JP2004506647A - ペプチド塩の製造方法、その使用、前記ペプチド塩を含有する製薬製剤 - Google Patents
ペプチド塩の製造方法、その使用、前記ペプチド塩を含有する製薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004506647A JP2004506647A JP2002519484A JP2002519484A JP2004506647A JP 2004506647 A JP2004506647 A JP 2004506647A JP 2002519484 A JP2002519484 A JP 2002519484A JP 2002519484 A JP2002519484 A JP 2002519484A JP 2004506647 A JP2004506647 A JP 2004506647A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- salt
- acid
- peptide salt
- ion exchanger
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 8
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims description 3
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 claims description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127233 azaline B Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims description 2
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 229950011372 teverelix Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 abstract description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 2
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 2
- -1 compound salt Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5r,6s) Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N Dibutyl phosphate Chemical compound CCCCOP(O)(=O)OCCCC JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HTDKEJXHILZNPP-UHFFFAOYSA-N dioctyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCC HTDKEJXHILZNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 1
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WRKCIHRWQZQBOL-UHFFFAOYSA-N octyl dihydrogen phosphate Chemical class CCCCCCCCOP(O)(O)=O WRKCIHRWQZQBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108010092834 ramorelix Proteins 0.000 description 1
- 229950000277 ramorelix Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本発明はペプチド塩を含有する製薬製剤、その製造および使用に関する。本発明は特に長く持続する効果を有する、哺乳動物に非経口的に投与するためのセトロレリックスエンボン酸塩のようなＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストのわずかに溶解する塩を含有する製薬製剤に関する。
Description
【０００１】
本発明はペプチド塩、特にわずかに溶解するペプチド塩の新規製造方法および薬剤を製造するためのその使用に関する。本発明は更に本発明により製造される少なくとも１種のペプチド塩を含有する製薬製剤およびその製造方法に関する。
【０００２】
国際特許ＰＣＴ／ＥＰ９４／０３９０４号には酸性塩の水溶液と塩基性ペプチドの酢酸溶液とを反応させ、わずかに溶解するペプチドの酸付加塩を沈殿することによるわずかに溶解するペプチドの製造方法が記載されている。例えばＬＨＲＨアンタゴニスト、セトロレリックスエンボン酸塩（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ ｅｍｂｏｎａｔｅ）の製造が記載されている。
【０００３】
本発明は、塩基性ペプチドの酸付加塩（出発ペプチド塩）（１）を、適当な希釈剤の存在で、混合した層状イオン交換体または酸性イオン交換体および塩基性イオン交換体の混合物と反応させ、遊離塩基性ペプチドを形成し、引き続きイオン交換体を分離し、その後遊離塩基性ペプチドを無機酸または有機酸と反応させ、所望のペプチドの酸付加塩（最終ペプチド塩）（２）を形成し、引き続き希釈剤を除去することを特徴とするペプチド塩の新規製造方法に関する。
【０００４】
ここで塩基性ペプチドの表現は、アルギニン、ピリジルアラニンまたはリシンのような塩基性アミノ酸またはペプチドのＮ末端または単に少なくとも１個の塩基性基を含有するポリ（アミノ酸）を意味する。
