CN1431915A - 充血性心力衰竭的治疗 - Google Patents

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Abstract

利尿剂和血管加压素拮抗剂的组合物用于减轻和消除充血性心力衰竭的症状和进程，增加尿中水的排泄，并降低尿中钠和钾离子的排泄。优选血管加压素拮抗剂具有下式(I)的结构，其中R和R5是氢或低级烷基；R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基和氨基；和R4是氢或苯基，和它们的可药用盐。

Description

充血性心力衰竭的治疗
发明领域
本发明涉及血管加压素拮抗剂与利尿剂的组合物用于治疗诸如充血性心力衰竭这类水肿中的用途。
发明背景
充血性心力衰竭(CHF)是心脏不能泵出足够的血液以满足身体代谢需要的一种病理生理状态。这种疾病的发病机理是由于心肌收缩力不足，导致泵血的机械能力下降，由此导致心输出量下降。充血性心力衰竭可能由很多影响心肌、改变收缩期和/或舒张期功能的因素导致。随着病程的进展，交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统两者的活动导致总的外周阻力增加。另外，有报道在一些心力衰竭的病人中精氨酸加压素(AVP)升高，尽管它的病理生理作用尚不清楚。推测AVP升高可增加全身血管阻力。并减少水的排泄，作为与CHF相关的低心输出量的补偿机制。
精氨酸加压素，又称为抗利尿激素(ADH)，是由下丘脑的室旁核和视上核的神经内分泌M细胞合成并储藏在垂体后叶。有两类AVP受体，V1和V2。V1受体又分为两个亚类，V1A和V1B。在脉管系统中发现V1A受体，通过增加血管的收缩力来介导AVP的升压反应。在血小板上也发现了V1A受体，它们介导血小板的聚集。V1B受体位于垂体前叶，介导肾上腺皮质激素(ACTH)的释放。V2受体位于肾脏的集合管，它们结合到水通道上，并介导游离水的清除。精氨酸加压素响应血浆渗透压(由渗透压感受器介导)的升高或血浆体积或血压的下降(由压力感受器介导)而释放到循环中。然而，还有其它刺激促使AVP释放，包括去甲肾上腺素、血管紧张素II、情绪激动、恶心、呕吐、和发烧。
心力衰竭的特征在于交感神经系统活性增加和几种神经激素因子，如血管紧张素II、醛固酮、内皮素-1和心房利尿钠多肽因子的变化。在晚期CHF病人中，AVP的血浆水平也增高。CHF病人的AVP的释放机制尚不清楚，给CHF病人灌注AVP导致全身血管阻力增加和心输出量的再分布。这些观察结果提示在患有严重CHF的病人中观察到的AVP水平的增加在这种疾病的发病机理中起一定作用。已知有几种化合物，例如美国专利5,723,606中公开的苯并氮杂环丁烷能够拮抗AVP的激素作用。
由于CHF引起的心功能不全导致组织灌注效率下降，这反过来又刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统促进肾脏对Na+的储留，这将引起水肿的形成。患CHF的病人和明显的肺充血或外周水肿的病人通常用利尿剂进行治疗。最初使用的是作用于肾脏的远曲小管，抑制Na+-Cl-的协同转运的噻嗪类利尿剂。然而它们仅仅使肾脏的排Na+量轻微增加(5-8％)，并且使病人冒低钾(低血钾)和低钠的风险。在更晚期心力衰竭和有细胞外液体储留的患者中，通常使用髓袢利尿剂。髓袢利尿剂，如速尿，在亨勒袢的升支粗段通过竞争Cl-的位点而影响Na+-K+-Cl-的转运。虽然冒着更大的尿中钾排泄以及血清中低钾和低钠的风险，但这些利尿剂能够增加部分钠的排泄到大于20％的滤过量。
我们已经发利用利尿剂和抑制血管加压素酶的化合物的组合物在促进肾脏清除液体，降低尿中钠和钾从而最小化诸如低钾和低钠等电解质紊乱的风险方面具有出人意料的效果。因此本发明的一个目的是提供一种包含血管加压素拮抗剂与髓袢利尿剂结合的组合物，以及利用这种组合物治疗诸如CHF这类水肿症状的方法。
发明概述
本发明提供一种包含利尿剂和血管加压素拮抗剂的组合物。本发明还提供一种用于治疗哺乳动物诸如CHF这类水肿症状，同时促进肾脏增加液体清除率，并通过降低钠和钾的排泄(这在单独使用利尿剂时常常发生)而保持电解质平衡。
