에 대한 루프 이뇨제의 치명적 영향이 코니밥탄과 같은 바소프레신 길항제를 사용한 배합 치료로 놀라운 정도로 감소될 수 있다는 것을 입증한다.
| 처리그룹 | 소변 삼투압(mOsm/kg) | 총 소변 나트륨(mEq) | 총 소변 칼륨(mEq) | 소변용적(mL) |
| 평균 % 변화 | 평균 % 변화 | 평균 % 변화 | 평균 % 변화 | |
| F 40mg/C 20mg | -25.0 | -13.8 | -1.3 | 54.4 |
| F 40mg/C 40mg | -13.4 | 27.6 | 14.0 | 79.9 |
| F 80mg/C 20mg | -43.2 | -9.2 | -23.1 | 13.7 |
| F 80mg/C 40mg | -45.5 | -32.3 | -45.0 | -7.8 |
상기 표 1에서, F=푸로세미드, C=코니밥탄이다.
본 발명에 사용되는 조성물은, CHF와 같은 부종 상태를 치료 및 예방하고 전해질 균형을 개선시키기 위해 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 화합물은 주사에 의해, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 점막하, 선관내, 십이지장내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 흡입, 예를 들어 비강내로 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 경피로 투여될 수 있다. 하기 투여량 형태가 활성 성분으로서 화합물을 유리 염기, 산 또는 이러한 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용되는 염으로서 포함할 수 있다는 것이 당 분야의 전문가에게는 명백할 것이다. 활성 화합물은 일반적으로 제형의 약 5 내지 약 95중량%의 농도로 존재한다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카셰, 좌제 및 분산성 입제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 적합한 비율에서 필수적인 결합 특성을 갖고 목적하는 형태 및 크기로 압축되는 담체와 함께 혼합된다.
산제 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 5% 또는 10% 내지 약 70%를 포함한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 슈가, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는, 다른 담체와 함께 또는 없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 이에 관련하게 되는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하고자 의도된다. 유사하게, 카셰 및 로젠제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 캐세이 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저용융 왁스가 먼저 용융되고 활성 성분이 교반에 의해 이에 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기 주형에 붓고, 냉각시켜 고형화한다.
액제 형태 제제는 용액제, 현탁액제 및 유액제, 예를 들어 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액제를 포함한다. 비경구 주입을 위해 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액에 용액으로 제형화될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 필요에 따라 가하여 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 다른 널리 공지된 현탁제를 갖는 물중에 분산시켜 제조될 수 있다.
또한, 사용직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환시키기 위한 고체 형태 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액제, 현탁액제 및 유액제를 포함한다. 이들 제제는, 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 합성 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적당량을 포함하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는, 포장된 정제, 캡슐제 및 바이알 또는 앰플중의 산제와 같은, 포장내에 분리된 양의 제제를 포함하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카셰 또는 로젠제 자체이거나, 이들의 적합한 수가 포장된 형태일 수 있다.
단위 투여 제제중의 각각의 활성 성분의 양은 특정 적용 및 활성 성분의 효능에 따라 1 내지 1000mg, 바람직하게는 10 내지 100mg으로 변화되거나 조절될 수 있다. 조성물은, 필요에 따라, 다른 적합한 치료제도 포함할 수 있다.
다음의 실시에는 본 발명에서 사용될 수 있는 전형의 제형을 기술한다.
정제 제형
| 성분 | 양(mg) |
| 코니밥탄푸로세미드락토즈옥수수전분(혼합용)옥수수전분(페이스트용)마그네슘 스테아레이트(1%) | 25403010105 |
| 총 | 120 |
코니밥탄, 푸로세미드, 락토즈 및 옥수수전분(혼합용)을 균일하게 블렌딩한다. 옥수수전분(페이스트용)을 물 200mL에 현탁시키고 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성한다. 페이스트를 사용하여 혼합된 분말을 과립화시킨다. 습윤 과립을 No. 8 핸드 스크린을 통과시키고, 80℃에서 건조시킨다. 건조된 과립을 1% 마그네슘 스테아레이트로 매끄럽게 하고, 정제로 타정한다. 이러한 정제는 CHF 및 다른 부종 상태를 치료하기 위해 사람에게 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다.