【０００５】
有利なペプチドはＬＨＲＨアンタゴニストアンチド（ａｎｔｉｄｅ）、Ａ−７５９９８、ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、ＮａＩ−Ｇｌｕアンタゴニスト、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、テベレリックス（ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ）（アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ、登録商標））および米国特許第５９４２４９３号およびドイツ特許第１９９１１７７１．３号に記載のアンタゴニストであり、これらの成分は引用により本発明に含まれる。他のペプチドはアバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アザリン（ａｚａｌｉｎｅ）Ｂ、デチレリックス（ｄｅｔｉｒｅｌｉｘ）、ラモレリックス（ｒａｍｏｒｅｌｉｘ）（Ｓｔｏｅｃｋｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｓａｎｄｏｗ、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９９３、１１９、４５７）およびＲＳ−６８４３９である。前記ペプチドの構造は、Ｂｅｈｒｅ等、ＧｎＲＨ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２ｎｄ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｏｖｕｌａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ、Ｔｈｅ Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｔ．Ｋｕｔｓｃｈｅｒ等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９７、１０９、２２４０に記載されている。
【０００６】
出発物質として使用されるペプチドの酸付加塩は、有利には酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩のような容易に溶解する塩である。
【０００７】
本発明の方法により、出発ペプチド塩を希釈剤に全部または部分的に溶解するかまたはこれに懸濁させる。引き続き希釈剤を添加する。溶剤と希釈剤は同じでも異なっていてもよい。可能な溶剤および希釈剤は、例えば水、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、ジメチルケトン、メチルエチルケトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびこれらの混合物である。エタノール、イソプロパノールまたはアセトンが有利である。１〜６０％、有利には５〜５０％の含水量が同様に有利である。
【０００８】
混合した層状イオン交換体、すなわち酸性イオン交換体と塩基性イオン交換体の混合物を出発ペプチド塩の溶液または懸濁液に添加する。可能なイオン交換体は、例えばアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、登録商標）である。
【０００９】
イオン交換体の量はペプチド１個当たりの塩基性基の数に依存する。この量は一定のｐＨ値が得られるまでの添加により決定する。例えばセトロレリックス１ｇに対して１０ｇのアンバーライトＭＢ−３が必要である。
【００１０】
塩基の製造中に塩基溶液のｐＨ値を、特に塩基反応するアミノ酸を有するペプチド塩の場合は、使用される活性化合物塩に依存して、しかし特にＬＨＲＨアンタゴニスト（例えばセトロレリックス、Ｄ−６３１５３、アバレリックス、ガニレリックス、ラモレリックス、これらは例えば酢酸塩として存在してもよい）の塩の場合は、使用される活性化合物に依存して７．５〜１３に調節する。
【００１１】
ペプチドの分解を避けるために、温度は２５〜３０℃を上回るべきでない。遊離塩基を製造する反応はセトロレリックス酢酸塩から出発する場合は、通常は数分以内、例えば２０分以内で行う。セトロレリックスエンボン酸塩から出発する場合はこれより長く、例えば約１時間であってもよい。一定のｐＨ値に達した後で分解生成物が、例えば溶液の塩基性により形成されることがあるので反応を停止すべきである。
【００１２】
引き続き反応混合物からイオン交換体を除去する。除去はスクリーニング、濾過、遠心分離またはカラム濾過により行うことができる。
【００１３】
不安定である遊離ペプチド塩基の透明から不透明までの溶液をできるだけ速く酸と反応させ、所望の酸付加塩を形成すべきである。酸を固体の物質としてまたは溶液でまたは懸濁液として添加することができる。厳密に同じ方法で酸溶液への遊離ペプチド塩基の溶解を行うことができる。
【００１４】
反応時間は数分から数時間までの範囲にある。例えばセトロレリックスエンボン酸塩の形成のためには反応時間は１．５時間である。
【００１５】
通常は透明である反応溶液を、引き続き滅菌濾過する。引き続き溶剤を除去し、純粋なペプチド塩を取得することができる。選択的に溶剤を除去する前に、溶液に賦形剤、添加剤または担持物質を添加することができる。賦形剤の添加は滅菌濾過の前に固体としてまたは滅菌濾過後に滅菌濾過した溶液として行うことができる。
【００１６】
適当な賦形剤は、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、可溶性澱粉である。
【００１７】
