TW449475B

TW449475B - Injectable danofloxacin formulations

Info

Publication number: TW449475B
Application number: TW085114021A
Authority: TW
Inventors: Wayne Alan Boettner; Peter Connor Canning
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-11-15
Publication date: 2001-08-11
Also published as: HUP9903726A3; KR19990076617A; ES2167609T3; TNSN96163A1; IS2010B; PE25798A1; JP3416145B2; DZ2146A1; HU227918B1; CO4480098A1; DE69618987T2; AP706A; AU709474B2; NO315734B1; SK284412B6; NO982842L; MX9805026A; CZ193098A3; JPH11501331A; BG102542A

Description

449475 /? A7 B7 五、發明說明（l ) 發明說明本發明係關於適合注射至動物的水性製劑溶液，其中含抗菌劑達諾福徽素（danofloxacin)及鎂或鋅化合物。 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 一般都知道喹諾酮羧酸類注射宿主後，容易在注射部位造成組織傷害，一種減輕此問題的方法揭示在美國專利 5，235，054，其中敘述在某些喹諾酮羧酸類上用 3 -羧醛前藥基取代3 -羧基。美國專利 4，018，889 及 4，126，680 揭示可注射高劑量之四環素抗生素分別在輔助溶劑2 -吡咯啶酮及己內醯胺或2 —哌啶酮中的水性溶液，這些專利中也提到在水溶液中加入鎂離子，使增加物理安定性，並經由形成鎂-四環素螯合物而降低溶液之沈澱。本發明中經由摻混某些金屬化合物，可改進可注射的達諾福黴素水溶液之注射部位耐受性，咸信金屬化合物與達諾福徽素形成錯合物，因此增加其在水中的溶解度，而且咸信增加的水溶解度導致改進注射部位之耐受性》經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明係關於一種適於注射至宿主的水性製劑溶液，其中含足夠劑量可治療細菌感染的達諾福黴素或其藥學上可被接受之鹽類*及（1 )鎂化合物，或（2)鋅化合物與輔助溶劑之混合物，該化合物及該輔助溶劑的存在量係足以改進注射部位之耐受性· 在本發明之較佳具體實施例中，鎂化合物係與輔助溶劑一起存在，在另一較佳具體實施例中，鎂化合物或鋅化合物之輔助溶劑至少一種爲2 —吡咯啶酮、丙二醇、聚乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 x 297公釐） 4 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 49475 . s A7 B7 五、發明説明（2 ) 二醇、及N —甲基吡咯啶酮，每個視需要可摻混聚乙烯吡略陡酮。此水性製劑溶液中較宜含抗氧化劑例如甲醛次硫酸鈉以增加安定性，通常將溶液的pH調整爲約5至9. 5, 以約6. 5至約9. 0較佳。本發明還包括一種治療宿主細菌感染的方法*其係在該宿主上注射一種水性製劑溶液，其中含足夠劑量可治療細菌感染的達諾福徽素或其藥學上可被接受之鹽類，及（ 1 )鎂化合物，或（2 )鋅化合物與輔助溶劑之混合物，該化合物及該輔助溶劑的存在量係足以改進注射部位之耐受性。達諾福徴素爲1-環丙基—6 —氟_7 — { (1S， 4S) -5 —甲基一2，5-二偶氮雙環〔2. 2. 1〕庚一 2 —基} _4_酮基一 3_喹啉羧酸，揭示在美國專利 4，8 6 1 · 7 7 9。適合在本發明中使用的鎂化合物包括氧化鎂及氯化鎂，鎂化合物的存在量係足以改進注射部位之耐受性，鎂對達諾福撇素或其藥學上可被接受之鹽類（以下稱爲^活性化合物# )的莫耳比例範圍通常爲約0. 25至2，以約 0 . 8至1. 2較佳，例如約1» 在本發明中使用的鋅化合物包括氧化鋅及醋酸鋅，鋅對活性化合物的莫耳比例範圍爲約0. 3至0. 7,以約 0 . 5較佳β 輔助溶劑當然爲藥學上可被接受之液體並可添加至注本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' -5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ji 475 ..卜: Α7: __;_ ;ΐτ^Β7__ 五、發明說明（3 ) 射製劑中，頃發現鋅化合物必須使用輔助溶劑才能有效改進注射部位之耐受性|輔助溶劑的量及鋅化合物的量係使可以得到改進注射部位之耐受性，以鋅化合物爲基準，少量例如1至3重量％的輔助溶劑可改進注射部位之耐受性，但是通常使用更高量約3 0至5 0重量％的輔助溶劑，使得到最佳的注射部位耐受性。頃發現當輔助溶劑與鎂化合物一起使用時，可增加含鎂化合物的注射溶液之物理安定性，輔助溶劑的使用量爲 0至5 0重置％，通常爲約1 5至4 5重量％，以鎂化合物爲基準。輔助溶劑之實例係至少一種爲2 —吡咯啶酮、丙二醇、聚乙二醇、及Ν —甲基吡咯啶酮，聚乙二醇之分子量爲約200至約400，以約300較佳* 分子量約5，000至100，000 (Κ-12至 Κ— 3 0)的聚乙烯吡咯啶酮（PVP)可存在約1至 1 0重量％之濃度，例如約5重量％，以增加組織之耐受性。本水性組成物之安定性可藉由使用約0. 01至 1. 0重量％之抗氧化劑而增加，合適的抗氧化劑之實例係至少一種爲偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉'甲醛次硫酸鈉、甲醛次硫酸鈉與乙二胺四醋酸（EDTA)、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、硫甘油'丁基化羥基茴香醚（ΒΗΑ) 、丁基化羥基甲苯（ΒΗΤ) 、α —生育酚、單乙醇胺、三乙醇胺、檸檬酸、酒石酸、EDTA、EDTA與檸檬本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 49 47 5 at ____ B7 五、發明説明（4 ) 酸、EDTA與BHA、EDTA與偏亞硫酸氫鈉、及三乙醇胺與Β Η A。本發明水性組成物之pH範圍通常爲約5至9. 5, 以6. 5至9. 0較佳，最宜爲7. 5，使得到物理安定性的溶液，調整p Η的合適成份包括鹼及酸，例如分別是氫氧化鈉或單乙醇胺，及氯化氫或乳酸。