JPS5830284B2 - メ オヨビ ミミシツカンヨウ イヤクソセイブツ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬組成物に関し、さらに詳しくは眼および耳
の周囲および内部の細菌感染処置に用いるのに適した眼
および耳疾患用水溶液およびその製造方法に関する。

トリメトプリム（・２，４−ジアミノ−５（３’。

４’、５’−トリメトキシベンジル）ピリミジン）がス
ルホンアミド類の抗微生物活性を増強することは従来知
られていて（米国特許第２．９０９，５２２号参照）、
この二薬剤の配合剤は広範に、特に細菌感染の処理に用
いられてきた。

しかしながら、この処置は経口または注射による投与を
必要とするような感染に限定されていて、従来、その目
的に適した製剤が市販されていたにすぎない。

ポリミキシンが、特にダラム陰性菌感染の処置に有用な
抗微生物剤であることも知られていて、ある種のポリミ
キシンはトリメトプリムおよびスルファメトキサゾール
と配合して従来用いられている。

たとえばＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ 、 １９７２ 。
１８．１１９−１２９には、トリメトプリムおよびスル
ファメトキサゾールの配合経口投与ついで短期間のポリ
ミキシンＢの経口投与が特定のサルモネラ菌感染の処置
に有効であるようにみえる旨報告されている。

また、トリメトプリム、スルファメトキサゾールおよび
ポリミキシンＥの三者配合剤がダラム陰性菌に対するｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ試験に用いられたこともある。

（Ｊ、ＣＩｉｎ 、Ｐａｔｈ、 。１９７０．２３．７
５７−７６４参照）。

ここ数年来、眼および耳にしばしば認められる多重細菌
感染の処置のため、新しい改良された広範なスペクトル
を有する眼および耳用組成物が要求されていることは明
らかである。

眼および耳用の抗細菌剤として有用である医薬組成物は
様々の厳密な条件を満足するものでなければならない。

たとえば、この組成物は、長期間安定でなければならず
、その効力を喪失しないこと、着色しないこと、不溶の
物質またはコンプレックスを生成しないこと、また、眼
もしくは耳を刺激しないことなどが要求される。

本発明は、上述の条件に合致し、しかも広範な抗微生物
スペクトル特に抗細菌スペクトル活性を有する眼および
耳用医薬組成物が、活性成分としてトリメトプリム、ス
ルホアセトアミド（Ｎ−アセチルスルファニルアミド）
およびポリミキシンを用いることによって得られること
を発見し完成されたものである。

ポリミキシンがある種の条件ではその効力を喪失するこ
とが知られていることスルホアセトアミドが特に溶液中
では容易に酸化を受けて着色すること、またトリメトプ
リムとある種のスルホンアミドが不溶のコンプレックス
を生成するという公知事実を考慮すれば、これは驚くべ
きことである。

実際、５℃および２５℃に２０力月間保存したのちも、
全活性成分は満足できる効力を保持しているのである。

この種の組成物は、ｉ ｎ Ｖｉ ｔｒｏ試験により、
少なくとも希釈濃度１：３００において、眼および耳の
周囲および内部の感染症をひき起す通常の細菌に対し、
広範な抗細菌活性を示すことが明らかにされた。

たとえば、この組成物は、Ｓｔ。ｐｙｏｇｅｎｅｓ 、
５ｔａｐｈ 、 ａｕｒｅｕｓ 、 Ｎ 、 ｇｏｎ
ｏｒ−ｒｈｏｅａｅ 、 Ｍｏｒａｘ 、 ｐｈｅｎｙ
ｌｐｙ −ｒｏｖｉｃｈ 。

Ｍｏｒａｘ 、ｎｏｎｌ １ｑｕｉｆａｃｉｅｎｓ
、Ｓ ｔ 、ｐｎｅｕ −ｍｏｎｉｅａ Ｉ、 Ｐｓ
、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ 、およびＨｌｉｎｆｌｕｅ
ｎｚａｅに対して活性である。

この組成物は、急性および慢性結膜炎、伝染性結膜炎、
眼窩感染症、角膜潰瘍、角膜炎、上掌膜炎および眼瞼炎
の処置に使用することができる。

特に、上記３種の活性成分を含んだ溶液は、最近すすめ
られている薬剤たとえばゲンタマイシン、クロラムフェ
ニコール、ネオマイシンおよびコリマイシンによる処置
に反応しなかった難治性慢性中耳炎の重症例の処置に特
に有用である。

