UA74005C2 - A method for the preparation of peptide salts, use thereof and a pharmaceutical composition containing peptide salts - Google Patents
A method for the preparation of peptide salts, use thereof and a pharmaceutical composition containing peptide salts Download PDFInfo
- Publication number
- UA74005C2 UA74005C2 UA2003032260A UA2003032260A UA74005C2 UA 74005 C2 UA74005 C2 UA 74005C2 UA 2003032260 A UA2003032260 A UA 2003032260A UA 2003032260 A UA2003032260 A UA 2003032260A UA 74005 C2 UA74005 C2 UA 74005C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- peptide
- salt
- acid
- diluent
- salts
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- -1 poly(amino acid) Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 3
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 2
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- WRKCIHRWQZQBOL-UHFFFAOYSA-N octyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCOP(O)(O)=O WRKCIHRWQZQBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N Dibutyl phosphate Chemical compound CCCCOP(O)(=O)OCCCC JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HTDKEJXHILZNPP-UHFFFAOYSA-N dioctyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCC HTDKEJXHILZNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011244 liquid electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нового способу одержання солей пептиду, зокрема, важкорозчинних солей пептиду, та їх 2 застосування для одержання медикаментів. Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять принаймні одну сіль пептиду, яку одержують згідно з винаходом, а також їх одержання.
У міжнародній патентній заявці Мо РСТ/ЕРО4/03904 описано одержання важкорозчинного пептиду шляхом перетворення водного розчину кислої солі оцтовокислим розчином основного пептиду з осадженням важкорозчинної кислотно-адитивної солі пептиду. Описано, наприклад одержання антагоніста І НКН цетрорелікс 70 ембонату.
Предметом даного винаходу є новий спосіб одержання солей пептиду, який відрізняється тим, що кислотно-адитивну сіль основного пептиду (вихідну сіль пептиду) (1) перетворюють у присутності підходящого розріджувача змішаним іонообмінником або сумішшю кислих або основних іонообмінників з утворенням вільного основного пептиду, відразу після цього іонообмінник відокремлюють, а потім вільний основний пептид 12 перетворюють неорганічною або органічною кислотою з утворенням потрібної кислотно-адитивної солі пептиду (кінцевої солі пептиду) (2) і відразу після цього розріджувач видаляють.
Вираз "основний пептид" означає полі(амінокислоти), також у розумінні часткової структури у межах більшої загальної структури, які мають основні амінокислоти, такі як аргінін, піридилаланін чи лізин, або М-кінець пептиду чи просто принаймні одну основну групу.
Оптимальними пептидами є антагоністи ІНКН Апііде, А-75998, Сапігеїїх, МаіІ-СІи-антагоніст, Сеїйгогеїїх,
Темегеїїх (Апіагеїїх 8) а також антагоністи згідно з патентами США 5,942,493 та ОЕ 19911771.3, на зміст яких авторами робиться посилання. Іншими пептидами є Абагеїїх, Агаїїпе В, Оеїйгеїх, Катогеїїх (Зіоескетапп апа
Запдому, У. Сапсег Кев. Сіїп. ОпсоїЇ. 1993, 119, 457) та К5-68439. Структуру зазначених пептидів описано в роботах: Вейге еї а), СпПЕН апіадопівів: ап омегміеєм/у, Ргосеедіпудв ої (Ше 274 МУуопй Сопієгепсе оп Оуцшіайоп с 29 іпдисіоп, Те Рагійепоп Рибіїзпіпд Стор Ца.; Київспег еї аІ., Апдем. Спет. 1997, 109, 2240. Ге)
Як продукти виділення кислотно-адитивних солей пептидів застосовуються насамперед легкорозчинні солі, такі як ацетати, гідрохлориди, сульфати.
Згідно зі способом винаходу, вихідну сіль пептиду повністю або частково розчиняють у розріджувачі або суспендують у ньому. Відразу після цього додають розріджувач. Розчинники та розріджувачі можуть бути о 3о однаковими або різними. Як розчинники або розріджувачі придатними є, наприклад: вода, етанол, метанол, «3 пропанол, ізопропанол, бутанол, ацетон, диметилкетон, метилетилкетон, диметилацетамід, диметилформамід,
М-метилпіролідон, ацетонітрил, пентан, гексан, гептан та їх суміші. Перевагу віддають етанолові, ізопропанолу о або ацетону. Оптимальним також є вміст вологи від 1 до 6095, краще - від 5 до 5095. чІ
До розчину або суспензії вихідної солі пептиду додають змішаний іонообмінник, тобто суміш кислого та м основного іонообмінників. Як іонообмінник придатним є, наприклад, Атрегріе?,
Кількість іонообмінника залежить від числа основних груп пептиду. Кількість визначають шляхом додавання до збереження незмінного рівня рН. Наприклад, для 1г Сеїгогеїїх потрібно 10г Атбрегійе МВ-3.
