MXPA02010865A - Tratamiento de la falla cardiaca congestiva. - Google Patents

Abstract

Se describen combinaciones de antagonistas vasopresina y diureticos que son utiles para disminuir e invertir los sintomas y el proceso de la falla cardiaca congestiva, para incrementar la eliminacion de agua en la orina y para disminuir la eliminacion de los iones de sodio y potasio en la orina. Los antagonistas vasopresina preferidos tienen la Formula I en donde R y R5 son hidrogeno o alquilo inferior; R1, R2 y R3 son hidrogeno, halo, alquilo, alcoxi y amino y R4 es hidrogeno o fenil y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

Description

TRATAMIENTO DE LA FALLA CARDIACA CONGESTIVA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a combinaciones de antagonistas vasopresina y agentes diuréticos para usarse en el tratamiento de las condiciones edematosas tales como la falla cardiaca congestiva.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La falla cardiaca congestiva (CHF) es un estado patofisiológico en el cual el corazón es inhábil de bombear suficiente sangre para cumplir las necesidades metabólicas del cuerpo. La base fundamental de esta enfermedad es una deficiencia de la contractibilidad miocardial, resultando en una habilidad mecánica disminuida para bombear la sangre y a su vez, una salida cardiaca disminuida. La falla cardiaca congestiva puede resultar de un número de factores que afectan el miocardio, la función diastólica y/o sistólica. A medida que la condición progresa, la activación del sistema nervioso simpatético y del sistema renina-angiotensina-aldosterona conduce a un incremento en la resistencia periférica total. Además, se han reportado niveles elevados de la vasopresina angiotensina (AVP) en pacientes con falla cardiaca, aunque su rol patofisiológico se desconoce. Se ha postulado que el incremento en AVP puede proporcionar resistencia vascular sistémica incrementada y excreción de agua deteriorada como un mecanismo compensatorio para la baja salida cardiaca asociada con CHF.

La vasopresina arginina, también conocida como hormona antidiurética (ADH), se sintetiza en las células neurosecretorias magnocelulares del núcleo supraóptico y paraventricular del hipotálamo y almacenadas en la pituitaria posterior. Existen 2 clases de receptores AVP, V^ y V2. Existen dos subclases de receptores V1A y V1B. Los receptores V1A se encuentran en la vasculatura y median la respuesta del presor de AVP mediante el incremento de la contracción de los vasos sanguíneos. Los receptores V1A también se encuentran en las plaquetas, en donde median la agregación de plaquetas. Los receptores V1B se ubican en la pituitaria anterior y median la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Los receptores V2 se ubican en los conductos de colección del riñon; ellos se acoplan a los canales acuaporina y modulan el despeje libre de agua. La vasopresina arginina se libera dentro de la circulación en respuesta a un incremento en la osmolaridad del plasma (mediada por los osmo-receptores) o una disminución en el volumen del plasma o en la presión sanguínea (mediada por los baro-receptores). Sin embargo, existen otros estímulos para la liberación AVP, incluyendo norepinefrina, abgiotensina II, emoción, nausea y vómito y fiebre.

La falla cardiaca congestiva se caracteriza por la actividad incrementada del sistema nervioso simpatético y los cambios en los varios factores neurohormonales, tales como angiotensina II, aldosterona, endotelina-1 y el factor natriurético atrial. En los pacientes con CHF avanzada, los niveles de plasma del AVP también se incrementan. Dado que el mecanismo de la liberación de AVP en CHF no es bien entendido, la infusión de AVP en pacientes con CHF resulta en un incremento en la resistencia vascular y una re-distribución de la salida cardiaca. Estas observaciones sugieren que los niveles incrementados de AVP observados en los pacientes con CHF severa juegan un rol en la patogénesis de esta enfermedad. Varios compuestos son conocidos porque antagonizan los efectos hormonales de AVP, por ejemplo, las benzazepinas descritas en la Patente Norteamericana No. 5,723,606.

La disfunción cardiaca sustentando la CHF resulta en una perfusión de tejido efectiva disminuida, que a su vez estimula los sistemas nervioso simpatético y renina-angiotensina-aldosterona para promover la retención Na+ por el riñon, que puede resultar en la formación del edema. Los pacientes con CHF y evidencia de congestión pulmonar o edema periférico se tratan rutinariamente con diuréticos. Los diuréticos tiazida, que actúan en el túbulo contorneado distal del riñon mediante la inhibición del co-transportador Na+-CI", puede emplearse inicialmente. Sin embargo, ellos producen solamente un ligero incremento (5%-8%) en la cantidad de la eliminación de sodio por el riñon y somete al paciente en riesgo de hipocalemia (bajo potasio en la sangre) y hiponatremia. En pacientes con falla cardiaca más avanzada y signos de acumulación de fluidos extracelulares, los diuréticos de circuito, tal como furosemida, actúan en el limbo ascendente grueso del circuito de Henle mediante la competencia para el sitio Cl- en el transportador Na+-K+-Cl". Estos diuréticos son capaces de incrementar la eliminación fraccional de sodio a más de 20% de la carga filtrada, aunque en un riesgo incluso mayor de desperdicio de potasio en la orina e hipocalemia e hiponatremia en el suero.

Ahora se ha descubierto que el uso de diuréticos en combinación con los compuestos que inhiben las enzimas vasopresina es sorpresivamente efectivo en la promoción del despeje incrementado del fluido por el riñon y la eliminación disminuida de sodio y potasio en la orina, por lo tanto minimizando el riesgo de disturbio electrolítico tal como la hipocalemia e hiponatremia. Un objeto de esta invención es además proporcionar composiciones que comprenden un antagonista vasopresina en combinación con un agente diurético de circuito y un método para tratar las condiciones edematosas tales como CHF usando dichas composiciones.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una composición que comprende un agente diurético y un antagonista vasopresina. La invención también proporciona un método para tratar las condiciones edematosas tal como CHF y la promoción del despeje incrementado del fluido por el riñon y mantener el balance de electrolitos en un mamífero mediante la disminución de la eliminación del sodio y potasio en la orina de otra manera causada por el agente diurético solo.

