BG63933B1

BG63933B1 - Инжекционна хинолонова лекарствена форма

Info

Publication number: BG63933B1
Application number: BG102542A
Authority: BG
Inventors: Wayne BOETTNER; Peter CANNING
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1998-06-15
Publication date: 2003-07-31
Also published as: HRP960607B1; BG102542A; HRP960607A2; HUP9903726A2; HU227918B1; CN1205636A; RU2141827C1; TNSN96163A1; CZ193098A3; PE25798A1; MA24035A1; BR9612230A; IL124454A0; YU69096A; CO4480098A1; SK80798A3; SI0868183T1; KR19990076617A; DZ2146A1; PT868183E

Abstract

Лекарствената форма подобрява поносимостта на тъканта на мястото на инжектиране. Тя съдържа водни фармацевтични разтвори, подходящи за инжектиране нагостоприемник и данофлоксацин или негови фармацевтично приемливи соли и магнезиево или цинково съединение. Добавката на цинково съединение изисква присъствието на съразтворител.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до водни фармацевтични разтвори, които са подходящи за инжектиране на животни и съдържат антибактериалния агент данофлоксацин и магнезиево или цинково съединение.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е, че хинолоновите карбоксилни киселини при инжектиране в гостоприемник показват тенденция към увреждане на тъканта в мястото на инжектиране. Начин на облекчаване на този проблем е съобщен в US № 5,235,054, който описва въвеждането на 3-карбоксиалдехидна пролекарствена група, заместваща 3карбокси групата в някои хинолонови карбоксилни киселини.

US № 4,018,889 и № 4,126,680 се отнасят до инжекционни водни разтвори с високи концентрации на тетрациклинови антибиотици в съразтворителите 2-пиролидон и капролактам или съответно 2-пиперидон. Посочена е добавка на магнезиеви йони към водните разтвори за увеличаване на физичната стабилност и свеждане до минимум на утаяването на разтворите посредством образуване на магнезиево-тетрациклинови хелати.

Техническа същност на изобретението

Изобретението подобрява поносимостта на тъканта при инжектиране на водни данофлоксацинови разтвори чрез въвеждане на определени метални съединения. Предполага се, че металните съединения образуват комплекси с данофлоксацина, като по този начин се увеличава разтворимостта му във вода. Предполага се, че увеличената водоразтворимост води до подобряване на устойчивостта на тъканта на инжектираното място.

Изобретението се отнася до воден фармацевтичен разтвор, подходящ за инжектиране в гостоприемник, съдържащ данофлоксацин или фармацевтично приемлива негова сол, в количество, достатъчно за лечение на бактериални инфекции, и (1) магнезиево съедине ние или (2) смес от цинково съединение и съразтворител; посочените съединение и съразтворител се намират в количества, достатъчни за подобряване на поносимостта на тъканта на инжектираното място.

В предпочитаното изпълнение на изобретението магнезиевото съединение присъства заедно със съразтворител. В друго предпочитано изпълнение, за съразтворител на магнезиевото или цинковото съединения се използва поне един от 2-пиролидон, пропиленгликол, полиетиленгликол или N-метилпиролидон, всеки от тях евентуално заедно с поливинилпиролидон.

За предпочитане е водният фармацевтичен разтвор да съдържа антиоксидант като натриев формилсулфоксилат за увеличаване на стабилността. Разтворът обикновено се коригира до pH от около 5 до около 9.5, за предпочитане от около 6.5 до около 9.0.

Изобретението включва също и метод за лечение на бактериални инфекции в гостоприемник чрез инжектиране в дадения гостоприемник на воден фармацевтичен разтвор, съдържащ данофлоксацин или фармацевтично приемлива негова сол в количество, достатъчно за лечение на бактериални инфекции, и (1) магнезиево съединение или (2) цинково съединение в смес със съразтворител; посочените съединения и съразтворител се намират в количества, достатъчни за подобряване на поносимостта на тъканта на инжектираното място.

Данофлоксацинът е 1-циклопропил-6флуоро-7-{ 1S ,4S) -5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1]хепт-2-ил}-4-оксо-3-хинолин карбоксилна киселина, съобщен в US № 4,861,779.