達諾福徽素在藥學上可被接受之酸式加成鹽類包括與藥學上可被接受之酸類的鹽類，例如醋酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲磺酸、肉桂酸、反丁烯二酸、磷酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、胺基磺酸、三甲基醋酸、硬脂酸及磺酸，這些鹽類是用習知的方法製備，用約一個化學當量的藥學上可被接受之酸類處理喹諾酮化合物的溶液或懸浮液。製備本發明之溶液可以容易地經由摻混存在的輔助溶劑與存在的PVP及水，直到PVP溶解，用習知的方法加熱溶液|例如加熱至5 0 °C，並加入鎂或鋅化合物，添加活性化合物後繼續攪拌，通常形成溶液，攪拌時組成物可保持在稍較高的溫度*必要時，在活性化合物的添加前或後，可經由添加鹼或酸而調整P Η *並加入剩餘的水使形成溶液，一般而言|需減少製備的溶液暴露到氧，使溶液中成份的化學降解減至最低。頃發現本藥學組成物在活體內的生物利用度及殺菌活性與先前技藝的製劑相當。本發明之藥學溶液可輕易地注射至宿主例如經由皮下本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐）一 7 _ 1 I 本 I 1^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) fa— /1 49475 IA7 JB7 五、發明說明（5 ) 注射至牛。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性化合物之劑量可根據用藥方式、宿主的年齡及體重、感染的嚴重度等而改變，通常爲1至10毫克/公斤 /天，本發明水性溶液的活性化合物含量範圍爲約2 5至 3 0 0毫克/毫升，以約6 0至約2 0 0毫克/毫升較佳，例如180毫克/毫升。下列標準步驟係用於評估注射部位對本發明藥學溶液之耐受性，重量爲2 0 0 - 3 0 0公斤的小牛•以每公斤或體積爲基準之毫克數|經由皮下注射根據本發明之藥學溶液，每個製劑至少在三個部位用藥，皮下注射是在頸部進行，發現小牛在注射後立即有無耐受性的現象（即痛），注射後2 4小時及在2 8天的研究過程中每週一次大體觀察並觸診注射部位以檢視腫脹，注射後2 8天，使小牛安樂死，取出注射部位並冷凍過夜以促進檢驗，連同默皮及完整的下屬肌肉取出皮下注射的部位，檢查注射部位的大體損傷及特徵，並根據標準的方法評估大體損傷的程度〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如果皮下注射部位沒有壞死或從少量壞死部位可輕易地被切除的則評定爲可接受，如果有明顯的筋膜及/或肌肉壞死則評定爲不可接受。下列實例係用於說明本發明，不能將本發明的範圍限制在此特定的說明內，一般而言|在實例中藥劑的製備過程，減少藥劑暴露到氧，例如在其中通入氮氣及/或在使用的容器中保持氮氣的頂部空間•將製劑包裝在小瓶內其本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐) ' -8 — "4 9 475 . A7 B7 五、發明説明（6 ) 頂部空間用氮氣沖洗β 實例1 製備下列製劑：經濟部中央標準局員工消費合作社印製克/ 1 0 0毫升達諾福黴素 6.00 2 -吡咯啶酮 4 0.02 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 5.01 M g 0 0.68 甲醛次硫酸鈉（SFS) 0.20 H C 1 調整至Ρ Η 7 . 8 水調整至1 0 0毫升將2 —吡咯啶酮、PVP、及估計製造2 0 0毫升製劑所需的水混合並攪拌直到Ρ V Ρ溶解，將溶液加熱至約 --;--^----严------訂------^ (諳先聞讀背面之注^-一^^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ 297公釐） -9 - 449475 A7 B7五、發明説明（7 ) 5 0°C，添加甲醇次硫酸鈉並溶解，加入氧化鎂，所得的稠漿分成兩部分，將達諾福徽素添加至重量爲94. 04 克的一部分稠漿，製劑保持在約5 0°C並攪拌歷時約1小時，呈現霧狀金色外觀並含有部份懸浮物質，將製劑冷卻至室溫並用HC1調整至pH7. 8而形成溶液，攪拌歷時2小時後，溶液的pH爲8. 0。溶液中含6 0毫克/毫升的達諾福撇素，以1 0 0 0 毫克/克所使用批號的達諾福撇素藥效爲基準。經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -10 - 鯉濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 4 49 47 5 a? B7 五、發明説明（8 ) 實例2 克/ 5 0 0毫升達諾福徽素甲礦酿醋 4 0.1 2 -社咯啶嗣 19 8.2 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 2 4.8 M g 〇 3 . 3 甲醛次硫酸鈉（SFS ) 1 . 0 H C 1 1 . 6 水調整至5 0 〇毫升將2 —吡咯啶酮、PVP、及估計製造2000毫製劑所需的大部分水混合並攪拌直到P V P溶解，將溶液加熱至約5 0°C，添加甲醛次硫酸鈉並溶解，然後加入氧化鎂，所得的稠漿冷卻至室溫供後續使用，將稠漿再度懸浮並分成每份5 0 0克，將5 0 0克的部份加熱至約5 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） --..--------%------訂---；----J (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 449475 五、發明説明（9 ) °C並加入達諾福黴素甲磺醯酯，製劑保持在約5 0°C並攪拌歷時約1小時後，呈現黃色並含有少量懸浮物質，冷卻至室溫後，用HC1調整至PH8. 3，攪拌製劑歷時約 2 2小時，攪拌後形成溶液製劑，加入足量的水使產生所需的500毫升體積，所得製劑的PH爲8. 3並含60 毫克/毫升的達諾福黴素’以7 4 8毫克/克所使用批號的達諾福黴素甲磺醯酯藥效爲基準。實例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製克/ 6 0 0毫升達諾福徽素甲磺醯酯 4 8.5 2 _吡咯啶酮 2 4 0 . Ό 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 3 0.1 M g 0 4 . 