JPH01305030A - トラコーマクラミジア感染症の単一筋肉内投与による治療用の組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はトラコーマクラミジア感染症の単一筋肉丙投与
による治療用の組成物に関する。

トラコーマクラミジアは大抵の非淋菌性の男性の尿道炎
および女性の子宮頚炎を招く病原体である。性行為で伝
わったトラコーマクラミジア感染症は現在、７〜１０日
間、テトラサイクリン、ドキシサイクリンまたはエリス
ロマイシンで経口的に治療されている。都合の悪いこと
に、多くの感そのため、しばしば患者が医師の指示に従
わず、病気がさらに広がる結果となる。

ドキシサイクリン（アルファー６−ジオキシ−５−オキ
シテトラサイクリンとも呼ばれる）については、ファイ
ザー社の米国特許第３，２００，１４９号に記載されて
いる０本発明の方法に有用なドキシサイクリン製剤につ
いては、ファイザー社の米国特許第３，８４６．５４８
号（以後′５４８特許）に記載されている。後者の特許
の実施例工には、犬、うさぎおよび人をニコール）ＩＣ
Ｏ−６０（商標；　Ｎ１ｋｋｏｌ　）ＩＣＯ−６０）　
（ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油の種類）よりなる
ドキシサイクリン溶液の単一筋肉的投与によって治療す
ること、および２４時間での血中濃度が記載されている
。人への投与量は１１００ｒｒ１であった。

本発明者は１日本で静脈注射用にのみ販売されている′
５４８特許における製剤および類似の製剤を、少なくと
も約４〜５日間の間１ｍｌ当たり少な一筋肉内投与量で
投薬しうろことを見出だした。

そのような単一筋肉的投与による治療はトラコーマクラ
ミジア感染症の治療に効果的であり、患者が医師に従わ
ないという問題は実質的に解消される。

本発明は、ドキシサイクリンまたはミノサイクリン的に
許容される賦形剤中の、ドキシサイクリンまたはミノサ
イクリンよりなる、−乳動物のトラコーマクラミジア（
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）感染症
の単一筋肉的投与による治療用の組成物に関する。ここ
で使用する語「ドキシサイクリン」は、断りがなければ
、ドキシサイクリンおよびその薬学的に許容される酸付
加塩の両方を意味し、語「ミノサイクリン」はミノサイ
クリンおよびその薬学的に許容される酸付加塩の両方を
意味する。

人間の平均的な大人に投与する場合、前記ドキシサイク
リンまたはミノサイクリンの量は約５０〜約１５０■、
好ましくは約１００ｍｇである。この愈のドキシサイク
リンは、ドキシサイクリン塩基によって、または約５０
〜約１５０ｍｇのドキシサイクリン塩基に相当する量の
別の形のドキシサイクリン（すなわち、ドキシサイクリ
ンの薬学的に許容される酸付加塩、例えばその＠酸塩ま
たはハイクレート（ｈｙｃｌａｔｅ））によってもたら
されてもよい。

同様に、必要な量のミノサイクリンは、ミノサイクリン
によって、または約５０〜約１５０■のミノサイクリン
に相当する量の別の形のミノサイクリン（例えば、ミノ
サイクリン塩酸塩）によってもたらされてもよい。他の
晴乳動物または体重が平均より著しく多いあるいは少な
い人に投与する場合、ドキシサイクリンまたはミノサイ
クリンの量は、体重１ｋｇ当たり約０．８５〜約２．６
ｍｇ、好ましくは約１．７ｍｇである。「少なくとも約
４〜５日」という表現は、一般的な患者数において少な
くとも約半数の患者が少なくとも約５日間規定の最少血
漿中濃度を有すること、そして実質的に全ての患者が少
なくとも約４日間規定の最少血漿中濃度を有することを
意味する。