本発明の組成物は、また涙襄炎の手術の際の補助剤とし
ても有用である。

眼科手術の前後、重篤な眼外傷または異物除去後に予防
的に使用することもできる。

すなわち、本発明は、医薬として許容し得る水溶性塩の
形のポリミキシン、トリメトプリム、およびスルホアセ
トアミドを含有する水性溶液およびその製造方法をを提
供するものである。

好ましい態様においては、スルホアセトアミドおよびポ
リミキシンはいずれも抗細菌処置有効量を添加し、トリ
メトプリムはスルホアセトアミド効力増強有効量を添加
する。

さらに好ましくは、この組成物には、スルホアセトアミ
ド０．０５ ｆ、にいし０．６６％（’Ｗ／Ｖ）、トリ
メトプリム０．００５ないし１．０％（Ｗ／Ｖ）、およ
びポリミキシン０．０１ないし０．３％（Ｗ／Ｖ）を添
加する。

特に好ましい処方においては、スルホアセトアミド０．
１ないし０．５％（Ｗ／Ｖ）、トリメトプリム０．１な
いし０．５％（Ｗ／Ｖ）およびポリミキシン０．０５ｒ
、、１’イＬ０．１５％（Ｗ／Ｖ）を含有させる（上記
活性成分の割合は、いずれの場合とも、塩基の量につい
てのものである）。

残余部分は担体および任意補助剤を加える。

細菌感染処置のような治療効果を得るためには、スルホ
アセトアミドとトリメトプリム塩基またはポリミキシン
塩基の比は約２０：１７ａ：いし０．１：１（Ｗ／Ｗ）
、好ましくは１０：１ないし０．１：１（Ｗ／Ｗ）であ
って、特に５ ： １ （Ｗ／Ｗ）が好ましい。

本発明は、特定のポリミキシンに限定されるものではな
く、したがってＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ（１９６８）８
版、８４８．２７８および２７９頁に記載されているす
べてのポリミキシンが本発明の範囲に包含されるもので
あるが、ポリミキシンＢを用いることが好ましい。

本発明に用いられる医薬として許容されるポリミキシン
の水溶性塩としては、硫酸塩および塩酸塩を挙げること
ができる。

本発明に用いられる医薬として許容されるポリミキシン
の水溶性塩としては、硫酸塩および塩酸塩を挙げること
ができる。

本発明組成物においては、トリメトプリムを、モノプロ
トン化トリメトプリムおよび医薬として許容し得る酸よ
りなる医薬として許容し得る水溶性モノ酸付加塩の形で
用いることが特に望ましい。

この場合、医薬として許容し得る酸として使用できる物
質は、スルホアセトアミドより低いｐｋａ値を有する酸
でなければならず、この種の無機酸としては硫酸、リン
酸、塩酸、臭化水素酸、およびヨウ化水素酸、この種の
有機酸としてはメタンスルホン酸、炭素原子１ないし２
０個好ましくは１ないし１０個を有するカルボン酸、た
とえば酒石酸、クエン酸、乳酸、エンボン酸、サリチル
酸、グルタミン酸、グルタル酸、ナフトエ酸およびエチ
レンジアミン四酢酸などを挙げることができる特に好ま
しい酸は乳酸および硫酸である。

このｆ互のトリメトプリムの塩は、すべて、トリメトプ
リムと医薬として許容し得る酸の反応により簡単に製造
することができる。

本発明においては、活性成分は水溶液の形で用いられる
。

本発明による水溶液１０〇−中のポリミキシンの量は５
００，０００ないし２，０００，０００単位、好ましく
はｉ、ｏ ｏ ｏ、ｏ ｏ ｏないし１，２００，００
０単位である。

ポリミキシンは１，２００，０００単位はポリミキシン
Ｂ塩基０．１５．９に相当する。

水溶液組成物のｐＨは４ないし６，５とすることが好ま
しく、４．５ないし５．５とすることがさらに好ましく
、５．０±０．３とすることが特に好ましい。

水溶液組成物に使用できる適当なｐＨ調整剤としては、
上述の医薬として許容し得る酸、たとえば塩酸、またあ
る種の条件下では医薬として許容し得る塩基、たとえば
水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを挙げることが
できる。

