CZ193098A3 - Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli - Google Patents
Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli Download PDFInfo
- Publication number
- CZ193098A3 CZ193098A3 CZ981930A CZ193098A CZ193098A3 CZ 193098 A3 CZ193098 A3 CZ 193098A3 CZ 981930 A CZ981930 A CZ 981930A CZ 193098 A CZ193098 A CZ 193098A CZ 193098 A3 CZ193098 A3 CZ 193098A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- danofloxacin
- solution
- composition
- polyvinylpyrrolidone
- methanesulfonate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli
Oblast techniky
Vynález se týká vodného farmaceutického injekčního roztoku na bázi antibakteriálního činidla danofloxacinu, který se hodí pro léčení bakteriálních infekcí živočichů, zejména u hovězího dobytka.
Dosavadní stav techniky
Obecně je známo, že chinolonkarboxylové kyseliny podávané hostiteli injekčně mají sklon vyvolávat poškození tkáně v místě injekce. Jeden způsob zmírňování tohoto problému, který spočívá v tom, že se do určitých chinolonkarboxylových kyselin zavede 3-karboxyaldehydová proléčivová skupina, která v nich nahradí 3-karboxyskupinu, je popsán v US patentu č. 5 235 054.
V US patentech č. 4 018 889 a 4 126 680 jsou popsány injektovatelné vodné roztoky vysokých dávek tetracyklinových antibiotik za použití 2-pyrrolidonu (US 4 018 889) a kaprolaktamu nebo 2-piperidonu (US 4 126 680), jako korozpouštědla. V těchto patentech je také zmíněno, že se k vodným roztokům přidávají horečnaté ionty, aby se tak vznikem tetracyklinových chelátů hořčíku dosáhlo zvýšení fyzikální stability a minimalizovalo srážení roztoků.
Předkládaný vynález zvyšuje místní snášenlivost při injekčním podání vodného roztoku danofloxacinu tím, že tento roztok navíc obsahuje určité sloučeniny kovů. Předpokládá se, že sloučeniny kovů tvoří komplexy s danofloxacinem, a zvyšují tak jeho rozpustnost ve vodě. Dále se předpokládá, že toto zvýšení rozpustosti ve vodě vede ke zvýšení snášenlivosti v místě injekčního podání.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli, který obsahuje danofloxacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství dostatečném pro léčbu bakteriálních infekcí a (1) hořečnatou sloučeninu nebo (2) směs zinečnaté sloučeniny s korozpouštědlem; přičemž uvedené sloučeniny a korozpouštědlo jsou v roztoku přítomny v množství dostatečném pro zvýšení snášenlivosti v místě podání injekce.
V přednostním provedení je v roztoku podle vynálezu hořečnatá sloučenina přítomna spolu s korozpouštědlem. Podle dalšího přednostního provedení je korozpouštědlem hořečnaté sloučeniny nebo zinečnaté sloučeniny alespoň jedna ze sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího 2-pyrrolidon, propylenglykol, polyethylenglykol a N-methylpyrrolidon, popřípadě vždy spolu s polyvinylpyrrolidonem.
Vodný farmaceutický roztok přednostně obsahuje antioxidant, jako je formaldehydsulfoxylát sodný, za účelem zvýšení stability. Hodnota pH roztoku je obvykle nastavena na asi 5 až asi 9,5, přednostně na asi 6,5 až 9,0.
Vynález se také týká způsobu léčení bakteriálních infekcí u hostitele, při němž se tomuto hostiteli injekčně podává vodný farmaceutický roztok, který obsahuje danofloxacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství dostatečném pro léčbu bakteriálních infekcí a (1) hořečnatou sloučeninu nebo (2) zinečnatou sloučeninu ve směsi s korozpouštědlem; přičemž uvedené sloučeniny a korozpouštědlo jsou • · · · • · • · β · v roztoku přítomny v množství dostatečném pro zvýšení snášenlivosti v místě podání injekce.
Danofloxacin je l-cyklopropyl-6-fluor-7-{(1S,4S)5-methyl-2,5-diazabicyklo[2.2. l]hept-2-yl}-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, která je popsána v US patentu č.
861 779.
Jako horečnaté sloučeniny vhodné pro použití podle vynálezu je možno uvést oxid hořečnatý a chlorid hořečnatý. Horečnatá sloučenina je v roztoku podle vynálezu přítomna v množství, které je dostatečné pro zvýšení snášenlivosti v místě injekce. Molární poměr hořčíku k danofloxacinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli (danofloxacin a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou dále označovány jako účinná sloučenina) leží obvykle v rozmezí od asi 0,25 do asi 2, přednostně od asi 0,8 do 1,2, a tedy například činí asi 1.
Jako zinečnatou sloučeninu pro použití podle vynálezu je možno uvést oxid zinečnatý nebo octan zinečnatý. Molární poměr zinku k účinné sloučenině leží v rozmezí od asi 0,3 do asi 0,7 a přednostně je asi 0,5.
Pod pojmem korozpouštědlo se rozumí farmaceuticky vhodná kapalina, která může být přidána k injekčnímu prostředku. Bylo zjištěno, že když se má dosáhnout zlepšení snášenlivosti v místě injekce za použití zinečnaté sloučeniny, musí být tato sloučenina podávána spolu s korozpouštědlem. Snášenlivost v místě injekce mohou zlepšit již malá množství, tedy několik procent hmotnostních, například 1 až 3 % hmotnostní, korozpouštědla, vzhledem k zinečnaté sloučenině. Pro dosažení optimální snášenlivosti v místě injekce se však obvykle používá vyšších množství, například asi 30 až 50 % hmotnostních korozpouštědla.
Bylo zjištěno, že když se použije korozpouštědla v kombinaci s horečnatou sloučeninou, zvýší se fyzikální stabilita injekčního roztoku obsahujícího horečnatou sloučeninu. Korozpouštědla se používá v množství 0 až 50, obvykle asi 15 až 45 % hmotnostních, vztaženo na horečnatou sloučeninu.