根据本发明，可以使用任意利尿剂与任意的血管加压素拮抗剂的组合。在一个优选实施方案中，利尿剂是髓袢利尿剂。髓袢利尿剂是作用于动物肾脏的亨勒袢的升支以及近端和远端小管的化合物。这类化合物通常用于治疗与CHF、肝硬化和肾病相关的水肿。典型的髓袢利尿剂包括布美他尼、衣他尼酸，、速尿、吡咯他尼和torsemide。本发明也可以使用其它利尿剂，包括氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氯苯喋啶、安体舒通、eplerenone、甲苯喹唑酮、乙酰唑胺、阿米洛利和多噻嗪(polythiozide)。优选的髓袢利尿剂是速尿(见美国专利5,256,687)。
要使用的血管加压素拮抗剂是能够有效抑制任何精氨酸加压素或抗利尿激素的生物活性的任何化合物。已知许多化合物是血管加压素的拮抗剂，这种化合物中的任何一种都可以用于本发明的组合物中。
在一个优选实施方案中，要使用的血管加压素拮抗剂是浓缩的苯并氮杂环丁烷，如美国专利5,723,606中描述的那些，在这里全文并入作为参考。在另一个优选实施方案中，血管加压素拮抗剂是式I的咪唑苯并氮杂环丁烷其中R和R5是氢或低级烷基；R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、烷氨基或二烷基氨基；和R4是氢、苯基或取代的苯基，和它们的可药用盐。
将用于本发明的一个特别优选的实施方案中的血管加压素拮抗剂是康尼维朴滕(conivaptan)，它是N-[4-(2-甲基-4，5，6-四氢咪唑[4，5-d][1]苯并氮杂环丁烷-6-基羰基)苯基]联苯基-2-甲酰胺盐酸盐。康尼维朴滕也被称为CI-1025和YM087，并具有如下结构式
Figure A0181048300071
可用于本发明的其它血管加压素拮抗剂包括美国专利5,258,510中描述的苯并杂环化合物。这一类中将用于这里的优选化合物包括下列：
5-二甲基氨基-1[4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环丁烷；
5-二甲基氨基-1[2-氯代-4(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环丁烷；
5-甲基氨基-1[2-氯代-4(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环丁烷；
5-环丙基氨基-1[2-氯代-4(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环丁烷；
5-环丙基氨基-1[2-氯代-4(2-氯代苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环丁烷；
5-二甲基氨基-1[2-甲基-4(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环丁烷；
5-二甲基氨基-1[2-甲氧基-4(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉；
7-氯代-5-甲基氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环丁烷；和
7-氯代-5-甲基氨基-1-[4-(2-氯代苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂环丁烷；
可用于本发明的其它血管加压素拮抗剂包括在美国专利5,225402；5,258,510；5338,755；5,719,155和5,710,150中描述的那些，所有这些都并入这里作为参考。特定的血管加压素剂抗剂包括YM471，OPC-31260，OPC-21268，OPC-41061，SR-121463，SR-49059，VPA-985，CL-385004，FR-161282，JVT-605，VP-339，WAY-140288等。
本发明提供的组合物将包含利尿剂，优选髓袢利尿剂，和血管加压素拮抗剂，它们的重量比是大约0.05∶1到大约1000∶1，典型的大约是1∶1到大约500∶1，理想的是大约1∶1到大约10∶1。典型的组合物，例如将包含大约40毫克到大约80毫克的髓袢利尿剂速尿与大约5毫克到大约40毫克康尼维朴滕。这种组合物将给患有诸如CHF的水肿的成年病人施用。
本发明的另一个实施方案是用于治疗CHF的方法，包括给患有CHF的病人和需要治疗的病人有效量的利尿剂联合有效量的血管加压素拮抗剂。
另一个实施方案是用于降低动物尿中的钠和钾离子的排泄的方法，包括服用利尿剂组合血管加压素拮抗剂。
本发明还有另一个实施方案是用于增加动物经肾脏排泌的液体量的方法，包括服用有效量的利尿剂联合有效量的血管加压素拮抗剂。
另一个实施方案是用于治疗水肿状态的方法。