Cualquier agente diurético puede usarse en combinación con cualquier antagonista vasopresina de conformidad con esta ¡nvención. En una modalidad preferida, el agente diurético es un agente diurético de circuito. Los diuréticos de circuito son compuestos que actúan en el limbo ascendente del circuito de Henle en los tubos distal y próximo en los ríñones en los anímales. Los compuestos se usan rutinariamente para tratar el edema asociado con la CHF, cirrosis del riñon y la enfermedad renal. Los diuréticos de circuito típicos incluyen bumetinida, ácido etacrínico, furosemida, piretanida y torsemida. Otros diuréticos también pueden usarse en esta invención, incluyendo los agentes tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, triamtereno, espironolactona, epierenona, metolazona, acetazolamida, amilorida y politiozida. Un diurético de circuito preferido es furosemida (ver la Patente Norteamericana No. 5,256,687).

El antagonista vasopresina que se emplea es cualquier compuesto químico que es efectivo en la Inhibición de la actividad biológica de cualquier vasopresina arginina u hormona anti-diurética, Numerosos compuestos se conocen por ser antagonistas vasopresina y cualquiera de dichos compuestos puede usarse en la composición de esta invención.

En una modalidad preferida, el antagonista vasopresina a usarse es una benzacepina condensada tal como las que se describen en la Patente Norteamericana No. 5,723,606, incorporada en este documento como referencia. En una modalidad preferida adicional, el antagonista vasopresina es una benzacepina imidazo de la Fórmula I en donde R y R son hidrógeno o alquilo inferior; R , R2 y R3 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino o dialquilamino y R4 es hidrógeno, fenil o fenil sustituido y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un antagonista vasopresina especialmente preferido para usarse de conformidad con esta invención es conivaptan, que es clorhidrato de N-[4-(2-metil-4,5,6-tetrahidromidazo[4,5-cj[1]benzazepin-6-¡lcarbonil)fen¡l]bifenil-2-carboxamida. El conivaptan también se refiere como Cl-1025 y YM087 y tiene la siguiente fórmula estructura Otros antagonistas vasopresina que pueden emplearse de conformidad con esta invención incluyen los compuestos benzoheterocíclicos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,258,510 incorporada en este documento como referencia. Los compuestos preferidos de esta clase para usarse en este documento incluyen los siguientes: 5-Dimetilamino-1-[4-(2-metilbenzoilamino)-benzoiI]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepina; 5-Dimetilamino-1-[2-cloro-4-(2-cloro-4-(2-metllbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazeplna; 5-Metilamino-1-[2-cloro-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepina; 5-Clclopropilamino-1-[2-cloro-4-(2-metilbenzoilamino)benzoxil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepina; 5-Ciclopropilamino-1 -[2-cloro-4-(2-clorobenzoilamino)benzoxil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepina; 5-Dimeetilamino-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzo¡l]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzazepina; 5-Dimet¡lamino-1-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina; 7-Cloro-5-metilamino-1-[4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina 7-Cloro-5-metilamino-1-[4-(2-clorobenzoilamlno)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina.

Otros antagonistas vasopresina que pueden emplearse de conformidad con esta invención incluyen aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,225,402; 5,258,510; 5,338,755; 5,719,155 y 5,710,150, todas se incorporan en este documento como referencia. Los antagonistas vasopresina específicos incluyen YM471 , OPC-31260, OPC-21268, OPC-41061 , SR-121463, SR-49059, VPA-985, CL-385004, FR-161282, JVT-605, VP-339, WAY-140288 y los similares.

Las composiciones proporcionadas por esta ¡nvención contendrán un agente diurético. De preferencia un diurético de circuito y un antagonista vasopresina en una proporción de peso de aproximadamente 0.05:1 a aproximadamente 1000:1 y típicamente aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 500:1 e idealmente aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1. Una composición típica, por ejemplo, comprenderá aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg de furosemida diurética de circuito junto con aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg de conivaptan. Dichas composiciones se administrarán a humanos adultos que sufren de condiciones edematosas tales como CHF.

Una modalidad adicional de esta invención es un método para tratar la CHF que comprende administrar a un paciente que sufre de CHF y en necesidad de tratamiento una cantidad efectiva de un agente diurético en combinación con una cantidad efectiva de antagonista vasopresina.

Otra modalidad es un método para disminuir la eliminación de iones de sodio y potasio en la orina de un animal que comprende administrar un agente diurético en combinación con un antagonista vasopresina.

Aún otra modalidad de la invención es un método para incrementar las cantidades de fluidos secretados por un animal vía el riñon que comprende administrar una cantidad efectiva de agente diurético en combinación con un antagonista vasopresina.

Otra modalidad es un método para el tratamiento de los estados edematosos. Todo lo que se requiere para practicar los métodos de esta invención es administrar cantidades de un agente diurético y un antagonista vasopresina que son efectivos para tratar la CHF y para reducir el desequilibrio de electrolitos en mamíferos. Los agentes pueden administrarse individualmente o pueden formularse de manera conjunta dentro de una composición simple.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el cambio en la osmolaridad de la orina (mOsm/kg) en pacientes que reciben varias combinaciones de dosis de furosemida y conivaptan, en donde: A = osmolaridad de la orina B = furosemida mg/conivaptan mg I = línea de base II = tratamiento.

La Figura 2 muestra el porcentaje de reducción en la osmolaridad de la orina causada por varias combinaciones de furosemida y conivaptan y la sinergia entre los dos agentes, en donde: C = furosemida.

La Figura 3 muestra la concentración de sodio de orina total (mEq) seguida por varias combinaciones de dosis de furosemida y conivaptan (el conivaptan antagoniza la eliminación de sodio), en donde: D = sodio total en la orina.

La Figura 4 muestra la concentración de potasio de orina total (mEq) seguida por varias combinaciones de dosis de furosemida y conivaptan. El conivaptan antagoniza la eliminación de potasio en la orina por la furosemida, en donde: E = potasio total en la orina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La habilidad de una combinación de un agente diurético junto con un antagonista vasopresina para reducir el desequilibrio de electrolitos y para tratar la CHF se ha establecido en una prueba clínica controlada.