必要に応じて用いられるｐＨ調整剤の量は０．０２ない
し１．０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０３ないし０．
０７％（Ｗ／Ｖ）である。

さらに、水溶液には張力調整剤たとえば塩化ナトリウム
を添加することもできる。

塩化ナトリウムは、水溶液１００−あたり０．３ないし
１．２ｇ、望ましくは０．６ないし１．０ｇを使用する
。

粘度増強およびフィルム形成剤たとえば Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ６５ＨＧ、４０００ ｃｐｓ （
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、溶液の粘膜
に対する付着時間を延長するため、本発明の水溶液組成
物中に添加することもできる。

その他の任意補助剤として、たとえば防腐剤たとえばチ
メロサール（Ｅｌｉ Ｌｉ１ｌｙ ａｎｄ Ｃｏ、製
）ベルザルコニウムクロライドおよび２−フ土ニルエタ
ノールを加えることもできる。

安定性を増すために局所麻酔剤を添加することが望まし
い。

本発明の眼および／または耳用水溶液を製造するに際し
ては、スルホアセトアミドおよびトリメトプリム塩を８
５ないし９０℃に加温した溶液中に溶解するのが便利で
あるが、もつと低い温度で溶解させることもできる。

この場合、スルホアセトアミドは、トリメトプリムを加
えた水中に添加してもよいし、またトリメトプリムを加
えていない水中に添加してもよい。

しかしながら、いずれの場合でも、不溶塩の生成が起こ
らないように溶液のｐＨおよび量に注意することが望ま
しい。

ポリミキシンは、攪拌しても攪拌しな（でも、室温にお
いて容易に溶液中に溶解する。

本発明の眼および耳用水溶液は滅菌し、その製造に使用
する水には蒸留水を使用するのが好ましい。

本発明は、さらに、上述の水性溶液の抗細菌処置有効量
を哺乳動物に投与することによる哺乳動物の耳または眼
の周囲および内部の微生物感染症の治療または予防方法
をも提供する。

本発明の水溶液組成物は、上述の濃度の活性成分を含む
１滴０．０２ないし０．１ ｍｌの溶液何滴かを耳の内
部または周囲に投与するのが通常である。

この溶液を通常１または２滴、１口重ないし４回投与す
る。

たとえば眼の周囲または内部の細菌感染症（たとえば結
膜炎）の場合、トリメトプリム１ｍ、！ｉ’／ｍｌ、ス
ルホアセトアミド５ｍｇ／−およびポリミキシンＢＩ０
，０００単位／−を含有する１滴０．０７−の溶液２滴
を１日２ないし４回投与する。

次に本発明を特定の態様を参照しながらさらに詳細に説
明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない
。

例１ 眼または耳側溶液剤 スルホアセトアミド ０．５０．！ｉｉ’トリ
メトプリムヘミ硫酸塩−水和。

、１０．＠物トリメトプリム頃基として ポリミキシンＢ硫酸塩 １，２００，０００単位（
２０％過剰量を含む） （０，１５ｇ）チン０サ
ール ０．００１Ｆ塩化ナトリウム
。

、８’３．９注射用蒸留水 ｑ、ｓ。

１００．００１ｎＩ！。

ポリミキシンＢ硫酸塩を水（１０ｄ）に加え、攪拌しな
いで溶解させる。

別の容器で、トリメトプリムセミ硫酸塩−水和物および
スルホアセトアミドを水（３５ｙｄ）に溶解し、８５な
いし９０℃に加熱する。

ついで冷水（３５ｍ／りを加え、溶液は成分が完全に溶
解するようにたえず攪拌し、ついで塩化ナトリウムを加
える。

トリメトプリム塩とスルホアセトアミドの溶液に、次に
、ポリミキシンＢ硫酸塩の溶液を加え、ポリミキシンＢ
硫酸塩を溶かした容器は水（１〇−）で洗浄し、この洗
液も加える。