0 H C 1 2 . 1 水調整至6 0 0毫升本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4规格（2丨0X29?公嫠） -12 - 49475 . A7 B7五、發明説明（10 ) 將2 -吡咯啶酮、PVP、及大部分的水混合並攪拌直到P V P溶解，將溶液加熱至約5 0 °C並加入氧化鎂’ 將達蘄福徽素甲磺醯酯添加至所得的稠漿，製劑保持在約 5 0°C並攪拌歷時約1小時後，呈現金色霧狀並懸浮大量細小顆粒，將懸浮液冷卻至室溫並保存過夜後，用H C 1 調整至ρΗ8. 2，攪拌製劑歷時約20小時後形成溶液，加入足量的水使產生所需的6 0 0毫升體積，所得製劑的Ρ Η爲8 . 4。此溶液含6 0毫克/毫升的達諾福徽素，以7 4 2毫克/克所使用的達諾福黴素甲磺醯酯藥效爲基準》 ---：--；----^--；----訂------J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -13 - 五經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 449475 :77 、發明说明（η ) 實例4 克/ 5 0毫升達諾福黴素甲磺醯酯 16.11 2 —社略·啶嗣 16.99 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 2.51 M g 〇 1.35 甲醛次硫酸鈉（SFS) 0.10 H C 1 1.49 水調整至5 0毫升將2_吡咯啶酮' PVP、及製造1 0 0毫升藥劑所需的大部分水混合並攪拌直到PVP溶解，將溶液加熱至約5 0°C，加入氧化鎂，然後添加甲醛次硫酸鈉及達諾福黴素甲磺醯酯，所得的稠漿保持在5 0°C並攪拌歷時約1 小時後，形成淡棕色製劑並含有相當多量的懸浮物質，將本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---Γ--·---I 4------訂-----J — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14 - 4 49475 A7 B7 五、發明説明（12 ) 製劑細分並將其中一半冷卻至室溫後，用HC 1調整至 p Η 8 . 2並攪拌製劑過夜而形成澄清的黃色溶液，溶液的體積約50毫升且pH爲8. 2。此溶液含2 4 0毫克/毫升的達諾福黴素，以7 4 5 毫克/克所使用批號的達諾福黴素甲磺醯酯效爲基準。經濟部中央榇準局員工消費合作社印製實例5 克/ 5 0毫升達諾福黴素甲磺醯酯 2 0.14 2 _吡咯啶酮 14.53 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 2.51 M g 0 1.68 甲醛次硫酸鈉（SFS ) 0.10 H C 1 0.76 水調整至5 0毫升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---I--.----^------訂---.---^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 - 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 449475五、發明説明（13 ) 將2-吡咯啶酮、PVP、及製造1 00毫升製劑所需的大部分水混合並攪拌直到P V P溶解，將溶液加熱至約5 0°C，加入氧化鎂，然後添加甲醛次硫酸鈉及達諾福黴素甲磺醯酯，所得的稠漿保持在約5 0°C並攪拌歷時約 1小時後，形成淡棕色製劑並含有相當多量的懸浮物質’ 將製劑細分並將其中一半冷卻至室溫後，用H C 1調整至 Ρ Η 8 . 3並搅拌製劑過夜而形成黃乳白色懸浮液’添加足量的水使產生所需的5 0毫升體積，製劑的Ρ 8.3* 將製劑離心，上層澄清液經由0· 22微米的Μ紙過濾，過濾溶液中含2 9 8毫克/毫升的達諾福° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -16 - 4 49 475 五、發明説明（14 ) 實例6 克/1000毫升達諾福徽素甲磺醯酯 2 4 2.0 2 —吡咯啶酮 4 0 0.0 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 5 0.1 M g 0 2 0.2 H C 1 18.0 水調整至1 〇 0 0毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將2 _吡咯啶酮、PVP、及一部分水混合並攪拌直到PVP溶解，將溶液加熱至約50 °C，加入氧化鎂，添加達諾福黴素甲磺醯酯至所得的稠漿，將製劑保持在5 0 °C並攪拌歷時約1小時後，形成深棕色製劑並含有少量的懸浮物質，將製劑冷卻至室溫後，用HC1調整至pH 8 . 2，過夜攪拌後形成深棕色溶液，添加足量的水使產生所需的1000毫升體積*製劑的pH爲8. 4且此溶本紙張尺度逋用中國國家禕準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -17 - A7 449475 B7 五、發明説明（15 ) 液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福黴素，以7 4 5毫克/ 克所使用的批號的達諾福黴素甲磺醯酯藥效爲基準β 實例7 克/ 3 0 0毫升達諾福黴素甲磺醯酯 7 2.4 2 -吡咯啶酮 12 0.0 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 15.0 M g 0 6 . 1 甲醛次硫酸鈉（SFS) 0,6 H C 1 2 . 4 水調整至3 0 0毫升將2 —吡咯啶酮、PVP、及一部分水混合並攪拌直到PVP溶解，將溶液加熱至約5 0°C，加入氧化鎂，然本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） ---.--^----- ^------IT------2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -18 - 4 49 475 .; - 五、發明説明（16 ) 後添加達諾福撇素甲磺醯酯至所得的稠漿*將製劑保持在約5 0°C並攪拌歷時約1小時後，加入甲醛次硫酸鈉，將溶液保持在約5 0°C並攪拌歷時少於2 0分鐘，將製劑冷卻至室溫後，用HC】調整至ρΗ8·1，攪拌過夜後，形成金色製劑並含少量的懸浮物質，添加足量的水使產生所需的300毫升體稹且pH爲8. 