所有那些实施本发明的方法所需的是服用对于治疗CHF有效的和降低哺乳动物电解质紊乱有效量的利尿剂和血管加压素拮抗剂。
附图简述
图1显示接受各种剂量的速尿和康尼维朴滕的组合物的患者的尿的重量克分子渗透浓度(mOsm/kg)。
图2显示由各种剂量的速尿和康尼维朴滕的组合物引起的尿重量克分子渗透浓度的下降百分比和两种药剂之间的协同作用。
图3显示在服用各种剂量的速尿和康尼维朴滕的组合物后总的尿钠浓度(mEq)(康尼维朴滕拮抗钠离子的排泄)。
图4显示在服用各种剂量的速尿和康尼维朴滕的组合物后总的尿钾浓度(mEq)(康尼维朴滕拮抗速尿引起尿钾的排泄)。
本发明的详细描述
通过对照临床实验可以看出利尿剂与血管加压素拮抗剂的组合物减小电解质紊乱和治疗CHF的能力。
临床前的药理学实验已经显示YM087康尼维朴滕与AVP受体的结合力以及拮抗AVP的脉管和肾脏效应的作用。YM087对于V1A-和V2-受体具有高亲和力，对人V1A受体的pKi(结合抑制常数的副对数)为8.20，对于表达在COS-1细胞上的人V2受体为8.95。
临床药理学
给大鼠口服YM087后剂量依赖性地拮抗AVP诱导的压力反应(V1A拮抗作用)，0.32毫克/公斤剂量降低AVP反应的50％(ID50)；给狗静脉内施用0.026毫克/公斤YM087得到相似的ID50。给清醒的狗口服YM087(0.03到0.3毫克/公斤)呈剂量依赖性地增加尿排出量(V2拮抗作用)并降低尿的重量克分子渗透浓度(从1500到＜100mOsm/公斤H2O)。与速尿不同，YM087对于尿钠(Na)或钾(K)的排泄的作用很小或没有作用。在快速右心室心律诱导的心力衰竭的狗中静脉内给予YM087(0.1毫克/公斤)明显改善低下的心功能并促进水的排泄。
YM087的口服吸收很快(在大鼠和狗分别在0.5到1小时之间达到峰浓度)，并主要在小肠吸收。在饭后服用有明显的食物效应，使吸收降低＞50％。消除半衰期在大鼠是1小时，狗为2小时。物料衡算研究显示大多数放射性示踪剂在粪便里排泄。已经对YM087的临床前毒物学作用进行了广泛的研究，并对所有结果进行了与人类风险相关性的评估和对临床实验设计的影响。潜在相关性的发现是在狗的骨髓变化和大鼠的生育力的影响。
在给狗口服高于人类可接受的最大量的28-到87-倍的量的2和13周观察了骨髓的组织病理学变化。在13周研究时发现狗的外周血红细胞、白细胞和/或血小板计数下降。骨髓和外周血的变化是可逆的。
YM087不影响雄性大鼠的生殖能力。在第13周，在大鼠重复口服剂量研究，在10毫克/公斤剂量时大多数雌性大鼠处于间情期或动情前期，与对照组比较处于动情期的较少，并且在所有剂量子宫重量均下降；相关的系统暴露的剂量是人体可接受的最大剂量的0.06到3.2倍。在雌性大鼠的生育力研究中，在与未处理的雄性大鼠交配前口服100毫克/公斤两周，观察到生育指数下降、植入损失率增加并且存活胎儿率下降。雌性大鼠的动情周期和生育力的影响可能与YM087的药理活性导致的血清激素水平变化有关。YM087在大鼠和兔子没有产生致畸作用。
由于作用的特性或与参加临床实验的人体暴露的剂量相比较高的暴露剂量发生的作用，包括利尿和肝细胞肥大的其它与药物相关的作用较少研究。
YM087对细菌没有诱变作用，在人类淋巴细胞的体外实验或在大鼠的骨髓实验中没有诱裂作用。在静脉给予大鼠和狗分别以2.5毫克/公斤和2毫克/公斤的最大可达剂量的甘油制剂的IV研究4周后没有观察到毒性。
总之，在人体风险评估相关的潜在毒物学发现中，对狗的骨髓的作用是可逆的，对大鼠的动情周期和生殖力下降的影响也是可逆的。在给予超过人体最大接受剂量120毫克一天一次(QD)的23倍的暴露剂量时观察到骨髓的变化，在高于人体暴露剂量120毫克，QD的0.05到3倍时动情周期发生变化。在毒物学研究中的其它与药物相关的发现被认为是暴露于YM087后继发的药理学活性或功能性适应。
在一个15期1研究中(日本8期，欧洲7期)共约250名健康人被给予了YM087。受试者口服YM087单次(剂量范围在0.2到120毫克，QD)或一天两次(BID)口服YM087分次剂量30或120毫克。受试者接受静脉内单次注射YM087，剂量范围在0.2到250微克/公斤或最大量到50毫克。
在接受20毫克/公斤口服或2.5毫克静脉注射YM087的患者中观察到了AVP诱导的血小板凝聚的抑制作用(V1A拮抗活性的证据)。在接受50毫克YM087静脉注射的患者中观察到了AVP诱导的皮肤血管收缩的总的抑制作用。
在口服15毫克或静脉注射50微克/公斤后在正常患者中显示伴随有尿重量克分子渗透浓度下降的水合作用(V2受体拮抗作用的证据)。剂量越高水合作用越明显，在正常患者口服120毫克QD或60毫克BID，或50毫克静脉注射后认为太不舒服以至于难以忍受。YM087静脉注射高达250微克/公斤和50毫克/天后分别在3到6小时增加尿的生成率。