Подходящи магнезиеви съединения, които се използват съгласно изобретението, включват магнезиев оксид и магнезиев хлорид. Магнезиевото съединение е в количество, достатъчно за увеличаване на поносимостта на тъканта на инжектираното място. Моларното отношение на магнезия към данофлоксацина или негова фармацевтично приемлива сол, наричана оттук нататък “активно съединение”, е от около 0.25 до 2, за предпочитане от около 0.8 до 1.2, например около 1.

Цинковото съединение, използвано в изобретението, включва цинков оксид или цинков ацетат. Моларното отношение на цинка към активното съединение и от около 0.3 до около 0.7, за предпочитане около 0.5.

Под съразтворител се разбира фармацевтично приемлива течност, която се прибавя към инжекционния състав. Установено е, че цинковото съединение трябва да се прилага заедно със съразтворител, за да бъде ефективно с оглед подобряване на поносимостта на тъканта на инжектираното място. Количеството съразтворител и количеството цинково съединение са такива, че да се получи подобрена поносимост на тъканта при инжектиране. Малки количества от няколко, например от 1 до 3% тегл. съразтворител спрямо цинковото съединение, могат да подобрят поносимостта на тъканта на инжектираното място. Обикновено се използват по-големи количества от около 30 до 50% тегл. съразтворител за получаване на оптимална инжекционна поносимост.

Установено е, че когато съразтворителят се използва в комбинация с магнезиевото съединение, се увеличава физична стабилност на инжекционния разтвор, съдържащ магнезиевото съединение. Количеството използван съразтворител е от 0 до 50% тегл., обикновено от около 15 до 45% тегл спрямо магнезиевото съединение.

Примери за съразтворители са следните:

2-пиролидон, пропиленгликол, полиетиленгликол и N-метилпиролидон. Полиетиленгликолът може да бъде с молекулно тегло от около 200 до около 400, за предпочитане около 300.

Поливинилпиролидон с молекулна маса от около 5 000 до 100 000 (К-12 до К-ЗО) може да присъства в концентрации от около 1 до 10%, т.е. около 5% тегл. за увеличаване на поносимостта на тъканта.

Стабилността на дадените водни композиции се увеличава при употреба на антиоксиданти в концентрации от около 0.01 до около 1.0% тегл. Примери за подходящи антиоксиданти са следните: поне един от натриев метабисулфит, натриев сулфит, натриев формилсулфоксилат, натриев формилсулфоксилат с етилендиамин тетраоцетна киселина (EDTA), натриев тиосулфат, ацетилцистеин, тиоглицерол, бутилхидроксианизол (ВНА), бутилхидрокситолуол (ВНТ), α-токоферол, моноетаноламин, триетанолами, лимонена киселина, винена киселина, EDTA, EDTA с лимонена киселина, EDTA с ВНА, EDTA с натриев метабисулфит и триетаноламин с ВНА.

pH на водните лекарствени форми на изобретението обикновено е от около 5 до око ло 9.5, като подходящо е pH от 6.5 до 9.0, за предпочитане 7.5, за получаване на физично стабилни разтвори. Подходящите компоненти за коригиране на pH включват основи и киселини, такива като натриев хидроксид или моноетаноламин, и съответно хлороводород или млечна киселина.

Фармацевтично приемливи соли на данофлоксацина включват соли на фармацевтично приемливи киселини като оцетна, млечна, янтарна, малеинова, винена, лимонена, глюконова, аскорбинова, бензоена, метансулфонова, канелена, фумарова, фосфорна, солна, бромоводородна, йодоводородна, сулфаминова, пивалинова, стеаринова и сулфонова киселина. Тези соли се получават по обичайната процедура чрез третиране на разтвор или суспензия на хинолоновото съединение с около един химичен еквивалент на фармацевтично приемлива киселина.

Разтворите съгласно изобретението се получават лесно чрез смесване на съразтворител, когато той се използва, с поливинилпиролидон, когато такъв се използва, и вода до разтваряне на поливинилпиролидона. Обикновено разтворът се нагрява например до 50°С и се прибавя магнезиевото или цинковото съединение. След прибавяне на активното съединение обикновено се получава разтвор при непрекъснато бъркане. По време на бъркането може да се поддържа слабо повишена температура на сместа. Ако е необходимо, преди или след добавяне на активното съединение, pH се коригира чрез прибавяне на основа или киселина, последвано от прибавяне на останалата вода за образуване на разтвор. Разтворите се приготвят при органично въздействие на кислород, за да се сведе до минимум химичното разлагане на ингредиентите в разтвора.