Los estudios farmacológicos pre-clínicos han demostrado un potente enlace del conivaptan YM087 y los receptores AVP y el antagonismo de los efectos renales y vasculares de AVP. El YM087 tiene alta afinidad para los receptores V1A y V2 con pKi (logaritmo negativo de la constante de inhibición de enlace) de 8.20 para los receptores V1A humanos y 8.95 para los receptores V2 humanos expresados en las células COS-1.

Farmacología Clínica El YM087 dado oralmente a ratas antagoniza la respuesta presora AVP Inducida (antagonismo V1A) en una manera relacionada con la dosis que reduce la respuesta AVP por 50% (ID50) siendo 0.32 mg/kg; ID50 para un experimento similar usando YM087 intravenoso (IV) en perros fue de 0.026 mg/kg. En perros conscientes, YM087 oral (0.03 a 0.3 mg/kg) incrementó la salida urinaria (antagonismo V2) y redujo la osmolaridad urinaria (de 1500 a < 100 mOsm/kg H20) en una manera relacionada con la dosis. A diferencia de la furosemida. YM087 tiene poco o ningún efecto en la eliminación del sodio (Na) o potasio (K) en la orina. En perros con falla cardiaca inducida mediante administración rápida intravenosa de YM087 (0.1 mg/kg) para regular la intensidad de las contracciones cardiacas ventriculares derechas significativamente mejoró la función cardiaca disminuida y produjo una diuresis en agua.

La absorción oral de YM087 es rápida (el pico de las concentraciones alcanza entre 0.5 a 1 hora en la rata y perro, respectivamente) y ocurre predominantemente en el intestino delgado. Existe un efecto alimenticio marcado con la absorción reducida por >50% en perros después de una comida. La eliminación de media vida es 1 hora en las ratas y 2 horas en los perros. Los estudios de balance de masa muestran la mayoría del indicador radiactivo eliminado en las heces. El potencial toxicológico preclínico de YM087 se ha evaluado extensivamente y todos los hallazgos se evaluaron por la relevancia de la valoración del riesgo humano y el impacto en el diseño de prueba clínica. Los hallazgos de la preocupación potencial fueron los cambios en la médula ósea en los perros y los efectos en la fertilidad de las ratas.

Los cambios hispatológicos en la médula ósea se observaron en ambos estudios orales en las 2 y 13 semanas en perros con exposiciones sistémicas 28- a 87- veces más que la exposición humana máxima anticipada. Los conteos de eritrocitos, leucocitos y/o plaquetas periféricas ocurrieron en los perros afectados en el estudio a las 13 semanas. Los cambios en la sangre periférica y la médula ósea fueron reversibles.

El YM087 no afectó el funcionamiento reproductivo de las ratas macho. En la semana diestímulo o estimulación antes del estímulo y menos estuvieron en estímulo que en los controles y los pesos del útero se disminuyeron en todas las dosis; las exposiciones sistémicas asociadas fueron 0.063 a 3.2 veces, el máximo anticipó la exposición humana. En el estudio de fertilidad en las hembras en ratas, se observó índice de fertilidad reducido, pérdida de implantación incrementada y fetos vivos disminuidos en hembras a las que se les dio 100 mg/kg oralmente por 2 semanas antes de aparearse con los machos no tratados. Los efectos en el ciclo de estro y fertilidad en ratas hembra pueden relacionarse a las alteraciones en los niveles hormonales de suero que resultan de ia actividad farmacológica de YM087. YM087 no fue teratogénico en las ratas o conejos.

Otros efectos relacionados con las drogas, incluyendo la diuresis e hipertrofia hepatocelular, fueron de menos lo concerniente debido a la naturaleza de los efectos o las altas exposiciones en las cuales los efectos ocurrieron comparados con las exposiciones anticipadas en las pruebas clínicas.

El YM087 no fue mutagénico en las bacterias y no fue blastogénico en los lindoncitos humanos in vitro o en la médula ósea de ratas. No se observó toxicidad en la 4 semana, los estudios IV con la formulación de glicerina en las máximas dosis alcanzadas, 2.5 mg/kg en ratas y 2 mg/kg en perros.

En resumen, los hallazgos toxicológicos de la preocupación potencial de la valoración de riesgo humano fueron efectos reversibles en la médula ósea en perros y efectos reversibles en el ciclo de estro y la fertilidad disminuida en las ratas. Los hallazgos en la médula ósea se observaron en las exposiciones en exceso de la exposición de 23 veces en los humanos a los que se les dio la dosis máxima de 120 mg una vez diariamente (QD), mientras que los efectos en el ciclo de estro ocurrieron en las exposiciones de 0.05 a 3 veces la exposición humana esperada en 120 mg QD. Otros hallazgos relacionados con las drogas en los estudios toxicológicos se consideraron secundarios para la actividad farmacológica o una adaptación funcional para ia exposición de YM087.

El YM087 se ha dado a aproximadamente 250 pacientes saludables quienes participaron en 15 estudios de un total de Fase 1 (8 en Japón y 7 en Europa). Los sujetos tomando medicamentos orales recibieron solo una dosis individual de YM087 (rango de dosis 0.2 hasta 120 mg) QQD ó 30 ó 120 mg YM087 administrados como una dosis dividida dos veces diariamente (BID). Los sujetos recibieron YM087 como una inyección IV sola una vez al día durante un rango de dosis de 0.2 a 250 µg/kg o más a un máximo de 50 mg.

La inhibición de la agregación de plaquetas inducida por AVP (evidencia de la actividad del antagonista V1A) se observó entre los sujetos quienes recibieron YM087 en 20 mg/día oralmente o 2.5 mg IV. La inhibición total del vaso-estrechamiento dérmico AVP inducido se observó entre los sujetos quienes recibieron YM087 50 mg IV.

