RU2266296C2 - Способ получения фармацевтической композиции пептида-антагониста lhrh - Google Patents
Способ получения фармацевтической композиции пептида-антагониста lhrh Download PDFInfo
- Publication number
- RU2266296C2 RU2266296C2 RU2003107560/04A RU2003107560A RU2266296C2 RU 2266296 C2 RU2266296 C2 RU 2266296C2 RU 2003107560/04 A RU2003107560/04 A RU 2003107560/04A RU 2003107560 A RU2003107560 A RU 2003107560A RU 2266296 C2 RU2266296 C2 RU 2266296C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- peptide
- salt
- cetrorelix
- solution
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract 2
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 13
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 10
- -1 azalin B Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- OFQNFLLLCMQNEP-KQCGYNJJSA-N chembl2106408 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCNC(/NCC)=N\CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OFQNFLLLCMQNEP-KQCGYNJJSA-N 0.000 claims description 4
- 108700027435 detirelix Proteins 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims description 3
- WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5r,6s) Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N 0.000 claims description 3
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 claims description 3
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 claims description 3
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims description 3
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims description 3
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims description 3
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims description 3
- 108010092834 ramorelix Proteins 0.000 claims description 3
- 229950000277 ramorelix Drugs 0.000 claims description 3
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims description 2
- 229950003747 detirelix Drugs 0.000 claims description 2
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims description 2
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950011372 teverelix Drugs 0.000 claims description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 abstract 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 abstract 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 description 11
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WRKCIHRWQZQBOL-UHFFFAOYSA-N octyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCOP(O)(O)=O WRKCIHRWQZQBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N 0.000 description 1
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N (2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CC=C21 VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 108010082661 2-naphthylalanyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N Dibutyl phosphate Chemical compound CCCCOP(O)(=O)OCCCC JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- HTDKEJXHILZNPP-UHFFFAOYSA-N dioctyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCC HTDKEJXHILZNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения фармацевтической композиции для парентерального введения млекопитающим, содержащей соль труднорастворимых пептидов. Способ заключается в том, что исходную легкорастворимую кислотно-аддитивную соль основного пептида-антагониста LHRH в присутствии подходящего разбавителя обрабатывают смешанным ионообменником или смесью кислотного и основного ионообменников с образованием свободного основного пептида, затем ионообменник удаляют и свободный основный пептид обрабатывают неорганической или органической кислотой с образованием конечного продукта, требуемой кислотно-аддитивной соли пептида, далее добавляют подходящие фармацевтические носители и/или наполнители, а затем удаляют разбавитель. 4 з.п.ф-лы, 1 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому способу получения солей пептидов, прежде всего труднорастворимых солей пептидов, и к их применению для получения фармацевтических композиций.
Уровень техники
В международной заявке РСТ/ЕР94/03904 описано получение труднорастворимого пептида посредством взаимодействия основного пептида, растворенного в уксусной кислоте, с водным раствором соли кислоты с последующим осаждением труднорастворимой кислотно-аддитивной соли пептида. Например, описано получение эмбоната цетрореликса-антагониста LHRH.
В публикации немецкой заявки DE 4342092 А1 описано получение труднорастворимых солей пептидов-антагонистов LHRH, содержащих аминокислоты, в частности, эмбоната цетрореликса. Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового способа получения солей пептидов, в особенности труднорастворимых солей пептидов.
Объектом настоящего изобретения является способ получения солей пептидов, согласно которому исходную кислотно-аддитивную соль основного пептида обрабатывают в присутствии подходящего разбавителя смешанным ионообменником или смесью кислотного и основного ионообменников с образованием свободного основного пептида, а затем ионообменник удаляют и свободный основный пептид обрабатывают неорганической или органической кислотой с образованием конечного продукта, требуемой кислотно-аддитивной соли пептида, затем разбавитель удаляют.
Объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере одну соль пептида, полученную с использованием способа по настоящему изобретению, фармацевтические вспомогательные вещества, носители и/или наполнители.
Предлагается способ получения фармацевтической композиции, соответствующей изобретению, согласно которому фармацевтические вспомогательные вещества, носители и/или наполнители добавляют полностью или частично перед удалением разбавителя.
