BG107612A - Метод за получаване на пептидни соли, тяхното приложение и съдържащи пептидни соли фармацевтични препарати - Google Patents
Метод за получаване на пептидни соли, тяхното приложение и съдържащи пептидни соли фармацевтични препарати Download PDFInfo
- Publication number
- BG107612A BG107612A BG107612A BG10761203A BG107612A BG 107612 A BG107612 A BG 107612A BG 107612 A BG107612 A BG 107612A BG 10761203 A BG10761203 A BG 10761203A BG 107612 A BG107612 A BG 107612A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- peptide
- salt
- acid
- ion exchange
- exchange resin
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 12
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 6
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims description 3
- WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5r,6s) Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N 0.000 claims description 3
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 claims description 3
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 108700027435 detirelix Proteins 0.000 claims description 3
- 108010092834 ramorelix Proteins 0.000 claims description 3
- 229950000277 ramorelix Drugs 0.000 claims description 3
- 241000208422 Rhododendron Species 0.000 claims description 2
- 229950003747 detirelix Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims description 2
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950011372 teverelix Drugs 0.000 claims description 2
- OFQNFLLLCMQNEP-KQCGYNJJSA-N chembl2106408 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCNC(/NCC)=N\CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OFQNFLLLCMQNEP-KQCGYNJJSA-N 0.000 claims 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims 1
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- -1 ganyrelix Chemical compound 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N 0.000 description 1
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N Dibutyl phosphate Chemical compound CCCCOP(O)(=O)OCCCC JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- OFQNFLLLCMQNEP-MIPXGPCFSA-N deterelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OFQNFLLLCMQNEP-MIPXGPCFSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- HTDKEJXHILZNPP-UHFFFAOYSA-N dioctyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCC HTDKEJXHILZNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до съдържащи пептидна солфармацевтични препарати, до тяхното получаване и приложението им. По-специално изобретението се отнася до фармацевтични препарати, съдържащи трудно разтворима сол на LHRH агонисти или антагонисти, като цетрореликс ембонат, за парентерално приложениес дълготрайно действие при бозайници.
Description
Изобретението се отнася за нов метод за получаване на пептидни соли, по-специално на трудно разтворими пептидни соли, и тяхното приложение за получаването на лекарствени средства. По-нататък изобретението се отнася за фармацевтични препарати, които съдържат най-малко една получена съгласно изобретението пептидна сол, както и тяхното получаване.
Предшестващо състояние на техниката
В международната заявка за патент № РСТ/ЕР94/03904 е описано получаването на трудно разтворим пептид чрез взаимодействие на воден разтвор на киселинна сол с оцетнокисел разтвор на базичния пептид при утаяване на трудно разтворимата киселинно присъединителна сол на пептида. Описва се например получаването на LHRH антагониста цетрореликс ембонат.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение е нов метод за получаване на пептидни соли характеризиращ се с това, че една киселинно присъединителна сол на базичен пептид (изходна пептидна сол) (1) взаимодейства в присъствие на подходящ разтворител със смесена йонообменна смола или със смес от кисела и основна йонообменна смола като образува свободен базичен пептид, след това йонообменната смола се отделя и следва взаимодействие на свободния базичен пептид с неорганична или органична киселина при образуване на желаната киселинно присъединителна сол на пептида (крайна пептидна сол) (2) и на края разтворителят се отстранява.
Изразът базичен пептид означава тук поли(амино киселина), също в смисъл на една частична структура в рамките на по-голяма обща структура, която има базични аминокиселини като аргинин, пиридилаланин или лизин, или един N-терминус на пептид, или просто най-малко една базична група.
Предпочитани пептиди са LHRH-антагонистите антид, А75998, гениреликс, нал-глу-антагонист, цетрореликс, тевереликс (антареликс ®) както и антагонистите съгласно патентите US 5 942 493 и DE 19911771.3, чието съдържание се взема предвид чрез референциите. Други препарати са абареликс, азалии В, детиреликс, рамореликс (Stoeckemann and Sandow, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993, 119, 457) и RS68439. Структурите на посочените пептиди се намират в: Behre et al., GnRH antagonists: an overview, Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation Induction, The Parhtenon Publishing Group Ltd.; Kutscher et al., Angew. Chem. 1997, 109, 2240.