Los sujetos normales han demostrado la acción acuarética (evidencia del antagonismo del receptor V2) acompañado por una disminución en la osmolaridad de la orina iniciando en 15 mg orales o 50 µg/kg IV. En dosis más altas los efectos acuaréticos fueron más pronunciados y en 120 mg QD o 60 mg BID dados oralmente o 50 mg dados IV se consideraron muy confortables en los sujetos normales para tolerarse. Y 087 en dosis IV a más de 250 µg/kg y 50 mg/proporción de producción de orina incrementada diaria por más de 3 y 6 horas después de la dosis, respectivamente.

Bajo las condiciones de ayuno, el YM087 se absorbió rápidamente, el tiempo para la concentración de plasma máximo (tmax) siendo alcanzado en alrededor de 1 hora. La media de la biodisponibilldad oral de una dosis de 60 mg es 44% de las condiciones de ayuno; la biodisponibilidad se disminuye después de la ingesta con comida. Un desayuno alto en grasa redujo la biodisponibilidad de las dosis solas de 15 a 90 mg de YM087 a 43% para 59% del valor de ayuno y el pico de los niveles de plasma se redujo a 24% para 54% del valor de ayuno. El YM087 oral demostró un perfil farmacocinético no lineal. Las dosis orales BID repetidas de YM087, 60 mg resultan en altos niveles de plasma no esperados después de la segunda dosis, posiblemente causada por el metabolismo de primer paso reducido. El YM087 despliega 2 compartimientos farmacocinéticos, con una media vida de eliminación de 4 a 5m horas. Los sujetos ancianos tienen una eliminación similar de media vida como los voluntarios jóvenes sanos.

Los farmacocinéticos del YM087 administrado oralmente (20 mg) no fueron afectados cuando se combinaron con 0.5 mg de digoxina o 25 mg de captopril (cada uno dado como una dosis simple).

Seguridad Entre aproximadamente 250 sujetos tratados, no se identificaron preocupaciones de seguridad. Un paciente con CHF severa quien recibió YM087 80 mg/día por 4 días experimentó un ataque clónico tónico generalizado, que el investigador no podría excluir como relacionada a la droga de estudio. Los mayores efectos adversos frecuentes en forma diferente a la asociación del tratamiento fueron sed moderada o suave y dolor de cabeza suave. Otros eventos adversos incluyeron bochornos, una sensación de extremidades frías, dolencias abdominales, deposiciones anormales, síncopes, mareos, palpitaciones e hipotensión postural. Tres sujetos quienes recibieron YM087 y un sujeto quien recibió placebo desarrolló menores disminuciones reversibles en el conteo de los glóbulos blancos. No se observó tendencia relacionada con la droga en los parámetros de laboratorio de hematología o bioquímica. En altas dosis, la osmolaridad de la orina disminuida y la osmolaridad del plasma incrementada con o sin un incremento en el sodio del plasma. Estas observaciones se consideraron relacionadas al antagonismo de los receptores V2 y no a una preocupación de seguridad. Los signos vitales (ritmo cardiaco y presión arterial) no se afectaron con el YM087.

Fundamento del Estudio La condición edematosa que resulta de la CHF desarrolla de una perfusión de tejido efectiva disminuida, que a su vez estimula los sistemas nervioso simpatético y renina-angiotensina-aldosterona para promover la retención Na+ por el riñon, que puede resultar en la formación de edema. Los pacientes con CHF y le evidencia de edema se tratan rutinariamente con diuréticos. Los diuréticos tiazida, que actúan en el túbulo contorneado distal del riñon mediante la inhibición del co-transportador NaJCL; puede emplearse inicialmente. Sin embargo, ellos producen solo un incremento ligero (5% - 8%) en la cantidad de la eliminación del sodio por el riñon y la exposición del paciente al riesgo de hipocalemia y otras enfermedades asociadas con las enfermedades de electrolitos. En pacientes con falla cardiaca más avanzada y signos de acumulación de fluido extracelular, se usan generalmente diuréticos de circuito. Los diuréticos de circuito, tal como furosemida, actúan como el limbo ascendente espeso del circuito de Henle por la competencia para el sitio C1" en el transportador Na+-K+-CI". Estos diuréticos son capaces de incrementar la eliminación de sodio fraccional a más de 20% de la carga filtrada, aunque en un riesgo incluso mayor de hipocalemia y otras enfermedades de electrolitos.

En el riñon, el AVP actúa vía los receptores V2 en las células principales del conducto colector para incrementar la re-absorción del agua. El enlace de AVP para los receptores V2 resulta en un incremento en cAMP citosólico (vía una proteína G unida) que actúa como un segundo mensajero y resulta en un incremento en el "tráfico" de los canales de agua de acuaporina 2 (AQP2) de las vesículas intracelulares para la membrana del plasma apical de las células principales. Mientras que este ir y venir de AQP2 ocurre prontamente seguido por la estimulación del receptor V2, los cambios a largo plazo también ocurren en la forma de un incremento en las proteínas AQP2. Como el YM087 antagoniza el enlace de AVP para el receptor V2, es razonable para postular que su mecanismo de acción es vía la disminución en el tráfico y producción de AQP2 para la membrana del plasma de las células principales del conducto de colección.

Estos hallazgos indican que la furosemida y el YM087 actúa en segmentos diferentes del riñon que puede ser de importancia en pacientes con CHF y otros estados edematosos quienes algunas veces desarrollan resistencia a los diuréticos de circuito, especialmente cuando se han usado crónicamente por el mismo tiempo. La adición del antagonista de la hormona que podría incrementar la eliminación del agua libre de soluto (y además no incrementa la pérdida de sodio) y simultáneamente limita las pérdidas de potasio, debe producir un beneficio agregado en el tratamiento de los pacientes con CHF quienes actualmente están en un diurético de circuito. Por lo tanto, este estudio conducirá para valorar el efecto del tratamiento concomitante con el antagonista vasopresina. El YM087 y un diurético comúnmente usado, furosemlda, en pacientes con una condición edematosa prototípica llamada CHF.

OBJETIVOS DE ESTUDIO Los objetivos de este estudio son: • Valorar el efecto del tratamiento concomitante con YM087 y furosemida en los pacientes con CHF; • Determinar la seguridad de dar estos dos agentes concomitantemente a los pacientes con CHF y • Valorar los parámetros farmacodinámicos del YM087 oral cuando se dan con furosemida.