Значення рН основних розчинів при одержанні основ установлюють залежно від застосовуваної солі активної « 70 речовини, зокрема, у разі солей пептиду з амінокислотами, що реагують з основами, особливо у разі солей -в антагоністів ІНКН (наприклад Сеїйгогеїїх, О-63153, АрБагеїїх, Сапігеїїх, Каптогеїїх, які, наприклад можуть с існувати у формі ацетату), залежно від застосовуваної активної речовини, на рівні від 7,5 до 13. :з» Температура не повинна перевищувати 25-30, щоб уникнути розпаду пептиду. Тривалість реакції для одержання вільної основи зазвичай не перевищує кількох хвилин, наприклад 20хв у разі цетрорелікс ацетату.
Вона може бути й більшою, наприклад, близько год у разі цетрорелікс ембонату. По досягненні незмінного -І значення рН реакцію припиняють, оскільки можуть утворитися, наприклад, продукти розпаду через основність розчинів. - Відразу після цього іонообмінник видаляють з реакційної суміші. Видалення здійснюють шляхом відсіювання, о відфільтровування, центрифугування або колонкової фільтрації. 20 Прозорий або дещо каламутний розчин вільної пептидної основи, який є нестійким, якомога швидше о перетворюють за допомогою кислоти з утворенням потрібної кислотно-адитивної солі. Додають кислоту у вигляді с твердої речовини або у розчині чи суспензії. Так само здійснюють і додавання розчину вільної пептидної основи до кислоти.
Тривалість реакції становить від кількох хвилин до кількох годин. Наприклад, для утворення цетрорелікс ембонату тривалість реакції становить 1,5год.
Відразу після цього реакційний розчин, який зазвичай є прозорим, фільтрують для стерилізації. Відразу (Ф) після цього розчинник видаляють з одержанням чистої солі пептиду. В альтернативному варіанті перед ко видаленням розчинника до розчину додають допоміжні речовини, додатки або носії. Додавання допоміжних речовин здійснюють у вигляді твердої речовини перед фільтруванням для стерилізації або після фільтрування бо для стерилізації у вигляді фільтрованого для стерилізації розчину.
Придатними допоміжними речовинами є, наприклад, маніт, сорбіт, ксиліт, розчинний крохмаль.
Згідно з винаходом, додають відповідну кислоту для одержання таких солей: ацетат, адипат, аскорбат, альгінат, бензоат, бензолсульфонат, бромід, карбонат, цитрат, хлорид, дибутилфосфат, дигідроцитрат, діоктилфосфат, дигексадецилфосфат, фумарат, глюконат, глюкуронат, глутамат, гідрокарбонат, гідротартрат, 65 гідрохлорид, гідроцитрат, йодид, лактат, альфа-ліпоєва кислота, малат, малеат, малонат, памоат (ембонат), пальмітан, фосфат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, танат, олеат, октилфосфат.
Винахід пояснюється за допомогою нижчеподаного прикладу, який не обмежує його обсягу.
Приклад 1: 46,47г О0-20761 порціями додавали до 1193г води і розчиняли при перемішуванні (- розчин 1). Розчин 1 відразу після цього при перемішуванні розріджували 3261г 9695 етанолу (- розчин 2). Розчин 2 після розрідження фільтрували крізь скловолоконний фільтр для попереднього очищення і фільтрат при перемішуванні змішували з
З90г Атрбегійе МВЗ (змішаний іонообмінник із сильнокислих катіонів та аніонообмінників) (- суміш 1). 316,8г маніту розчиняють при перемішуванні у 1267г води (- розчин 3).