Установено е, че биологичната поносимост и антибактериалната активност на даден фармацевтичен състав in vivo са сравними с предшестващите.

Фармацевтичните разтвори съгласно изобретението обикновено се инжектират подкожно в гостоприемник, например в добитък.

Дозата на активното съединение може да варира съобразно инжекционния метод, възрастта и тегло на гостоприемника, остротата на инфекцията или подобни и обикновено е от около 1 до 10 mg/kg/ден. Водните разтвори на изобретението съдържат активното съединение в количество от около 25 до 300 mg/ml, за предпочитане от около 60 до около 200, например 180 mg/ml.

Следната стандартна процедура е използвана за оценяване на поносимостта на тъканта при инжектиране на фармацевтичните разтвори на изобретението. Телета с тегло 200300 kg се инжектират подкожно с фармацевтичен разтвор съгласно изобретението или на база милиграм за килограм или в съответни обемни единици. Всеки състав се инжектира минимум на три места. Подкожните инжекции се правят в областта на врата. Телетата се наблюдават веднага за постинжекционни признаци на непоносимост (например болка). Инжектираните места се наблюдават общо и се палпират за откриване на подуване 24 h след инжектирането и един път седмично по време на 28-дневното изследване. След 28 дни телетата се умъртвяват безболезнено. Инжектираните места се отстраняват и охлаждат за една нощ за улесняване на изследването. Подкожните места се отстраняват заедно с целия прилежащ мускул. Инжектираните места се изследват за цялостно поражение и характерът и степента на увреждането се оценяват въз основа на стандартното упътване.

Подкожно инжектираните места се оценяват като приемливи при липса на некроза или на малко количество некрозна тъкан, която лесно може да се отстрани. За неприемлива се отчита подчертана фасция и/или мускулна некроза.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират изобретението и не ограничават обхвата на изобретението до изложените в тях специфични детайли. При производство на лекарствените форми в примерите, въздействието на кислород до лекарствените форми се намалява чрез барбутиране на азот при тях и/или поддържане на азот в горната част на използвания съд. Лекарствени форми се опаковат в съдове, горната част, на които е запълнена с азот.

ПРИМЕР 1.

Получава се следната лекарствена форма:

	е/100 ml
данофлоксацин	6.00
2-пиролидон	40.02
поливишиширолидон	5.01
MgO	0.68
натриев формилсулфоксилат	0.20
НС1	коригиране до pH 7.8
вода	до 100 ml

2-пиролидон,поливинилпиролидон и вода в количества, необходими за получаване на 200 ml лекарствена форма, се смесват и разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Разтворът се нагрява до около 50°С. Прибавя се натриев формилсулфоксилат и се разтваря. Прибавя се магнезиев оксид. Получената гъста суспензия се разделя на две части. Прибавя се данофлоксацин към част от гъстата суспензия с тегло 94.04 g. Сместа се оставя при около 50°С и разбъркване в продължение на един час. Тя има мътен златист вид и съдържа суспендирано вещество. Лекарствената форма се охлажда до стайна температура и pH се довежда до 7.8 със НС1, при което се получава разтвор. Следва 2 h разбъркване, pH на разтвора е 8.0.

Разтворът съдържа 60 mg/ml данофлоксацин на база на действието на 1000 mg/g за цялото използвано количество данофлоксацин.