Diseño del Estudio Esto es un estudio aleatorio de marca abierta valorando el efecto de la seguridad y eficacia del YM087 oral (20 ó 40 mg de OD) cuando se dan concom ¡tantemente con la furosemida oral (40 u 80 mg OD) para pacientes con CHF.

Este estudio está comprendido de 4 fases: Análisis, Balance de Furosemida, Líneas Base y Tratamiento (Esquema 1 , Diseño de Estudio). Los pacientes se seleccionaron aleatoriamente para 1 a 4 combinaciones de tratamiento: (a) furosemida 40 mg QD e YM087 20 mg QD; (b) furosemida 40 mg QD e YM087 40 mg QD; (c) furosemida 80 mg QD e YM087 20 mg QD o (d) furosemida 80 mg QD e YM087 40 mg QD. Los pacientes serán tratados en una base de paciente ambulatorio y llegarán para las visitas clínicas en el Análisis y en el 1 Día de Estudio, el final del Día 4 (iniciando en el Día 5) y cada día de tratamiento (Días 5 hasta 9 [iniciando en el Día 10]). Todas las pruebas programadas para hacerlas en el intervalo de tiempo de 24 horas se harán antes de la siguiente dosis del medicamento de estudio. Las colecciones de orina se harán por las 24 horas antes de la visita.

Duración de la Fase (dias) Dia del Estudio Entre-7 a-1 1-4 5-6 7-9 Esquema 1. Estudio Esquemático del Diseño Programa de Estudio Fase de Análisis (1 Semana) La Fase de Análisis permite al investigador evaluar a pacientes quienes califican para entrar dentro del estudio y para valorar los valores iniciales para un número de parámetros de estudio (es decir, valores de urinalisis y de laboratorio clínico incluyendo suero y electrolitos de orina). Un consentimiento informado se firmará y los pacientes proporcionarán el historial médico, incluyendo la documentación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) Clase ll/lll CHF. Un examen físico también se realizará en este momento.

Fase de Balance de Furosemida (4 Días) Esta fase permite al paciente lograr el balance de fluidos y sodio en la dosis antecedente de furosemida. El paciente se seleccionará aleatoriamente para 1 de las 4 armas del estudio, recibirá la dosis de furosemida (ya sea 40 u 80 mg/día) para la cual se seleccionó aleatoriamente.

La dosis deberá darse en la mañana (antes del desayuno). Durante esta fase y a través del recordatorio del estudio, los pacientes monitorearán su peso diario.

Fase de Línea de Base (2 Días) Durante la Fase de Línea de Base, el paciente continuará recibiendo la dosis de de furosemida (ya sea 40 u 80 mg/día) a la cual se seleccionó aleatoriamente. A los pacientes se les dará su dosis de furosemida en la clínica por cada uno de estos días. Esta fase se usará para establecer los valores de línea de base por un número de parámetros de estudio. Se obtendrán varios parámetros de laboratorio clínico (es decir osmolaridades de la orina y el plasma y de sodio en la orina y suero), claro libre de agua, claro efectivo de agua y perfiles de seguridad. En el día 6, los pacientes permanecieron en la clínica durante las primeras 6 horas del estudio para colectar las muestras de sangre y orina en varios intervalos de tiempo. Posteriormente a los pacientes se les permitirá regresar a la casa durante la noche (continuando para colectar su orina para la muestra de 24 horas) y regresará a la clínica a la mañana siguiente en su visita programada.

Fase de Tratamiento (3 Días) Esta fase se usa para determinar el efecto del tratamiento concomitante con la furosemida e YM087. Además de la dosis antecedente de la furosemida (40 ó 80 mg/día), los pacientes recibirán YM087 en la dosis a la cual ellos se han elegido aleatoriamente (20 ó 40 mg QD) por 3 días (Días de Estudio 7-9). Ambas drogas se administrarán al mismo tiempo oralmente una vez al día 1 hora antes del desayuno con 100 ml de agua. La furosemida y el YM087 se distribuyeron en la clínica en estos días (Días de Estudio 7, 8 y 9). En el día 9 continuarán en la clínica durante las primeras 6 horas del estudio, para colectar las muestras de sangre y de orina en varios intervalos de tiempo. Posteriormente se les permitirá a los pacientes regresar a casa durante toda la noche (continuando para colectar su orina por la muestra de orina por 24 horas) y regresará a la clínica la mañana siguiente para su visita programada.

Sl en cualquier intervalo, el investigador juzga que el estado del volumen del paciente ha disminuido anormalmente, la siguiente dosis de furosemida puede disminuirse por la mitad. La dosis de furosemida además puede disminuirse por la mitad en cualquier valoración posterior en la cual el estado del volumen aún es anormal.

Ingesta de Sodio y Fluido Los pacientes tendrán valoraciones de ingesta de fluidos y sodio antes de su Fase de Línea de Base. Los pacientes con CHF deberán mantenerse en dieta restringida de sodio que se rescribe típicamente para estos pacientes. Un coordinador de enfermeras o dietista determinará los contenidos de la diera y la Ingesta de calorías diarias, consumo de sal y el volumen de agua consumida en la dieta. Estos niveles se mantendrán a través de todo el periodo de estudio. La ingesta total de fluidos (no incluyendo el agua en la comida) no puede exceder 2.0 L/día. La ingesta de fluidos se valorará en una base diaria.

Salida de Orina Un espécimen de 24 horas de orina se colectarán en los Días 4 hasta 9 del estudio. Las muestras se colectarán en intervalos en los Días 6 y 9 del Estudio y subsecuentemente se estancan para obtener la muestra toral de 24 horas. La colección de orina iniciará después de la administración de furosemida sola o furosemida y YM087 (a las 7:00 am aproximadamente).