チメロサールを加え、溶液の容量を水で１００−よりわ
ずかに少ない程度まで増量する。

溶液を室温（２５℃）に冷却し、２Ｎ水酸化すｌ−ＩＪ
ウム溶液でｐＨを５．０±０．３に調整する。

ついで水を加えて正確に１００ｍとし、この溶液を１０
分間攪拌し、ｐＨを再チェックする。

最後に、この溶液はＦ斗を通し、この１０ｍｅを褐色瓶
にとり、シールしてオートクレーブ中で１２１ ’Ｇに
２０分間加熱して溶液を滅菌する。

別法として、この溶液を適当な滅菌済過器によって滅菌
流過し、得られた溶液を滅菌容器中に無菌的に分割して
もよい。

ポリミキシンＢ硫酸塩を水（１０ｍ）に加え、攪拌しな
いで溶解させる。

別の容器で、トリメトプリムセミ硫酸塩−水和物および
スルホアセトアミドを、あらかじめ７０℃に加熱した水
（７０ｍ１）に溶解させ、ついで塩化ナトリウムを加え
る。

塩化ナトリウムが溶解したのち、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを加えて分散させる。

この溶液をたえず攪拌しながら５℃に冷却し、ついで溶
液が澄明になるまで放置する。

トリメトプリム塩およびスルホアセトアミドの溶液にポ
リミキシンＢ硫酸塩の溶液を加え、ポリミキシンＢ硫酸
塩を溶解した容器は水（１０ｙｄ）で洗浄し、この洗液
も加える。

次にチメロサールを加え、溶液の容量を水で１００−よ
りわずかに少ない程度まで増量させる。

２Ｎ水酸化すｌ−ＩＪウムでｐＨを５．０±０．３に調
整し、溶液を水で正確に１００−とする。

この溶液を１０分間攪拌したのち、ｐＨを再チェックす
る。

最後に、この溶液は炉斗を通し、この１０ｙｄを褐色瓶
にとり、シールしてオートクレーブ中で１２１℃に２０
分間加熱して滅菌する。

上記組成の組成物を例１の一般操作にしたがって調製す
る。

上記組成の組成物を例１の一般操作にしたがって調製す
る。

上記組成の組成物を例１の一般操作にしたがって調製す
る。

得られた溶液は澄明、透明、無色で、ｐＨは５．０ない
し５．５である。

上記組成の組成物を、チメロサールの代りに２フエニル
エタノールを、またポリソルベート８０を用いるほかは
例１の一般操作によって調製する。

難治性慢性中耳炎に罹患した耳を脱脂綿で洗浄し、例１
に記載した水溶液剤８滴を適用する。

ついで耳に脱脂綿をつめる。

この操作を１日２回２１日間続ける。

２６例中２１例で耳は乾燥し感染は認められなくなった
。

本発明は特許請求の範囲に記載のものであるが、次の実
施の態様を包含する。

（１）スルホアセトアミドが０．１ないし０．５％（重
量／容量）、トリメトプリムが０．０１ないし０．５％
（重量／容量）、およびポリミキシンが０．０５ないし
０．１５％（重量／容量）の量で使用する特許請求の範
囲に記載の方法。

（２）ポリミキシンがポリミキシンＢである特許請求の
範囲に記載の方法。

（３）トリメトプリムがモノプロトン化トリメトプリム
と医薬として許容されつる酸の陰イオンよりなる医薬と
して許容されうる水溶性のモノ酸付加塩の形である特許
請求の範囲に記載の方法。

（４） ｐＨを５．０±０．３に調整する特許請求の範
囲に記載の方法。

（５）特許請求の範囲および前記各項のいずれかに記載
の方法により製造された眼および（または耳疾患用水溶
液。

（６）特許請求の範囲および前記（１）ないしく４）項
のいずれかに記載の方法により製造された組成物を抗細
菌処置有効量で哺乳動物に投与することよりなる捕乳動
物の目または耳の周囲および内部の細菌感染を処置また
は予防する方法。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 水性溶液中に医薬として許容されつる水溶性塩の形
   のポリミキシン、スルホアセトアミドおよびトリメトプ
   リムを溶解させ、その後必要によりそのｐＨを４．０な
   いし６．５の値に調整することよりなる、医薬として許
   容されうる水溶性塩の形で存在するポリミキシン０．Ｏ
   ｌないし０．３％（重量／容量）、スルホアセトアミド
   ０．０５ないし０．６６％（重量／容量）およびトリメ
   トプリム０．００５ないし１．０％（重量／容量）を含
   有し、４．０ないし６．５のｐＨを有する眼疾患または
   耳疾患用水性溶液の製造方法。