Jako příklady korozpouštědel je možno uvést alespoň jednu z látek zvolených ze souboru zahrnujícího 2pyrrolidon, propylenglykol, polyethylenglykol a N-methylpyrrolidon. Polyethylenglykol může mít molekulovou hmotnost od asi 200 do asi 400, přednostně asi 300.
Za účelem zvýšení snášenlivosti ve tkáních, může být v roztoku podle vynálezu přítomen polyvinylpyrrolidon (PVP) o molekulové hmotnosti asi 5000 až 100 000 (K-12 až K-30) v koncentraci asi 1 až 10, například asi 5, procent hmotnostních.
Stabilita vodného prostředku podle vynálezu se zvyšuje za použití antioxidantů v množství od asi 0,01 do asi 1,0 % hmotnostního. Jako příklady vhodných antioxidantů je možno uvést alespoň jednu ze sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího disiřičitan sodný, siřičitan sodný, formaldehydsulfoxylát sodný, formaldehydsulfoxylát sodný s ethylendiamintetraoctovou kyselinou (EDTA), thiosíran sodný, acetylcystein, thioglycerol, butylovaný hydroxyanisol (BHA), butylovaný hydroxytoluen (BHT), α-tokoferol, monoethanolamin, triethanolamin, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, EDTA, EDTA s kyselinou citrónovou, EDTA s BHA, EDTA s disiřičitanem sodným a triethanolamin s BHA.
Hodnota pH vodného prostředku podle vynálezu je s ohledem na fyzikální stabilitu roztoků obvykle nastavena v rozmezí od asi 5 do asi 9,5, s výhodou od 6,5 do 9,0 • · · · • · · · ►· · • · • · · • · · · « nejvýhodněji je 7,5. Jako složky vhodné pro nastavení pH je možno uvést báze, jako hydroxid sodný nebo monoethanolamin, a kyseliny, jako kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu mléčnou.
Jako farmaceuticky vhodné adiční soli danofloxacinu s kyselinami je možno uvést soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami, jako je kyselina octová, mléčná, jantarová, maleinová, vinná, citrónová, glukonová, askorbová, benzoová, methansulfonová, skořicová, fumarová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, amidosulfonová, pivalová, stearová a sulfonová. Tyto soli se připravují obvyklým postupem tak, že se roztok nebo suspenze chinolonové sloučeniny nechá reagovat s asi 1 chemickým ekvivalentem farmaceuticky vhodné kyseliny.
Roztoky podle vynálezu je možno snadno připravovat tak, že se mísí korozpouštědlo, pokud je přítomno, s PVP, pokud je přítomen, a vodou, dokud se PVP nerozpustí. Výsledný roztok se s výhodou zahřeje, například na 50°C a přidá se k němu horečnatá nebo zinečnatá sloučenina. Po přídavku účinné sloučeniny se vzniklá směs dále míchá, přičemž obvykle vznikne roztok. Prostředek je možno za míchání udržovat při mírně zvýšené teplotě. Pokud je to nezbytné, upraví se pH před nebo po přídavku účinné sloučeniny přídavkem báze nebo kyseliny, ke směsi se přidá zbytek vody a získá se roztok. Obvykle se roztoky připravují tak, že se omezí expozice kyslíku, aby se minimalizovala chemická degragace složek v roztocích.
Bylo zjištěno, že biodostupnost a antibakteriální účinnost in vivo u farmaceutických prostředků podle vynálezu je srovnatelná s prostředky podle dosavadního stavu techniky.
• · · · • · • ·
Farmaceutické roztoky podle vynálezu se účelně podávají hostiteli, jako dobytku, subkutánními injekcemi.
Dávkování účinné sloučeniny může kolísat v závislosti na způsobech podávání, věku a hmotnosti hostitele, závažnosti infekce apod. Denní dávka bude obvykle ležet v rozmezí od asi 1 do 10 mg/kg. Vodné roztoky podle vynálezu obsahují účinnou sloučeninu v množství od asi 25 do asi 300 mg/ml, přednostně od asi 60 do asi 200 mg/ml, jako je například 180 mg/ml.
Pro stanovení snášenlivosti v místě injekce se používá následujícího standardního postupu. Telatům o hmotnosti 200 až 300 kg se subkutánní injekcí podá farmaceutický roztok podle vynálezu, jehož složení je vyjádřeno bud v miligramech na kilogram nebo na jednotku objemu. Každý přípravek se podá nejméně do tří míst. Subkutánní injekce se podávají do oblasti krku. Bezprostředně po injekci se zvířata pozorují, jestli se u nich neprojevují příznaky nesnášenlivosti (tj. bolest). 24 hodin po injekci a dále jednou týdne během 28 dnů trvání zkoušky se místa injekce zevrubně prohlédnou a prohmatají, aby se zjistil výskyt otoku. 28 dní po injekci se zvířata usmrtí. Místa injekce se oddělí a pro účely zkoušky přes noc chladí. Subkutánní místa se oddělí s kůží a spodní nedotčenou svalovinou. Místa injekce se zkoušejí na výskyt makroskopických lézí a povaha a rozsah makroskopických lézí se vyhodnotí za použití standardních směrnic.