本発明により、適当な酸を添加することにより以下の塩を製造することができる。酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アルギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、塩化物、ジブチル燐酸塩、クエン酸二水素塩、ジオクチル燐酸塩、ジヘキサデシル燐酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、塩酸塩、クエン酸水素塩、ヨウ化物、乳酸塩、α−リポ酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、パモア酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、燐酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、オレイン酸塩、オクチル燐酸塩。
【００１８】
本発明を以下の実施例により説明する。本発明は実施例に限定されない。
【００１９】
例１
Ｄ−２０７６１ セトロレリックスエンボン酸塩（パモア酸塩）４６．４７ｇを水１１９３ｇに少量ずつ添加し、撹拌しながら溶解した（＝溶液１）。引き続き溶液１を９６％エタノール３２６１ｇを加えて撹拌しながら希釈した（＝溶液２）。希釈後、溶液２をガラス繊維プレフィルターを通過して濾過し、濾液をアンバーライトＭＢ−３（強酸性カチオン交換体とアニオン交換体から形成される混合した層状イオン交換体）３９０ｇと撹拌しながら混合した（＝混合物１）。マンニトール３１６．８ｇを水１２６７ｇに撹拌しながら溶解した（＝溶液３）。１５分間撹拌後、混合物１の上澄み溶液のｐＨ値を測定し、更に５分間撹拌後、再びｐＨ値を測定した。引き続き溶液を、１２．５のｐＨ値に達した後に細かい網のふるいを通過してアンバーライトＭＢ−３から分離した（＝溶液４）。
【００２０】
溶液４ ４１６２ｇをエンボン酸５．３４ｇと撹拌しながら混合した。この混合物を更に１．５時間激しく撹拌し、いくらか濁った溶液を引き続きガラス繊維プレフィルターを通過して濾過した。この溶液で８．４のｐＨ値を測定した（＝溶液５）。測定したｐＨ値は粘性電解液を使用してすりガラス電極で測定した。ｐＨ値は相対的な値としてのみ評価され、それというのも測定した溶液または懸濁液はエタノールを含有し、従って明らかにより高い値を示すからである。
【００２１】
溶液５ ３３３３ｇを、室温に調節した反応装置中で滅菌濾過し、溶液３ ５２８ｇを滅菌濾過し、溶液５が得られ、これを撹拌しながら室温に調節した（＝溶液６）。
【００２２】
溶液６を４０℃に加温し、引き続きエタノール／水混合物を真空で蒸留して１９３１ｇまで分離した（＝懸濁液１）。セトロレリックスエンボン酸塩懸濁液１を室温に冷却し、撹拌しながら滅菌した注入用水を加えて３０００ｇに希釈した（＝懸濁液２）。室温に調節した、使用できる懸濁液２それぞれ３．０ｇを引き続き１０ｍｌ注入びんに分配し、凍結乾燥ストッパーを備え、凍結乾燥装置に移した。注入びんを凍結乾燥装置中でプレート温度−４０℃で凍結した。プレート温度を−４０℃から２０℃に上昇して乾燥工程を使用して乾燥した。凍結乾燥装置に滅菌濾過した窒素を充填し、装置中の注入びんを密閉し、引き続き波形のキャップを装着し、回転した。
【００２３】
凍結乾燥後、密閉した注入びんをγ線により１２ｋＧｙ（ｍｉｎ）から１５ｋＧｙで滅菌した。これは任意である。
【００２４】
注入びん１１４０．０（７）ｍｇはセトロレリックス３０ｍｇに相当するセトロレリックスエンボン酸塩３４．０７ｍｇおよびマンニトール１０６ｍｇを含有する。再生のために注入用水２ｍｌを使用する。得られる懸濁液は筋肉内投与または皮下投与により投与できる。
【００２５】
生物学的作用
例１により得られたセトロレリックスエンボン酸塩（２：１）、凍結乾燥物（３０ｍｇ）を注入用水２ｍｌ中に再懸濁させ、引き続き非経口的に、有利には皮下投与または筋肉内投与できる。
【００２６】
皮下投与の場合に、セトロレリックスエンボン酸塩（２：１）に関して約３０〜５０％のバイオアベイラビリティ（静脈内投与したセトロレリクス酢酸塩＝１００％）が見い出される。セトロレリックスエンボン酸塩（２：１）凍結乾燥物の特別の利点は、患者にバースト効果が見られないかまたは少ないことである。効果の継続時間は用量に依存し、３０〜１５０ｍｇの用量で２〜８週間またはそれ以上である。本発明によるセトロレリックスエンボン酸塩（２：１）凍結乾燥物はすでにヒトで、臨床段階Ｉで検査された。
【００２７】
図１はヒトでの例１によるセトロレリックスエンボン酸塩（２：１）凍結乾燥物６０ｍｇの筋肉内投与から開始する時間の関数としてのセトロレリックス血漿濃度の経過を示す。バースト効果（約１００ｎｇ／ｍｌ）は検出されない。効果の継続時間は７００時間より長い。投与後１５０時間から約２ｎｇ／ｍｌの一定の血漿水準である。バイオアベイラビリティは約４０％であった。
【００２８】
本発明によるペプチド塩の適用領域は、例えばＢＰＨ、筋腫および子宮内膜症である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ヒトでの例１によるセトロレリックスエンボン酸塩（２：１）凍結乾燥物６０ｍｇの筋肉内投与から開始する時間の関数としてのセトロレリックス血漿濃度の経過を示すグラフである。
本発明はペプチド塩、特にわずかに溶解するペプチド塩の新規製造方法および薬剤を製造するためのその使用に関する。本発明は更に本発明により製造される少なくとも１種のペプチド塩を含有する製薬製剤およびその製造方法に関する。
【０００２】
国際特許ＰＣＴ／ＥＰ９４／０３９０４号には酸性塩の水溶液と塩基性ペプチドの酢酸溶液とを反応させ、わずかに溶解するペプチドの酸付加塩を沈殿することによるわずかに溶解するペプチドの製造方法が記載されている。例えばＬＨＲＨアンタゴニスト、セトロレリックスエンボン酸塩（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ ｅｍｂｏｎａｔｅ）の製造が記載されている。
【０００３】