ПРИМЕР 2.

	e/500ml
данофлоксацин метансулфонат	40.1
2-пиролидон	198.2
поливинилпиролидон	24.8
MgO	33
натриев формилсулфоксилат	1.0
НС1	1.6
вода	до 500 ml

2-пиролидон, поливинилпиролидони поголяма част от водата в количества, необходими за получаване на 2000 ml лекарствена форма, се смесват и разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Разтворът се нагрява до около 50°С. Прибавя се натриев формилсулфоксилат и след разтварянето му се прибавя и магнезиев оксид. Получената гъста суспензия се охлажда до стайна температура и се запазва за бъдеща употреба. Гъстата суспензия се ресуспендира и се отделят 500 g. Тази част се нагрява до около 50°С и се прибавя данофлоксацин метансулфонат. При тази температура сместа се разбърква в продължение 20 на един част до жълт цвят и малко количество суспендирано вещество. След охлаждане до стайна температура и коригиране на pH до 8.3 със НС1, лекарствената форма се разбърква приблизително 22 h. При разбъркване се получа25 ва разтвор. Добавя се вода до получаване на желания обем от 500 ml. pH на лекарствената форма е 8.3 и съдържа mg/ml данофлоксацин на база на действието 748 mg/g за цялото използвано количество данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 3.

	£/600 ml
данофлоксацин метансулфонат	48.5
2-пиролидон	240.0
поливинилпиролидон	30.1
MgO	4.0
НС1	2.1
вода	до 600 ml

2-пиролидон, поливинилпиролидон и поголяма част от водата се смесват и разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Разтворът се нагрява до около 50°С и се прибавя магнезиев оксид. Към получената гъста суспензия се прибавя данофлоксацин метансул фонат. Сместа се оставя при около 50°⁰ и разбъркване за около час до образуване на златиста мътна суспензия от многобройни фини частици. Суспензията се охлажда до стайна температура и престоява една нощ. След довеждане на pH до 8.2 със НС1, разбъркването продължава още приблизително 20 h до образуване на разтвор. Долива се вода до обем от 600 ml. pH на състава е 8.4.

Разтворът съдържа 60 mg/ml данофлоксацин на база на действието на 742 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 4.

	е/50ш1
данофлоксацин метансулфонат	16.11
2-ииролидон	16.99
поливинилпиролидон	2.51
MgO	1.35
натриев формилсулфоксилат	0.10
HCI	1.49
вода	до 50 ml

2-пиролидон, поливинилпиролидон и поголяма част от водата, необходими за получаване на смес от 100 ml, се смесват и разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Разтворът се нагрява до около 50°С. Прибавя се магнезиев оксид, след това натриев формилсулфоксилат и данофлоксацин метансулфонат. Получената гъста суспензия стои при около 50°С и разбъркване още около час до образуване на светлокафява смес, съдържаща основно суспендирано вещество. Сместа се разделя, като едната половина се охлажда да стайна тем25 пература. pH се коригира до 8.2 със НС1 и сместа се разбърква половин денонощие до образуване на прозрачен жълт разтвор. Обемът на разтвора е приблизително 50 ml, a pH 8.2.

Разтворът съдържа 240 mg/ml даноф30 локсацин на база на действието 745 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 5.

	а/50 ml
данофлоксацин метансулфонат	20.14
2-пиролидон	14.53
поливинилпиролидон	2.51
MgO	1.68
натриев формилсулфоксилат	0.10
ИС1	0.76
вода	до 50 ml

Смесват се 2-пиролидон, поливинилпи- дона. Разтворът се нагрява до около 50°С. Приролидон и по-голяма част от водата, необхо- бавя се магнезиев оксид, след това натриев дими за получаване на 100 ml смес и се раз- формилсулфоксилат и данофлоксацин метанбъркват до разтваряне на поливинилпироли- сулфонат. Получената гъста суспензия стои при около 50°С и разбъркване около час до образуване на светлокафява смес, съдържаща значително количество суспендирано вещество. Сместа се разделя, като едната половина се охлажда до стайна температура и pH се коригира до 8.3 със НС1. Разтворът се разбърква още половин денонощие до образуване на жълта опалесцираща суспензия. Прибавя се необходимото количество вода до обем 50 ml. pH на състава е 8.3.

Сместа се центрофугира и филтрира през филтър 0.22 μ. Филтратът съдържа 298 mg/ml.