При използваните като едукти киселинно присъединителни соли на пептидите става въпрос с предпочитание за лесно разтворими соли като ацетати, хидрохлориди, сулфати.
Според метода съгласно изобретението изходната пептидна сол се разтваря изцяло или частично в разредител или се суспендира в него. След това се добавя разредител. Разтворителите и разредителите могат да бъдат еднакви или различни. Като разтворители съответно разредители става въпрос например за: вода, етанол, метанол, пропанол, изопропанол, бутанол, ацетон, диметилкетон, метилетилкетон, диметилацетамид, диметилформамид, N-метилпиролидон, ацетонитрил, пентан, хексан, хептан и смеси от тях. Предпочитат се етанол, изопропанол или ацетон. Също се предпочита водно съдържание от 1 до 60%, по-предпочитано от 5 до 50%.
Към разтвора съответно суспенсията на изходната пептидна сол се прибавя смесената йонообменна смола, т.е. смес от кисела и основна йонообменна смола. Като йонообменна смола става въпрос например за Amberlite ®.
Количеството йонообменна смола се определя според броя на базичните групи на пептида. Количеството се определя чрез подаване до получаването на константна рНстойност. Например за 1 g центрореликс са необходими 10 g амберлит МВ-3.
pH-стойностите на базичните разтвори при получаването на основите се нагласяват според използваната сол на активното вещество, по-специално при пептидни соли с базично реагиращи киселини, по-конкретно при соли на LHRHантагонисти (например цетрореликс, D-63153, абареликс, ганиреликс, рамореликс, които могат да са под формата на например ацетат), на 7.5 до 13 съответно на използваното активно вещество.
Температурата не трябва да превишава 25-30 °C, за да се избегне разграждането на пептида. Реакционното време за получаването на свободната база е обикновено в рамките на малко минути например 20 мин. изхождайки от цетрореликсацетат. То може да бъде и по-дълго например около 1 час изхождайки от цетрореликсембонат. След достигане на константна pH-стойност реакцията би трябвало да се прекрати, тъй като например могат да се образуват продукти на разпадане поради базичността на разтворите.
На края йонообменната смола се отстранява от реакционната смес. Отстраняването може да стане чрез пресяване, филтруване, центрофугиране или колонно филтруване.
Бистрият до мътен разтвор на свободната пептидна база, която е нестабилна, трябва по възможност най-бързо да взаимодейства с киселината при образуване на желаната киселинно присъединителна сол. Прибавянето на киселината може да стане като твърда субстанция или като разтвор съответно като суспенсия. По същия начин може да стане прибавянето на разтвора на свободната пептидна база към киселината.
Реакционните времена лежат в областта от няколко минути до няколко часа. Например за образуването на цетрореликс-ембонат реакционното време е 1.5 часа.
На края реакционният разтвор, който обикновено е бистър, се филтрува стерилно. След това разтворителят може да се отстрани като се запази чистата пептидна сол. Алтернативно преди отстраняването на разтворителя могат да се добавят към разтвора помощни, допълнителни или носещи вещества. Добавянето на помощните вещества може да стане като твърдо вещество преди стерилното филтруване или след него като стерилно филтруван разтвор.
Подходящи помощни вещества са например манитол, сорбитол, ксилит, разтворимо нишесте.
Съгласно изобретението могат да се получат чрез добавяне на съответна киселина следните соли: ацетат, адипат, аскорбат, алгинат, бензоат, бензолсулфонат, бромид, карбонат, цитрат, хлорид, дибутилфосфат, дихидрогенцитрат, диоктилфосфат, дихексадецилфосфат, фумарат, глуконат, глукуронат, глутамат, хидрогенкарбонат, хидрогентартрат, хидрохлорид, хидрогенцитрат, йодид, лактат, алфа-липонова киселина, малат, малеат, малонат, памоат (ембонат), палмитат, фосфат, салицилат, стеарат, сукцинат, сулфат, тартрат, танат, олеат, октилфосфат.
Изобретението се разяснява със следващия пример без да се ограничава от него.