4，使製劑經由濾紙過濾以去除少量的懸浮物質。此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福徽素，以 7 4 5毫克/克所使用批號的達諾福徽素甲磺醯酯藥效爲基準》實例8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製克/ 3 0 0毫升達諾福徽素甲磺醯酯 7 2.5 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 15.0 M g 0 3 . 0 N a 0 Η 1 . 6 水調整至3 0 0毫升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠> 訂------A/ (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) -19 - 4 49 475 A7 B7 五、發明説明（17 ) 將PVP、及一部分水混合並攪拌直到PVP溶解，將形成的溶液加熱至約5 0°C，加入氧化鎂，然後添加達諾福徽素甲磺醯酯至所得的稠漿，將製劑保持在約5 0°C 並攪拌歷時約1小時而形成深棕色的溶液，將製劑冷卻至室溫後，用NaOH調整至pH8. 0，攪拌過夜後，形成深棕色的溶液，添加足量的水使產生所需的3 0 0毫升體積且pH爲8. 0。此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福徽素，以 7 4 5毫克/克所使用批號的達諾福黴素甲磺醯酯藥效爲基準。實例9 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣克/ 3 0 0毫升達諾福撇素甲磺醯酯 7 2.8 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 15.0 M g 0 6 . 0 乳酸 6 . 8 水調整至3 0 0毫升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ------：----尽------訂------J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20 - 449475 : 五、發明说明（18 ) 將PVP、及一部分水混合並攪拌直到PVP溶解’ 將形成的溶液加熱至約5 0°c ’加入氧化鎂’然後添加達諾福黴素甲磺醯酯至所得的稠漿’攪拌製劑歷時一段時間後，用乳酸調整至ρΗ8·1，添加足量的水使產生所需的3 0 0毫升體積，攪拌過夜後’製劑爲澄清的淡棕色溶液且ρ Η爲8 ‘ 1。此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福饊素，以 7 4 2毫克/克所使用批號的達諾福黴素甲磺酿酯藥效爲基準。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ

A 經濟部中央橾準局員工消費合作社印聚本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -21 - 44947s A7 B7 五、發明説明（19 ) 實例1 0 克/ 3 0 0毫升達諾福黴素甲磺醯酯 7 1.9 2 -吡咯啶酮 118.5 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 14.8 Ζ η 0 6 . 0 NaOH 3 . 7 水調整至3 0 0毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝將2-吡咯啶酮、PVP、及製造400毫升製劑所需的一部分水混合並攪拌直到P V P溶解，將溶液加熱至約5 0°C，加入氧化鋅，然後添加達諾福黴素甲磺醯酯至所得的稠漿，將製劑保持在約5 0°C並攪拌歷時約1小時後，細分並冷卻至室溫，用NaOH調整至pH8. 0, 添加足量的水使產生所需的3 0 0毫升體積且p Η爲 8. 0，使製劑經由濾紙過濾以去除少量的懸浮物質，得本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） -22 - 4 49 47 5 五、發明説明（20 ) 到澄清的棕色溶液。此溶液中含1 7 8毫克/毫升的達諾福徽素’以 7 4 2毫克/克所使用批號的達諾福黴素甲磺醯酯薬效爲基準。眚例1 1 克/ 3 0 0毫升達諾福徽素甲磺醯酯 7 2.8 2 - Bit咯陡嗣 12 0.1 醋酸鋅 13.7 N a 0 Η 7 . 3 水調整至3 0 0毫升將2 -吡咯啶酮及一部分水混合，將溶液加熱至約 5 0°C，添加醋酸鋅及達諾福黴素後，將製劑加熱至約 5 0°C，保持在該溫度並攪拌歷時約1小時後，將深棕色並含少量懸浮物質的所得製劑冷卻至室溫，形成更多的懸本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項#填寫本頁) 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -23 - 449475 A7 B7五、發明説明（21 ) 浮物質，用NaOH調整至pH7. 7 ’添加足量的水產生所需的3 0 0毫升體積’攪拌過夜後’製劑爲p Η 7 . 7的溶液。此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福徽素’以 7 4 2毫克/克所使用的批號的達諾福黴素甲擴Μ醋藥爲基準》經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝眚例1 2 克/ 5 6 4毫升達諾福黴素甲磺醯酯 13 3-8 2 -吡咯啶酮 2 2 5.7 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 2 8-3 M g 0 11.4 甲醛次硫酸鈉（SFS) 1 . 1 H C 1 2 7-5 水調整至5 6 4毫升本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 24 449 47 5 A7 ____B7 五、發明説明（22 ) 將2-吡咯啶酮、PVP、及製造1 0 0 〇毫升製劑所需的一部分水混合並攪拌直到P V P溶解，將溶液加熱至約5 0°C，加入氧化鎂，然後添加達諾福徽素甲磺醯酯至所得的稠漿，將製劑保持在約5 0°C並攪拌歷時約1小時後形成懸浮液，冷卻至室溫後，用HC1調整至pH 5. 9，攪拌歷時約1小時後，形成澄清的棕色溶液，添加足量的水使產生所需的1 0 0 0毫升體積且pH爲 5. 