Subkutánní místa injekce se hodnotí jako přijatelná, pokud se v nich nevyskytuje žádná nekrotická tkáň, nebo jen malé množství nekrotické tkáně, která se snadno oddělí od místa. Subkutánní místa se hodnotí jako nepřijatelná, pokud je u nichž zjištěna významná nekrosa povázky nebo svalstva.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Během výroby prostředků podle následujících příkladů byla snížena expozice těchto prostředků kyslíku, například tak, že se jimi nechal probublávat dusík a/nebo se horní prostor použité nádoby udržoval pod dusíkem. Prostředky byly zabaleny do lahviček, jejichž horní prostor byl propláchnut dusíkem.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Připraví se prostředek o následujícím složení:
g/100 ml danofloxacin
2-pyrrolidon polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid hořečnatý formaldehydsulfoxylát sodný chlorovodík voda
6,00
40,02
5,01
0,68
0,20
q.s. do pH 7,8 q.s. do 100 ml
Smíchá se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a voda v množství stanoveném pro získání 200 ml prostředku a vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50°C a rozpustí se v něm formaldehydsulfoxylát sodný. K získanému roztoku se přidá oxid hořečnatý. Výsledná suspenze se rozdělí na dvě části.
K dávce suspenze o hmotnosti 94,04 g se přidá danofloxacin. Prostředek se udržuje při asi 50°C a míchá po dobu asi 1 hodiny. Má kalný, zlatý vzhled a obsahuje ještě určité • · · · · · · • · · · · * · • · ·· ··· ··· množství suspendované látky. Prostředek se ochladí na teplotu místnosti a jeho pH se kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 7,8. Získá se roztok, který se 2 hodiny míchá. Po této době je jeho pH je 8,0.
Takto připravený roztok obsahuje 60 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 1000 mg/g dávky použitého danofloxacinu.
Příklad 2 g/500 ml methansulfonát danofloxacinu 2-pyrrolidon polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid hořečnatý formaldehydsulfoxylát sodný chlorovodík voda
40,1
198,2
24,8
3,3
1,0
1,6
q.s. do 500 ml
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a většina vody z množství stanoveného pro získání 2000 ml prostředku. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a rozpustí se v něm formaldehydsulfoxylát sodný. K získanému roztoku se přidá oxid hořečnatý. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a uchová pro budoucí použití. Suspenze se homogenizuje a oddělí se z ní 500g dávka. Tato dávka se zahřeje na asi 50°C a přidá se k ní methansulfonát danofloxacinu. Získaný prostředek se udržuje při asi 50°C a míchá po dobu asi 1 hodiny. Vzniklý prostředek má žlutou barvu a obsahuje ještě malé množství suspendované látky. Potom se prostředek ochladí na teplotu místnosti, jeho pH se kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 8,3 a asi 22 hodin míchá se za vzniku roztoku. K tomuto roztoku se přidá voda v množství dostatečném pro doplnění na požadovaný objem 500 ml. Hodnota pH získaného roztoku je 8,3. Roztok obsahuje 60 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 748 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 3 g/600 ml methansulfonát danofloxacinu 2-pyrrolidon polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid horečnatý chlorovodík voda
48,5
240,0
30,1
4,0
2,1
q.s. do 600 ml
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a většina vody. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a přidá se k němu oxid horečnatý. K takto připravené suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Získaný prostředek se udržuje při asi 50°C a míchá po dobu asi 1 hodiny za vzniku zlaté kalné suspenze velkého počtu jemných částic. Tato suspenze se ochladí na teplotu místnosti a uchovává přes noc. Suspenze se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 8,2 a asi 22 hodin míchá se za vzniku roztoku. K tomuto roztoku se přidá voda v množství dostatečném pro doplnění na požadovaný objem 600 ml. Hodnota pH získaného prostředku je 8,3.
Roztok obsahuje 60 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 742 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
• · 4 ·
Příklad 4 »» · * · • « · • · · · « • · · » * · « · • * « · » · » · 5 · • · • » · · g/50 ml
| methansulfonát danofloxacinu | 16,11 |
| 2-pyrrolidon | 16,99 |
| polyvinylpyrrolidon (PVP) | 2,51 |
| oxid horečnatý | 1,35 |
| formaldehydsulfoxylát sodný (FSF) | 0,10 |
| chlorovodík | 1,49 |
| voda | q.s. do 50 ml |
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a většina vody z množství nezbytného pro přípravu 100 ml přípravku. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a přidá se k němu oxid horečnatý, formaldehydsulfoxylát sodný a methansulfonát danofloxacinu. Získaná suspenze se udržuje při asi 50°C a míchá po dobu asi 1 hodiny za vzniku světle hnědého přípravku, který obsahuje značené množství suspendované látky. Přípravek se rozdělí. Jedna jeho polovina se ochladí na teplotu místnosti, okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 8,2 a přes noc se míchá. Získá se čirý žlutý roztok, jehož objem je asi 50 ml a pH 8,2.
Roztok obsahuje 240 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 745 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 5 g/50 ml methansulfonát danofloxacinu 2-pyrrolidon
20,14
14,53 g/50 ml ·· • » · · · · » · * » · · · « >·*··«· · * · • · · · · · ·
Μ · · * * ♦ polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid horečnatý formaldehydsulfoxylát sodný (FSF) chlorovodík voda
2,51
1,68
0,10
0,76
q.s. do 50 ml
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a většina vody z množství nezbytného pro přípravu 100 ml přípravku. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a přidá se k němu oxid hořečnatý, forma ldehydsuf oxy lát sodný a methansulfonát danofloxacinu. Získaná suspenze se udržuje při asi 50 °C a míchá po dobu asi 1 hodiny za vzniku světle hnědého přípravku, který obsahuje značené mnoství suspendované látky. Přípravek se rozdělí. Jedna jeho polovina se ochladí na teplotu místnosti, okyselí kyselinou cholorovodíkovou na pH 8,3 a vzniklý roztok se přes noc míchá. Získá se žlutá opalescenční suspenze, která se doplní vodou do 50 ml. Hodnota pH získaného prostředku je 8,3.
Prostředek se odstředí a supernatant se přefiltruje přes filtr o velikosti otvorů 0,22 μπι. Filtrační roztok obsahuje 298 mg/ml danofloxacinu.
