JPH04211611A - 腸管外投与しうる、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤及びこれを製造する方法 - Google Patents
腸管外投与しうる、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤及びこれを製造する方法Info
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- JPH04211611A JPH04211611A JP3038808A JP3880891A JPH04211611A JP H04211611 A JPH04211611 A JP H04211611A JP 3038808 A JP3038808 A JP 3038808A JP 3880891 A JP3880891 A JP 3880891A JP H04211611 A JPH04211611 A JP H04211611A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、腸管外投与に適する貯
蔵安定な、免疫刺激製剤及びその製造方法に関する。こ
れらの医薬産業で使用される。
蔵安定な、免疫刺激製剤及びその製造方法に関する。こ
れらの医薬産業で使用される。
【０００２】
【従来の技術】この製剤の適用領域は、─ＨＩＶ− ／
ＡＩＤＳ− 患者に於ける免疫不全；─癌患者に於ける
免疫系の作用能力を化学− 又は放射線療法に従って再
製造； ─器官移植に於ける免疫機能喪失； ─免疫系の作用能力を骨髄移植後に再製造；─リュウマ
チ様関節炎； ─著しい関節関与を有する乾癬 である。
ＡＩＤＳ− 患者に於ける免疫不全；─癌患者に於ける
免疫系の作用能力を化学− 又は放射線療法に従って再
製造； ─器官移植に於ける免疫機能喪失； ─免疫系の作用能力を骨髄移植後に再製造；─リュウマ
チ様関節炎； ─著しい関節関与を有する乾癬 である。
【０００３】ペプチドは、特に水性溶液の形で一般に不
安定である。ペプチド結合の加水分解は、分子を効力の
ないペプチド細片に分解する。高められた温度は、特に
水の存在下に変性を生じ、それによって腸管外投与を不
可能にする沈殿の発生を生じる。ペプチドのアミノ酸配
列に基づいて、夫々広汎な試験が、製剤の十分な安定性
を使用可能な期間内に保証する、個々の最適な処方を開
発するために必要である。スプレノペンチン及びその同
族体は他のペプチドと同様に不安定である。論文及び薬
学上の所見に対応して、ジアセチルスプレノペンチンヒ
ドロクロリドに関して極めて冷涼な、光及び湿気を防ぐ
保存は、その物質性に対してしか規定されていない。経
験によれば安定性は水の存在下に又は凍結乾燥の際に損
われる。スプレノペンチン又はその同族体を基体とする
、免疫刺激作用を有する、貯蔵安定な腸管外投与しうる
製剤は、従来知られていない。
安定である。ペプチド結合の加水分解は、分子を効力の
ないペプチド細片に分解する。高められた温度は、特に
水の存在下に変性を生じ、それによって腸管外投与を不
可能にする沈殿の発生を生じる。ペプチドのアミノ酸配
列に基づいて、夫々広汎な試験が、製剤の十分な安定性
を使用可能な期間内に保証する、個々の最適な処方を開
発するために必要である。スプレノペンチン及びその同
族体は他のペプチドと同様に不安定である。論文及び薬
学上の所見に対応して、ジアセチルスプレノペンチンヒ
ドロクロリドに関して極めて冷涼な、光及び湿気を防ぐ
保存は、その物質性に対してしか規定されていない。経
験によれば安定性は水の存在下に又は凍結乾燥の際に損
われる。スプレノペンチン又はその同族体を基体とする
、免疫刺激作用を有する、貯蔵安定な腸管外投与しうる
製剤は、従来知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、スプ
レノペンチン又はスプレノペンチン同族体を基体とする
、免疫刺激性作用を有する、安定な腸管外投与しうる製
剤の製造である。
レノペンチン又はスプレノペンチン同族体を基体とする
、免疫刺激性作用を有する、安定な腸管外投与しうる製
剤の製造である。
【０００５】本発明は、スプレノペンチン又はスプレノ
ペンチン同族体を免疫刺激剤として腸管外投与しうる貯
蔵安定な形で含有する製造を提供することを課題とする
。
ペンチン同族体を免疫刺激剤として腸管外投与しうる貯
蔵安定な形で含有する製造を提供することを課題とする
。
【０００６】
【問題を解決するための手段】本発明によれば、上記課
題を、スプレノペンチン又はスプレノペンチン同族体の
使用下に沈殿域の回避下でｐＨ− 範囲を６．０〜８．
０、好ましくは６．５〜７．５に調整し、ペプチドとし
て好ましくはジアセチルスプレノペンチンヒドロクナリ
ドを１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で使用し、安定性促進
剤として９０℃〜９５℃に調節された、ヒドロキシ安息
香酸エステルの水性溶液を混合割合１：１〜１０：１、
好ましくは５：１で使用することによって解決する。ペ
プチドを０．１モル／ｌ苛性ソーダ溶液中に溶解し、次
いで９０℃〜９５℃に調節されたヒドロキシ安息香酸溶
液を加える。ｐＨ− 値− 調整後、溶液を０．２−
μｍ− 濾過膜を介して滅菌し、無菌条件下で２− ｍ
ｌ− アンプルに詰める。ヒドロキシ安息香酸エステル
を、０．１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で使用するのが好ま