在禁食条件下，YM087迅速吸收，在约1小时时达到最大血浆浓度(tmax)。禁食条件下口服60毫克剂量的平均生物利用度为44％。在进食后生物利用度下降。高脂肪早餐降低单次15到90毫克剂量的YM087的生物利用度为禁食值的43％到59％，血浆峰浓度为禁食值的24％到54％。口服YM087显示非线性药物动力学曲线。多次BID口服60毫克YM087导致在第二次剂量后出人意料的高血浆水平，这可能是由于首过代谢率下降引起的。YM087显示两部分药代动力学，消除半衰期为4到5小时。年老的患者显示与年轻健康的患者相似的消除半衰期。
当口服YM087(20毫克)同时结合静脉注射地高辛0.5毫克或口服25毫克卡托普利(均为单次剂量)，YM087的药代动力学没有影响。
安全性
在大约250名接受治疗的患者中，没有严重的安全性问题出现。一名严重CHF的患者在接受80毫克/天YM087共四天后出现全身强直阵挛发作，研究者不能排除与研究药物的关系。不考虑治疗相关性的最频繁的副作用是轻度或中度口渴和轻度头疼。其它副作用包括潮红、手足冰冷的感觉、腹部不适、大便异常、昏厥、头晕、心悸和体位性低血压。接受YM087的三名患者和接受安慰剂的一名患者出现轻度、可逆的白细胞计数减少。在生化或血液学实验室参数方面没有观察到药物依赖趋势。在高剂量时，尿重量克分子渗透浓度下降，血浆重量克分子渗透浓度增高，伴随或不伴随血浆钠离子浓度增高。这些观察结果被认为与V2受体拮抗作用相关，而不是安全性问题。YM087没有影响生命体征(血压和心率)。
研究推理
由CHF导致的水肿从有效组织灌注降低开始进一步发展，它刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统促进肾脏对Na+的储留，这就导致了水肿的形成。有CHF和明显水肿的病人常规用利尿剂进行治疗。最初可以使用噻嗪类利尿剂，它作用于肾脏的远曲小管，抑制Na+-Cl-的共转运。然而它们仅仅使肾脏排泄钠离子轻度地增加(5％-8％)，并且使病人冒低血钾和其他与电解质紊乱相关的疾病的风险。在更晚期心力衰竭和有细胞外液体储留的患者中，通常使用髓袢利尿剂。髓袢利尿剂，如速尿，在亨勒袢的升支粗段通过竞争Cl-的位点而影响Na+-K+-Cl-的转运。虽然冒着更大的低血钾和低血钠的风险，但这些利尿剂能够增加部分钠的排泄到大于20％的滤过量。
在肾脏，AVP经V2受体作用于集合管的主要细胞以增加水的重吸收。AVP与V2受体的结合导致细胞胞液的cAMP(经G蛋白连接)的增加，cAMP作为第二信使，导致细胞内囊泡到主要细胞的顶部质膜的水通道2(AQP2)运输量增加。这种AQP2的短期开放发生在V2受体被刺激后的短时间内，长期变化是以增加AQP2蛋白的形式。由于YM087拮抗AVP与V2受体的结合，因此可以推测它的作用机制是降低集合管的主要细胞的顶部质膜的交通量和AQP2的产生。
这些发现说明速尿和YM087作用于肾单位的不同部位，经不同的作用机制发挥作用。作用于肾脏不同部位的药剂对于患有CHF和其他水肿状态的一些发展成对髓袢利尿剂耐药，特别是它们已经长期服用一段时间的患者来说很重要。加入能够增加溶解水(并因此不增加钠离子的损失)同时限制钾的丢失的激素拮抗剂，可能对于目前正在服用髓袢利尿剂的CHF患者的治疗有益。因此，必须进行一个研究以评估同时服用血管加压素拮抗剂，YM087与常用利尿药速尿在患有原型水肿，即CHF的病人中的效果。研究目标本研究的目标是：●评估CHF患者同时服用YM087与速尿的效果；●确定给CHF患者同时服用这两种药剂的安全性；●评估当给予速尿的同时又口服YM087的药代动力学参数。研究设计
这是一个评估在给CHF患者服用速尿(40或80毫克QD)的同时口服YM087(20或40毫克QD)的安全性和效果的开放式、随机研究。
该研究包括4期，筛选期、速尿平衡期、基线期和治疗期(方案1，研究设计)。患者被随机分到四个治疗组之一：(a)速尿40毫克QD和20毫克QD YM087；(b)速尿40毫克QD和YM087 40毫克QD；(c)速尿80毫克QD和YM087 20毫克QD；或(d)速尿80毫克QD和YM08740毫克QD；病人是门诊病人，在筛选期、研究第一天、第四天结束(第五天开始)和治疗期的每一天(第五天到第九天[第十天开始])到医院随访。在下一次服用研究药物之前所有的试验进度都必须在24小时点内完成。在随访前必须收集24小时的尿。方案1    研究设计表