Příklad 6 g/1000 ml methansulfonát danofloxacinu 242,0 2-pyrrolidon 400,0 polyvinylpyrrolidon (PVP) 50,1 oxid hořečnatý chlorovodík voda g/1000 ml
20,2
18,0
q.s. do 1000 ml
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a část vody. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a přidá se k němu oxid hořečnatý. K takto připravené suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Získaný prostředek se udržuje při asi 50°C a míchá po dobu asi 1 hodiny za vzniku tmavě hnědého prostředku, který obsahuje malé množství suspendované látky. Tato suspenze se ochladí na teplotu místnosti, kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 8,2 a přes noc míchá za vzniku tmavě hnědého roztoku. K tomuto roztoku se přidá voda v množství dostatečném pro doplnění na požadovaný objem 1000 ml. Hodnota pH získaného roztoku je 8,4. Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 745 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 7 g/300 ml methansulfonát danofloxacinu 2-pyrrolidon polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid hořečnatý formaldehydsulfoxylát sodný chlorovodík voda
72,4
120,0
15,0
6,1
0,6
2,4
q.s. do 300 ml • · · ··· ·· · · · · ···· · · · · · ·
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a část vody. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a přidá se k němu oxid hořečnatý. K získané suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Takto připravený prostředek se udržuje při asi 50°C, asi 1 hodinu míchá a přidá se k němu formaldehydsulfoxylát sodný. Vzniklý roztok se udržuje při asi 50°C a míchá méně než 20 minut. Poté se prostředek ochladí na teplotu místnosti, okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 8,1 a míchá přes noc. Získaný prostředek je zlatý a obsahuje malé množství suspendované látky. Doplní se vodou do požadovaného objemu 300 ml. Hodnota pH prostředku je 8,4. Prostředek se přefiltruje přes papírový filtr, aby se odstranilo malé množství suspendované látky. Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 745 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 8 g/300 ml methansulfonát danofloxacinu polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid hořečnatý hydroxid sodný voda
72,5
15,0
3,0
1,6
q.s. do 300 ml
Spojí se polyvinylpyrrolidon a část vody. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50C a přidá se k němu oxid hořečnatý. Ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Prostředek se udržuje při asi 50°C a asi ··« · · · ··» ···· ·* · · · · • ······· · *· ··· · · ··· · · · · · • · · · · · · · · · » jednu hodinu míchá za vzniku tmavě hnědého roztoku. Tento roztok se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje hydroxi dem sodným na pH 8,0 a přes noc míchá. Výsledný tmavě hnědý roztok se doplní vodou do objemu 300 ml. Hodnota pH získaného prostředku je 8,0.
Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 745 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 9 g/300 ml methansulfonát danofloxacinu polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid hořečnatý kyselina mléčná voda
72,8
15,0
6,0
6,8
q.s. do 300 ml
Spojí se polyvinylpyrrolidon a část vody. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Ke vzniklému roztoku se přidá oxid hořečnatý a k výsledné suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Takto připravený prostředek se určitou dobu míchá a jeho pH se kyselinou mléčnou nastaví na 8,1. Prostředek se doplní vodou na požadovaný objem 300 ml a poté přes noc míchá. Získá se prostředek ve formě čirého světle hnědého roztoku o pH 8,1.
Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 742 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
• · • · · · ··· ·· · · · » · ···· · · · ·»«·
| - 15 - | • ·····«· · • · · · · · * · · «· | |
| Příklad | 1 0 g/300 | |
| methansulfonát danofloxacinu | 71,9 | |
| 2-pyrrolidon | 118,5 | |
| polyvinylpyrrolidon | (PVP) | 14,9 |
| oxid zinečnatý | 6,0 | |
| hydroxid sodný | 3,7 | |
| voda | q.s. do 300 ml |
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a část vody z množství potřebného pro získání 400 ml prostředku. Výsledná směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Vzniklý roztok se zahřeje na asi 50°C a přidá se k němu oxid zinečnatý. K takto připravené suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Přípravek se udržuje při asi 50°C, míchá asi 1 hodinu, rozdělí a ochladí na teplotu místnosti. Jeho pH se hydroxidem sodným nastaví na 8,0 a jeho objem se doplní vodou do požadovaného objemu 300 ml. Prostředek o pH 8,0 se přefiltruje přes papírový filtr, aby se odstranilo malé množství suspendované látky. Takto se získá čirý hnědý roztok.
Roztok obsahuje 178 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 742 mg/g dávky použitého methansulfonátů danofloxacinu.
Příklad 11 g/300 ml methansulfonát danofloxacinu 2-pyrrolidon
72,8
120,1 • · · · g/300 ml • · · · · · « • ······· · · • · · · · · ·
9 · 9 · · · octan zinečnatý hydroxid sodný voda
13,7
7,3
q.s. do 300 ml
Spojí se 2-pyrrolidon a část vody. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50°C a přidá se k němu octan zinečnatý a danofloxacin. Výsledný prostředek se zahřeje na asi 50°C, poté udržuje při teplotě místnosti a asi 1 hodinu míchá. Získá se tmavě hnědý prostředek, který obsahuje malé množství suspendované látky. Tento prostředek se ochladí na teplotu místnosti, čímž se množství suspendované látky zvýší. Jeho pH se hydroxidem sodným nastaví na 7,7 a doplní se vodou v množství dostatečném pro získání požadovaného objemu 300 ml a přes noc míchá. Získá se prostředek ve formě roztoku o pH 7,7.
Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 742 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 12 g/564 ml methansulfonát danofloxacinu 2-pyrrolidon polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid hořečnatý formaldehydsulfoxylát sodný chlorovodík voda
133,8
225,7
28.3
11.4 1,1
27.5
q.s. do 564 ml • · · · · • ·
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a část vody z množství stanoveného pro získání 1000 ml prostředku. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a přidá se k němu oxid hořečnatý. Ke vzniklé suspenzi se přidá methansulf onát danofloxacinu. Získaný prostředek se udržuje při asi 50°C a míchá asi 1 hodinu. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti, okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,9 a míchá asi 1 hodinu. Získaný prostředek ve formě čirého hnědého roztoku se doplní vodou na objem 1000 ml. Takto připravený prostředek má pH 5,8. Asi 563 ml tohoto prostředku se zahřeje na asi 50°C a přidá se k němu formaldehydsulfoxylát sodný. Vzniklá směs se míchá, dokud se formaldehydsulfoxylát sodný nerozpustí. Získaný prostředek se udržuje při asi 50°C, asi 1 hodinu míchá a ochladí na teplotu místnosti. Získá se prostředek ve formě čirého žlutého roztoku o pH 5,8.
Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 759 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 13 g/694 ml
| methansulfonát danofloxacinu | 164,3 |
| 2-pyrrolidon | 277,1 |
| polyvinylpyrrolidon (PVP) | 34,7 |
| oxid hořečnatý | 14,0 |
| formaldehydsulfoxylát sodný | 1,4 |
| chlorovodík | 0,7 |
| hydroxid sodný | 0,3 |
| voda | q.s. do 694 m |
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a část vody z množství stanoveného pro získání 1000 ml prostředku. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a přidá se k němu oxid hořečnatý. Ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Získaný prostředek se udržuje při asi 50°C a míchá asi 1 hodinu. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti (její pH je 8,5) a míchá přes noc.
Získá se prostředek o pH 8,8, v němž zbývá malé množství suspendovaných částic. Tento prostředek se doplní vodou na požadovaný objem 1000 ml a jeho pH je 8,2. Asi 693 ml prostředku se zahřeje na asi 50“C a přidá se k němu formaldehydsulfoxylát sodný. Vzniklá směs se míchá, dokud se formaldehydsulfoxylát sodný nerozpustí. Získaný prostředek se udržuje při asi 50°C, asi 1 hodinu míchá a ochladí na teplotu místnosti. Získá se prostředek ve formě čirého žlutého roztoku o pH 8,8
Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 759 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 14 g/704 ml methansulfonát danofloxacinu 2-pyrrolidon polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid hořečnatý formaldehydsulfoxylát sodný chlorovodík voda
166,9
176,2
52,9
14,2
1,4
17,0
q.s. do 704 ml • · • ·
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a část vody z množství stanoveného pro získání 1000 ml prostředku. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí, výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a přidá se k němu oxid hořečnatý. Ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Získaný prostředek se udržuje při asi 50°C a míchá asi 1 hodinu. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti, okyselí částí kyseliny chlorovodíkové na pH 8,0 a míchá přes noc. Získá se prostředek o pH 8,5, který okyselí další částí kyseliny chlorovodíkové na pH 8,0 a míchá asi 2 hodiny. Ke vzniklému světle hnědému roztoku se přidá množství vody dostatečné pro získání 1000 ml prostředku o pH 8,2. Asi 703 ml tohoto prostředku se zahřívá na asi 50°C a za míchání se v něm rozpustí formaldehydsulfoxylát sodný. Prostředek se zahřeje na asi 50°C, míchá asi 1 hodinu a ochladí na teplotu místnosti. Vznikne čirý žlutý olej, který obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 759 mg/g dávky použitého methansulfonátu danof loxacinu.
Příklad 15 g/1000 ml methansulfonát danofloxacinu 2-pyrrolidon polyvinylpyrrolidon (PVP) octan zinečnatý formaldehydsulfoxylát sodný hydroxid sodný voda
237,6
400,0
50,1
40,8
2,0
28,3
q.s. do 1000 ml
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a část vody z množství stanoveného pro získání 1000 ml prostředku. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon • · nerozpustí. K výslednému roztoku se přidá formaldehydsufoxylát sodný. Získaný roztok se zahřeje na asi 50°C a přidá se k němu část octanu zinečnatého a methansulfonát danofloxacinu. Prostředek se udržuje při asi 50 °C, asi 1 hodinu míchá a ochladí na teplotu místnosti. Ke vznikláé suspenzi se v několika dávkách přidá hydroxid sodný. Po dokončení přídavku je pH prostředku 8,0. Přidá se k němu zbytek octanu zinečnatého a prostředek se zahřeje na asi 50°C, udržuje při této teplotě, míchá asi 1 hodinu, ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou v množství dostatečném pro získání objemu 1000 ml. Získá se čirý žlutý roztok o pH 8,0, který obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 759 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 16 g/250 ml methansulfonát danofloxacinu 2-pyrrolidon polyvinylpyrrolidon (PVP) chlorid hořečnatý formaldehydsulfoxylát sodný hydroxid sodný voda
59,3
100,2
12,5
11,9
0,5
6,5
q.s. do 250 ml
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a část vody. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Ve výsledném roztoku se za míchání rozpustí formaldehydsufoxylát sodný a k roztoku se přidá chlorid hořečnatý a methansulfonát danofloxacinu. Získaný prostředek se hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 8,1, míchá přes noc a doplní vodou v množství dostatečném pro získání objemu 250 ml. Získá se tmavožlutý roztok o pH 7,8.
• · · · · · · • · • · • ·
Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 759 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 17 g/1000 ml methansulfonát danofloxacinu propylenglykol polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid hořečnatý formaldehydsulfoxylát sodný chlorovodík voda
237,3
250,0
50.1
20.1 3,1
17,0
q.s. do 1000 ml
Spojí se propylenglykol, polyvinylpyrrolidon a část vody. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a přidá se k němu oxid hořečnatý. Ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Výsledná směs se míchá asi 1 hodinu při asi 50°C. Získaný prostředek, který má hnědou barvu vlivem přítomnosti suspendované látky, se ochladí na teplotu místnosti, kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 7,9 a přes noc míchá. Po dalším míchání se získá jantarově zbarvený prostředek, který ještě obsahuje určité množství suspendované látky. Tento prostředek se doplní vodou v množství dostatečném pro získání 1000 ml roztoku o pH 8,0.
Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 759 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
• · ···· ·· · ···· • ······· · ♦ · ··· ··· • · · · · · · · · ·· · · · ·· ·· ··
Příklad 18 g/1500 ml methansulfonát danofloxacinu polyethylenglykol 300 (PEG) polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid hořečnatý formaldehydsulfoxylát sodný chlorovodík voda
237,2
251,5
50.1
20.2 3,1
51,9
q.s. do 1500 ml
Spojí se polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon a část vody pro získání 1000 ml prostředku obsahujícího 25 % polyethylenglykolu a 5 % polyvinylpyrrolidonu. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. Výsledný roztok se zahřeje na asi 50° a přidá se k němu oxid hořečnatý. Ke vzniklé suspenzi se přidá methan- sulfonát danofloxacinu. Výsledná směs se míchá asi 1 hodinu při asi 50°C. Získaný prostředek je světle hnědý a obsahuje značné množství suspendované látky. Po jeho ochlazení na teplotu místnosti se získá polotuhá látka o pH 7,9. K této látce se přidá 500 ml vody a pH vzniklé směsi se nastaví kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,2. Směs se přes noc míchá. Po dalším míchání vznikne čirý jantarový roztok o pH 5,5, který obsahuje malé množství velkých suspendovaných částic. Tento roztok se hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 6,1. Získaný jantarově zbarvený prostředek, který obsahuje určité množství suspendované látky, se doplní vodou v množství dostatečném pro získání 1500 ml roztoku o pH 6,2.
Roztok obsahuje 120 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 759 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 19 g/4000 ml
| methansulfonát danofloxacinu | 949 |
| 2-pyrrolidon | 800 |
| polyvinylpyrrolidon (PVP) | 200 |
| oxid horečnatý | 81 |
| chlorovodík | 174 |
| zkapalněný fenol | 11 |
| formaldehydsulfoxylát sodný | 10 |
| voda | q.s. do 4000 |
Spojí se 2-pyrrolidon, polyvinylpyrrolidon a část vody z množství nezbytného pro získání 4000 ml prostředku. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. K roztoku se přidá většina kyseliny chlorovodíkové a poté oxid horečnatý. Ke vzniklé suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu za vzniku tmavě hnědého roztoku, který obsahuje suspendovanou látku. Získaný prostředek se přes noc míchá a okyselí zbytkem kyseliny chlorovodíkové na pH 7,5. Ke vzniklému tmavohnědému prostředku, který obsahuj obsahuje malé množství suspendované látky se přidá zkapalně ný fenol, formaldehydsulfoxylát sodný a voda v množství dostatečném pro získání 4000 ml roztoku o pH 7,5.
Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 759 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
··· · · · ···· ··«· ·· · ·*·· • ······· · ·· ··* ··· ··· ···· v * ·· · · · · · ·· · ·
- 24 Příklad 20 g/206 ml methansulfonát danofloxacinu
N-methylpyrrolidon propylenglykol oxid hořečnatý chlorovodík voda
59,53
70,19
30,06
9,97
4,13
q.s. do 206 ml
Spojí se část vody, část N-methylpyrrolidonu a polyvinylpyrrolidonu. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. K výslednému roztoku se přidá část kyseliny chlorovodíkové a poté oxid hořečnatý. K takto připravené suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Získaný prostředek se přes noc míchá za vzniku čirého jantarově zlatého roztoku, který obsahuje malé množství suspendovaných částic. Tento roztok se 36 hodin nechá stát. Poté se prostředek o pH 8,0 okyselí přídavkem zbytku kyseliny chlorovodíkové a přidá se zbytek vody. Hodnota pH prostředku 7,5.
Roztok obsahuje 175 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 759 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Příklad 21 g/200 ml methansulfonát danofloxacinu 47,49
N-methylpyrrolidon 20,01 • · propylenglykol polyvinylpyrrolidon (PVP) oxid hořečnatý chlorovodík voda g/200 ml
30,01
10,03
4,09
7,44
g.s. do 200 ml
Spojí se část vody, část N-methylpyrrolidonu a polyvinylpyrrolidon. Vzniklá směs se míchá, dokud se polyvinylpyrrolidon nerozpustí. K výslednému roztoku se přidá část kyseliny chlorovodíkové a poté oxid hořečnatý. K takto připravené suspenzi se přidá methansulfonát danofloxacinu. Získaný prostředek se přes noc míchá za vzniku čirého zlatého roztoku, který obsahuje malé množství suspendovaných částic. Tento roztok se 36 hodin nechá stát. Poté se přidá propylenglykol, pH prostředku je 7,9. Prostředek se okyselí přídavkem zbytku kyseliny chlorovodíkové a přidá se zbytek vody. Hodnota pH prostředku 7,6.
Roztok obsahuje 180 mg/ml danofloxacinu vzhledem k účinnosti 759 mg/g dávky použitého methansulfonátu danofloxacinu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli, vyznačující se tím, že obsahuje danofloxacin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství dostatečném pro léčbu bakteriálních infekcí a (1) horečnatou sloučeninu nebo (2) směs zinečnaté sloučeniny s korozpouštědlem; přičemž uvedené sloučeniny a korozpouštědlo jsou v roztoku přítomny v množství dostatečném pro zlepšení snášenlivosti v místě podání injekce.
- 2. Vodný farmaceutický roztok podle nároku 1, vyznačující se tím, že horečnatá sloučenina je přítomna spolu s korozpouštědlem.
- 3. Vodný farmaceutický roztok podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že korozpouštědlem je alespoň jedna ze sloučenin zvolených ze souboru skládajícího se z 2-pyrrolidonu, propylenglykolu, polyethylenglykolu a Nmethylpyrrolidonu, popřípadě vždy spolu s polyvinylpyrrolidonem.