Через 15хв перемішування вимірювали значення рН розчину суміші 1, а ще через 5 хвилин перемішування 7/0 знову вимірювали значення рН. Розчин відразу після досягнення значення рН12,5 відокремлюють від Атрегйе
МВЗ3 (7 розчин 4) крізь сито з дрібними отворами. 4162г розчину 4 при перемішуванні змішували з 5,34г ембонової кислоти. Цю суміш енергійно перемішували ще 1,5год і злегка каламутний розчин відразу після цього фільтрували крізь скловолоконний фільтр для попереднього очищення. Цей розчин мав рНВ,4 (- розчин 5). Значення рН вимірювали за допомогою заточеного /5 електрода та в'язкого рідкого електроліту. Значення рН були лише відносними значеннями, оскільки виміряні розчини або суспензії містили етанол, а отже, виявляли явно вищі значення. 3333г розчину 5 фільтрували у підтримуваному при кімнатній температурі реакційному апараті за стерильних умов і 528г розчину З при перемішуванні фільтрували для стерилізації до підтримуваного при кімнатній температурі розчину 5 (- розчин б).
Розчин 6 нагрівали до 402 і відразу після цього суміш етанолу/води відганяли у вакуумі до «-1931г (- суспензія 1). Суспензію цетрорелікс ембонату 1 охолоджували до кімнатної температури і при перемішуванні розводили фільтрованою для стерилізації водою для ін'єкцій до ЗОО0Ог (- суспензія 2). Готову, підтримувану при кімнатній температурі суспензію 2 відразу після цього розфасовували по З,0г у 1Омл ін'єкційні флакони, оснащали пробками і переносили до сублімаційного пристрою. с
Ін'єкційні флакони заморожували при температурі -402С у сублімаційному пристрої. Висушування здійснювали за допомогою програми висушування при температурі -402С з підвищенням до 202С. Сублімаційний і) пристрій заповнювали стерилізованим азотом, ін'єкційні флакони закривали у пристрої й відразу після цього насаджували ковпачки з крайками і краї ковпачків закатували.
Після сублімаційного висушування закриті ін'єкційні флакони при 12Кк(сзу (тіп) - 15Кбу піддавали юю гамма-випроміненню. Останнє не обов'язково. 1 ін'єкційний флакон на 140,0(7)мг містить 34,07мг цетролелікс ембонату, що відповідає ЗОмг Сейгогеїїх, о та 10бмг маніту. Для відновлення вмісту вологи застосовують 2 мл води для ін'єкцій. Одержану суспензію («в вводять внутрішньом'язово або підшкірно.
Біологічна дія: т
Одержаний згідно з Прикладом ліофілізат (ЗОмг) 1 цетрорелікс ембонату (2:1) ресуспендують у 2мл води для ї- ін'єкцій, а потім вводять парентерально, краще - підшкірно або внутрішньом'язово.
При підшкірному введенні виявляють біоакумуляцію цетрорелікс ембонату (2:1) приблизно 30-5095 (100905 - внутрішньовенний цетрорелікс ацетат). Особливою перевагою ліофілізату цетрорелікс ембонату (2:1) є те, що « так званий Вигеі-ЕЄНПекі у пацієнтів незначний або зовсім відсутній. Тривалість дії залежить від дози і при 470 дозі 30-150мг становить 2-8 тижнів або більше. Ліофілізат цетрорелікс ембонату (2:1) згідно з винаходом уже - с було досліджено на людині у клінічній фазі. а На Фіг.1 показано криву концентрації Сеїгогейх у крові залежно від часу (у годинах), починаючи з "» внутрішньом'язового введення людині бОмг ліофілізату цетрорелікс ембонату (21) за Прикладом 1. ВигеіЕпПекі (приблизно 1ООнг/мл) не спостерігався. Тривалість дії становила понад 700 годин. Починаючи з 150год після введення незмінний рівень у плазмі становив приблизно 2нг/мл. Бісакумуляція становила приблизно 40905. -| Галузь застосування солей пептиду згідно з винаходом стосується, наприклад ВРН, міоми та ендометріозу. щ» о
Claims (1)
- Формула винаходу Го ШИ ! - и, !1. Спосіб одержання солей пептиду, який відрізняється тим, що кислотно-адитивну сіль основного пептиду сл (вихідну сіль пептиду) (1) перетворюють у присутності підходящого розріджувача змішаним іонообмінником або сумішшю кислих або основних іонообмінників з утворенням вільного основного пептиду, відразу після цього іонообмінник відокремлюють, а потім вільний основний пептид перетворюють неорганічною або органічною Кислотою з утворенням потрібної кислотно-адитивної солі пептиду (кінцевої солі пептиду) (2) і відразу після цього розріджувач видаляють. іФ) 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сіль Сейгогеїїх, Темегеїїх, Абагеїїх, Сапігеїїх, Агаїйпе В, ко Апііде, А-75998, Оеїігеїїх, Катогеїїх, К5-68439 застосовують як вихідну сіль пептиду.З. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що кислота є ембоновою, стеариновою або саліциловою бо Ккислотою.4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що молярне співвідношення Сеїгогеїїх та ембонової кислоти становить 2:1.5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що розріджувач видаляють шляхом сублімаційного висушування. 65 6. Сіль пептиду, яку одержують способом за будь-яким з пп. 1-5.7. Ліофілізована сіль пептиду, яку одержують способом за п. 5.8. Фармацевтична композиція, яка містить сіль пептиду за пп. б або 7, разом з фармацевтичними допоміжними речовинами, носіями та/або домішками.9. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 8, який відрізняється тим, що фармацевтичні допоміжні Вечовини, носії та/"або домішки повністю чи частково додають до солі пептиду перед видаленням розріджувача.10. Застосування солей пептиду за будь-яким з пп. 1-5 для одержання медикаменту для застосування на ссавцях. с щі 6) ІС) «в) «в) « і - -с . и? -І щ» («в) Ге Шо сл іме) бо б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10040700A DE10040700A1 (de) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP2001/009219 WO2002014347A2 (de) | 2000-08-17 | 2001-08-09 | Verfahren zur herstellung von peptidsalzen, deren verwendung und die peptidsalze enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| CA002355573A CA2355573A1 (en) | 2000-08-17 | 2001-08-22 | Method for the synthesis of peptide salts, their use and the pharmaceutical preparations, containing peptide salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA74005C2 true UA74005C2 (en) | 2005-10-17 |
Family
ID=27805895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003032260A UA74005C2 (en) | 2000-08-17 | 2001-09-08 | A method for the preparation of peptide salts, use thereof and a pharmaceutical composition containing peptide salts |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780972B2 (uk) |
| EP (1) | EP1309607B1 (uk) |
| JP (1) | JP2004506647A (uk) |
| CN (1) | CN1187369C (uk) |
| AR (1) | AR030371A1 (uk) |
| AT (1) | ATE280779T1 (uk) |
| AU (2) | AU2002210439B2 (uk) |
| BG (1) | BG107612A (uk) |
| BR (1) | BR0113296A (uk) |
| CA (1) | CA2355573A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ2003688A3 (uk) |
| DE (2) | DE10040700A1 (uk) |
| DK (1) | DK1309607T3 (uk) |
| EE (1) | EE200300065A (uk) |
| ES (1) | ES2230371T3 (uk) |
| HK (1) | HK1058366A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0300738A3 (uk) |
| IL (1) | IL154150A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03001448A (uk) |
| NO (1) | NO20030618L (uk) |
| NZ (1) | NZ524023A (uk) |
| PL (1) | PL204496B1 (uk) |
| PT (1) | PT1309607E (uk) |
| RU (1) | RU2266296C2 (uk) |
| SI (1) | SI1309607T1 (uk) |
| SK (1) | SK3032003A3 (uk) |
| TW (1) | TWI236910B (uk) |
| UA (1) | UA74005C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002014347A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200300777B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| RU2525661C2 (ru) * | 2012-11-15 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИВС им. И.И. Мечникова" РАМН) | Способ получения высокотитражной антимикробной сыворотки для оценки антигенной активности противостафилококковых вакцин |
| CN107056894B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-07-20 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法 |
| EP3590526A1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-08 | Antev Limited | A lyophilization process and a teverelix-tfa lyophilizate obtained thereby |
| CN114249800B (zh) * | 2020-09-22 | 2024-07-26 | 深圳市星银医药有限公司 | 一种双羟萘酸多肽药物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431635A (en) * | 1979-06-13 | 1984-02-14 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| DE3165535D1 (en) * | 1980-06-02 | 1984-09-20 | Andrew Victor Schally | Lh-rh antagonists |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
| EP0626170A3 (en) * | 1993-05-10 | 1996-03-27 | Sandoz Ltd | Stabilization of pharmacoligically active compounds in controlled release compositions. |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US6054432A (en) * | 1996-09-12 | 2000-04-25 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer |
| KR100577877B1 (ko) * | 1998-01-16 | 2006-05-09 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 서방성 조성물, 그것의 제조방법 및 용도 |
-
2000
- 2000-08-17 DE DE10040700A patent/DE10040700A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-09 JP JP2002519484A patent/JP2004506647A/ja active Pending