本発明の組成物よりなる注射液は、５ｍｌの注射水溶液
中に、（ａ）約５０〜約１５０■のドキシサイクリンま
たはミノサイクリン、（ｂ）約４５０〜約５５０■のポ
リオキシエチレン水素化ヒマシ油、（Ｃ）塩化マグネシ
ウム、アスコルビン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム
およびグルコン酸マグネシウムよりなる群から選択した
マグネシウム化合物（マグネシウム化合物対ドキシサイ
クリンまたはミノサイクリンのモル比は約１＝１〜約８
＝１である）、（ｄ）有効量の酸化防止剤、および（ｅ
）水を含有するのが好ましい、ドキシサイクリンまたは
ミノサイクリンの量が約１００■であるとさらに好まし
い。

最も好ましいのは、注射液が、それぞれ約１００■のド
キシサイクリンまたはミノサイクリンに相当する量のド
キシサイクリンハイクレートまたはミノサイクリン塩酸
塩、約４５０〜約５５０■のポリオキシエチレン水素化
ヒマシ油、約９０〜約１１０■塩化マグネシウム６水和
物、約１８〜約２２■のチオグリセロール、および約４
．Ｏｍｌ〜約４．８ｍ］の水よりなるものである。

本発明の組成物では、ドキシサイクリンまたはミノサイ
クリンの塩１ｍ塩を使用するのが好ましく、ドキシサイ
クリンの塩酸塩を使ｍするとさらに好ましい、最も好ま
しいのはドキシサイクリンハイクレートである。ドキシ
サイクリンおよびその塩およびドキシサイクリン製剤に
ついては、メルクインデックス、第１０版、出版者エム
・ウィンドホルツ、ニューシャーシ−Ｈう−ウェー、ｖ
４９９および８８８頁（１９８３）　、および米国薬局
方第２１改訂版、第３５８〜３６１頁（１９８４）を参
照されたい。ドキシサイクリンまたはミノサイクリンの
遊離塩基以外の形のものを使用する場合、その形のドキ
シサイクリンまたはミノサイクリンはそれぞれ約５０〜
約１５０■、好ましくは約１００ｍｇのドキシサイクリ
ンまたはミノサイクリンに相当する量で存在させなけれ
ばならないのは熱論のことである。

ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油は、水素化ヒマシ油
とエチレンオキシドとを反応させることによって製造し
うる。好ましくは約４０〜約８０モルのエチレンオキシ
ド、より好ましくは約６０モルのエチレンオキシド、を
１モルの水素化ヒマシ油と反応させて１本発明の組成物
に用いるポリオキシエチレン水素化ヒマシ油を製造する
。

本発明の組成物において用いるポリオキシエチレン水素
化ヒマシ油はニコール・ケミカル社（東京）から販売さ
れている。そのような物質にはニコールＨＣＯ−４０，
ニコールＨＣＯ−３０，ニコールＨＣＯ−６０およびニ
コールＨＣＯ−３０がある。ニコールＨＣＯ−４０，ニ
コールＨＣＯ−３０およびニコール）ＩＣＯ−６０とし
て販売されている物質のＣＴＦＡ採用名はそれぞれＰＥ
Ｇ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油
およびＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油である。好ましいポ
リオキシエチレン水素化ヒマシ油はニコールＨＣＯ−６
０である。ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油について
は、薬剤の賦形剤ハンドブック（米国薬学協会、ワシン
トンＤ、Ｃ，，１９８６）　、第２２１〜２２４頁を参
照されたい、薬学的に許容されかつ十分に討える油をポ
リオキシエチレン水素化ヒマシ油の代ねりに使用して長
時間作用する適した製剤を得てもよい。そのような油が
（ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油のように）表面活
性剤としても作用しない場合、使用するドキシサイクリ
ンまたはミノサイクリンを可溶化するのに有効な薬学的
に許容される表面活性剤を加える必要がある。

マグネシウムイオンはドキシサイクリンおよびミノサイ
クリンと反応して、それぞれマグネシウム−ドキシサイ
クリンおよびマグネシウム−ミノサイクリンキレートを
形成する。適当なマグネシウムイオン源には塩化マグネ
シウム、アスコルビン酸マグネシウム、乳酸マグネシウ
ムおよびグルコン酸マグネシウムがある。これらの組成
物中のマグネシウム対ドキシサイクリンのモル比は、約
１＝１〜約８：１の範囲であり、好ましい比は約１＝１
〜約４＝１である。好ましいマグネシウムイオン源は塩
化マグネシウムであり、より好ましいのは塩化マグネシ
ウム６水和物である。塩化マグネシウム６水和物をマグ
ネシウム化合物として使用する場合、前記の５　ｍｌの
注射水溶液は約９０〜約１ｌ１０１ＴＩの塩化マグネシ
ウム６水和物を含有するのが好ましい。