Перечень фигур чертежей и иных материалов
На фигуре представлены результаты биологического эксперимента 3107, иллюстрирующие зависимость средней концентрации цетрореликса в плазме от времени после внутримышечного (в/м) введения 60 мг памоата (эмбоната) цетрореликса (СЕТ) добровольцам мужского пола.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Термин "основный пептид" в данном контексте означает поли(аминокислоты), а также часть структуры в составе большой общей структуры, в которой содержатся основные аминокислоты, такие как аргинин, пиридилаланин или лизин, или М-концевой фрагмент пептида, или по крайней мере одна основная группа.
Предпочтительными пептидами являются антагонисты LHRH, такие как антид, А-75998, ганиреликс, Nal-Glu-антагонист, цетрореликс, тевереликс (антареликс®), а также антагонисты согласно патентам US 5942493 и DE 19911771.3, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок. Другими пептидами являются абареликс, азалин В, детиреликс, рамореликс (см. статью Stoeckemann и Sandow, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1993, т.119, стр.457) и RS-68439. Структуры упомянутых пептидов представлены в следующих документах: Behre и соавт., обзор "Антагонисты GnRH", Материалы 2-ой всемирной конференции по индукции овуляции, (GnRH antagonists: an overview, Proceedings of the 2-nd World Conference on Ovulation Induction), The Parthenon Publishing Group Ltd.; Kutscher и соавт., Angew. Chem., 1997, т.109, стр.2240.
В качестве выделенных продуктов используемых кислотно-аддитивных солей пептидов предпочтительно используют соли в виде легкорастворимых солей, такие как ацетат, гидрохлорид, сульфат.
Согласно способу по настоящему изобретению исходную соль пептида полностью или частично растворяют или суспендируют в растворителе. Затем добавляют разбавитель. Растворитель и разбавитель могут быть одинаковыми или различными. В качестве растворителя или разбавителя используют, например, воду, этанол, метанол, пропанол, изопропанол, бутанол, ацетон, диметилкетон, метилэтилкетон, диметилацетамид, диметилформамид, N-метилпирролидон, ацетонитрил, пентан, гексан, гептан и их смеси.
Предпочтительными являются этанол, изопропанол или ацетон. Предпочтительным также является содержание воды, которое составляет от 1 до 60%, более предпочтительно от 5 до 50%.
К раствору или суспензии исходной пептидной соли добавляют смешанный ионообменник, а также смесь кислотного и основного ионообменников. В качестве ионообменника используют, например, Амберлит®.
Количество ионообменника рассчитывают по числу основных групп в пептиде. Количество определяют при добавлении ионообменника до постоянной величины рН. Например, на 1 г цетрореликса требуется 10 г Амберлита МВ-3.
Величину рН раствора основания при получении оснований устанавливают в диапазоне от 7,5 до 13 либо в зависимости от используемой соли активного агента, прежде всего от соли пептида, содержащего основные реакционноспособные аминокислоты, прежде всего от солей антагонистов LHRH (например, цетрореликса, D-63153, абареликса, ганиреликса, рамореликса, которые могут существовать, например, в виде ацетата), либо в зависимости от используемого активного агента.
Температура не должна превышать 25-30°С, чтобы исключить разложение пептида. Продолжительность реакции при получении свободного основания обычно составляет несколько минут, например 20 мин в случае ацетата цетрореликса. Продолжительность реакции может быть увеличена, например, приблизительно до 1 ч в случае эмбоната цетрореликса. После достижения постоянной величины рН реакцию следует остановить, так как могут образоваться, например, продукты разложения в связи с основностью раствора.
В завершение из реакционной среды удаляют ионообменник. Удаление можно осуществлять путем отсеивания, фильтрования, центрифугирования или фильтрования через колонку.
Прозрачный или мутный раствор свободного основания пептида, которое является неустойчивым, следует по возможности быстро обработать кислотой с образованием требуемой кислотно-аддитивной соли. Добавление кислоты можно осуществлять в виде твердого вещества или в виде раствора или суспензии. Таким же образом раствор свободного пептида можно добавлять в кислоту.
Продолжительность реакции находится в диапазоне от нескольких минут до нескольких часов. Например, продолжительность реакции при образовании эмбоната цетрореликса составляет 1,5 ч. Затем реакционную смесь, которая обычно является прозрачной, стерилизуют фильтрованием. После этого растворитель может быть удален, при этом получают чистую соль пептида. В другом случае перед удалением растворителя в раствор добавляют вспомогательное вещество, добавку или носитель. Вспомогательные вещества можно добавлять в виде твердого вещества перед стерилизацией фильтрованием или после стерилизации фильтрованием в виде стерилизованного фильтрованием раствора.