本発明は、塩基性ペプチドの酸付加塩（出発ペプチド塩）（１）を、適当な希釈剤の存在で、混合した層状イオン交換体または酸性イオン交換体および塩基性イオン交換体の混合物と反応させ、遊離塩基性ペプチドを形成し、引き続きイオン交換体を分離し、その後遊離塩基性ペプチドを無機酸または有機酸と反応させ、所望のペプチドの酸付加塩（最終ペプチド塩）（２）を形成し、引き続き希釈剤を除去することを特徴とするペプチド塩の新規製造方法に関する。
【０００４】
ここで塩基性ペプチドの表現は、アルギニン、ピリジルアラニンまたはリシンのような塩基性アミノ酸またはペプチドのＮ末端または単に少なくとも１個の塩基性基を含有するポリ（アミノ酸）を意味する。
【０００５】
有利なペプチドはＬＨＲＨアンタゴニストアンチド（ａｎｔｉｄｅ）、Ａ−７５９９８、ガニレリックス（ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、ＮａＩ−Ｇｌｕアンタゴニスト、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、テベレリックス（ｔｅｖｅｒｅｌｉｘ）（アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ、登録商標））および米国特許第５９４２４９３号およびドイツ特許第１９９１１７７１．３号に記載のアンタゴニストであり、これらの成分は引用により本発明に含まれる。他のペプチドはアバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、アザリン（ａｚａｌｉｎｅ）Ｂ、デチレリックス（ｄｅｔｉｒｅｌｉｘ）、ラモレリックス（ｒａｍｏｒｅｌｉｘ）（Ｓｔｏｅｃｋｅｍａｎｎ ａｎｄ Ｓａｎｄｏｗ、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９９３、１１９、４５７）およびＲＳ−６８４３９である。前記ペプチドの構造は、Ｂｅｈｒｅ等、ＧｎＲＨ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２ｎｄ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｏｖｕｌａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ、Ｔｈｅ Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｔ．Ｋｕｔｓｃｈｅｒ等、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９７、１０９、２２４０に記載されている。
【０００６】
出発物質として使用されるペプチドの酸付加塩は、有利には酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩のような容易に溶解する塩である。
【０００７】
本発明の方法により、出発ペプチド塩を希釈剤に全部または部分的に溶解するかまたはこれに懸濁させる。引き続き希釈剤を添加する。溶剤と希釈剤は同じでも異なっていてもよい。可能な溶剤および希釈剤は、例えば水、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、ジメチルケトン、メチルエチルケトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびこれらの混合物である。エタノール、イソプロパノールまたはアセトンが有利である。１〜６０％、有利には５〜５０％の含水量が同様に有利である。
【０００８】
混合した層状イオン交換体、すなわち酸性イオン交換体と塩基性イオン交換体の混合物を出発ペプチド塩の溶液または懸濁液に添加する。可能なイオン交換体は、例えばアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、登録商標）である。
【０００９】
イオン交換体の量はペプチド１個当たりの塩基性基の数に依存する。この量は一定のｐＨ値が得られるまでの添加により決定する。例えばセトロレリックス１ｇに対して１０ｇのアンバーライトＭＢ−３が必要である。
【００１０】
塩基の製造中に塩基溶液のｐＨ値を、特に塩基反応するアミノ酸を有するペプチド塩の場合は、使用される活性化合物塩に依存して、しかし特にＬＨＲＨアンタゴニスト（例えばセトロレリックス、Ｄ−６３１５３、アバレリックス、ガニレリックス、ラモレリックス、これらは例えば酢酸塩として存在してもよい）の塩の場合は、使用される活性化合物に依存して７．５〜１３に調節する。
【００１１】
ペプチドの分解を避けるために、温度は２５〜３０℃を上回るべきでない。遊離塩基を製造する反応はセトロレリックス酢酸塩から出発する場合は、通常は数分以内、例えば２０分以内で行う。セトロレリックスエンボン酸塩から出発する場合はこれより長く、例えば約１時間であってもよい。一定のｐＨ値に達した後で分解生成物が、例えば溶液の塩基性により形成されることがあるので反応を停止すべきである。
【００１２】
引き続き反応混合物からイオン交換体を除去する。除去はスクリーニング、濾過、遠心分離またはカラム濾過により行うことができる。
【００１３】
不安定である遊離ペプチド塩基の透明から不透明までの溶液をできるだけ速く酸と反応させ、所望の酸付加塩を形成すべきである。酸を固体の物質としてまたは溶液でまたは懸濁液として添加することができる。厳密に同じ方法で酸溶液への遊離ペプチド塩基の溶解を行うことができる。
【００１４】
反応時間は数分から数時間までの範囲にある。例えばセトロレリックスエンボン酸塩の形成のためには反応時間は１．５時間である。
【００１５】
通常は透明である反応溶液を、引き続き滅菌濾過する。引き続き溶剤を除去し、純粋なペプチド塩を取得することができる。選択的に溶剤を除去する前に、溶液に賦形剤、添加剤または担持物質を添加することができる。賦形剤の添加は滅菌濾過の前に固体としてまたは滅菌濾過後に滅菌濾過した溶液として行うことができる。
【００１６】
適当な賦形剤は、例えばマンニトール、ソルビトール、キシリトール、可溶性澱粉である。
【００１７】