しい。
題を、スプレノペンチン又はスプレノペンチン同族体の
使用下に沈殿域の回避下でｐＨ− 範囲を６．０〜８．
０、好ましくは６．５〜７．５に調整し、ペプチドとし
て好ましくはジアセチルスプレノペンチンヒドロクナリ
ドを１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で使用し、安定性促進
剤として９０℃〜９５℃に調節された、ヒドロキシ安息
香酸エステルの水性溶液を混合割合１：１〜１０：１、
好ましくは５：１で使用することによって解決する。ペ
プチドを０．１モル／ｌ苛性ソーダ溶液中に溶解し、次
いで９０℃〜９５℃に調節されたヒドロキシ安息香酸溶
液を加える。ｐＨ− 値− 調整後、溶液を０．２−
μｍ− 濾過膜を介して滅菌し、無菌条件下で２− ｍ
ｌ− アンプルに詰める。ヒドロキシ安息香酸エステル
を、０．１〜１０ｍｇ／ｍｌの濃度で使用するのが好ま
しい。
【０００７】この処理方法に従って製造されたペプチド
製剤は、良好な安定性を示し、腸管外使用も可能である
。
製剤は、良好な安定性を示し、腸管外使用も可能である
。
【０００８】ペプチドに対する溶解媒体及び− 安定剤
としてヒドロキシ安息香酸エステルの使用は、新規であ
り、それによって驚くべき成果が得られる。
としてヒドロキシ安息香酸エステルの使用は、新規であ
り、それによって驚くべき成果が得られる。
【０００９】本発明による溶液は、水性溶液及び対応す
る凍結乾燥物の安定性を改良することができるので、保
存処理の制限はもはや必要なく、生じる溶液は腸管外で
さえも投与することができる。
る凍結乾燥物の安定性を改良することができるので、保
存処理の制限はもはや必要なく、生じる溶液は腸管外で
さえも投与することができる。
【００１０】有効物質に規定された、保存条件の制限（
極めて冷涼な貯蔵及び湿気を防ぐ）は、除かれる。
極めて冷涼な貯蔵及び湿気を防ぐ）は、除かれる。
【００１１】
【００１２】
【例１】０．０２モル／ｌリン酸６００ｍｌ中で、ジア
セチルスプレノペンチンヒドロクロリド２７ｇを溶解す
る。過剰の水酸化ナトリウムによって先ず８．０〜９．
０のｐＨ− 値を調整する。２０分の撹拌後に、０．０
２モル／ｌリン酸でｐＨ７．５に調整する。注射用水３
００ｍｌ中にヒドロキシ安息香酸メチルエステル１．５
ｇを９０℃〜９５℃で溶解し、直ちに、撹拌下に反応混
合物と混合する。ｐＨ− 値を６．９−７．１に調整す
る。 次いで反応混合物を１ｌに満たし、０．２− μｍ−
濾過膜を介して滅菌し、無菌条件下に大量に調製する。
セチルスプレノペンチンヒドロクロリド２７ｇを溶解す
る。過剰の水酸化ナトリウムによって先ず８．０〜９．
０のｐＨ− 値を調整する。２０分の撹拌後に、０．０
２モル／ｌリン酸でｐＨ７．５に調整する。注射用水３
００ｍｌ中にヒドロキシ安息香酸メチルエステル１．５
ｇを９０℃〜９５℃で溶解し、直ちに、撹拌下に反応混
合物と混合する。ｐＨ− 値を６．９−７．１に調整す
る。 次いで反応混合物を１ｌに満たし、０．２− μｍ−
濾過膜を介して滅菌し、無菌条件下に大量に調製する。
【００１３】
【例２】注射用水５００ｍｌ中に、スフレノペンチンヒ
ドロクロリド２７ｇを溶解する。溶液のｐＨ− 値を先
ずメグルミンで８．０〜９．０に、次いで２０分の撹拌
後、１モル／ｌ塩酸でｐＨ７．５に調整する。注射用水
２００ｍｌ中に、ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル
０．７５ｇを９０℃〜９５℃で溶解し、直ちに撹拌下に
ペプチド溶液と混合する。プロピレングリコール２００
ｇの添加後、反応混合物を１ｌに満たし、０．２− μ
ｍ− 濾過膜を介して滅菌し、無菌条件下にビンに詰め
る。
ドロクロリド２７ｇを溶解する。溶液のｐＨ− 値を先
ずメグルミンで８．０〜９．０に、次いで２０分の撹拌
後、１モル／ｌ塩酸でｐＨ７．５に調整する。注射用水
２００ｍｌ中に、ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル
０．７５ｇを９０℃〜９５℃で溶解し、直ちに撹拌下に
ペプチド溶液と混合する。プロピレングリコール２００
ｇの添加後、反応混合物を１ｌに満たし、０．２− μ
ｍ− 濾過膜を介して滅菌し、無菌条件下にビンに詰め
る。
【００１４】
【例３】ジアセチルスプレノペンチンヒドロクロリド２
０ｇを、０．０５モル／ｌ苛性ソーダ溶液４５０ｍｌ中
に溶解する。次いでアラニン５０ｇを加える。
０ｇを、０．０５モル／ｌ苛性ソーダ溶液４５０ｍｌ中
に溶解する。次いでアラニン５０ｇを加える。
【００１５】注射用水４５０ｍｌ中に、ヒドロキシ安息
香酸メチルエステル１．５ｇを９０℃〜９５℃で溶解し
、直ちにペプチド溶液と混合する。２０分の撹拌の後に
、ｐＨ− 値を塩酸でｐＨ７．５に調整し、容量を注射
用水で１ｌに満たす。濾過膜を介して滅菌された注射溶
液を、無菌条件下に注射用ビンに詰め、２５℃までの温
度で凍結乾燥する。
香酸メチルエステル１．５ｇを９０℃〜９５℃で溶解し
、直ちにペプチド溶液と混合する。２０分の撹拌の後に
、ｐＨ− 値を塩酸でｐＨ７．５に調整し、容量を注射
用水で１ｌに満たす。濾過膜を介して滅菌された注射溶
液を、無菌条件下に注射用ビンに詰め、２５℃までの温
度で凍結乾燥する。
【００１６】
【発明の効果】本発明によれば、ヒト用医薬に於ける免
疫刺激剤として使用される、安定な、液状の又は凍結乾
燥された製剤が得られる。これは改良されたかつより一
層長い安定性を示す。
疫刺激剤として使用される、安定な、液状の又は凍結乾