8，將約563毫升的製劑加熱至約50 °C，加入甲醛次硫酸鈉並攪拌使溶解*將製劑保持在約5 0°C，攪拌歷時約1小時後冷卻至室溫，形成pH爲5. 8的澄清黃色溶液》此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福徽素，以 7 5 9毫克/克所使用批號的達諾福徽素甲磺醯酯藥效爲基準。 ---.--^----.衣-----：丨訂------A/ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 j準榡家國國 I中用適 I度尺張紙本 449475 A7 B7 五、發明説明（23 ) 眚例1 3 經濟部中央標李局員工消費合作社印製克/ 6 9 4毫升達諾福徽素甲磺醯酯 16 4.3 2 —吡咯啶酮 2 7 7.1 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 3 4.7 M g 0 14.0 甲醛次硫酸鈉（SFS ) 1 . 4 H C 1 0 . 7 N a 0 Η 0 . 3 水調整至6 9 4毫升將2 -吡咯啶酮、PVP、及製造1〇〇〇毫升製劑所需的一部分水混合並攪拌直到P VF溶解I將溶液加熱至約5 0°C，加入氧化鎂，然後添加達諾福黴素甲磺醯酯準標家國國用適尺張紙本

格 Ok? M s N 釐公 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) " 訂 449475 . A7 B7 五、發明説明（24 ) 至所得的稠漿，將製劑保持在約5 0°C並攪拌歷時約1小時後形成懸浮液，冷卻至室溫後，PH爲8. 5 ，攪拌過夜後，pH爲8. 8並保持有少量的懸浮物質，添加足量的水使產生所需的1 0 0 0毫升體積且PH爲8 · 2，將約6 9 3毫升的製劑加熱至約5 0°C，加入甲醛次硫酸鈉並攪拌使溶解，將製劑保持在約5 0°C歷時約1小時後冷卻至室溫，形成pH爲8. 8的澄清黃色溶液》此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福黴素，以 7 5 9毫克/克所使用批號的達諾福徽素甲磺醯酯薬效爲基準》 ------.----: 浪------訂------'^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 - A7 B7 -19 47 5 五、發明説明（25 ) 實例1 4 克/ 7 0 4毫升達諾福黴素甲磺醯酯 16 6.9 2 -吡咯啶酮 17 6.2 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 5 2.9 M g 0 14.2 甲醛次硫酸鈉（SFS) 1 . 4 H C 1 17.0 水調整至7 0 4毫升將2-吡咯啶酮、PVP、及製造1〇〇〇毫升製劑所需的一部分水混合並攪拌直到P V P溶解，將溶液加熱至約5 0°C，加入氣化鎂，然後添加達諾福徽素甲磺醯酯至所得的稠漿，將製劑保持在約5 0°C並攪拌歷時約1小時後形成懸浮液，冷卻至室溫後，用一部分HC 1調整本紙張尺度it用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} -----1.----浪------訂----.1 ^ (請先閱讀背面之注#項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -28 - 449475 b7五、發明説明（26 ) pH爲8. 0，攪拌過夜後pH爲8. 5並用HC1調整色，P 中所棕且°co 其克的積 ο 5 ,/ 清體 5 約液克澄升約在溶毫成毫至持色 9 。形 ο 熱保黃 5 準後 ο 加劑的 7 基時 ο 劑製清以爲小 1 製將澄，效 2 的的，成素藥約需升解形徽酯時所毫溶，福醢歷生 3 使溫諾磺劑產 ο 拌室達甲製使 7 攪至的素拌水約並卻升徽攪的將鈉冷毫福，量，酸後 \ 諾 ο 足 2 硫時克達 .加次小毫的 8 添 8 醛 1 ο 號爲，爲甲約 8 批 Η 液 Η 入時 1 用 Ρ 溶 Ρ 加歷含使衣------訂—-----y (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2i〇X297公釐） -29 - A7 B7 4 49 47 5 五、發明説明（27 ) 實例1 5 克/ 1 0 0 0毫升達諾福徽素甲磺醯酯 2 3 7.6 2 _吡咯啶酮 4 0 0.0 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 5 0.1 醋酸鋅 4 0.8 甲醛次硫酸鈉（SFS) 2 . 0 N a 0 Η 2 8.3 水調整至1000毫升將2 —吡咯啶酮、PVP、及一部分水混合並攪拌直到PVP溶解，將s F S添加至溶液中並攪拌使溶解，將溶液加熱至約5 0°C，加入一部分醋酸鋅及達諾福黴素甲磺醯酯’將製劑保持在約5 0°C，攪拌歷時約1小時後冷卻至室溫，將氫氧化鈉分成數份添加至懸浮液，最後添加後PH爲8. 0,加入其餘的鋅並將製劑加熱至5 0 °C，本纸張尺度適用中國國家標率（CNS! ) M規格（2丨〇><297公釐） f - 策 ~1 .. i ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 -30 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 449475 A7 B7 五、發明説明（28 ) 保持在該溫度，攪拌歷時約1小時後冷卻至室溫，添加足量的水使產生所需的1000毫升體積且pH爲8. 0的澄清黃色溶液，此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福黴素，以7 5 9毫克/克所使用批號的達諾福黴素甲磺醯醋藥效爲基準。實例1 6 -----.----装------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 克/ 2 5 0毫升達諾福徽素甲磺醯酯 5 9.3 2 -吡咯啶酮 10 0.2 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 12.5 氯化鎂 11.9 甲醛次硫酸鈉（SFS ) 0 . 5 N a 0 Η 6 . 5 水調整至2 5 0毫升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2] 0 X 297公釐） -31 - 449475 A7 B7 五、發明説明（29 ) 將2 —吡咯啶酮、PVP、一部分水混合並攪拌直到 P VP溶解，將S F S添加至溶液中並攪拌使溶解’加入氯化鎂及達諾福徽素甲磺醯酯’用N a 0H調整p Η爲 8. 1 ，攪拌過夜後，添加足量的水使產生所需的2 5 0 毫升體積且ΡΗ爲7. 8的深黃色溶液。此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福徽素，以 7 5 9毫克/克所使用批號的達諾福徽素甲磺醯酯藥效爲基準。 --Γ--·1 I I I 装—.I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