本発明により、適当な酸を添加することにより以下の塩を製造することができる。酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アルギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、塩化物、ジブチル燐酸塩、クエン酸二水素塩、ジオクチル燐酸塩、ジヘキサデシル燐酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、塩酸塩、クエン酸水素塩、ヨウ化物、乳酸塩、α−リポ酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、パモア酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、燐酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、オレイン酸塩、オクチル燐酸塩。
【００１８】
本発明を以下の実施例により説明する。本発明は実施例に限定されない。
【００１９】
例１
Ｄ−２０７６１ セトロレリックスエンボン酸塩（パモア酸塩）４６．４７ｇを水１１９３ｇに少量ずつ添加し、撹拌しながら溶解した（＝溶液１）。引き続き溶液１を９６％エタノール３２６１ｇを加えて撹拌しながら希釈した（＝溶液２）。希釈後、溶液２をガラス繊維プレフィルターを通過して濾過し、濾液をアンバーライトＭＢ−３（強酸性カチオン交換体とアニオン交換体から形成される混合した層状イオン交換体）３９０ｇと撹拌しながら混合した（＝混合物１）。マンニトール３１６．８ｇを水１２６７ｇに撹拌しながら溶解した（＝溶液３）。１５分間撹拌後、混合物１の上澄み溶液のｐＨ値を測定し、更に５分間撹拌後、再びｐＨ値を測定した。引き続き溶液を、１２．５のｐＨ値に達した後に細かい網のふるいを通過してアンバーライトＭＢ−３から分離した（＝溶液４）。
【００２０】
溶液４ ４１６２ｇをエンボン酸５．３４ｇと撹拌しながら混合した。この混合物を更に１．５時間激しく撹拌し、いくらか濁った溶液を引き続きガラス繊維プレフィルターを通過して濾過した。この溶液で８．４のｐＨ値を測定した（＝溶液５）。測定したｐＨ値は粘性電解液を使用してすりガラス電極で測定した。ｐＨ値は相対的な値としてのみ評価され、それというのも測定した溶液または懸濁液はエタノールを含有し、従って明らかにより高い値を示すからである。
【００２１】
溶液５ ３３３３ｇを、室温に調節した反応装置中で滅菌濾過し、溶液３ ５２８ｇを滅菌濾過し、溶液５が得られ、これを撹拌しながら室温に調節した（＝溶液６）。
【００２２】
溶液６を４０℃に加温し、引き続きエタノール／水混合物を真空で蒸留して１９３１ｇまで分離した（＝懸濁液１）。セトロレリックスエンボン酸塩懸濁液１を室温に冷却し、撹拌しながら滅菌した注入用水を加えて３０００ｇに希釈した（＝懸濁液２）。室温に調節した、使用できる懸濁液２それぞれ３．０ｇを引き続き１０ｍｌ注入びんに分配し、凍結乾燥ストッパーを備え、凍結乾燥装置に移した。注入びんを凍結乾燥装置中でプレート温度−４０℃で凍結した。プレート温度を−４０℃から２０℃に上昇して乾燥工程を使用して乾燥した。凍結乾燥装置に滅菌濾過した窒素を充填し、装置中の注入びんを密閉し、引き続き波形のキャップを装着し、回転した。
【００２３】
凍結乾燥後、密閉した注入びんをγ線により１２ｋＧｙ（ｍｉｎ）から１５ｋＧｙで滅菌した。これは任意である。
【００２４】
注入びん１１４０．０（７）ｍｇはセトロレリックス３０ｍｇに相当するセトロレリックスエンボン酸塩３４．０７ｍｇおよびマンニトール１０６ｍｇを含有する。再生のために注入用水２ｍｌを使用する。得られる懸濁液は筋肉内投与または皮下投与により投与できる。
【００２５】
生物学的作用
例１により得られたセトロレリックスエンボン酸塩（２：１）、凍結乾燥物（３０ｍｇ）を注入用水２ｍｌ中に再懸濁させ、引き続き非経口的に、有利には皮下投与または筋肉内投与できる。
【００２６】
皮下投与の場合に、セトロレリックスエンボン酸塩（２：１）に関して約３０〜５０％のバイオアベイラビリティ（静脈内投与したセトロレリクス酢酸塩＝１００％）が見い出される。セトロレリックスエンボン酸塩（２：１）凍結乾燥物の特別の利点は、患者にバースト効果が見られないかまたは少ないことである。効果の継続時間は用量に依存し、３０〜１５０ｍｇの用量で２〜８週間またはそれ以上である。本発明によるセトロレリックスエンボン酸塩（２：１）凍結乾燥物はすでにヒトで、臨床段階Ｉで検査された。
【００２７】
図１はヒトでの例１によるセトロレリックスエンボン酸塩（２：１）凍結乾燥物６０ｍｇの筋肉内投与から開始する時間の関数としてのセトロレリックス血漿濃度の経過を示す。バースト効果（約１００ｎｇ／ｍｌ）は検出されない。効果の継続時間は７００時間より長い。投与後１５０時間から約２ｎｇ／ｍｌの一定の血漿水準である。バイオアベイラビリティは約４０％であった。
【００２８】
本発明によるペプチド塩の適用領域は、例えばＢＰＨ、筋腫および子宮内膜症である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ヒトでの例１によるセトロレリックスエンボン酸塩（２：１）凍結乾燥物６０ｍｇの筋肉内投与から開始する時間の関数としてのセトロレリックス血漿濃度の経過を示すグラフである。
Claims (10)
- ペプチド塩の製造方法において、塩基性ペプチドの酸付加塩（出発ペプチド塩）（１）を、適当な希釈剤の存在で、混合した層状イオン交換体または酸性イオン交換体および塩基性イオン交換体の混合物と反応させ、遊離塩基性ペプチドを形成し、引き続きイオン交換体を分離し、その後遊離塩基性ペプチドを無機酸または有機酸と反応させ、所望のペプチドの酸付加塩（最終ペプチド塩）（２）を形成し、引き続き希釈剤を除去することを特徴とするペプチド塩の製造方法。
- 出発ペプチド塩として、セトロレリックス、テベレリックス、アバレリックス、ガニレリックス、アザリンＢアンチド、Ａ−７５９９８、デチレリックス、ラモレリックス、ＲＳ−６８４３９を使用する請求項１記載の方法。