燥された製剤が得られる。これは改良されたかつより一
層長い安定性を示す。
Claims (12)
- 【請求項１】 ６．０〜８．０のｐＨ− 値に緩衝さ
れた水性溶液又は溶剤含有スプレノペンチン− 又はス
プレノペンチン同族体− 溶液と同時に添加されたヒド
ロキシ安息香酸エステルとから成る、腸管外投与しうる
、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤。 - 【請求項２】 ペプチドとしてジアセチルスプレノペ
ンチンヒドロクロリドを１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で
及びヒドロキシ安息香酸エステルを０．１〜１０ｍｇ／
ｍｌの濃度で含有する請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 ペプチド溶液を、通常の薬学的かつ薬
理学的に適当な緩衝物質で６．５〜７．５のｐＨ− 値
に緩衝する請求項１又は２記載の製剤。 - 【請求項４】 ペプチド溶液と添加されるヒドロキシ
安息香酸溶液の混合割合は、１：１０〜１０：１、好ま
しくは５：１である請求項１ないし３のいずれかに記載
の製剤。 - 【請求項５】 溶液は、有機溶剤としてプロピレング
リコール及び（又は）エタノールを含有する請求項１な
いし４のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項６】 溶液は、１％〜１０％凍結乾燥賦形剤
、好ましくはマンニトール又はアラニンを含有し、３０
℃までの温度で凍結乾燥する請求項１ないし５のいずれ
かに記載の製剤。 - 【請求項７】 ６．０〜８．０のｐＨ− 値に緩衝さ
れた水性又は溶剤含有スプレノペンチン− 又はスプレ
ノペンチン同族体溶液に、９０℃〜９５℃に加熱された
水性ヒドロキシ安息香酸エステル溶液を加え、通常の薬
学技術に従って滅菌し、ビンに詰めるか又は凍結乾燥す
ることを特徴とする、腸管外投与しうる貯蔵安定な、免
疫刺激性製剤の製造方法。 - 【請求項８】 ペプチドとしてジアセチルスプレノペ
ンチルヒドロクロリドを１〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度で
使用し、ヒドロキシ安息香酸を０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ
の濃度で使用する請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 ペプチド溶液を、薬学的に及び薬理学
的に適当な緩衝物質で、６．５〜７．５のｐＨ− 値に
緩衝する請求項７又は８記載の方法。 - 【請求項１０】 ペプチド溶液とヒドロキシ安息香酸
溶液との混合割合は、１：１〜１０：１、好ましくは５
：１である請求項７ないし９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 溶液に、有機溶剤としてプロピレン
グリコール及び（又は）エタールを加える。 - 【請求項１２】 溶液に１％〜１０％凍結乾燥賦形剤
、好ましくはマンニトール又はアラニンを加え、次いで
３０℃までの温度で凍結乾燥する請求項７ないし１１の
いずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DD61K/338431-1 | 1990-03-06 | ||
| DD90338431A DD292382B5 (de) | 1990-03-06 | 1990-03-06 | Verfahren zur herstellung eines parenteral applizierbaren lagerbestaendigen immunstimulierenden praeparats |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04211611A true JPH04211611A (ja) | 1992-08-03 |
| JPH0692315B2 JPH0692315B2 (ja) | 1994-11-16 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0692315B2 (ja) |
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| DD273980B5 (de) * | 1988-07-12 | 1994-04-14 | Berlin Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung |
| DD296084A5 (de) * | 1989-07-27 | 1991-11-21 | Adw | Verfahren zur herstellung von humanen spleninderivaten |
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- 1990-03-06 DD DD90338431A patent/DD292382B5/de unknown
-
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- 1991-03-04 CA CA002037531A patent/CA2037531A1/en not_active Abandoned
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