本発明の組成物を含む注射水溶液の色および効能を確実
に安定なものにするために、適当な酸化防止剤、例えば
ナトリウムまたはマグネシウムホルムアルデヒドスルホ
キシレート（約０．２〜約０．５％ｗ／ｖ）　、ナトリ
ウムの亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩または重亜硫Ｗｌ塩（
約０．１〜約０．２％ｗ／ｖ）、硫化ナトリウム（約０
．００２〜約０．００４％Ｗ／Ｖ）、アルファーモノチ
オグリセロール（チオグリセロールとも呼ばれる）（約
０．４〜約１．０％ｗ／ｖ）またはチオソルビトール（
約０．４〜約１．０％Ｗ／Ｖ）、を加えるのが好ましい
、好ましい酸化防止剤はチオグリセロールである。チオ
グリセロールを酸化防止剤として使用する場合、前記の
５　ｍｌの注射水溶液は約１８〜約２２■のチオグリセ
ロールを含有するのが好ましい。

水性ドキシサイクリンまたはミノサイクリン組成物のｐ
Ｈは、透明な溶液が得られるまで、５，０〜７，０に調
整する。最終の薬剤組成物の性質によって、ｐＨを塩酸
のような鉱酸あるいはクエン酸または乳酸のような有機
酸で調整し得る。塩基性ｐｌ＋に調整する場合の適当な
無機塩基には水酸化アンモニウムまたはナトリウム、有
機塩基には例えば、アミノメタン、ジメチルアミノメタ
ノール、ジエチルアミノエタノール、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、好ましくは２−アミノエタノール、があるここに記載
の単一筋肉内投与注射液は１カ所に注射して投与しても
、あるいは投与量を分け、２力所以上に注射して投与し
てもよい、この単一筋肉内投与注射液は、性行為によっ
て伝わるトラコーマクラミジアによる感染症の治療に有
用である他に、トラコーマクラミジアによるトラホーム
感染症の治療にも使用し得る。

注射による痛みを減じるために、リドカイン塩酸塩のよ
うな局部麻酔剤を注射薬に加えてもよい。しかしながら
、一般にそのような麻酔剤は必要ではない。

以下の実施例で、本発明の組成物の製造について説明す
る。

実施例１ 以下の成分を下記のように窒素雰囲気下で混ぜて、１ｍ
ｌ当たり２０ＩＩＩｇのドキシサイクリンに相当する投
与量となる２００リツターのバッチを作った。

成分　　　　　　　　　Ｊｌｊ山　ｋｌ二ど−」−ドキ
シサイクリン ハイクレート　　　　１２７．９本　　　５．１１６塩
化マグネシウム ６水和物　　　　　１０１．６　　　４．０６４ニコー
ル　ＨＣＯ−６０５００，０２０，０００モノチオグリ
セロール　　　２０．０　　　０．８００モノエタノー
ルアミン ９９％　　　約３０　　　　１．２ 注射用の水　　　　　　　約４．３７０　１７４．８窒
素　　　　　　　　　　必要量　　必要量＊１０％過剰 １６４．８　ｋｇの注射液用の水を７０〜８０℃に加熱
する。別の容器で２０　ｋｇのニコールＨＣＯ−６０を
７０〜８０℃にて溶融する。溶融したニコールＨＣＯ−
６０を攪拌しながら注射液用の水に溶解し、次いでこの
溶液を室温に冷却する。４．０６４　ｋｇの塩化マグネ
シウム６水和物を残りの１０ｋｇの水に加え、８２拌し
ながら加えた物質を溶解する。得られた溶液をニコール
ＩＩｃｏ−６０溶液に加え、均質になるまで攪拌する。