경구 용액제
| 성분 | 양 |
| 코니밥탄푸로세미드소르비톨 용액(70% N.F.)벤조산나트륨사카린레드 염료체리향료증류수(적당량) | 40mg80mg40mg20mg5mg10mg20mg총량이 100mL가 되게 하는 양 |
소르비톨 용액을 증류수 40mL에 가하고 코니밥탄 및 푸로세미드를 이에 용해시킨다. 사카린, 벤조산나트륨, 향료 및 염료를 가하고 용해시킨다. 증류수를 사용하여 100mL가 되게 한다. 각각 1mL의 시럽은 본 발명의 조성물 4mg을 포함한다. 조성물을 심부전, 간부전 및 정맥부전과 같은 부종 상태를 치료하기 위해 동물에게 투여한다.
비경구 용액제
프로필렌 글리콜 70mL 및 주사용 물 200mL의 용액에 코니밥탄 20g 및 푸로세미드 15g을 현탁시킨다. 현탁이 완결된 후, 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 6.5로 조절하고 주사용 물을 사용하여 1000mL로 만든다. 제형물을 멸균시키고 각각2.0mL를 포함하는 5.0mL 앰플에 충전시킨 후 질소하에 봉한다. 소변으로의 나트륨 및 칼륨 배출을 감소시켜 CHF 및 이뇨제 단독 사용과 관련된 전해질 불균형을 예방하기 위해 조성물을 투여한다.
Claims (15)
- 유효량의 이뇨제 및 유효량의 바소프레신 길항제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 루프 이뇨제를 사용하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 바소프레신 길항제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 조성물.<화학식 I>상기식에서,R 및 R5는 수소 또는 저급 알킬이고;R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며;R4는 수소, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
- 제3항에 있어서, 바소프레신 길항제가 코니밥탄인 조성물.
- 제2항에 있어서, 푸로세미드를 사용하는 조성물.
- 제5항에 있어서, 바소프레신 길항제 코니밥탄을 사용하는 조성물.
- 하나 이상의 이뇨제와 하나 이상의 바소프레신 길항제의 배합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하여, 포유동물에서 울혈성 심부전 및 다른 부종 상태를 예방 및 치료하는 방법.
- 제7항에 있어서, 푸로세미드가 코니밥탄과 함께 투여되는 방법.
- 유효량의 이뇨제를 바소프레신 길항제와 함께 동물에 투여하는 단계를 포함하여, 동물의 소변으로의 나트륨 이온의 배출을 억제하는 방법.
- 제9항에 있어서, 투여되는 이뇨제가 루프 이뇨제인 방법.
- 제10항에 있어서, 푸로세미드가 코니밥탄과 함께 투여되는 방법.
- 유효량의 이뇨제를 바소프레신 길항제와 함께 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 동물의 소변으로의 칼륨 이온의 배출을 억제하는 방법.
- 제12항에 있어서, 이뇨제가 루프 이뇨제인 방법.
- 제13항에 있어서, 푸로세미드가 코니밥탄과 함께 투여되는 방법.