Пример 1:
46.47 g D-20761 бяха прибавени на порции към 1193 g вода и разтворени при разбъркване (= разтвор 1). След това разтвор 1 бе разреден при разбъркване с 3261 g 96% етанол (= разтвор 2). След разреждането разтвор 2 бе филтруван през предфилтър от стъклени влакна и филтратът прибавен към 390 g амберлит MB 3 (смесена йонообменна смола от силно кисели катиони и анионообменители) при разбъркване (= смес 1). 316.8 g манит бяха разтворени в 1267 g вода при разбъркване (= разтвор 3). След 15 минути разбъркване бе измерена pH-стойността на надстоящия разтвор и след още 5 минути разбъркване pH-стойността бе измерена още веднъж. След това след достигната pH-стойност от 12.5 разтворът бе отделен през финопоресто сито от амберлита MB 3 (= разтвор 4).
4162 g разтвор 4 бяха смесени с 5.34 g ембонова киселина при разбъркване. Тази смес бе силно разклащана 1.5 часа и след това леко мътният разтвор бе филтруван през предфилтър от стъклени влакна. При този разтвор бе измерена pH-стойност от 8.4 (= разтвор 5). PH-стойностите бяха измерени с шлифов електрод с вискозна електролитна течност. PH-стойностите се разглеждаха като относителни стойности, тъй като измерваните разтвори съответно суспенсии съдържат етанол и по тази причина привидно повисоки стойности.
3333 g разтвор 5 бяха стерилно филтрувани в темперирана при стайна температура реакционна апаратура и 528 g разтвор 3 бяха стерилно филтрувани към темперирания разтвор 5 при разбъркване (= разтвор 6).
Разтвор 6 бе загрят до 40 °C и след това етанол/водната смес отдестилирана под вакуум до <= 1931 g (= суспенсия 1). Цетрореликс-ембонат-суспенсията 1 бе охладена до стайна температура и разредена със стерилно филтрувана вода за инжекционни цели ad 3000 g при разбъркване (= суспенсия 2). Готовата, темперирана при стайна температура суспенсия 2 след това бе налята на порции от по 3.0 g в инжекционни шишета от 10 ml, снабдени със запушалки за сушене чрез замразяване и поставени в апаратурата за сушене чрез замразяване.
Инжекционните шишета бяха замразени при температура на плочата от -40 °C в апаратурата за сушене чрез замразяване. Изсушаването се извърши с помощта на програма за сушене чрез скачане на температурата на плочата от -40 °C на 20 °C. Апаратурата за сушене бе продухвана със стерилно филтруван азот, инжекционните шишета затворени, след това поставени огънатите капачки и ролирани.
След изсушаването чрез замразяване затворените инжекционни шишета бяха стерилизирани при 12 kGy (min) 15 kGy с гама лъчи. Последното е опционално.
инжекционно шише от 140.0(7) mg съдържа 34.07 mg цетрореликс-ембонат съответно 30 mg цетрореликс и 106 mg манитол. За възстановяване се използват 2 ml вода за инжекционни цели. Получената суспенсия може да се поеме
i.m. (интромускулно) или s.c. (подкожно).
Биологично действие
Полученият съгласно пример 1 цетрореликс ембонат (2:1) лиофилизат (30 mg) се ресуспендира в 2 ml вода за инжекционни цели и след това може да се прилага парентерално, с предпочитание s.c. или i.m.
При подкожно прилагане цетрореликс ембонат (2:1) има биоусвояване от са. 30-50% (100% = интравенозно приложен цетроликсацетат). Особено предимство на цетрореликс ембонат (2:1) лиофилизат е слабият съответно липсващият така наречен Burst-ефект при пациента. Продължителността на действието зависи от дозата и е при доза 30-150 mg 2-8 седмици или по-дълго. Цетрореликс ембонат (2:1) лиофилизатът е вече изследван в клинична фаза I върху хора.
Фигура 1 показва хода на цетрореликс плазмената концентрация в зависимост от времето (в часове) започващ от момента на интрамускулното приемане от хора на 60 mg цетрореликс ембонат (2:1) лиофилизат съгласно пример 1. Не бе установен Brust-ефект (са. 100 mg/ml). Продължителност на действието повече от 700 часа. 150 часа след приемането бе установено константно плазмено ниво от са. 2 mg/ml. Биоусвояването бе при са. 40%.
Областите на приложение на пептидните соли съгласно изобретението са например ВРН, миома и ендометриоза.