ПРИМЕР 6.

	e/lOOOml
данофлоксацин метансулфонат	242.0
2-пиролидон	400.0
поливинилпиролидон	50.1
MgO	202
НС1	18.0
вода	до 1000 ml

2-пиролидон, поливинилпиролидон и част от водата се смесват и разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Разтворът се нагрява до около 50°С. Прибавя се магнезиев оксид. Към получената гъста суспензия се прибавя данофлоксацин метансулфонат. Сместа се оставя при около 50°С и разбъркване за около един час до образуване на тъмно кафява смес, съдържаща малко количество суспен- диран материал. Сместа се охлажда до стайна температура. pH се коригира до 8.2 с НС1. 25 След половин денонощие и разбъркване се образува тъмнокафяв разтвор. Добавя се вода до получаване на обем от 1000 ml. pH на разтвора е 8.4 и разтворът съдържа 180 mg/ml данофлоксацин на база на действието на 745 mg/g 30 за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 7.

	p/300ml
данофлоксацин метансулфонат	72.4
2-пиролидон	120.0
поливинилпиролидон	15.0
MgO	6.1
натриев формилсулфоксилат	0.6
НС!	2.4
вода	до 300 ml

2-пиролидон, поливинилпиролидон и част оксид. След прибавяне на данофлоксацин меот водата се смесват и разбъркват до разтва- тансулфоната към получената гъста суспенряне на поливинилпиролидона. Разтворът се зия, сместа се оставя при около 50°С и раз- нагрява до около 50°С. Прибавя се магнезиев бъркване за около един час. Прибавя се нат7 риев формилсулфоксилат и разтворът се оставя при 50°С и разбъркване за по-малко от 20 min. След охлаждане на сместа до стайна температура, pH се коригира до 8.1 с НС1. След разбъркване в продължение на половин денонощие 5 сместа е жълта и съдържа малко количество суспендирано вещество. Добавя се вода до полу чаване на обем от 300 ml и pH 8.4. Сместа се филтрира през хартиен филтър за отстраняване на малкото количество суспендирано вещество.

Полученият разтвор съдържа 180 mg/ml данофлоксацин на база на действието 745 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 8.

	e/300ml
данофлоксацин метансулфонат	72.5
поливинилпиролидон	15.0
MgO	3.0
NaOH	1.6
вода	до 300 ml

Поливинилпиролидонът и част от водата се смесват и разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Полученият разтворът се нагрява до около 50°С. Прибавя се магнезиев оксид и към образуваната гъста суспензия се прибавя и данофлоксацин метансулфонат. Сместа се оставя при около 50°С и разбъркване в продължение на един час до обра25 зуване на тъмнокафяв разтвор. След охлаждане на сместа до стайна температура, pH се коригира до 8.0 с NaOH. След половиндневно бъркане се получава тъмнокафяв разтвор. Добавя се вода до обем от 300 ml и pH 8.0.

Разтворът съдържа 180 mg/ml данофлоксацин на база на действието на 745 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 9.

	e/300ml
данофлоксацин метансулфонат	72.8
поливинилпиролидон	15.0
MgO	6.0
млечна киселина	6.8
вода	до 300 ml

Поливинилпиролидонът и част от водата се смесват и разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Прибавя се магнезиев оксид. Към образуваната гъста суспензия се добавя данофлоксацин метансулфонат. Сместа се разбърква известно време и pH се коригира до 8.1 с млечна киселина. Добавя се вода до обем от 300 ml. След половиндневно бъркане се получава прозрачен светлокафяв разтвор с pH 8.1.

Разтворът съдържа 180 mg/ml данофлоксацин на база действието на 742 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 10.

	е/300ш1
данофлоксацин метансулфонат	71.9
2-пиролидон	118.5
поливинилпиролидон	14.9
ZnO	6.0
NaOH	3.7
вода	до 300 ml

Смесват се 2-пиролидон, поливинилпиролидон и част от водата, необходими за получаване на 400 ml смес, и се разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Разтворът се нагрява до около 50°С. Прибавя се цинков оксид и към образуваната гъста суспензия и данолоксацин метансулфонатът. Сместа се оставя при около 50°С и разбъркване приблизително за около час, разделя се и се охлажда до стайна температура. pH се коригира до 8.0 с NaOH. Добавя се вода до обем от 300 ml и pH 8.0. Сместа се филтрира през хартиен филтър за отстраняване на малкото количество суспендирано вещество, като по този начин се получава прозрачен кафяв разтвор.