- 유효량의 이뇨제를 바소프레신 길항제와 함께 투여하는 단계를 포함하여, 동물에서 부종 상태를 치료하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20143100P | 2000-05-03 | 2000-05-03 | |
| US60/201,431 | 2000-05-03 | ||
| PCT/US2001/009265 WO2001082920A2 (en) | 2000-05-03 | 2001-03-22 | Treatment of congestive heart failure with a composition comprising a diuretic agent and a vasopressin antagonist |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020093971A true KR20020093971A (ko) | 2002-12-16 |
Family
ID=22745788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020027014636A KR20020093971A (ko) | 2000-05-03 | 2001-03-22 | 울혈성 심부전의 치료 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1280555B8 (ko) |
| JP (1) | JP2003535823A (ko) |
| KR (1) | KR20020093971A (ko) |
| CN (1) | CN1431915A (ko) |
| AT (1) | ATE326241T1 (ko) |
| AU (1) | AU2001249364A1 (ko) |
| BR (1) | BR0110566A (ko) |
| CA (1) | CA2407929C (ko) |
| CZ (1) | CZ20023587A3 (ko) |
| DE (1) | DE60119723T2 (ko) |
| ES (1) | ES2264444T3 (ko) |
| HU (1) | HUP0300632A3 (ko) |
| IL (1) | IL152590A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA02010865A (ko) |
| NZ (1) | NZ522641A (ko) |
| PL (1) | PL358544A1 (ko) |
| SK (1) | SK15532002A3 (ko) |
| WO (1) | WO2001082920A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200209367B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220052561A (ko) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | 장영진 | 어류 가공물 및/또는 콩 가공물을 유효성분으로 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040229781A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-11-18 | Marks Andrew Robert | Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias |
| US20200337590A1 (en) * | 2018-01-16 | 2020-10-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Assistance in the treatment of cardiac insufficiency |
-
2001
- 2001-03-22 DE DE60119723T patent/DE60119723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 AT AT01922578T patent/ATE326241T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IL IL15259001A patent/IL152590A0/xx unknown
- 2001-03-22 NZ NZ522641A patent/NZ522641A/en unknown
- 2001-03-22 ES ES01922578T patent/ES2264444T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 JP JP2001579795A patent/JP2003535823A/ja not_active Abandoned
- 2001-03-22 WO PCT/US2001/009265 patent/WO2001082920A2/en active IP Right Grant
- 2001-03-22 HU HU0300632A patent/HUP0300632A3/hu unknown
- 2001-03-22 CA CA002407929A patent/CA2407929C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-22 BR BR0110566-3A patent/BR0110566A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 AU AU2001249364A patent/AU2001249364A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-22 CZ CZ20023587A patent/CZ20023587A3/cs unknown
- 2001-03-22 SK SK1553-2002A patent/SK15532002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-22 KR KR1020027014636A patent/KR20020093971A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-22 CN CN01810483A patent/CN1431915A/zh active Pending
- 2001-03-22 EP EP01922578A patent/EP1280555B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-22 MX MXPA02010865A patent/MXPA02010865A/es active IP Right Grant
- 2001-03-22 PL PL01358544A patent/PL358544A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-18 ZA ZA200209367A patent/ZA200209367B/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220052561A (ko) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | 장영진 | 어류 가공물 및/또는 콩 가공물을 유효성분으로 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2407929A1 (en) | 2001-11-08 |
| HUP0300632A2 (hu) | 2003-08-28 |
| IL152590A0 (en) | 2003-05-29 |
| CZ20023587A3 (cs) | 2003-06-18 |
| JP2003535823A (ja) | 2003-12-02 |
| WO2001082920A3 (en) | 2002-07-18 |
| ZA200209367B (en) | 2004-02-18 |
| EP1280555B1 (en) | 2006-05-17 |
| CN1431915A (zh) | 2003-07-23 |
| EP1280555B8 (en) | 2006-06-28 |
| ES2264444T3 (es) | 2007-01-01 |
| HUP0300632A3 (en) | 2006-02-28 |
| CA2407929C (en) | 2009-05-19 |
| SK15532002A3 (sk) | 2003-08-05 |
| BR0110566A (pt) | 2003-04-01 |
| AU2001249364A1 (en) | 2001-11-12 |
| EP1280555A2 (en) | 2003-02-05 |
| ATE326241T1 (de) | 2006-06-15 |
| NZ522641A (en) | 2003-10-31 |
| DE60119723D1 (de) | 2006-06-22 |
| DE60119723T2 (de) | 2007-04-26 |
| WO2001082920A2 (en) | 2001-11-08 |
| PL358544A1 (en) | 2004-08-09 |
| MXPA02010865A (es) | 2003-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101008752B1 (ko) | 레닌 저해제를 포함하는 심장혈관 질환용 상승효과 배합물 | |
| US6740648B2 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
| US6645959B1 (en) | Method for treating postoperative ileus | |
| US7192951B2 (en) | Treatment of congestive heart failure | |
| US20090239844A1 (en) | Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations | |
| KR20020093971A (ko) | 울혈성 심부전의 치료 | |
| CA2397244C (en) | Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations | |
| AU779929B2 (en) | Treatment of pulmonary hypertension | |
| KR20060097025A (ko) | Ａｔ１-길항제, 아밀로라이드 또는 트리아메테린, 및이뇨제의 배합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |