JPH04211611A - 腸管外投与しうる、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤及びこれを製造する方法 - Google Patents

腸管外投与しうる、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤及びこれを製造する方法

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JPH04211611A
JPH04211611A JP3038808A JP3880891A JPH04211611A JP H04211611 A JPH04211611 A JP H04211611A JP 3038808 A JP3038808 A JP 3038808A JP 3880891 A JP3880891 A JP 3880891A JP H04211611 A JPH04211611 A JP H04211611A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、腸管外投与に適する貯
蔵安定な、免疫刺激製剤及びその製造方法に関する。こ
れらの医薬産業で使用される。
【0002】
【従来の技術】この製剤の適用領域は、─HIV− /
AIDS− 患者に於ける免疫不全;─癌患者に於ける
免疫系の作用能力を化学− 又は放射線療法に従って再
製造; ─器官移植に於ける免疫機能喪失; ─免疫系の作用能力を骨髄移植後に再製造;─リュウマ
チ様関節炎; ─著しい関節関与を有する乾癬 である。
【0003】ペプチドは、特に水性溶液の形で一般に不
安定である。ペプチド結合の加水分解は、分子を効力の
ないペプチド細片に分解する。高められた温度は、特に
水の存在下に変性を生じ、それによって腸管外投与を不
可能にする沈殿の発生を生じる。ペプチドのアミノ酸配
列に基づいて、夫々広汎な試験が、製剤の十分な安定性
を使用可能な期間内に保証する、個々の最適な処方を開
発するために必要である。スプレノペンチン及びその同
族体は他のペプチドと同様に不安定である。論文及び薬
学上の所見に対応して、ジアセチルスプレノペンチンヒ
ドロクロリドに関して極めて冷涼な、光及び湿気を防ぐ
保存は、その物質性に対してしか規定されていない。経
験によれば安定性は水の存在下に又は凍結乾燥の際に損
われる。スプレノペンチン又はその同族体を基体とする
、免疫刺激作用を有する、貯蔵安定な腸管外投与しうる
製剤は、従来知られていない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、スプ
レノペンチン又はスプレノペンチン同族体を基体とする
、免疫刺激性作用を有する、安定な腸管外投与しうる製
剤の製造である。
【0005】本発明は、スプレノペンチン又はスプレノ
ペンチン同族体を免疫刺激剤として腸管外投与しうる貯
蔵安定な形で含有する製造を提供することを課題とする
【0006】
【問題を解決するための手段】本発明によれば、上記課
題を、スプレノペンチン又はスプレノペンチン同族体の
使用下に沈殿域の回避下でpH− 範囲を6.0〜8.
0、好ましくは6.5〜7.5に調整し、ペプチドとし
て好ましくはジアセチルスプレノペンチンヒドロクナリ
ドを1〜100mg/mlの濃度で使用し、安定性促進
剤として90℃〜95℃に調節された、ヒドロキシ安息
香酸エステルの水性溶液を混合割合1:1〜10:1、
好ましくは5:1で使用することによって解決する。ペ
プチドを0.1モル/l苛性ソーダ溶液中に溶解し、次
いで90℃〜95℃に調節されたヒドロキシ安息香酸溶
液を加える。pH− 値− 調整後、溶液を0.2− 
μm− 濾過膜を介して滅菌し、無菌条件下で2− m
l− アンプルに詰める。ヒドロキシ安息香酸エステル
を、0.1〜10mg/mlの濃度で使用するのが好ま
しい。
【0007】この処理方法に従って製造されたペプチド
製剤は、良好な安定性を示し、腸管外使用も可能である
【0008】ペプチドに対する溶解媒体及び− 安定剤
としてヒドロキシ安息香酸エステルの使用は、新規であ
り、それによって驚くべき成果が得られる。
【0009】本発明による溶液は、水性溶液及び対応す
る凍結乾燥物の安定性を改良することができるので、保
存処理の制限はもはや必要なく、生じる溶液は腸管外で
さえも投与することができる。
【0010】有効物質に規定された、保存条件の制限(
極めて冷涼な貯蔵及び湿気を防ぐ)は、除かれる。
【0011】
【実施例】
【0012】
【例1】0.02モル/lリン酸600ml中で、ジア
セチルスプレノペンチンヒドロクロリド27gを溶解す
る。過剰の水酸化ナトリウムによって先ず8.0〜9.
0のpH− 値を調整する。20分の撹拌後に、0.0
2モル/lリン酸でpH7.5に調整する。注射用水3
00ml中にヒドロキシ安息香酸メチルエステル1.5
gを90℃〜95℃で溶解し、直ちに、撹拌下に反応混
合物と混合する。pH− 値を6.9−7.1に調整す
る。 次いで反応混合物を1lに満たし、0.2− μm− 
濾過膜を介して滅菌し、無菌条件下に大量に調製する。
【0013】
【例2】注射用水500ml中に、スフレノペンチンヒ
ドロクロリド27gを溶解する。溶液のpH− 値を先
ずメグルミンで8.0〜9.0に、次いで20分の撹拌
後、1モル/l塩酸でpH7.5に調整する。注射用水
200ml中に、ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル
0.75gを90℃〜95℃で溶解し、直ちに撹拌下に
ペプチド溶液と混合する。プロピレングリコール200
gの添加後、反応混合物を1lに満たし、0.2− μ
m− 濾過膜を介して滅菌し、無菌条件下にビンに詰め
る。
【0014】
【例3】ジアセチルスプレノペンチンヒドロクロリド2
0gを、0.05モル/l苛性ソーダ溶液450ml中
に溶解する。次いでアラニン50gを加える。
【0015】注射用水450ml中に、ヒドロキシ安息
香酸メチルエステル1.5gを90℃〜95℃で溶解し
、直ちにペプチド溶液と混合する。20分の撹拌の後に
、pH− 値を塩酸でpH7.5に調整し、容量を注射
用水で1lに満たす。濾過膜を介して滅菌された注射溶
液を、無菌条件下に注射用ビンに詰め、25℃までの温
度で凍結乾燥する。
【0016】
【発明の効果】本発明によれば、ヒト用医薬に於ける免
疫刺激剤として使用される、安定な、液状の又は凍結乾
燥された製剤が得られる。これは改良されたかつより一
層長い安定性を示す。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  6.0〜8.0のpH− 値に緩衝さ
    れた水性溶液又は溶剤含有スプレノペンチン− 又はス
    プレノペンチン同族体− 溶液と同時に添加されたヒド
    ロキシ安息香酸エステルとから成る、腸管外投与しうる
    、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤。
  2. 【請求項2】  ペプチドとしてジアセチルスプレノペ
    ンチンヒドロクロリドを1〜100mg/mlの濃度で
    及びヒドロキシ安息香酸エステルを0.1〜10mg/
    mlの濃度で含有する請求項1記載の製剤。
  3. 【請求項3】  ペプチド溶液を、通常の薬学的かつ薬
    理学的に適当な緩衝物質で6.5〜7.5のpH− 値
    に緩衝する請求項1又は2記載の製剤。
  4. 【請求項4】  ペプチド溶液と添加されるヒドロキシ
    安息香酸溶液の混合割合は、1:10〜10:1、好ま
    しくは5:1である請求項1ないし3のいずれかに記載
    の製剤。
  5. 【請求項5】  溶液は、有機溶剤としてプロピレング
    リコール及び(又は)エタノールを含有する請求項1な
    いし4のいずれかに記載の製剤。
  6. 【請求項6】  溶液は、1%〜10%凍結乾燥賦形剤
    、好ましくはマンニトール又はアラニンを含有し、30
    ℃までの温度で凍結乾燥する請求項1ないし5のいずれ
    かに記載の製剤。
  7. 【請求項7】  6.0〜8.0のpH− 値に緩衝さ
    れた水性又は溶剤含有スプレノペンチン− 又はスプレ
    ノペンチン同族体溶液に、90℃〜95℃に加熱された
    水性ヒドロキシ安息香酸エステル溶液を加え、通常の薬
    学技術に従って滅菌し、ビンに詰めるか又は凍結乾燥す
    ることを特徴とする、腸管外投与しうる貯蔵安定な、免
    疫刺激性製剤の製造方法。
  8. 【請求項8】  ペプチドとしてジアセチルスプレノペ
    ンチルヒドロクロリドを1〜100mg/mlの濃度で
    使用し、ヒドロキシ安息香酸を0.1〜10mg/ml
    の濃度で使用する請求項7記載の方法。
  9. 【請求項9】  ペプチド溶液を、薬学的に及び薬理学
    的に適当な緩衝物質で、6.5〜7.5のpH− 値に
    緩衝する請求項7又は8記載の方法。
  10. 【請求項10】  ペプチド溶液とヒドロキシ安息香酸
    溶液との混合割合は、1:1〜10:1、好ましくは5
    :1である請求項7ないし9のいずれかに記載の方法。
  11. 【請求項11】  溶液に、有機溶剤としてプロピレン
    グリコール及び(又は)エタールを加える。
  12. 【請求項12】  溶液に1%〜10%凍結乾燥賦形剤
    、好ましくはマンニトール又はアラニンを加え、次いで
    30℃までの温度で凍結乾燥する請求項7ないし11の
    いずれかに記載の方法。
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DD292382A5 (de) 1991-08-01
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