Разтворът съдържа 178 mg/ml данофлоксацин на база на действието 742 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕРИ.

	е/300 ml
данофлоксацин метансулфонат	72.8
2-пиролидон	120.1
цинков ацетат	13.7
NaOH	7.3
Вода	до 300 ml

2-пиролидон и част от водата се смесват и разтворът се нагрява до около 50°С. След прибавяне на цинков ацетат и данофлоксацин, сместа се нагрява до около 50°С и се оставя при тази температура и разбъркване приблизително за около час. Получената тъмнокафява смес, съдържаща малко количеството суспендирано вещество, се охлажда до стайна температура, при което суспендирането ве- щество се увеличава. pH се коригира до 7.7 с NaOH. Добавя се вода до получаване на же45 лания обем от 300 ml. Разбъркването продължава половин денонощие. Получава се разтвор с pH 7.7.

Разтворът съдържа 180 mg/ml данофлоксацин на база на действието на 759 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 12.

	e/564ml
данофлоксацин метансулфонат	133.8
2-пиролидон	225.7
поливинилпиролидон	28.3
MgO	11.4
натриев формилсулфоксилат	1.1
HCI	27.5
вода	до 564 ml

2-пиролидон, поливинилпиролидон и част от водата, необходими за получаване на 1000 ml смес, се разбъркват до разтваряне на поливинилпирилидона. След нагряване на разтвора до около 50°С се прибавя магнезиев оксид. След прибавяне на данофлоксацин метансулфонат към образуваната гъста суспензия, сместа се оставя при около 50°С и разбъркване приблизително за около час до образуване на суспензия. След охлаждане до стайна температура, pH се коригира до 5.9 с НС1. След разбъркване още за около час се получава светлокафяв разтвор. Добавя се вода до обем от 1000 ml и pH 5.8. Приблизително 563 ml от разтвора се нагряват до 50°С, прибавя се натриев формилсулфоксилат, който се разтваря при бъркане. След разбъркване за около час при температура 50°С, сместа се охлажда до стайна темпераутра. Получава се светложълт разтвор с pH 5.8.

ПРИМЕР 13.

	г/б94нЛ
данофлоксацин метансулфонат	164.3
2-пиролидон	277.1
поливинилпиролидон	34.7
MgO	14.0
натриев формилсулфоксилат	1.4
НС1	0.7
NaOH	0.3
Вода	до 694 ml

2-пиролидон, поливинилпиролидон и част от водата, необходими за получаване на 1000 ml смес, се смесват и разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Разтворът се нагрява до около 50°С. Прибавя се магнезиев оксид и към образуваната гъста суспензия и на данофлоксацин метансулфонат. Сместа се оставя при около 50°С и разбъркване приблизи телно за около час до образуване на суспензия, след което се охлажда до стайна температура. pH е 8.5. Бъркането продължава още половин денонощие, pH е 8.8 и остават малко суспендирани частици. Добавя се вода до обем от 1000 ml и pH 8.2. Приблизително 693 ml от разтвора се нагряват до около 50°С, прибавя се натриев формилсулфоксилат, който се разтваря при бъркане. Сместа се оставя при температура 50°С, и разбъркване около час, след което се охлажда до стайна температура. Получава се светложълт разтвор с pH 5.8.

ПРИМЕР 14.

	е/704т!
данофлоксацин метансулфонат	166.9
2-пиролидон	176.2
поливинилпиролидон	52.9
MgO	142
натриев формилсулфоксилат	1.4
НС1	17.0
вода	до 704 ml

Смесват се 2-пирилидон, поливинилпиролидон и част от водата, необходими за получаване на 1000 ml смес, и се разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Разтворът се нагрява до около 50°С и се прибавя магнезиевият оксид Към образуваната гъста суспензия се прибавя данофлоксацин метансулфонатът. Сместа се оставя при около 50°С и разбъркване приблизително за около час до образуване на суспензия. След охлаждане до стайна температура, pH се коригира до 8.0 с НС1. След половиндневно разбъркване, pH се променя до 8.5 и отново се коригира до 8.0 с допълнително количество НС1. Сместа се разбърква приблизително 2 h до образуване на прозрачен кафяв разтвор. Добавя се вода до обем от 1000 ml и pH 8.2. Приблизително 703 ml от разтвора се нагряват до 50°С, прибавя се натриев формилсулфоксилат, който се разтваря при разбъркване. При температура 50°С разбъркването продължава още около час, охлажда се до стайна температура. Получава се прозрачен жълт разтвор, съдържащ 180 mg/ml данофлоксацин на база на действието 759 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 15.