- 酸がエンボン酸、ステアリン酸またはサリチル酸である請求項１または２記載の方法。
- セトロレリックスとエンボン酸のモル比が２：１である請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
- 希釈剤を凍結乾燥により除去する請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
- 請求項１から５までのいずれか１項記載の方法により得られるペプチド塩。
- 請求項５記載の方法により得られる凍結乾燥したペプチド塩。
- 製薬的賦形剤、担持物質および／または充填剤と一緒に請求項６または７記載のペプチド塩を含有する製薬製剤。
- 希釈剤を除去する前に、製薬的賦形剤、担持物質および／または充填剤を全部または一部分添加することを特徴とする請求項８記載の製薬製剤の製造方法。
- 哺乳動物に非経口投与する薬剤を製造するための請求項１から５までのいずれか１項記載の方法により得られるペプチド塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10040700A DE10040700A1 (de) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP2001/009219 WO2002014347A2 (de) | 2000-08-17 | 2001-08-09 | Verfahren zur herstellung von peptidsalzen, deren verwendung und die peptidsalze enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| CA002355573A CA2355573A1 (en) | 2000-08-17 | 2001-08-22 | Method for the synthesis of peptide salts, their use and the pharmaceutical preparations, containing peptide salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004506647A true JP2004506647A (ja) | 2004-03-04 |
Family
ID=27805895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002519484A Pending JP2004506647A (ja) | 2000-08-17 | 2001-08-09 | ペプチド塩の製造方法、その使用、前記ペプチド塩を含有する製薬製剤 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780972B2 (ja) |
| EP (1) | EP1309607B1 (ja) |
| JP (1) | JP2004506647A (ja) |
| CN (1) | CN1187369C (ja) |
| AR (1) | AR030371A1 (ja) |
| AT (1) | ATE280779T1 (ja) |
| AU (2) | AU1043902A (ja) |
| BG (1) | BG107612A (ja) |
| BR (1) | BR0113296A (ja) |
| CA (1) | CA2355573A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ2003688A3 (ja) |
| DE (2) | DE10040700A1 (ja) |
| DK (1) | DK1309607T3 (ja) |
| EE (1) | EE200300065A (ja) |
| ES (1) | ES2230371T3 (ja) |
| HK (1) | HK1058366A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0300738A3 (ja) |
| IL (1) | IL154150A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA03001448A (ja) |
| NO (1) | NO20030618L (ja) |
| NZ (1) | NZ524023A (ja) |
| PL (1) | PL204496B1 (ja) |
| PT (1) | PT1309607E (ja) |
| RU (1) | RU2266296C2 (ja) |
| SI (1) | SI1309607T1 (ja) |
| SK (1) | SK3032003A3 (ja) |
| TW (1) | TWI236910B (ja) |
| UA (1) | UA74005C2 (ja) |
| WO (1) | WO2002014347A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200300777B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008524284A (ja) * | 2004-12-22 | 2008-07-10 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ほとんど溶解しない塩基性ペプチド複合体の滅菌懸濁液または凍結乾燥物、それを含有する製剤学的配合物の製造方法および医薬品としてのその使用 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| RU2525661C2 (ru) * | 2012-11-15 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИВС им. И.И. Мечникова" РАМН) | Способ получения высокотитражной антимикробной сыворотки для оценки антигенной активности противостафилококковых вакцин |