В качестве вспомогательных веществ используют, например, маннит, сорбит, ксилит, растворимые крахмалы.
Согласно настоящему изобретению следующие соли могут быть получены путем добавления соответствующей кислоты: ацетат, адипат, аскорбат, альгинат, бензоат, бензолсульфонат, бромид, карбонат, цитрат, хлорид, дибутилфосфат, дигидроцитрат, диоктилфосфат, дигексадецилфосфат, фумарат, глюконат, глюкуронат, глютамат, гидрокарбонат, гидротартрат, гидрохлорид, гидроцитрат, иодид, лактат, альфа-липоевая кислота, малат, малеат, малонат, памоат (эмбонат), пальмитат, фосфат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, таннат, олеат, октилфосфат.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующим примером, не ограничивающим объем притязаний изобретения.
Пример 1
46,47 г D-20761 порциями добавляют к 1193 г воды и растворяют при перемешивании (раствор 1). Затем раствор 1 при перемешивании разбавляют 3261 г 96%-ного этанола (раствор 2). Раствор 2 после разбавления фильтруют через стекловолоконный фильтр для предварительной очистки, и в фильтрат при перемешивании добавляют 390 г Амберлита МВ-3 (смешанный ионообменник, содержащий сильный кислотный катионо- и анионообменник) (смесь 1). 316,8 г маннита при перемешивании растворяют в 1267 г воды (раствор 3). Через 15 мин перемешивания измеряют величину рН полученного раствора смеси 1, а затем рН измеряют еще раз через 5 мин дополнительного перемешивания. Затем раствор после достижения рН 12,5 отделяют от Амберлита МВ-3 с помощью сита с малым размером отверстий (раствор 4).
4162 г раствора 4 обрабатывают при перемешивании 5,34 г эмбоновой кислоты. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение еще 1,5 ч и затем слегка мутный раствор фильтруют через стекловолоконный фильтр.
Значение рН такого раствора составляет 8,4 (раствор 5). Величину рН измеряют с использованием шлифованного электрода, заполненного вязкой электролитной жидкостью. Величины рН следует рассматривать как относительные, так как измеряемые растворы или суспензии содержат этанол и в связи с этим характеризуются кажущимися более высокими значениями рН.
3333 г раствора 5 стерилизуют фильтрованием в реакционный сосуд, в котором установлена комнатная температура, и 528 г раствора 3 стерилизуют фильтрованием при комнатной температуре в раствор 5 (раствор 6).
Раствор 6 нагревают до 40°С, затем смесь этанол/вода упаривают в вакууме до ≤1931 г (суспензия 1). Суспензию 1 эмбоната цетрореликса охлаждают до комнатной температуры и разбавляют добавлением при перемешивании 3000 г стерилизованной фильтрованием воды для инъекций (суспензия 2). Затем готовую суспензию, охлажденную до комнатной температуры, разливают во флаконы для инъекции объемом 10 мл (по 3,0 г в каждый флакон), снабженные насадками для лиофилизации, и переносят в установку для лиофилизации.
Флаконы для инъекции замораживают при температуре пластины, установленной приблизительно на -40°С. Высушивание осуществляют с использованием программы сушки, при которой температуру пластины увеличивают от приблизительно -40°С до 20°С. Установку для лиофилизации заполняют стерильным азотом, флаконы для инъекции, находящиеся в установке, закрывают резиновыми прокладками и затем закупоривают.
После высушивания закрытые флаконы для инъекции стерилизуют гамма-излучением при 12 кГр (минимальная величина) - 15 кГр. Последняя операция является необязательной.
Один флакон для инъекции содержит 140,07 мг материала, включая 34,07 мг эмбоната цетрореликса, что соответствует 30 мг цетрореликса, и 106 мг маннита. Содержимое растворяют в 2 мл воды для инъекции. Полученную суспензию можно вводить внутримышечным или подкожным способами.
Биологические испытания
Полученный согласно Примеру 1 лиофилизат (30 мг) эмбоната цетрореликса (2:1), ресуспендированный в 2 мл воды для инъекции, может быть затем введен парентерально, предпочтительно подкожным (п/к) или внутримышечным (в/м) способами.