次に、５．１１６　ｋｇのドキシサイクリンハイクレー
トを加えそして溶解する。得られた溶液に、攪拌しなが
ら、非常にゆっくりとモノエタノールアミンを加え、ｐ
Ｈを５．０〜５．３に調整する。モノエタノ−アミンの
各添加の後、透明な、溶液が得られるまで攪拌し、そし
て温度が２５℃を越えないようにする。得られた溶液に
０．８ｋｇのモノチオグリセロールを加える。ｐＨを画
定し、必要ならば、ｐＨを再調整する。得られた溶液を
約１６時間−晩装置すると溶液はｐＨ平衡に達する。ｐ
Ｈを測定し、必要ならば、ｐＨを再調整する。この溶液
を予備フィルター（細孔サイズ０．４５　ｕｍ）　、次
に滅菌フィルター（細孔サイズ０．２２　ｕｍ）に通し
て濾過し、この濾過した溶液を濾過した窒素でパージし
た５　ｍｌの透明で琥珀色のガラスアンプルに無菌状態
で詰めてシールする。

ドキシサイクリン溶液は光に敏感であり、製造および充
填の間、生成物を光から保渡しなければならない。また
、最終生成物が変色したりあるいは黒ずんだりすること
があるので、溶液またはその成分は鉄、銅および亜鉛の
ような金属と接触させてはいけない。

実施例２ 実施例１の方法で製造した製剤を１４の被実験体に筋肉
的投与した。この投与によって血羨中濃度ログラム以上
となった。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）ドキシサイクリンまたはミノサイクリンの血漿中
   濃度が少なくとも約４〜５日間１ｍｌ当たり少なくとも
   約０．０５マイクログラムとなる、薬学的に許容される
   賦形剤中の、体重１ｋｇ当たり約０．８５〜約２．６ｍ
   ｇのドキシサイクリンまたはミノサイクリンよりなる、
   哺乳動物のトラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ
   　ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）感染症の単一筋肉内投与に
   よる治療用の組成物。
2. （２）前記賦形剤がポリオキシエチレン水素化ヒマシ油
   よりなる、請求項第（１）に記載の組成物。
3. （３）前記ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油を、約１
   モルの水素化ヒマシ油と約６０モルのエチレンオキシド
   とを反応させることによって製造する請求項第（２）に
   記載の組成物。
4. （４）前記ドキシサイクリンがその塩酸塩の形である、
   請求項第（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物。
5. （５）前記組成物が体重１ｋｇ当たり約１．７ｍｇのド
   キシサイクリンまたはミノサイクリンを含む、請求項第
   （１）〜（４）のいずれかに記載の組成物。
6. （６）前記血漿中濃度が少なくとも約４〜５日間１ｍｌ
   当たり少なくとも約０．１ミクログラムである、請求項
   第（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物。
7. （７）５ｍｌの注射水溶液中において、（ａ）約５０〜
   約１５０ｍｇのドキシサイクリンまたはミノサイクリン
   、（ｂ）約４５０〜約５５０ｍｇのポリオキシエチレン
   水素化ヒマシ油、（ｃ）塩化マグネシウム、アスコルビ
   ン酸マグネシウム、乳酸マグネシウムおよびグルコン酸
   マグネシウムよりなる群から選択したマグネシウム化合
   物（マグネシウム化合物対ドキシサイクリンまたはミノ
   サイクリンのモル比は約１：１〜約８：１である）、（
   ｄ）有効量の酸化防止剤、および（ｅ）水よりなる、請
   求項第（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物。
8. （８）約１００ｍｇのドキシサイクリンまたはミノサイ
   クリンを含む、請求項第（１）〜（７）のいずれかに記
   載の組成物。
9. （９）約１００ｍｇのドキシサイクリンハイクレート（
   ｈｙｃｌａｔｅ）またはミノサイクリン塩酸塩、約４５
   ０〜約５５０ｍｇのポリオキシエチレン水素化ヒマシ油
   、約９０〜約１１０ｍｇ塩化マグネシウム６水和物、約
   １８〜約２２ｍｇのチオグリセロール、および約４．０
   〜約４．８ｍｌの水よりなる、請求項第（１）〜（８）
   のいずれかに記載の組成物。