POBLACIÓN DE ESTUDIO Fuente y Número de Pacientes Número de Pacientes: 3 a 6 pacientes por arma; 12 a 24 pacientes torales Fuente: Pacientes ambulatorios Criterio de Selección de Pacientes Estos criterios son obligatorios y deberán reunirse para proporcionar los datos evaluables • Hembras o machos de 18 a 85 años de edad - Hembras deberán ser post-menopáusicas, esterilizadas quirúrgicamente o que practican un método de barrera para el control natal de manera que en la opinión del investigador, no pueden llegar a embarazarse durante el estudio; • Falla cardiaca congestiva con deterioro funcional Clase II ó lll por el Criterio de la Asociación del Corazón de Nueva York (Apéndice C); En el análisis, terapia actual para la falla cardiaca congestiva que consiste de al menos 2 meses de duración de un inhibidor ACE, ß-bloqueador (opcional) y digoxina (opcional); Dosis de digoxlna, inhibidores ACE y/o ß-bloqueadores, deberá mantenerse constante por 7 días para la Fase de Balance y En análisis, los pacientes deberán recibir una dosis de furosemida de entre 40 y 160 mg/día.

Criterio de Exclusión • Embarazo o lactancia; • Edema periférico excesivo (>2+, es decir, arriba de la rodilla) o carencia de edema periférico sugiriendo reducción del volumen; • Deterioro renal significante (creatinina en suero > 2.5 mg/dl o claro de la creatinina < 30 ml/min) o síndrome nefrótico; • Obstrucción de la salida de la orina conocida (es decir estenosis, piedra, tumor, etc); • Aminotransferasa alanina (ALT) o aminotransferasa aspartato (AST) > 3 x el límite superior del normal (ULN) y/o bilirrubina =2.5 mg/dl o cirrosis con ascitis; • Miocarditis activa, pericarditis estrechada o vasculitis activa debido a la enfermedad vascular de colágeno; • Hlper o hipotiroidismo no controlado; • Insuficiencia adrenal (AM cortisol < 7 µg/dl); • Enfermedades hematológicas serias (es decir, anemia severa, Hgb < 10 g/dl; leucopenia WBC < 4000/µl); • Hipotensión significante (SBP < 95) o hipertensión no controlada; • Registro concurrente en un régimen de radiación o quimioterapia; • Angina inestable o infarto al miocardio agudo dentro de los 30 días de la visita de análisis.

• Tratamiento con drogas inotrópicas (es decir, dobutamina, dopamina, milrinona, amrinona, etc.) dentro de 30 días de la visita de análisis; • Participación en otra prueba clínica de una droga de investigación (incluyendo placebo) dentro de 30 días antes del análisis para ingresar dentro del presente estudio; • Historial del uso pasado y actual de drogas ilícitas o alcoholismo a menos que la abstinencia pueda documentarse por > 6 meses; • Otras condiciones médicas, tales como enfermedad valvular cardiaca obstructiva significante y/o estenosis subaórtica hipertófica, enfermedad de los pulmones obstructiva, demencia o anormalidades significantes que el investigador siente puede comprometer la seguridad del paciente o participación exitosa en el estudio e • Inhabilidad para entender y firmar el Consentimiento Informado para participar en este estudio.

Drogas Prohibidas Los siguientes medicamentos no pueden tomarse durante este estudio: • Cualquier agente antineoplástico; • Cualquier medicamento conocido para causar leucopenia; • Agentes inotrópicos parenterales; • Drogas anti-inflamatorias no esteroidales, con la excepción de aspirina en dosis bajas (<325 mg/día) y • Patrón de fumador que no deberá alterarse durante la duración de la investigación, a medida que se encuentra que el fumar estimula la secreción de AVP desde la glándula pituitaria posterior. Los pacientes no deberán fumar inmediatamente antes del muestreo de sangre.

Medicamentos Permitidos Se permiten digitalina, inhibidores ACE, beta bloqueadores u otros vasodilatadores pero deberán ser estables en una dosis estable por ai menos 7 días antes de la Fase de Balance de Furosemida. La dosis y el régimen de cualquier otro medicamento concurrente permitido crónico (es decir, terapia de reemplazo de hormonas, anticonceptivos hormonales, terapia de reemplazo de tiroides o antagonistas H2) deberán estabilizarse antes de la Fase de Balance de Furosemida y mantener la constante a través de todo el estudio. Cualquier medicamento prescrito crónica o intermitentemente durante el estudio o los ajustes de dosis de estos medicamentos deben reportarse en la Forma de Reporte del Caso de medicación concurrente (CRF). Se recomienda que las medicaciones concurrentes no se tomen al mismo tiempo como la droga de estudio (es decir, entre 1 -2 horas).

Valoraciones de Eficiencia Parámetros de Eficiencia Primaria La medición de la eficiencia primaria es el cambio en la salida de orina de la línea de base (obtenida en el Día 2 de la Fase de Línea de Base [Día 6 de Estudio]) para finalizar el tratamiento (Día 9 del Estudio).

Parámetro (s) de Eficiencia Secundaria Similarmente, los parámetros de eficiencia secundaria se evaluarán: • Cambio en la línea de base en el peso corporal y • Cambio en la línea de base en el claro libre de agua.

Calculado como C»t Q -v i- Uosm Posm en donde: V = volumen de la orina (ml/día); Usom = osmolaridad de la orina y Posm = os.molaridad del plasma.

• Cambio de la línea de base en el claro de agua efectivo, calculado como V - [2(UNa+U?) x V/2(PNa + P?)] en donde: V = volumen de la orina; UNa = concentración de sodio en ia orina; U? = concentración de potasio en la orina; PNa = concentración de sodio en la orina y P? = concentración de potasio en el plasma.

Esta fórmula puede reducirse a: • Cambio de la línea base en el suero y en el sodio de la orina; • Cambio de la línea base en la eliminación de sodio fraccional, calculada como: en donde: CLNa = claro del sodio y CLCR = claro de la creatinina. • Número de trituraciones de regreso de furosemida.

Evaluación de Laboratorio Las valoraciones completas de laboratorio clínico se realizarán en el análisis y en el término de los Días 6 y 9 del estudio. Una ocurrencia de anormalidad de laboratorio clínicamente significativa durante el estudio que ha ido verificada mediante repetir la prueba, se reportarán como un evento adverso y seguido hasta la anormalidad se haya resuelto o una explicación satisfactoria se haya obtenido (ver el Apéndice B para una lista de las determinaciones de laboratorio clínico a realizarse).