	ε/lOOOml
данофлоксацин метансулфонат	237.6
2-пиролидон	400.0
поливинилпиролидон	50.1
цинков ацетат	40.8
натриев формилсулфоксилат	2.0
NaOH	283
вода	до 1000 ml

Смесват се 2-пиролидон, поливинилпиролидон и част от водата и се разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Натриевият формилсулфоксилат се прибавя към разтвора и се разтваря при разбъркване Разтворът се нагрява до 50°С. Прибавя се част от цинковия ацетат и данофлоксацин метансулфоната. Сместа се оставя при около 50°С и разбъркване приблизително за около един час и се охлажда до стайна температура. Към сус пензията се прибавя на няколко порции натриева основа. След последното прибавяне, pH е 8.0. Прибавя се цинковата сол. Температурата се поддържа около 50°С и се разбърква 5 около час, след което се охлажда до стайна температура. Добавя се вода до получаване на светложълт разтвор с обем от 1000 ml и pH 8.0. Разтворът съдържа 180 mg/ml данофлоксацин на база на действието на 759 mg/g за целия 10 използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 16.

	e/250ml
данофлоксацин метансулфонат	593
2-пиролидон	1002
поливинилпиролидон	12.5
магнезиев хлорид	11.9
натриев формилсулфоксилат	0.5
NaOH	6.5
вода	до 250 ml

Смесват се 2-пиролидон, поливинилпиролидон и част от водата и се разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Натриевият формилсулфоксилат се прибавя към разтвора и се разтваря при разбъркване. Прибавя се магнезиев хлорид и данофлоксацин ме тансулфонат. pH се коригира до 8.1 с NaOH. След 12 h се добавя вода до обем 250 ml. Полученият разтвор е тъмножълт с pH 7.8.

ПРИМЕР 17.

—	e/1000ml
данофлоксацин метансулфонат	237.3
пропиленгликол	250.0
поливинилпиролидон	50.1
MgO	20.1
натриев формилсулфоксилат	3.1
НС1	17.7
вода	до 1000 ml

Смесват се пропиленгликол, поливинилпирлолидон и част от водата и се разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. След нагряване на разтвора до около 50°С, се прибавя магнезиев оксид. Към получената гъста суспензия се добавя данофлоксацин метансулфонат. След разбъркване в продължение приблизително на един час при около 50°С се получава кафява смес със суспендирано вещество.

Сместа се охлажда до стайна температура и pH се коригира до 7.9 с НС1. След една нощ и разбъркване, сместа е кехлибарена на цвят и съдържа суспендирано вещество. Добавя се во5 да до обем от 1000 ml. pH на разтвора е 8.0.

ПРИМЕР 18.

	E/1500ml
данофлоксацин метансулфонат	237.2
полиетиленгликол 300	251.5
поливинилпиролидон	50.1
MgO	202
натриев формилсулфоксилат	3.1
НС1	51.9
вода	до 1500 ml

Смесват се полиетиленгликол, поливинилпиролидон и част от водата, необходими за получаване на 1000 ml смес, съдържаща 25% полиетиленгликол и 5% поливинилпиролидон и се разбърква до разтваряне на поливинилпиролидона. Разтворът се нагрява до около 50°С и се добавя магнезиев оксид. Към получената гъста суспензия се прибавя данофлоксацин метансулфонат и се разбърква приблизително за един час при около 50°С. Сместа е светлокафява и съдържа значително количество суспендиран материал. След охлаждане до стайна температура, тя се превръща в полут върда маса с pH 7.9. Добавят се приблизително 500 ml вода и pH се коригира до 6.2 с НС1. Разбъркването продължава още една онщ, след което разтворът е прозрачен с кехлибарен цвят и pH 5.5 и съдържа малко количество големи суспендирани частици. След довеждане на pH до 6.1 с NaOH, сместа е с кехлибарен цвят и съдържа суспендиран материал, добавя се вода до получаване на разтвор с обем 1500 ml и pH 6.2.