rIT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） - 32 - 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 4 49 47 5 A7 ,9^75 . , B7 五、發明説明（3〇 ) 音例1 7 克/1000毫升達諾福徽素甲磺醯酯 2 3 7.3 丙二醇 2 5 0.0 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 5 0.1 M g 0 2 0.1 甲醛次硫酸鈉（SFS) 3 . 1 H C 1 17.7 水調整至1 0 0毫升將丙二醇、P V P、及一部分水混合並攪拌直到 F V P溶解，將S F S添加至溶液中並攪拌使溶解，將液加熱至約5 0°C後加入氧化鎂，將達諾福徽素甲磺醯添加至所得的稠漿，在約5 0°C下攪拌歷時約1小時後形成棕色並含懸浮物質的製劑，將製劑冷卻至室溫’並本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2)0X29?公釐） I^—r - 裝訂 \ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 449475 at B7 五、發明説明（31 ) HC1調整pH至7. 9，將製劑攪抨過夜，繼續攪拌後，形成琥珀色並含部份懸浮的物質，添加足量的水使產生所需的1000毫升體積且pH爲8. 0的溶液。此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福黴素，以 7 5 9毫克/克所使用的批號的達諾福黴素甲磺醯酯藥效爲基準。實例1 8 ——一τ--*----裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克/ 1 5 0 0毫升達諾福黴素甲磺醯酯 2 3 7.2 聚乙二醇3 0 0 (PEG) 2 5 1.5 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 5 0.1 M g 0 2 0.2 甲醛次硫酸鈉（SFS) 3 . 1 H C 1 5 1.9 水調整至1500毫升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -34 -

(I 修正 A7 B7 五、發明說明（32 ) 將PEG、PVP、及製造其中含2 5%PEG及 5%PVP的1 0 0 〇毫升製劑所需的一部分水混合並攪拌直到PVP溶解，將溶液加熱至約5 0°C後加入氧化鎂，將達諾福徽素甲磺醯酯添加至所得的稠漿，在約5 0°C 下攪拌歷時約1小時後，形成淡棕色並含相當多量懸浮物質的製劑，冷卻至室溫後，形成pH爲7. 9的半固體，加入約500毫升的水，用HC1調整pH至6. 2並將製劑攪拌過夜•繼續攪拌後，形成pH爲5. 5且含少量大懸浮顆粒的澄清琥珀色溶液，用N a OH調整p Η至 6. 1後，形成含部份懸浮物質的琥珀色製劑，添加足量的水使產生所需的1 5 0 0毫升體積且pH爲6. 2的溶液。此溶液中含1 2 0毫克/毫升的達諾福徽素，以 7 5 9毫克/克所使用批號的達諾福徽素甲磺醯酯藥效爲基準。 ϋ ϋ I ϋ I * ^ n ϋ H >ϋ 1 Bt n n n _ I (請先®讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35 - A7 B7 449475 五、發明説明（33 ) 實例1 9 克/4000毫升達諾福徽素甲磺醯酯 9 4 9 2 -吡咯啶酮 8 0 0 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 2 0 0 M g 0 8 1 H C 1 17 4 液態酚 11 甲酚次硫酸鈉（SFS) 10 水調整至4 0 0 0毫升將2_吡咯啶酮，PVP、及製造4000毫升製劑所需的一部分水混合並攪拌直到P V P溶解，將大部分的 H C 1添加至溶液中，然後加入氧化鎂，將達諾福撇素甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------i 裝------訂-----彳： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 -36 - 449 47 5 五、發明説明（34 ) 磺醯酯添加至所得的稠漿，形成含懸浮物質的深棕色溶液，製劑攪拌過夜並用剩餘的HC1調整pH至7. 5·形成含少量懸浮物質的深棕色製劑，加入液態酚、S F S及足量的水使產生所需的4000毫升體積且PH爲7. 5 的溶液。此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福徽素，以 7 5 9毫克/克所使用批號的達諾福黴素甲磺醯酯藥效爲基準。實例2 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈克/ 2 0 6毫升達諾福黴素甲磺醯酯 5 9.53 N_甲基吡咯啶酮 7 0.19 丙二醇 3 0.06 M g 0 9.97 H C 1 4.13 水調整至2 0 6毫升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37 - 449475 A7 __B7 __ _ 五、發明説明（35 ) 將一部分的水、一部分的N -甲基吡咯啶酮及PVP 混合並攪拌直到PVP溶解，加入一部分的HC 1 ，然後加入氧化鎂，將達諾福徽素甲磺醯酯添加至所得的稠漿後，過夜攪拌製劑，將澄清琥珀/金色並含少量懸浮粒子的溶液繼續攪拌歷時36小時，製劑的pH爲8. 0,加入剩餘的HC1及水，所得的pH爲7. 5。此溶液中含1 7 5毫克/毫升的達諾福徽素，以 7 5 9毫克/克所使用批號的達諾福撇素甲磺醢酯藥效爲基準。 -----.----^------·"------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -38 - 449475 at B7 五、發明説明（36 ) 實例2 1 升毫 ο ο 2 \ 克酯醯磺甲素黴福諾達 4 9 4

嗣啶咯舭基甲 - N 1± ο ο 2 醇二丙 3 1 ο —一，--‘----裝-- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 聚乙烯吡咯啶酮（PVP) 10.03 M g 0 4.09 H C 1 7.44 水調整至2 0 0毫升將一部分的水、Ν-甲基吡咯啶酮及PVP混合並攪拌直到PVP溶解，加入一部分的HC1 ，然後加入氧化鎂，將達諾福黴素甲磺醯酯添加至所得的稠漿後，過夜攪拌製劑，將形成的澄清金色並含少量懸浮粒子的溶液繼績攪拌歷時36小時，添加丙二醇後，製劑的pH爲7. 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）訂經 ★ 部中央標準局貝工消費合作社印製 -39 - λ^9475 Β7 五、發明説明（37 ) ，加入剩餘的HC1及水，所得的pH爲7. 6。此溶液中含1 8 0毫克/毫升的達諾福黴素，以爲效藥酯醯礦素黴福諾達的 iiJL 批用使所克 / 克毫9 ο 5 準 7 基 I =---· m ^1.1 _ I -^i^. ^^^1» - i - 11 >SJml I— I- - 11 1—· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 -

Claims

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f丨…?做為49475 . , 1_ 六、申請專利範圍附件三A :第851 14021號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國88年11月修正 1 .—種適於注射至宿主的水性製劑溶液，其中含 2 5毫克/毫升至3 0 0毫克/毫升劑量可治療細菌感染的達諾福徽素或其藥學上可被接受之鹽類，及（1 )鎂化合物，或（2 )鋅化合物與輔助溶劑之混合物，該化合物及該輔助溶劑的存在量係足以改進注射部位之耐受性，其中鎂對達諾福徽素或其薬學上可接受之鹽類的莫耳比例範圍從0. 25至2;及鋅對達諾福徽素或其藥學上可接受之鹽類的莫耳比例範圍從0. 3至0. 7。。 2. 如申請專利範圔第1項之溶液，其中該鎂化合物與輔助溶劑同時存在。 3. 如申請專利範圍第1項之溶液，其中該輔助溶劑爲2 -吡咯啶酮、丙二醇、聚乙二醇、及N —甲基吡咯啶酮中之至少一種，每個視需要可摻混聚乙烯吡咯啶酮。 4. 如申請專利範圍第1項之溶液，其中該溶液另外還含抗氧化劑。 5. 如申請專利範圍第4項之溶液，其中該抗氧化劑爲甲醛次硫酸鈉》 6 .如申請專利範圍第1項之溶液，其中該溶液另外還含將該溶液調整至pH爲約5至約9. 5的成份· 7.如申請專利範圍第1至6項中任一項之溶液，其本纸張尺度適用中因國家標準（CNS)A4規格（210 « 297公釐） ' -- -1 _ — — — — — — — — — — — ·111111 — ^ «n!lln — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8449 47 5 § 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍中該溶液的pH爲約6. 5至約9. 0。 ί — — — — — — — — — — — *tt^. I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫t頁) - ‘線- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨）倏丨付件一 A:第 85 1 14021 號專利申請案中文說明書修正頁民國88年11月修正申請曰期 85 年 11 月 15 E 案號 85114021 麵別 (以上各欄由本局填註） 449475 II專利説明書中文發明新型名稱英文姓名國籍可注射之逢諾福徽素製劑 Injectable danofloxacin formulations (1)維恩♦伯特纳 Boettner, Wayne Alan (23 决寧·也徳 Canning，Peter Connor 發明創作人住、居所 ⑴美國 0美國⑴美國康乃克待州諾克城玻羅司貝坡路157號 157 Prospect Hill Road, Noank, Connecticut 06340, Dr /\·Ρ ABlΐ<2i美國科羅拉多州佛特柯林斯原野史冬大道2 7 1 3號 2713 Fieldstone Drive, Fort Collins, Colorado 80525, United States of America 裝 ited 訂姓名 (名稱） ⑴輝瑞股份有限公司 Pfizer Inc, 經"部奴-^^^:^:^工^费合作社印製線三、申請人國籍住、居所 (事務所）代表人姓名 (1)美國 (1)美國纽約州•紐約*東四二街二三五號 235 East 42nd Street, New York NY, U.S.A. ¢1)艾倫•史匹戈爾Spiege丨，Allen J. 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） 449475 /? A7 B7 五、發明說明（l ) 發明說明本發明係關於適合注射至動物的水性製劑溶液，其中含抗菌劑達諾福徽素（danofloxacin)及鎂或鋅化合物。 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 一般都知道喹諾酮羧酸類注射宿主後，容易在注射部位造成組織傷害，一種減輕此問題的方法揭示在美國專利 5，235，054，其中敘述在某些喹諾酮羧酸類上用 3 -羧醛前藥基取代3 -羧基。美國專利 4，018，889 及 4，126，680 揭示可注射高劑量之四環素抗生素分別在輔助溶劑2 -吡咯啶酮及己內醯胺或2 —哌啶酮中的水性溶液，這些專利中也提到在水溶液中加入鎂離子，使增加物理安定性，並經由形成鎂-四環素螯合物而降低溶液之沈澱。