Urinalisis Un urinalisis se realizará en el análisis en el término del estudio (Día 9).

Otras Valoraciones Análisis Farmacodinámico/Farmacocinético Las concentraciones de plasma de YM087 y las concentraciones de orina y plasma de furosemida se determinarán a través de todo el estudio como se señala en el Apéndice A. Las concentraciones de YM087 se medirán usando un método LC/MS/MS validado en el modo de ionización positivo. Las concentraciones de furosemida se determinarán usando un método HPLC validado. Para ambas pruebas, se determinarán la sensibilidad, especificidad, llnealidad y la reproducibilidad antes del análisis de las muestras.

Un análisis farmacodinámico/farmacocinético se usará para evaluar el efecto potencial del tratamiento concomitante con YM087 y furosemida en comparación con la furosemida sola.

Además, las concentraciones de plasma de furosemida durante la línea de base y las fases de tratamiento, darán la información cerca de una interacción farmacocinética potencial entre YM087 y furosemida.

MEDICACIÓN DE ESTUDIO Descripción Las tabletas de furosemida (40 y 80 mg) y las tabletas de YM087 (10 mg) se prepararán para el estudio por el Departamento de Operaciones Farmacéuticas Clínicas. La medicación para este protocolo se distribuye de conformidad con el código aleatorio. Todas las medicaciones de estudio deberán almacenarse en un área segura, bloqueada. Un juego detallado de instrucciones de distribución se incluirá con el embarque de la droga.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS Y ANÁLISIS DE LOS DATOS Tamaño de la Muestra y de la Energía Este es un estudio exploratorio. Los números de paciente son se basan en las consideraciones de energía, pero se piensa que se adecúan para proporcionar la valoración preliminar de la seguridad y la tolerabilidad de YM087 cuando se administra concomitantemente con furosemida.

Parámetros de Eficiencia Los parámetros de eficiencia y los cambios en la línea base se resumirán mediante el grupo de tratamiento en cada intervalo de colección. Los valores de la línea base se definen como aquellos valores obtenidos en el punto de tiempo de 24 horas del Día 6 del Estudio (termino de la Fase de Línea de Base). Las estadísticas descriptivas incluirán la media, el error estándar, la mediana, los máximos y mínimos y otras como sea apropiado.

Una creatinina de la orina se obtendrá en todos los especímenes de orina de 24 horas para determinar la exactitud de la colección de orina. Los resultados se resumirán en aquellas muestras de orina determinadas para completar las colecciones de 24 horas. Adicionalmente, los resultados de todos los pacientes se resumirán.

Veinte y cuatro pacientes en el rango de 41 a 87 con CHF Clase ll/Clase .lll (como se define por la Asociación de Corazón de Nueva York) se seleccionaron aleatoriamente dentro de 1 de los cuatro grupos de tratamiento. El Grupo I recibió 40 mg de furosemida sola, una vez al día por 6 días, seguido por el tratamiento concomitante con 20 mg de conivaptan una vez al día por 3 días. El Grupo II recibió la dosis inicial con 40 mg de furosemida, seguido por la dosis concomitante con 40 mg de conivaptan. El Grupo lll recibió 80 mg de furosemida inicialmente, posteriormente la dosis concomitante con 20 mg de conivaptan. El Grupo IV recibió 80 mg de furosemida sola y posteriormente con 40 mg de conivaptan.

Las mediciones de la línea de base de volumen de orina, la osmolaridad, el contenido de potasio y sodio se obtuvieron en el Día 6 (estado estable para el uso antecedente de furosemida) y las evaluaciones de la terapia por combinación se hicieron en el Día 9. Los datos mostrados en las Figuras 1 y 2 y en la Tabla 1 posterior establecen que los efectos acuaréticos de conivaptan no solo persisten pero se amplifican con el uso concurrente de un diurético de circuito. Este resultado sorprendente establece el sinergismo entre las dos drogas de la eliminación de agua en la orina. Además, los resultados de la eliminación de sodio en la orina que se muestran en la Figura 3 y en la Tabla 1 anterior establecen que la terapia de combinación disminuye el sodio en la orina, particularmente a medida que la dosis de furosemida se incrementa. Este resulta sorprendente presenta la combinación reclamada útil en el tratamiento de la hiponatremia en los estados edematosos como la CHF en cuya terapia con un diurético es de cuidado estándar. Finalmente, los resultados en la eliminación de potasio en ia orina mostrada en la Figura 4 establece que la combinación reduce sustancialmente la pérdida de potasio, particularmente a medida que la dosis de furosemida se incrementa. Este resultado sorprendente indica que la combinación reclamada es especialmente útil en el tratamiento de la prevención de la hipocalemia en los estados edematosos como CHF en cuya terapia con un diurético es de cuidado estándar. En total, los datos establecen que el conivaptan en combinación con un diurético de circuito tal como furosemida puede proporcionar eliminación terapéutica incrementada de agua en las condiciones edematosas como CHF. Por lo tanto, los datos establecen que los efectos perjudiciales de un diurético de circuito en la pérdida de electrolitos, particularmente potasio pueden disminuirse a una extensión sorprendente mediante el tratamiento concomitante con un antagonista vasopresina tal como conivaptan.