- 4. Vodný farmaceutický roztok podle některého z nároků 1, 2 nebo 3,vyznačující se tím, že přídavně obsahuje antioxidant.
- 5. Vodný farmaceutický roztok podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako antioxidant obsahuje formaldehyd sulfoxylát sodný.
- 6. Vodný farmaceutický roztok podle některého z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že přídavně obsahuje složky pro nastavení pH roztoku na hodnotu v rozmezí od asi 5 do asi 9,5.• « « · • • ·
- 7. Vodný farmaceutický roztok podle některého z ná roků 1 až 6, vyznačující se t í m , že pH roztoku leží v rozmezí od asi 6,5 do asi 9,0.
- 8. Vodný farmaceutický roztok podle některého z ná roků 1 až 7 pro použití při léčení bakteriálních infekcí.
- 9. Vodný farmaceutický roztok podle nároku 8, kde hostitelem bakteriální infekce je hovězí dobytek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US905295P | 1995-12-21 | 1995-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ193098A3 true CZ193098A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ293747B6 CZ293747B6 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=21735307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981930A CZ293747B6 (cs) | 1995-12-21 | 1996-11-13 | Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli a jeho použití |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811130A (cs) |
| EP (1) | EP0868183B1 (cs) |
| JP (1) | JP3416145B2 (cs) |
| KR (1) | KR100402570B1 (cs) |
| CN (1) | CN1104899C (cs) |
| AP (1) | AP706A (cs) |
| AR (1) | AR005147A1 (cs) |
| AT (1) | ATE212551T1 (cs) |
| AU (1) | AU709474B2 (cs) |
| BG (1) | BG63933B1 (cs) |
| BR (1) | BR9612230A (cs) |
| CA (1) | CA2239352C (cs) |
| CO (1) | CO4480098A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293747B6 (cs) |
| DE (1) | DE69618987T2 (cs) |
| DK (1) | DK0868183T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2146A1 (cs) |
| EG (1) | EG24071A (cs) |
| ES (1) | ES2167609T3 (cs) |
| GT (1) | GT199600098A (cs) |
| HR (1) | HRP960607B1 (cs) |
| HU (1) | HU227918B1 (cs) |
| IL (1) | IL124454A (cs) |
| IS (1) | IS2010B (cs) |
| MA (1) | MA24035A1 (cs) |
| MX (1) | MX9805026A (cs) |
| MY (1) | MY117109A (cs) |
| NO (1) | NO315734B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ501160A (cs) |
| OA (1) | OA10697A (cs) |
| PE (1) | PE25798A1 (cs) |
| PL (1) | PL186795B1 (cs) |
| PT (1) | PT868183E (cs) |
| RS (1) | RS49523B (cs) |
| RU (1) | RU2141827C1 (cs) |
| SI (1) | SI0868183T1 (cs) |
| SK (1) | SK284412B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN96163A1 (cs) |
| TW (1) | TW449475B (cs) |
| UA (1) | UA56151C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997023217A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610780B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID21415A (id) * | 1997-12-05 | 1999-06-10 | Upjohn Co | Senyawa-senyawa antibiotik magnesium quinolon |
| US6017948A (en) * | 1998-10-30 | 2000-01-25 | Supergen, Inc. | Water-miscible pharmaceutical compositions |
| DE19937116A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Moxifloxacin Kochsalzformulierung |
| DE19937115A1 (de) | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon |
| EP1255565A1 (de) * | 2000-01-13 | 2002-11-13 | MERCK PATENT GmbH | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler |
| WO2002053136A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release preparations |
| EP1524997A1 (en) * | 2002-06-26 | 2005-04-27 | Pharmacia Corporation | Stable liquid parenteral parecoxib formulation |
| JPWO2006004028A1 (ja) * | 2004-07-02 | 2008-04-24 | 第一製薬株式会社 | キノロン含有医薬組成物 |
| KR101488403B1 (ko) * | 2005-05-18 | 2015-02-04 | 엠펙스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 에어로졸화된 플루오로퀴놀론 및 이의 용도 |
| US8524734B2 (en) | 2005-05-18 | 2013-09-03 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof |
| FR2896416B1 (fr) | 2006-01-24 | 2010-08-13 | Vetoquinol | Composition anti-infectieuse comprenant un compose de type pyrido (3,2,1-ij)-benzoxadiazine |
| SI1991201T1 (en) * | 2006-02-10 | 2018-08-31 | Pari Pharma Gmbh | NEBULISED ANTIBIOTICS FOR INHALATION THERAPY |
| US20070197548A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| DE102006010643A1 (de) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
| DE102006010642A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone |
| MX2007009796A (es) | 2007-08-14 | 2009-02-25 | Cell Therapy And Technology S | Gel conteniendo pirfenidona. |
| KR20110091510A (ko) | 2008-10-07 | 2011-08-11 | 엠펙스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 약동학 개선을 위한 에어로졸 플루오로퀴놀론 제형 |
| PT2346509T (pt) | 2008-10-07 | 2020-08-05 | Horizon Orphan Llc | Inalação de levofloxacina para redução da inflamação pulmonar |
| CN102724983A (zh) | 2009-09-04 | 2012-10-10 | Mpex医药有限公司 | 雾化左氧氟沙星治疗囊性纤维化的用途 |
| MX2011007675A (es) | 2011-07-19 | 2012-07-11 | Cell Therapy And Technology S A De C V | Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas. |
| MX346763B (es) | 2012-03-28 | 2017-03-31 | Cell Therapy And Tech S A De C V | Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné. |
| MX356551B (es) | 2012-08-23 | 2018-06-04 | Grupo Medifarma S A De C V Star | Composición antiséptica, antiseborreica y exfoliante para eliminar o prevenir el acné. |
| WO2016195020A1 (ja) | 2015-06-02 | 2016-12-08 | 杏林製薬株式会社 | 水性液剤 |
| CA2988092A1 (en) | 2015-06-02 | 2016-12-08 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid formulation |
| WO2016195014A1 (ja) | 2015-06-02 | 2016-12-08 | 杏林製薬株式会社 | 水性液剤 |
| WO2018146194A1 (en) * | 2017-02-13 | 2018-08-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Liquid composition containing pradofloxacin |
| MX366086B (es) | 2017-08-15 | 2019-06-27 | Cell Therapy And Tech S A De C V | Composicion topica semisolida conteniendo un agente antimicrobiano y pirfenidona para el tratamiento de daños cronicos de la piel. |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US523505A (en) * | 1894-07-24 | Island | ||