本發明中經由摻混某些金屬化合物，可改進可注射的達諾福黴素水溶液之注射部位耐受性，咸信金屬化合物與達諾福徽素形成錯合物，因此增加其在水中的溶解度，而且咸信增加的水溶解度導致改進注射部位之耐受性》經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明係關於一種適於注射至宿主的水性製劑溶液，其中含足夠劑量可治療細菌感染的達諾福黴素或其藥學上可被接受之鹽類*及（1 )鎂化合物，或（2)鋅化合物與輔助溶劑之混合物，該化合物及該輔助溶劑的存在量係足以改進注射部位之耐受性· 在本發明之較佳具體實施例中，鎂化合物係與輔助溶劑一起存在，在另一較佳具體實施例中，鎂化合物或鋅化合物之輔助溶劑至少一種爲2 —吡咯啶酮、丙二醇、聚乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 x 297公釐） 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ji 475 ..卜: Α7: __;_ ;ΐτ^Β7__ 五、發明說明（3 ) 射製劑中，頃發現鋅化合物必須使用輔助溶劑才能有效改進注射部位之耐受性|輔助溶劑的量及鋅化合物的量係使可以得到改進注射部位之耐受性，以鋅化合物爲基準，少量例如1至3重量％的輔助溶劑可改進注射部位之耐受性，但是通常使用更高量約3 0至5 0重量％的輔助溶劑，使得到最佳的注射部位耐受性。頃發現當輔助溶劑與鎂化合物一起使用時，可增加含鎂化合物的注射溶液之物理安定性，輔助溶劑的使用量爲 0至5 0重置％，通常爲約1 5至4 5重量％，以鎂化合物爲基準。輔助溶劑之實例係至少一種爲2 —吡咯啶酮、丙二醇、聚乙二醇、及Ν —甲基吡咯啶酮，聚乙二醇之分子量爲約200至約400，以約300較佳* 分子量約5，000至100，000 (Κ-12至 Κ— 3 0)的聚乙烯吡咯啶酮（PVP)可存在約1至 1 0重量％之濃度，例如約5重量％，以增加組織之耐受性。本水性組成物之安定性可藉由使用約0. 01至 1. 0重量％之抗氧化劑而增加，合適的抗氧化劑之實例係至少一種爲偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉'甲醛次硫酸鈉、甲醛次硫酸鈉與乙二胺四醋酸（EDTA)、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、硫甘油'丁基化羥基茴香醚（ΒΗΑ) 、丁基化羥基甲苯（ΒΗΤ) 、α —生育酚、單乙醇胺、三乙醇胺、檸檬酸、酒石酸、EDTA、EDTA與檸檬本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

6 fa— /1 49475 IA7 JB7 五、發明說明（5 ) 注射至牛。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性化合物之劑量可根據用藥方式、宿主的年齡及體重、感染的嚴重度等而改變，通常爲1至10毫克/公斤 /天，本發明水性溶液的活性化合物含量範圍爲約2 5至 3 0 0毫克/毫升，以約6 0至約2 0 0毫克/毫升較佳，例如180毫克/毫升。下列標準步驟係用於評估注射部位對本發明藥學溶液之耐受性，重量爲2 0 0 - 3 0 0公斤的小牛•以每公斤或體積爲基準之毫克數|經由皮下注射根據本發明之藥學溶液，每個製劑至少在三個部位用藥，皮下注射是在頸部進行，發現小牛在注射後立即有無耐受性的現象（即痛），注射後2 4小時及在2 8天的研究過程中每週一次大體觀察並觸診注射部位以檢視腫脹，注射後2 8天，使小牛安樂死，取出注射部位並冷凍過夜以促進檢驗，連同默皮及完整的下屬肌肉取出皮下注射的部位，檢查注射部位的大體損傷及特徵，並根據標準的方法評估大體損傷的程度〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如果皮下注射部位沒有壞死或從少量壞死部位可輕易地被切除的則評定爲可接受，如果有明顯的筋膜及/或肌肉壞死則評定爲不可接受。下列實例係用於說明本發明，不能將本發明的範圍限制在此特定的說明內，一般而言|在實例中藥劑的製備過程，減少藥劑暴露到氧，例如在其中通入氮氣及/或在使用的容器中保持氮氣的頂部空間•將製劑包裝在小瓶內其本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐) ' -8 — (I 修正 A7 B7 五、發明說明（32 ) 將PEG、PVP、及製造其中含2 5%PEG及 5%PVP的1 0 0 〇毫升製劑所需的一部分水混合並攪拌直到PVP溶解，將溶液加熱至約5 0°C後加入氧化鎂，將達諾福徽素甲磺醯酯添加至所得的稠漿，在約5 0°C 下攪拌歷時約1小時後，形成淡棕色並含相當多量懸浮物質的製劑，冷卻至室溫後，形成pH爲7. 9的半固體，加入約500毫升的水，用HC1調整pH至6. 2並將製劑攪拌過夜•繼續攪拌後，形成pH爲5. 5且含少量大懸浮顆粒的澄清琥珀色溶液，用N a OH調整p Η至 6. 1後，形成含部份懸浮物質的琥珀色製劑，添加足量的水使產生所需的1 5 0 0毫升體積且pH爲6. 2的溶液。此溶液中含1 2 0毫克/毫升的達諾福徽素，以 7 5 9毫克/克所使用批號的達諾福徽素甲磺醯酯藥效爲基準。 ϋ ϋ I ϋ I * ^ n ϋ H >ϋ 1 Bt n n n _ I (請先®讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f丨…?做為49475 . , 1_ 六、申請專利範圍附件三A :第851 14021號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國88年11月修正 1 .—種適於注射至宿主的水性製劑溶液，其中含 2 5毫克/毫升至3 0 0毫克/毫升劑量可治療細菌感染的達諾福徽素或其藥學上可被接受之鹽類，及（1 )鎂化合物，或（2 )鋅化合物與輔助溶劑之混合物，該化合物及該輔助溶劑的存在量係足以改進注射部位之耐受性，其中鎂對達諾福徽素或其薬學上可接受之鹽類的莫耳比例範圍從0. 25至2;及鋅對達諾福徽素或其藥學上可接受之鹽類的莫耳比例範圍從0. 3至0. 7。。 2. 如申請專利範圔第1項之溶液，其中該鎂化合物與輔助溶劑同時存在。 3. 如申請專利範圍第1項之溶液，其中該輔助溶劑爲2 -吡咯啶酮、丙二醇、聚乙二醇、及N —甲基吡咯啶酮中之至少一種，每個視需要可摻混聚乙烯吡咯啶酮。 4. 如申請專利範圍第1項之溶液，其中該溶液另外還含抗氧化劑。 5. 如申請專利範圍第4項之溶液，其中該抗氧化劑爲甲醛次硫酸鈉》 6 .如申請專利範圍第1項之溶液，其中該溶液另外還含將該溶液調整至pH爲約5至約9. 5的成份· 7.如申請專利範圍第1至6項中任一項之溶液，其本纸張尺度適用中因國家標準（CNS)A4規格（210 « 297公釐） ' -- -1 _ — — — — — — — — — — — ·111111 — ^ «n!lln — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)