| CN107056894B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-07-20 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法 |
| EP3590526A1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-08 | Antev Limited | A lyophilization process and a teverelix-tfa lyophilizate obtained thereby |
| CN114249800A (zh) * | 2020-09-22 | 2022-03-29 | 深圳市星银医药有限公司 | 一种双羟萘酸多肽药物的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5714568A (en) * | 1980-06-02 | 1982-01-25 | Buikutaa Shiyarii Andoriyuu | Lh-rh antagonist and manufacture |
| JPS6434997A (en) * | 1987-07-17 | 1989-02-06 | Asta Pharma Ag | Peptide, manufacture, lhrh antagonistic medicine and manufacture |
| JPH06271476A (ja) * | 1993-02-19 | 1994-09-27 | Asta Medica Ag | ペプチド凍結乾燥物及び該乾燥物を含有する不妊症治療及び性腺保護用薬剤 |
| JPH06340543A (ja) * | 1993-05-10 | 1994-12-13 | Sandoz Ag | 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定 |
| WO1998010781A1 (en) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431635A (en) * | 1979-06-13 | 1984-02-14 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| EP1048301A4 (en) * | 1998-01-16 | 2005-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | COMPOSITIONS WITH DELAYED ACTIVE INGREDIENTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
-
2000
- 2000-08-17 DE DE10040700A patent/DE10040700A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-09 AU AU1043902A patent/AU1043902A/xx active Pending
- 2001-08-09 RU RU2003107560/04A patent/RU2266296C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 HU HU0300738A patent/HUP0300738A3/hu unknown
- 2001-08-09 PL PL359495A patent/PL204496B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 DE DE50104316T patent/DE50104316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 EP EP01978273A patent/EP1309607B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 AU AU2002210439A patent/AU2002210439B2/en not_active Ceased
- 2001-08-09 WO PCT/EP2001/009219 patent/WO2002014347A2/de active IP Right Grant
- 2001-08-09 JP JP2002519484A patent/JP2004506647A/ja active Pending
- 2001-08-09 DK DK01978273T patent/DK1309607T3/da active
- 2001-08-09 NZ NZ524023A patent/NZ524023A/en unknown
- 2001-08-09 MX MXPA03001448A patent/MXPA03001448A/es active IP Right Grant
- 2001-08-09 EE EEP200300065A patent/EE200300065A/xx unknown
- 2001-08-09 CN CNB018142192A patent/CN1187369C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 SK SK303-2003A patent/SK3032003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-08-09 ES ES01978273T patent/ES2230371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 CZ CZ2003688A patent/CZ2003688A3/cs unknown