TABLA 1 Cambio de la Línea Base en los Parámetros Farmacodinámicos (0-6 Horas Post-dosis) Osmolaridad Sodio en la Potasio en la Volumen de Grupo de de la Orina Orina Total Orina Total la Orina Tratamiento (mOsm/kg) (mEq) (mEq) (ml) Cambio Cambio Cambio Cambio % de la % de la % de la % de la Media Media Media Media F 40 mg/C 20 mg -25.0 -13.8 -1.3 54.4 F 40 mg/C 40 mg -13.4 27.6 14.0 79.9 F 80 mg/C 20 mg -43.2 -9.2 -23.1 13.7 F 80 mg/C 40 mg -45.5 -32.3 -45.0 -7.8 F = Furosemida; C = Conivaptan Las composiciones a emplearse en la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis parenteral y oral para tratar y prevenir las condiciones edematosas tales como CHF y la promoción del balance de electrolitos. Los compuestos pueden administrarse mediante inyección, esto es, intravenosa, intramuscular, ¡ntracutánea, subcutánea, submucosal, intraductal, intraduodenal o intraperitonealmente. También los compuestos pueden administrarse por inhalación, por ejemplo intransalmente. Adicionalmente, las composiciones pueden administrarse transdérmlcamente. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las formas de dosis siguientes pueden comprenderse como el componente activo, ya sea un compuesto como una base libre, ácido o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de dicho compuesto. El compuesto activo generalmente está presente en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 9% en peso de la formulación.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser uno o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubillzantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, preservativos, agentes desintegrantes de las tabletas o un material encapsulante.

En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.

En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones apropiadas y compactadas en la forma y el tamaño deseados.

Los polvos y las tabletas de preferencia contienen desde 5% ó 10% a aproximadamente 70% del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cocoa y los similares. El término "preparación" se intenta que incluya la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como el portador que proporciona una cápsula en la cual el compuesto activo con o sin otros portadores se circunda por un portador, que además esta en asociación con el. Similarmente, las pastillas y las tabletas se incluyen. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las pildoras y las pastillas pueden usarse como formas de dosis sólida apropiada para la administración oral.

Para la preparación de supositorios, un cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cocoa, primero se mezcla y el compuesto activo se dispersa homogéneamente en la misma. La mezcla homogénea fundida posteriormente se vierte dentro de moldes de tamaño conveniente, se permite que se enfríe y por lo tanto se solidifique.

Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de propilenglicol de agua o agua. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución de solución de polietilenglicol acuosa.

Las soluciones acuosas apropiadas para el uso oral pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua y agregando colorantes apropiados, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes como se desee.

Las suspensiones acuosas apropiadas para el uso oral pueden hacerse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se intentan para convertirse prontamente antes de usarse, para las preparaciones de forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener además el componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, aglomerantes, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización y los similares.

La preparación farmacéutica de preferencia está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete conteniendo cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas y polvos en inyecciones o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, pastilla o pildora por si misma o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma empacada.

La cantidad de cada componente activo es una preparación de dosis unitaria que puede variarse o ajustarse de 1 a 1000 mg, de preferencia de 10 a 100 mg de conformidad con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición, puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles.

Los siguientes ejemplos ilustran las formulaciones típicas que pueden usarse en la invención.

Formulación de la Tableta Ingrediente Cantidad (mg) Conivaptan 25 Furosemida 40 Lactosa 30 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de Magnesio (1 %) 5 Total 120 El conivaptan, la furosemida, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclaron a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 20 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se pasan a través de un tamiz de mano No. 8 y se secan a 80° C. Los granulos secos se lubrican con el 1% de estearato de magnesio y se presionan dentro de una tableta. Dichas tabletas pueden administrarse a un humano de una a cuatro veces al día por tratamiento de CHF y otras condiciones edematosas.

Preparación de la Solución Oral Ingrediente Cantidad (mg) Conivaptan 40 m g Furosemida 80 mg Solución de sorbitol (70% N.F.) 40 ml Benzoato de sodio 20 mg Sacarina 5 mg Tinte rojo 10 mg Saborizante de cereza 20 mg Agua destilada q.s. 100 ml La solución de sorbitol se agrega a 40 ml de agua destilada y el conivaptan y la furosemida se disuelven en la misma. La sacarina, el benzoato de sodio, el saborizante y el tinte se agregan y se disuelven. El volumen se ajusta a 100 ml con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg de la composición de la invención. La composición se administra a animales para tratar los estados edematosos tales como falla cardiaca, falla hepática e insuficiencia venosa.

Solución Parenteral En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección se suspenden 20 g de conivaptan y 15 g de furosemida. Después se completa la suspensión, el pH se ajusta a 6.5 con 1N de hidróxido de sodio y el volumen se compone a 1000 ml con agua para inyección. La formulación se esteriliza, se llena en ampolletas de 5.0 ml, cada una conteniendo 2.0 ml y se sellan bajo nitrógeno. La composición se administra a un paciente para disminuir la eliminación del sodio y el potasio en la orina, por lo tanto previniendo el desequilibrio de electrolitos asociado con la CHF y el uso de un agente diurético solo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un agente diurético y una cantidad efectiva de un antagonista vasopresina.

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, que emplea un agente diurético de circuito.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , que emplea un antagonista vasopresina de la Fórmula I en donde R y R son hidrógeno o alquilo inferior; R1, R2 y R3 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino o dialquilamino y R4 es hidrógeno, fenil o fenil sustituido y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, en la cual el antagonista vasopresina es conivaptan.

5. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, empleando furosemlda.

6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, empleando el antagonista vasopresina conivaptan.

7. El uso de una cantidad efectiva de una combinación de al menos un agente diurético y al menos un antagonista vasopresina útil para preparar un medicamento para el tratamiento de la falla cardiaca congestiva y otras condiciones edematosas en un mamífero.

8. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho compuesto es furosemida y se administra en combinación con conivaptan.

9. El uso de una cantidad efectiva de un diurético en combinación con un antagonista vasopresina útil para preparar un medicamento para la inhibición de la eliminación de los iones de sodio en la orina de un animal.

10. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto es un diurético de circuito administrado.

11. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde el compuesto es furosemida y se administra en combinación con conivaptan.

12. El uso de una cantidad efectiva de un diurético en combinación con un antagonista vasopresina útil para preparar un medicamento para la inhibición de la eliminación de los ¡ones de potasio en la orina de un animal.

13. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto es un diurético de circuito.

14. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde el compuesto es furosemida y se administra en combinación con conivaptan.

15. El uso de una cantidad efectiva de un agente diurético en combinación con un antagonista vasopresina útil para preparar un medicamento para el tratamiento de los estados edematosos en un animal.