Показано, что при п/к введении биодоступность эмбоната цетрореликса (2:1) составляет приблизительно 30-50% (за 100% принимают биодоступность при внутривенном введении ацетата цетрореликса). Основная часть лиофилизата эмбоната цетрореликса (2:1) вызывает незначительный так называемый эффект повышенной раздражительности или его отсутствие у пациентов. Продолжительность действия зависит от дозы и при дозе 30-150 мг составляет 2-8 недель или более. Лиофилизат эмбоната цетрореликса (2:1) по настоящему изобретению в настоящее время находится на стадии I клинических испытаний на людях.
На чертеже показана зависимость концентрации цетрореликса в плазме в зависимости от времени (ч) после в/м введения добровольцам 60 мг лиофилизата эмбоната цетрореликса (2:1), полученного согласно Примеру 1. Эффект повышенной раздражительности (приблизительно 100 нг/мл) не наблюдается. Продолжительность действия составляет более 700 ч. Через 150 ч после введения устанавливается постоянный уровень в плазме, равный приблизительно 2 нг/мл. Биодоступность составляет приблизительно 40%.
Областями использования солей пептидов по настоящему изобретению являются, например, доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН), миома и эндометриоз.
Claims (5)
1. Способ получения фармацевтической композиции для парентерального введения млекопитающим, отличающийся тем, что исходную легкорастворимую кислотно-аддитивную соль основного пептида-антагониста LHRH в присутствии подходящего разбавителя обрабатывают смешанным ионообменником или смесью кислотного и основного ионообменников с образованием свободного основного пептида, затем ионообменник удаляют и свободный основный пептид обрабатывают неорганической или органической кислотой с образованием конечного продукта, требуемой труднорастворимой кислотно-аддитивной соли пептида, далее добавляют подходящие фармацевтические носители и/или наполнители, а затем удаляют разбавитель.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходной соли пептида используют соль цетрореликса, тевереликса, абареликса, ганиреликса, азалина В, антида, А-75998, детиреликса, рамореликса, RS-68439.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве кислоты выбирают эмбоновую кислоту, стеариновую кислоту или салициловую кислоту.
4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве пептида используют цетрореликс, а в качестве кислоты - эмбоновую кислоту при мольном соотношении цетрореликса и эмбоновой кислоты 2:1.
5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что разбавитель удаляют посредством лиофилизации.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10040700.5 | 2000-08-17 | ||
| DE10040700A DE10040700A1 (de) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
| CA002355573A CA2355573A1 (en) | 2000-08-17 | 2001-08-22 | Method for the synthesis of peptide salts, their use and the pharmaceutical preparations, containing peptide salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003107560A RU2003107560A (ru) | 2005-01-27 |
| RU2266296C2 true RU2266296C2 (ru) | 2005-12-20 |
Family
ID=27805895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003107560/04A RU2266296C2 (ru) | 2000-08-17 | 2001-08-09 | Способ получения фармацевтической композиции пептида-антагониста lhrh |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780972B2 (ru) |
| EP (1) | EP1309607B1 (ru) |
| JP (1) | JP2004506647A (ru) |
| CN (1) | CN1187369C (ru) |
| AR (1) | AR030371A1 (ru) |
| AT (1) | ATE280779T1 (ru) |
| AU (2) | AU2002210439B2 (ru) |
| BG (1) | BG107612A (ru) |
| BR (1) | BR0113296A (ru) |
| CA (1) | CA2355573A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2003688A3 (ru) |
| DE (2) | DE10040700A1 (ru) |
| DK (1) | DK1309607T3 (ru) |
| EE (1) | EE200300065A (ru) |
| ES (1) | ES2230371T3 (ru) |
| HK (1) | HK1058366A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0300738A3 (ru) |
| IL (1) | IL154150A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03001448A (ru) |
| NO (1) | NO20030618D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ524023A (ru) |
| PL (1) | PL204496B1 (ru) |
| PT (1) | PT1309607E (ru) |
| RU (1) | RU2266296C2 (ru) |
| SI (1) | SI1309607T1 (ru) |
| SK (1) | SK3032003A3 (ru) |
| TW (1) | TWI236910B (ru) |
| UA (1) | UA74005C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002014347A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200300777B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2525661C2 (ru) * | 2012-11-15 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИВС им. И.И. Мечникова" РАМН) | Способ получения высокотитражной антимикробной сыворотки для оценки антигенной активности противостафилококковых вакцин |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN107056894B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-07-20 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法 |