Патентни претенции
Claims (10)
1. Метод за получаване на пептидни соли характеризиращ се с това, че една киселинно присъединителна сол на базичен пептид (изходна пептидна сол) (1) в присъствието на подходящ разредител взаимодейства със смесена йонообменна смола или със смес от кисела и основна йонообменна смола като образува свободен базичен пептид, след което йонообменната смола се отстранява и на края свободният базичен пептид взаимодейства с неорганична или органична киселина като образува желаната киселинно присъединителна сол на пептида (крайна пептидна сол) (2) и след това разредителят се отстранява.
2. Метод съгласно претенция 1 характеризиращ се с това, че като изходна пептидна сол се използва сол от цетрореликс, тевереликс, абареликс, ганиреликс, азалии В, антид, А-75998, детиреликс, рамореликс, RS-68439.
3. Метод съгласно претенция 1 или 2 характеризиращ се с това, че киселината е ембонова киселина, стеаринова киселина, салицилова киселина.
4. Метод съгласно една от претенциите 1 до 3 характеризиращ се с това, че молното отношение цетрореликс към ембонова киселина е 2:1.
5. Метод съгласно една от претенциите 1 до 4 характеризиращ се с това, че разредителят се отстранява чрез сушене чрез замразяване.
6. Пептидна сол получена по метода съгласно претенциите 1 до 5.
7. Лиофилизирана пептидна сол получена по метода съгласно претенция 5.
8. Фармацевтичен препарат съдържащ пептидна сол съгласно претенциите 6 или 7 заедно с фармацевтични помощни, носещи и/или оформящи структурата вещества.
9. Метод за получаване на фармацевтични препарати съгласно претенция 8 характеризиращ се с това, че фармацевтичните помощни, носещи и/или оформящи структурата вещества изцяло или частично се прибавят преди отстраняването на разредителя.
10. Приложение на пептидните соли съгласно претенциите 1 до 5 за получаване на лекарствено средство за парентерално приложение при бозайници.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10040700A DE10040700A1 (de) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP2001/009219 WO2002014347A2 (de) | 2000-08-17 | 2001-08-09 | Verfahren zur herstellung von peptidsalzen, deren verwendung und die peptidsalze enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| CA002355573A CA2355573A1 (en) | 2000-08-17 | 2001-08-22 | Method for the synthesis of peptide salts, their use and the pharmaceutical preparations, containing peptide salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107612A true BG107612A (bg) | 2003-12-31 |
Family
ID=27805895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107612A BG107612A (bg) | 2000-08-17 | 2003-03-06 | Метод за получаване на пептидни соли, тяхното приложение и съдържащи пептидни соли фармацевтични препарати |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780972B2 (bg) |
| EP (1) | EP1309607B1 (bg) |
| JP (1) | JP2004506647A (bg) |
| CN (1) | CN1187369C (bg) |
| AR (1) | AR030371A1 (bg) |
| AT (1) | ATE280779T1 (bg) |
| AU (2) | AU1043902A (bg) |
| BG (1) | BG107612A (bg) |
| BR (1) | BR0113296A (bg) |
| CA (1) | CA2355573A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ2003688A3 (bg) |
| DE (2) | DE10040700A1 (bg) |
| DK (1) | DK1309607T3 (bg) |
| EE (1) | EE200300065A (bg) |
| ES (1) | ES2230371T3 (bg) |
| HK (1) | HK1058366A1 (bg) |
| HU (1) | HUP0300738A3 (bg) |
| IL (1) | IL154150A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03001448A (bg) |
| NO (1) | NO20030618D0 (bg) |
| NZ (1) | NZ524023A (bg) |
| PL (1) | PL204496B1 (bg) |
| PT (1) | PT1309607E (bg) |
| RU (1) | RU2266296C2 (bg) |
| SI (1) | SI1309607T1 (bg) |
| SK (1) | SK3032003A3 (bg) |
| TW (1) | TWI236910B (bg) |
| UA (1) | UA74005C2 (bg) |
| WO (1) | WO2002014347A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA200300777B (bg) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| RU2525661C2 (ru) * | 2012-11-15 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИВС им. И.И. Мечникова" РАМН) | Способ получения высокотитражной антимикробной сыворотки для оценки антигенной активности противостафилококковых вакцин |
| CN107056894B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-07-20 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法 |