Разтворът съдържа 120 mg/ml данофлоксацин на база на действието на 759 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 19.

	е/4000 ml
данофлоксацин метансулфонат	949
2-пиролидон	800
поливинилпиролидон	200
MgO	81
HCl	174
втечнен фенол	11
натриев формилсулфоксилат	10
вода	до 4000 ml

Смесват се 2-пиролидон, поливинилпиролидон и част от водата, необходими за получаване на 4000 ml смес и се разбъркват до разтваряне на поливинилхиролидона. Към разтвора се прибавя по-голяма част от НС1 и след това 5 и на магнезиевия оксид. Към получената гъста суспензия се прибавя данофлоксацин метансулфонат до образуване на тъмнокафяв разтвор със суспендиран материал. След разбъркване в продължение на една нощ, pH се коригира до 7.5 с останалата НС1. Получава се тъмнокафяв разтвор с малко количество суспендирано вещество. Прибавя се втечненият фенол, натриевият формилсулфоксилат и водата до получаване на 4000 ml разтвор с pH 7.5.

Разтворът съдържа 180 mg/ml данофлоксацин на база на действието 759 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 20.

	e/206ml
данофлоксацин метансулфонат	59.53
N-метилпиролидон	70.19
пропиленгликол	30.06
MgO	9.97
НС1	4.13
вода	до 206 ml

Част от водата и част от N-метилпиролидона и поливинилпиролидона се смесват и разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Прибавя се част от НС1 и след това на магнезиевия оксид. Към получената гъста суспензия се прибавя данофлоксацин метансулфонат и сместа се разбърква една нощ. Полу чава се прозрачен кехлибарено-златист разтвор с малко количество суспендирани частици, който се оставя 36 h. pH на сместа е 8.0. След добавяне на останалата НС1 и вода, pH е 7.5.

Разтворът съдържа 175 mg/ml данофлоксацин на база на действието на 759 mg/g за целия използван данофлоксацин метансулфонат.

ПРИМЕР 21.

	e/200ml
данофлоксацин метансулфонат	47.49
N-метилпиролидон	20.01
пропиленгликол	30.01
поливинилпиролидон	10.03
MgO	4.09
НС1	7.44
вода	до 200 ml

Част от водата, N-метилпиролидона и поливинилпиролидона се смесват и разбъркват до разтваряне на поливинилпиролидона. Прибавя се част от НС1 и след това и магнезиевият оксид. Към получената гъста суспензия се прибавя данофлоксацин метансулфоната и сместа се разбърква една нощ. Получава се прозрачен златист разтвор с малко количество суспендирани частици, който се оставя да стои 36 h. След прибавяне на пропиленгликола, pH на сместа е 7.9. Добавя се останалата HCI и вода до pH 7.6.

Claims

1. Воден фармацевтичен разтвор, подходящ за инжектиране в гостоприемник, характеризиращ се с това, че съдържа данофлоксацин или фармацевтично приемлива негова сол в количество, достатъчно за лечение на бактериални инфекции и (1) магнезиево съединение или (2) цинково съединение в смес със съразтворител, като посочените съединения и съразтворителят са в количества, достатъчни за подобряване поносимостта на тъканта на инжектираното място.

2. Разтвор съгласно претенция 1, харак теризиращ се с това, че магнезиевото съединение присъства заедно със съразтворител.

3. Разтвор съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че съразтворителят е поне един от: 2-пиролидон, пропиленгликол, полиетиленгликол или N -метил -пиролидон, всеки от тях евентуално с поливинилпиролидон.

4. Разтвор съгласно претенция 1, 2 или 3, характеризиращ се с това, че разтворът съдържа допълнително антиоксидант.

5. Разтвор съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че антиоксидантът е натриев формилоксилат.

6. Разтвор съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, характеризиращ се с това, че разтворът съдържа допълнително съставки за коригиране на pH на разтвора от около 5 до около 9.5.

7. Разтвор съгласно всяка от претенциите 1 до 6, характеризиращ се с това, че pH на разтвора е от около 6.5 до 9.0.