- 2001-08-09 AT AT01978273T patent/ATE280779T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 PT PT01978273T patent/PT1309607E/pt unknown
- 2001-08-09 IL IL15415001A patent/IL154150A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 SI SI200130237T patent/SI1309607T1/xx unknown
- 2001-08-09 BR BR0113296-2A patent/BR0113296A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 AR ARP010103935A patent/AR030371A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-17 TW TW090120293A patent/TWI236910B/zh active
- 2001-08-22 CA CA002355573A patent/CA2355573A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-24 US US09/939,532 patent/US6780972B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-08 UA UA2003032260A patent/UA74005C2/uk unknown
-
2003
- 2003-01-29 ZA ZA200300777A patent/ZA200300777B/xx unknown
- 2003-02-07 NO NO20030618A patent/NO20030618L/no unknown
- 2003-03-06 BG BG107612A patent/BG107612A/bg unknown
-
2004
- 2004-02-13 HK HK04101030A patent/HK1058366A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5714568A (en) * | 1980-06-02 | 1982-01-25 | Buikutaa Shiyarii Andoriyuu | Lh-rh antagonist and manufacture |
| JPS6434997A (en) * | 1987-07-17 | 1989-02-06 | Asta Pharma Ag | Peptide, manufacture, lhrh antagonistic medicine and manufacture |
| JPH06271476A (ja) * | 1993-02-19 | 1994-09-27 | Asta Medica Ag | ペプチド凍結乾燥物及び該乾燥物を含有する不妊症治療及び性腺保護用薬剤 |
| JPH06340543A (ja) * | 1993-05-10 | 1994-12-13 | Sandoz Ag | 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定 |
| WO1998010781A1 (en) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008524284A (ja) * | 2004-12-22 | 2008-07-10 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ほとんど溶解しない塩基性ペプチド複合体の滅菌懸濁液または凍結乾燥物、それを含有する製剤学的配合物の製造方法および医薬品としてのその使用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4033498B2 (ja) | 持続した薬物送達のための水不溶性複合体を含む薬学的処方物 | |
| RU2333743C2 (ru) | Фармацевтическая гелевая композиция для лечения заболеваний, способ ее получения и соответствующий набор | |
| JP2005504787A (ja) | 微晶質ペプチド懸濁液の徐放性 | |
| JP2004506647A (ja) | ペプチド塩の製造方法、その使用、前記ペプチド塩を含有する製薬製剤 | |
| KR100876538B1 (ko) | Ｌｈｒｈ 길항제의 염의 제조방법 | |
| EP1150717B1 (en) | Sustained release salts of pharmaceutically active peptides and their production | |
| JPH04211611A (ja) | 腸管外投与しうる、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤及びこれを製造する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080515 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101210 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111104 |