| EP3590526A1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-08 | Antev Limited | A lyophilization process and a teverelix-tfa lyophilizate obtained thereby |
| CN114249800A (zh) * | 2020-09-22 | 2022-03-29 | 深圳市星银医药有限公司 | 一种双羟萘酸多肽药物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431635A (en) * | 1979-06-13 | 1984-02-14 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| DE3165535D1 (en) * | 1980-06-02 | 1984-09-20 | Andrew Victor Schally | Lh-rh antagonists |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
| EP0626170A3 (en) * | 1993-05-10 | 1996-03-27 | Sandoz Ltd | Stabilization of pharmacoligically active compounds in controlled release compositions. |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US6054432A (en) * | 1996-09-12 | 2000-04-25 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer |
| RU2230550C2 (ru) * | 1998-01-16 | 2004-06-20 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Композиции длительного высвобождения, способ их получения и применение |
-
2000
- 2000-08-17 DE DE10040700A patent/DE10040700A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-09 PT PT01978273T patent/PT1309607E/pt unknown
- 2001-08-09 SK SK303-2003A patent/SK3032003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-08-09 SI SI200130237T patent/SI1309607T1/xx unknown
- 2001-08-09 AU AU1043902A patent/AU1043902A/xx active Pending
- 2001-08-09 ES ES01978273T patent/ES2230371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 RU RU2003107560/04A patent/RU2266296C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 CZ CZ2003688A patent/CZ2003688A3/cs unknown
- 2001-08-09 PL PL359495A patent/PL204496B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 AT AT01978273T patent/ATE280779T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 AU AU2002210439A patent/AU2002210439B2/en not_active Ceased
- 2001-08-09 JP JP2002519484A patent/JP2004506647A/ja active Pending
- 2001-08-09 BR BR0113296-2A patent/BR0113296A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 CN CNB018142192A patent/CN1187369C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 MX MXPA03001448A patent/MXPA03001448A/es active IP Right Grant
- 2001-08-09 NZ NZ524023A patent/NZ524023A/en unknown
- 2001-08-09 EP EP01978273A patent/EP1309607B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 DK DK01978273T patent/DK1309607T3/da active
- 2001-08-09 HU HU0300738A patent/HUP0300738A3/hu unknown
- 2001-08-09 EE EEP200300065A patent/EE200300065A/xx unknown
- 2001-08-09 DE DE50104316T patent/DE50104316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 WO PCT/EP2001/009219 patent/WO2002014347A2/de active IP Right Grant
- 2001-08-09 IL IL15415001A patent/IL154150A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 AR ARP010103935A patent/AR030371A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-17 TW TW090120293A patent/TWI236910B/zh active
- 2001-08-22 CA CA002355573A patent/CA2355573A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-24 US US09/939,532 patent/US6780972B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-08 UA UA2003032260A patent/UA74005C2/uk unknown
-
2003
- 2003-01-29 ZA ZA200300777A patent/ZA200300777B/xx unknown
- 2003-02-07 NO NO20030618A patent/NO20030618D0/no unknown
- 2003-03-06 BG BG107612A patent/BG107612A/bg unknown
-
2004
- 2004-02-13 HK HK04101030A patent/HK1058366A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100818904B1 (ko) | 서방형 미세결정성 펩타이드 현탁액 | |
| RU2202371C2 (ru) | Фармацевтическая композиция (варианты), препарат и способ лечения состояния, поддающегося воздействию аналога lhrh, шприц | |
| US20070161571A1 (en) | Injection solution of an LHRH antagonist | |
| RU2333743C2 (ru) | Фармацевтическая гелевая композиция для лечения заболеваний, способ ее получения и соответствующий набор | |
| BG63933B1 (bg) | Инжекционна хинолонова лекарствена форма | |
| BG107612A (bg) | Метод за получаване на пептидни соли, тяхното приложение и съдържащи пептидни соли фармацевтични препарати | |
| RU2322969C2 (ru) | Водный инъекционный раствор антагониста lhrh и способ его получения | |
| KR100876538B1 (ko) | Ｌｈｒｈ 길항제의 염의 제조방법 | |
| EP1150717B1 (en) | Sustained release salts of pharmaceutically active peptides and their production |