 YM087和速尿 40毫克QD  40毫克QD  20毫克QD40毫克QD
 YM087和速尿 40毫克QD  40毫克QD  40毫克QD40毫克QD
 YM087和速尿 80毫克QD  80毫克QD  20毫克QD80毫克QD
 YM087和速尿 80毫克QD  80毫克QD  40毫克QD80毫克QD
 时期 筛选期 速尿平衡期  基线期  治疗期
 时期长度(天) 1 4  2  3
 研究天 在-7到-1之间 1-4  5-6  7-9
研究方案
筛选期(1周)
筛选期是研究者对有资格进入本研究的病人进行评估，并评估研究参数的许多初始值(即，临床实验室和尿分析值，包括血清和尿电解质)。签署同意书并且病人提供病史，包括纽约心脏病协会(NYHA)CHF的分级II/III。在这个时间还进行物理检查。速尿平衡期(4天)
此期让病人在服用背景剂量的速尿基础上使钠和体液平衡。病人随机分配到四个研究组中之一组，在此期中，随机的病人(他/她)接受一剂速尿(40或80毫克/天)。在早晨服用(早饭前)。在此期间和研究的剩余时间要每天监测病人的体重。基线期(2天)
在基线期，病人(已经被随机化的他/她)继续接受速尿(40mg或80mg/天)。在这些天病人将在门诊每天接受速尿。这时期用于建立许多研究参数的基线值。将获得各种临床实验室参数(如血清和尿钠、血浆和尿的重量克分子渗透浓度)、游离水清除率、有效水清除率和安全曲线。第六天，在研究的前六个小时病人将留在门诊以便在各个时间点收集血液和尿样。然后让病人回家过夜(继续收集它们的尿液用于24小时尿样)并于第二天早晨的规定时间内返回门诊。治疗期(3天)
此期用于确定同时用速尿和YM087治疗的效果。除了背景剂量的速尿(40或80毫克/天)以外将给随机化的病人服用YM087(20或40毫克QD)三天(研究第7-9天)。两种药物将在每天早饭前1小时用100毫升水同时口服，一天一次。这些天(研究第7、8和9天)速尿和YM087将分配给门诊。在第9天，病人在研究的前六个小时将留在门诊，以便在各个时间点收集血液和尿样。然后让病人回家过夜(继续收集它们的尿液用于24小时尿样)并于第二天早晨的规定时间内返回门诊。
任何时候，如果研究者发现病人的体重指标异常下降，则下一剂速尿将减少一半。如果在后面的评估中体重指标仍然异常则速尿的剂量可以进一步减少一半。液体和钠的摄取
病人将摄取在基线期之前评定的钠和液体。CHF病人应该保持给这些病人常规规定的低钠饮食。营养学家或护士调理员将确定饮食和每日摄取的热量、盐消耗量、和饮食中水的消耗量。这些水平将在研究的整个期间保持。总液量的摄取(不包括食物中的水)不超过2.0毫升/天。要在每天的基础上评估液体的摄入量。尿量
在研究的第4到第9天将收集尿液标本。并在研究第6和9天间隔取样，然后汇集以获得24小时总样本。在单独服用速尿或速尿联合YM087后(大约在7AM)开始收集尿液。研究人群
病人来源和数目
病人数目：每组3到6个病人；总共12到24个病人。
来源：门诊选择病人的标准吸纳标准
这些标准是规定的并且必须满足以提供有价值的数据。●18到85岁的男性或女性-女性必须是绝境后、手术绝育或目前有避孕措施的女性，从研究者的观点出发，她们在研究期间必须不能怀孕；●按照纽约心脏病协会标准(附录C)诊断的充血性心力衰竭II或III级；-在筛选期，慢性心力衰竭当前进行治疗的包括至少服用2个月ACE抑制剂、β-阻滞剂(任选)和地高辛(任选)；-在平衡期之前必须服用地高辛、ACE抑制剂和/或β-阻滞剂已经持续7天；和-在筛选期，病人必须已经接受40和160毫克/天的速尿。排除标准●哺乳期或妊娠期；●过度外周水肿(＞2+，即，在膝盖以上)或没有外周水肿，暗示体重损耗；●明显肾脏损害(血清肌酐＞2.5毫克/dL或肌酐清除率＜30毫升/分钟)或肾病综合症；●已知尿路阻塞(例如狭窄、结石、肿瘤等)；●丙氨酸转移酶(ALT)或天冬氨酸转移酶(AST)＞3×正常的上限(ULN)和/或胆红素≥2.5毫克/dL或肝硬化伴有腹水；●心肌炎、限制性心包膜炎活动期，或胶原血管疾病导致的脉管炎；●难以控制的高或低甲状腺炎；●肾上腺功能低下(AM皮质醇＜7微克/分升)；●严重血液疾病(例如严重贫血、Hgb＜10克/分升；白细胞减少症，WBC＜4000/微升)；●严重低血压(SBP＜95)或难控制的高血压；●当前正在进行化疗或放疗；●筛选随访期的30天内出现不稳定性心绞痛或急性心肌梗塞；●筛选随访期的30天内用影响肌肉收缩力的药物(例如多巴酚丁胺、多巴胺、米力农、氨力农等)治疗；●在筛选进入本研究之前30天内参加另一个调查药物(包括安慰剂)的临床试验；●目前或过去使用违禁药物或酒精中毒，除非有纪录已经戒断≥6个月；●其它的医学情况，如明显的阻塞性心瓣膜病和/或肥大性主动脉狭窄、阻塞性肺疾病、痴呆或研究者感觉到的危及病人安全或成功参与本研究可能性的明显的异常；和●无法理解和签署同意参加本研究的保证书。禁止的药物在本研究期间禁止服用下列药物：●任何抗肿瘤药物；●任何已知可引起白细胞减少的药物；●非肠道服用的影响肌肉收缩力的药物；●非甾体类抗炎药，除低剂量阿斯匹林(≤325毫克/天)例外；和●在研究期间吸烟习惯不要改变，因为已经发现吸烟会刺激垂体后叶分泌AVP。在抽取血样前病人不要吸烟。可以服用的药物