| EP3590526A1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-08 | Antev Limited | A lyophilization process and a teverelix-tfa lyophilizate obtained thereby |
| CN114249800A (zh) * | 2020-09-22 | 2022-03-29 | 深圳市星银医药有限公司 | 一种双羟萘酸多肽药物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431635A (en) * | 1979-06-13 | 1984-02-14 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| EP0041286B1 (en) * | 1980-06-02 | 1984-08-15 | Andrew Victor Schally | Lh-rh antagonists |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
| CA2123144A1 (en) * | 1993-05-10 | 1994-11-11 | David Bodmer | Stabilisation of pharmacologically active compounds in sustained release compositions |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| US6054432A (en) * | 1996-09-12 | 2000-04-25 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer |
| SK10272000A3 (sk) * | 1998-01-16 | 2001-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Prostriedok s trvalým uvoľňovaním, spôsob jeho výroby a jeho použitia |
-
2000
- 2000-08-17 DE DE10040700A patent/DE10040700A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-09 JP JP2002519484A patent/JP2004506647A/ja active Pending
- 2001-08-09 ES ES01978273T patent/ES2230371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 CN CNB018142192A patent/CN1187369C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 HU HU0300738A patent/HUP0300738A3/hu unknown
- 2001-08-09 WO PCT/EP2001/009219 patent/WO2002014347A2/de active IP Right Grant
- 2001-08-09 AT AT01978273T patent/ATE280779T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 MX MXPA03001448A patent/MXPA03001448A/es active IP Right Grant
- 2001-08-09 AU AU2002210439A patent/AU2002210439B2/en not_active Ceased
- 2001-08-09 PL PL359495A patent/PL204496B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 EP EP01978273A patent/EP1309607B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 NZ NZ524023A patent/NZ524023A/en unknown
- 2001-08-09 AU AU1043902A patent/AU1043902A/xx active Pending
- 2001-08-09 DE DE50104316T patent/DE50104316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 SK SK303-2003A patent/SK3032003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-08-09 DK DK01978273T patent/DK1309607T3/da active
- 2001-08-09 RU RU2003107560/04A patent/RU2266296C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 IL IL15415001A patent/IL154150A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 SI SI200130237T patent/SI1309607T1/xx unknown
- 2001-08-09 EE EEP200300065A patent/EE200300065A/xx unknown
- 2001-08-09 BR BR0113296-2A patent/BR0113296A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 CZ CZ2003688A patent/CZ2003688A3/cs unknown
- 2001-08-09 PT PT01978273T patent/PT1309607E/pt unknown
- 2001-08-16 AR ARP010103935A patent/AR030371A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-17 TW TW090120293A patent/TWI236910B/zh active
- 2001-08-22 CA CA002355573A patent/CA2355573A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-24 US US09/939,532 patent/US6780972B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-08 UA UA2003032260A patent/UA74005C2/uk unknown
-
2003
- 2003-01-29 ZA ZA200300777A patent/ZA200300777B/xx unknown
- 2003-02-07 NO NO20030618A patent/NO20030618D0/no unknown
- 2003-03-06 BG BG107612A patent/BG107612A/bg unknown
-
2004
- 2004-02-13 HK HK04101030A patent/HK1058366A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Lottspeich F. et al. Bioanalytik. 1998. Spektrum Akademischer verlag GMBH. S.201-204. Neumuller O-A: Rompps Chemie-Lexikon. 1983, s.1923, XP002196555. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2525661C2 (ru) * | 2012-11-15 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИВС им. И.И. Мечникова" РАМН) | Способ получения высокотитражной антимикробной сыворотки для оценки антигенной активности противостафилококковых вакцин |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2145234C1 (ru) | Лиофилизат на основе пептида и способ его получения | |
| NZ333580A (en) | Non-Aqueous protic peptide formulations, preferably LHRH | |
| IL167415A (en) | Form of delivery with delayed release of pharmaceutically active peptides and method of production | |
| US20050124546A1 (en) | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use | |
| RU2266296C2 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции пептида-антагониста lhrh | |
| BG65976B1 (bg) | Фармацевтична форма на пептиди, методи за нейното получаване и приложение | |
| KR100876538B1 (ko) | Ｌｈｒｈ 길항제의 염의 제조방법 | |
| NZ533712A (en) | Injection solution comprising an LHRH antagonist | |
| EP1150717B1 (en) | Sustained release salts of pharmaceutically active peptides and their production | |
| JPH04211611A (ja) | 腸管外投与しうる、貯蔵安定な、免疫刺激性製剤及びこれを製造する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100810 |