| DE3517709A1 (de) * | 1985-01-05 | 1986-07-10 | Bayer Ag | Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren |
| JPS63188626A (ja) * | 1987-01-30 | 1988-08-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリドンカルボン酸の可溶化方法 |
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| EP0507851B1 (en) * | 1989-12-29 | 1997-04-02 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid--metal ion--acid complexes |
| US5084276A (en) * | 1990-01-05 | 1992-01-28 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation |
| DE69102900T3 (de) * | 1990-02-14 | 1998-04-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Brausemischung, deren Herstellung sowie Verwendung. |
| FR2665635A1 (fr) * | 1990-08-10 | 1992-02-14 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique fluide a base d'un complexe metallique et son procede de preparation. |
| US5082863A (en) * | 1990-08-29 | 1992-01-21 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition of florfenicol |
| US5235054A (en) * | 1992-07-15 | 1993-08-10 | Pfizer Inc. | 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines |
| JPH0782141A (ja) * | 1993-09-17 | 1995-03-28 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 動物用注射剤 |
-
1996
- 1996-11-13 BR BR9612230A patent/BR9612230A/pt active IP Right Grant
- 1996-11-13 PT PT96935251T patent/PT868183E/pt unknown
- 1996-11-13 NZ NZ501160A patent/NZ501160A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 CZ CZ19981930A patent/CZ293747B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 SI SI9630422T patent/SI0868183T1/xx unknown
- 1996-11-13 HU HU9903726A patent/HU227918B1/hu unknown
- 1996-11-13 EP EP96935251A patent/EP0868183B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 CN CN96199249A patent/CN1104899C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 AT AT96935251T patent/ATE212551T1/de active
- 1996-11-13 NZ NZ320545A patent/NZ320545A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 CA CA002239352A patent/CA2239352C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 RU RU98111831A patent/RU2141827C1/ru active
- 1996-11-13 ES ES96935251T patent/ES2167609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 JP JP52344797A patent/JP3416145B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 IL IL12445496A patent/IL124454A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 WO PCT/IB1996/001217 patent/WO1997023217A1/en not_active Ceased
- 1996-11-13 UA UA98063226A patent/UA56151C2/uk unknown
- 1996-11-13 AU AU73289/96A patent/AU709474B2/en not_active Expired
- 1996-11-13 SK SK807-98A patent/SK284412B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 DE DE69618987T patent/DE69618987T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 PL PL96328001A patent/PL186795B1/pl unknown
- 1996-11-13 KR KR10-1998-0704719A patent/KR100402570B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 DK DK96935251T patent/DK0868183T3/da active
- 1996-11-15 TW TW085114021A patent/TW449475B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 PE PE1996000892A patent/PE25798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-17 EG EG113496A patent/EG24071A/xx active
- 1996-12-18 TN TNTNSN96163A patent/TNSN96163A1/fr unknown
- 1996-12-18 MA MA24427A patent/MA24035A1/fr unknown
- 1996-12-18 DZ DZ960191A patent/DZ2146A1/fr active
- 1996-12-19 HR HR960607A patent/HRP960607B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 US US08/769,809 patent/US5811130A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-19 AR ARP960105774A patent/AR005147A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-19 GT GT199600098A patent/GT199600098A/es unknown
- 1996-12-19 AP APAP/P/1996/000898A patent/AP706A/en active
- 1996-12-20 RS YU69096A patent/RS49523B/sr unknown
- 1996-12-20 ZA ZA9610780A patent/ZA9610780B/xx unknown
- 1996-12-20 MY MYPI96005411A patent/MY117109A/en unknown
- 1996-12-20 CO CO96066993A patent/CO4480098A1/es unknown
-
1998
- 1998-05-25 IS IS4755A patent/IS2010B/is unknown
- 1998-06-12 OA OA9800082A patent/OA10697A/en unknown
- 1998-06-15 BG BG102542A patent/BG63933B1/bg unknown
- 1998-06-19 NO NO19982842A patent/NO315734B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-19 MX MX9805026A patent/MX9805026A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ193098A3 (cs) | Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli | |
| CS199527B2 (en) | Manufacturing process of the steady antibiotic agent | |
| US4772460A (en) | Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions | |
| EP1352654B1 (en) | Famotidine injections | |
| CZ293934B6 (cs) | Injekční nebo infuzní roztoky enrofloxacinu a způsob jejich výroby | |
| EP0769951B1 (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| DE69808793T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen aus dalfopristine und quinupristine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| WO1996001634B1 (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| SK3442002A3 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids | |
| US6110905A (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| EP0337733A2 (en) | Single dose intramuscular treatment of chlamydia trachomatis infections | |
| EP0365363B1 (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-[(2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]piperazine | |
| US6906047B2 (en) | Aqueous ifosfamide composition | |
| EP1764102A1 (en) | Quinolone-containing medicinal composition | |
| KR20230129468A (ko) | 비경구 사용을 위한 면역조정 이미드 화합물의 안정한용액 | |
| US5063220A (en) | Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)piperazine | |
| NZ208091A (en) | Injectable solutions containing oxytetracycline and magnesium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161113 |