洋地黄、ACE抑制剂、β阻滞剂或其他血管扩张药是允许的，但是必须是在速尿平衡期前至少7天内保持稳定的剂量。任何其它的治疗慢性病的允许同时服用的药物的剂量和方案(例如激素替代治疗、激素避孕、甲状腺替代治疗或H2拮抗剂)应该在速尿平衡期前稳定化并在整个研究期间保持恒定。任何处方药在研究期间长期或间断服用或者这些药物的剂量调整必须记录到同时服用药物情况汇报表(CRF)上。建议同时服用的药物不要和研究药物在同一时间服用(例如在1-2小时内)。效力评估初级效力参数
初级效力测定是尿量从基线水平(在基线期的第2天[研究第6天]到治疗结束(研究第9天)的变化获得的。二级效力参数将以相似的方式评估二级效力参数●体重从基线的变化；和●游离水清除率从基线的变化。按下式计算 C H 2 O = V ( 1 - Uosm Posm ) 其中V＝尿量(毫升/天)Uosm＝尿的重量克分子渗透浓度，和Posm＝血浆的重量克分子渗透浓度。●有效水清除率从基线的变化。计算为
V-[2(UNa+UK)×V/2(PNa+PK)]其中：V＝尿量；UNa＝尿钠浓度；UK＝尿钾浓度；PNa＝血钠浓度；PK＝血钾浓度。该公式可以简化成 V × ( 1 - U Na + U K P Na + P K ) ●血清和尿中钠浓度从基线的变化；●钠排泄分数从基线的变化，计算为 Fe Na % = CL Na CL CR × 100 其中：CLNa＝钠清除率；和CLCR＝肌酐清除率。●速尿的反滴定数实验室评估
在筛选和研究的第6和9天结束时将进行完全临床实验室评估。经重复实验证实在研究期间发生的临床显著的实验室异常将记录为副反应，并随访直到恢复正常或获得满意的解释(见附录B用于列出将进行的临床实验室测定)。尿液分析
在筛选期和研究结束时(第9天)进行尿液分析。其他评估药代动力学/药效分析
将测定整个研究期间YM087浓度和血浆及尿液中速尿浓度，概括在附录A中。以正性电离模式使用有效LC/MS/MS方法进行YM087浓度测定。速尿浓度将使用有效的HPLC方法测定。对于这两个测定，都要在样本分析前测定敏感性、特异性、线性和再现性。
药代动力学/药效分析将用来评估与单独使用速尿相比，同时用YM087和速尿进行治疗具有的有益效果。另外，在基线期和治疗期速尿的血浆浓度将提供关于YM087和速尿之间药物相互作用的信息。研究药物描述
用于本研究的速尿片剂(40和80毫克)和YM087片剂(10毫克)将由临床药物操作部制备。用于本方案中的药物将根据随机编码分配。所有的药物应该被保存在安全、上锁的地方。详细的药物分配指南将包括药物的运输。数据分析和统计因素基数和样本大小
这是一个初步研究。病人的数没有考虑达到统计基数(power)，仅考虑这足以提供当YM087与速尿同时服用时安全性和耐受性的初步评价。效率参数
效率参数和从基线的变化将通过每次收集时治疗组来总结。在研究第6天(基线期结束时)24小时时间点获得的值定义为基线值。描述性的统计将包括均数、标准误、中值、最小值、最大值和其他适当值。
用24小时的全部药尿液标本获得尿肌酐以确定尿液收集的准确率。在这些确定的全部24小时收集的尿液标本上总结结果。另外，将总结所有病人的结果。
24名年龄在41到87之间的患有CHF II/III级(按照纽约心脏病协会规定定义)的病人被随机分配到4个治疗组之一。组I仅接受速尿40毫克，一天一次共六天，之后同时服用20毫克康尼维朴滕一天一次共3天。组II开始时接受速尿40毫克，之后同时服用40毫克康尼维朴滕。组III开始时接受速尿80毫克，之后同时服用20毫克康尼维朴滕。组IV仅接受速尿80毫克，之后继续接受40毫克康尼维朴滕。