- 2001-08-09 SI SI200130237T patent/SI1309607T1/xx unknown
- 2001-08-09 RU RU2003107560/04A patent/RU2266296C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 DK DK01978273T patent/DK1309607T3/da active
- 2001-08-09 AU AU2002210439A patent/AU2002210439B2/en not_active Ceased
- 2001-08-09 MX MXPA03001448A patent/MXPA03001448A/es active IP Right Grant
- 2001-08-09 EE EEP200300065A patent/EE200300065A/xx unknown
- 2001-08-09 SK SK303-2003A patent/SK3032003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-08-09 DE DE50104316T patent/DE50104316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 BR BR0113296-2A patent/BR0113296A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 AU AU1043902A patent/AU1043902A/xx active Pending
- 2001-08-09 ES ES01978273T patent/ES2230371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 AT AT01978273T patent/ATE280779T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 PL PL359495A patent/PL204496B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 HU HU0300738A patent/HUP0300738A3/hu unknown
- 2001-08-09 WO PCT/EP2001/009219 patent/WO2002014347A2/de active IP Right Grant
- 2001-08-09 NZ NZ524023A patent/NZ524023A/en unknown
- 2001-08-09 PT PT01978273T patent/PT1309607E/pt unknown
- 2001-08-09 EP EP01978273A patent/EP1309607B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 CN CNB018142192A patent/CN1187369C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 CZ CZ2003688A patent/CZ2003688A3/cs unknown
- 2001-08-09 IL IL15415001A patent/IL154150A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 AR ARP010103935A patent/AR030371A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-17 TW TW090120293A patent/TWI236910B/zh active
- 2001-08-22 CA CA002355573A patent/CA2355573A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-24 US US09/939,532 patent/US6780972B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-08 UA UA2003032260A patent/UA74005C2/uk unknown
-
2003
- 2003-01-29 ZA ZA200300777A patent/ZA200300777B/xx unknown
- 2003-02-07 NO NO20030618A patent/NO20030618L/no unknown
- 2003-03-06 BG BG107612A patent/BG107612A/bg unknown
-
2004
- 2004-02-13 HK HK04101030A patent/HK1058366A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5589491A (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
| UA80961C2 (en) | Process for obtaining of freeze-dried pantoprazole preparation, lyophilized pantoprazole preparation, injection solution based on pantoprazole and injection kit | |
| CZ193098A3 (cs) | Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli | |
| SK47298A3 (en) | Stable pharmaceutical forms of administration containing parathormone | |
| UA74005C2 (en) | A method for the preparation of peptide salts, use thereof and a pharmaceutical composition containing peptide salts | |
| DE69819322T2 (de) | Pharmazeutische zubereitung enthaltend peptide mit geringer löslichkeit in physiologischem medium | |
| HU226826B1 (en) | Enrofloxacine injection or infusion solutions | |
| KR970000507B1 (ko) | 안정된 안트라사이클린 제제 | |
| RU2322969C2 (ru) | Водный инъекционный раствор антагониста lhrh и способ его получения | |
| US7262317B2 (en) | Freeze-dried preparation of n[o-(p-pivaloyloxybenzenasulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetrahydrate and process for producing same | |
| RU2272623C2 (ru) | РАСТВОР ТЕТРАГИДРАТА МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ N-[O-(п-ПИВАЛОИЛОКСИБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]ГЛИЦИНА И ГОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| JPS635028A (ja) | 凍結乾燥医薬組成物 | |
| KR100876538B1 (ko) | Ｌｈｒｈ 길항제의 염의 제조방법 | |
| US20060252804A1 (en) | Flupirtin injectable galenic form | |
| BG63621B1 (bg) | Стабилизирани фармацевтични състави на база хинупристин и далфопристин и тяхното получаване | |
| JPH05170664A (ja) | 安定なペプチド医薬組成物 | |
| Barthomeuf et al. | Stabilization of Octastatin®, a somatostatin analogue: comparative accelerated stability studies of two formulations for freeze-dried products | |
| JP2003503443A (ja) | Ｇｒｆ含有凍結乾燥薬剤組成物 | |
| NZ226915A (en) | Cancer treatment composition comprising of a mixture of vincristine and a peptide | |
| US4626541A (en) | Water soluble salt composition of m-AMSA | |
| JPH04211611A (ja) | 腸管外投与しうる、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤及びこれを製造する方法 |