在第6天获得尿量、尿重量克分子渗透浓度、钠和钾含量的基线测定值(用于背景速尿使用的稳态)，并在第9天进行联合疗法的评估。图1和2和下表1显示的数据确立康尼维朴滕的水合作用不仅持续而且在与髓袢利尿剂联用时被放大。这个出人意料的结果在两种药物作用于水的排泄方面建立了协同作用。另外，在图3和下表1中显示的尿钠排泄的结果证实了联合治疗降低了尿中钠的丢失，特别是在速尿的剂量增加时。这个出人意料的发现使得权利要求中保护的组合物特别适用于诸如CHF这类通常以利尿剂作为标准治疗的患者中水肿状态下的低钠的治疗或预防。最后，在图4中显示的尿钾排泄的结果证实了该组合物显著降低了钾的排泄，特别是在速尿的剂量增加时。这个出人意料的发现使得权利要求中保护的组合物特别适用于诸如CHF这类通常以利尿剂作为标准治疗的患者中水肿状态下的低钾的治疗或预防。总之，数据显示康尼维朴滕与诸如速尿这样的髓袢利尿剂联合可增强像CHF这类水肿状态下的水的排泄的治疗效果。另外，数据证实通过同时用诸如康尼维朴滕这类血管加压素拮抗剂治疗可出人意料地减小髓袢利尿剂对电解质丢失、特别是钾丢失的有害作用。表1药代动力学参数从基线的变化(0-6小时后剂量)
治疗组   尿重量克分子渗透浓度(mOsm/kg) 总尿钠(mEg) 总尿钾(mEq)  尿量(毫升)
  均数％变化 均数％变化 均数％变化 均数％变化
 F40mg/C20mg   -25.0 -13.8 -1.3  54.4
 F40mg/C40mg   -13.4 27.6 14.0  79.9
 F80mg/C20mg   -43.2 -9.2 -23.1  13.7
 F80mg/C40mg   -45.5 -32.3 -45.0  -7.8
F＝速尿；C＝康尼维朴滕
将用于本发明中的组合物可以很多种口服和胃肠外剂型的制备方法制备，用于治疗和预防诸如CHF这类水肿情况，并促进电解质平衡。该组合物可以通过注射、即，静脉内、肌肉内、皮内、皮下、粘膜下、管内、十二指肠内或腹膜内注射。同样，该组合物也可通过例如鼻内吸入。另外，该组合物可以经皮施用。本领域技术人员将很容易理解下列剂型可包含作为活性成分，可以以化合物的游离碱、酸或这种化合物的相应的可药用盐的形式。活性化合物在配方中通常以大约5％到95％重量的浓度存在。
关于用本发明的化合物制备药物组合物，可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、囊剂、药包、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一个或多个也可作为稀释剂的物质。风味剂、加溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或胶囊密封剂材料。
在粉剂中，载体是精细研碎的固体，它与精细研碎的活性成分混合。
在片剂中，活性成分与具有所需粘合特性的载体以适当的比例混合并压实成所需的形状和尺寸。
粉剂和片剂优选包含5％或10％到大约70％的活性化合物。适当的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、胶质、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括活性成分与胶囊密封材料的制剂，其中的胶囊密封材料作为提供容纳活性成分的胶囊的载体。有或没有其它载体的活性成分被上述载体包裹，因此使它与载体相连。相似的，也包括药包和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、药包和锭剂可被制成适于口服的固体剂型。
关于制备栓剂，首先将低熔点蜡，如甘油脂肪酸或可可脂的混合物融化，然后将活性成分均匀地分散在其中，并搅拌。然后将融化的匀质混合物倾入常规大小的模子里，使其冷却然后固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如，水或水合丙二醇溶液。用于胃肠外注射。液体制剂可被制成在水合聚乙二醇溶液中的溶液。
适合于口服使用的水性溶液可通过将活性成分溶于水中，并按照所需加入适当的着色剂、风味剂、稳定剂和增稠剂。
适于口服的水性悬浮液可通过将精研的活性成分溶于水中，水中具有粘性材料、如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂。
还可包括准备在使用前临时配制成液体制剂用于口服的固体形式的制剂。这种液体剂型包括溶液、悬浮液和乳剂。这些制剂除了包括活性成分以外还可包括着色剂、风味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、加溶剂等。
药物制剂优选单位剂型。以这种形式，制剂被再分为包含适当量活性成分的单位剂型。这种单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含独立量的制剂，如小包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。这种单位剂型也可以是胶囊、片剂、药包或锭剂本身，或者可以是适当数量的这种包装形式中的任意一种。
每种活性成分在单位剂型中的量可根据特定的用途和活性成分的效力改变，或可以从1到1000毫克，优选从10到100毫克范围内调整。如果需要，该组合物也可以包括其他相容的治疗剂。
下列实施例说明可用于本发明中的典型制剂。
片剂配方成分                              量(毫克)康尼维朴滕                        25速尿                              40乳糖                              30玉米淀粉(用于混合)                10玉米淀粉(糊剂)                    10硬脂酸镁(1％)                     5总计                              120
将康尼维朴滕、速尿、乳糖和玉米淀粉(用于混合)均匀地混合。将玉米淀粉(糊剂)悬浮于200毫升水中并在搅拌下加热以形成面糊。糊剂用于将混合的粉末形成颗粒。将湿的颗粒通过8号手筛，并在80℃下干燥。用1％的硬脂酸镁润滑干颗粒并压成片剂。这种颗粒可给人口服一天一到四次，用于治疗CHF和其它水肿症状。
口服溶液的制备成分                               量康尼维朴滕                         40mg速尿                               80mg山梨糖醇溶液(70％N.F.)             40ml苯甲酸钠                           20mg糖精                               5mg红染料                             10mg樱桃风味剂                         20mg蒸馏水q.s.                         100ml
将山梨糖醇溶液加入到40毫升蒸馏水中，同时将康尼维朴滕和速尿也溶于其中。加入糖精、苯甲酸钠、风味剂和染料并溶解。用蒸馏水将体积加至100毫升。每毫升糖浆含有4毫克本发明的组合物。该组合物施用于动物用以治疗诸如心力衰竭、肝功能衰竭和静脉回流不足的水肿状态。
胃肠外溶液
将20克康尼维朴滕和15克速尿悬浮于700毫升丙二醇和200毫升注射用水中。完成悬浮后，用1N氢氧化钠将pH值调节到6.5，并用注射用水将溶液的体积加至1000毫升。将溶液灭菌，装入5.0毫升安瓿中，每个安瓿包含2毫升，并在氮气氛下密封。将该组合物给病人服用以降低尿中钠和钾的排泄，从而防止与CHF和单独使用利尿剂相关的电解质紊乱。

Claims (15)

1.一种药物组合物，包含有效量的利尿剂和有效量的血管加压素拮抗剂。
2.权利要求1的组合物使用了髓袢利尿剂。
3.权利要求1的组合物使用了下式I的血管加压素拮抗剂
其中R和R5是氢或低级烷基；
R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；和
R4是氢、苯基或取代的苯基，和它们的可药用盐。
4.权利要求3的组合物，其中血管加压素拮抗剂是康尼维朴滕。
5.权利要求2的组合物使用了速尿。
6.权利要求5的组合物使用血管加压素拮抗剂康尼维朴滕。
7.用于哺乳动物中患有充血性心力衰竭和其它水肿疾病的预防和治疗的方法，包括施用含有效量的至少一种利尿剂和至少一种血管加压素拮抗剂的组合物。
8.权利要求7的方法，其中速尿与康尼维朴滕联合施用。
9.一种用于抑制动物尿中钠离子排泄的方法，包括给动物联合施用有效量的利尿剂与血管加压素拮抗剂。
10.权利要求9的方法，其中施用的利尿剂是髓袢利尿剂。
11.权利要求10的方法，其中速尿与convptan联合施用。
12.一种用于抑制动物尿中钾离子排泄的方法，包括给动物联合施用有效量的利尿剂与血管加压素拮抗剂。
13.权利要求12的方法，其中施用的利尿剂是髓袢利尿剂。
14.权利要求13的方法，其中速尿与康尼维朴滕联合施用。
15.一种用于治疗动物的水肿的方法，包括给动物联合施用有效量的利尿剂和血管加压素拮抗剂。
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