CZ2003688A3 - Způsob výroby solí peptidů, jejich použití a farmaceutické kompozice obsahující soli peptidů - Google Patents
Způsob výroby solí peptidů, jejich použití a farmaceutické kompozice obsahující soli peptidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003688A3 CZ2003688A3 CZ2003688A CZ2003688A CZ2003688A3 CZ 2003688 A3 CZ2003688 A3 CZ 2003688A3 CZ 2003688 A CZ2003688 A CZ 2003688A CZ 2003688 A CZ2003688 A CZ 2003688A CZ 2003688 A3 CZ2003688 A3 CZ 2003688A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- peptide
- salt
- acid
- cetrorelix
- basic
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- OFQNFLLLCMQNEP-KQCGYNJJSA-N chembl2106408 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCNC(/NCC)=N\CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OFQNFLLLCMQNEP-KQCGYNJJSA-N 0.000 claims description 4
- 108700027435 detirelix Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims description 3
- WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-[(2r,3r,4r,5r,6s) Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WDYSQADGBBEGRQ-APSDYLPASA-N 0.000 claims description 3
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 claims description 3
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 claims description 3
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims description 3
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims description 3
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims description 3
- 108010092834 ramorelix Proteins 0.000 claims description 3
- 229950000277 ramorelix Drugs 0.000 claims description 3
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229950003747 detirelix Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950011372 teverelix Drugs 0.000 claims description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- -1 Azalin B Proteins 0.000 claims 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- WRKCIHRWQZQBOL-UHFFFAOYSA-N octyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCOP(O)(O)=O WRKCIHRWQZQBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KATZUZNTRINHDT-HALMFYTRSA-N 0.000 description 1
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N Dibutyl phosphate Chemical compound CCCCOP(O)(=O)OCCCC JYFHYPJRHGVZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940127233 azaline B Drugs 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HTDKEJXHILZNPP-UHFFFAOYSA-N dioctyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCC HTDKEJXHILZNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 1
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
- C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Způsob výroby solí peptidů, jejich použití a farmaceutické kompozice obsahující soli peptidů
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby solí peptidů, zvláště těžce rozpustných solí peptidů, a jejich použití pro výrobu léčiv. Dále se vynález týká farmaceutických kompozicí, které obsahují alespoň, jednu sůl peptidu připravenou podle vynálezu, jakoži jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní, patentové přihlášce č. PCT/EP94/03904 se popisuje výroba těžko rozpustného peptidu reakcí vodného roztoku kyselé soli s roztokem kyseliny octové a bazického peptidu za vzniku sraženiny těžko rozpustné adiční soli peptidu s kyselinou. Například se popisuje výroba LHRH antagonistů.Cetrorelix Embonat.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je nový způsob výroby solí peptidů, vyznačený tím, že reaguje adiční sůl kyseliny a bazického peptidu (výchozí sůl peptidu) (1) v přítomnosti vhodného ředícího činidla se směsným měničem iontů nebo se směsí kyselého a bazického měniče iontů za tvorby volného bazického peptidů, hned potom se měnič iontů oddělí a pak reaguje volný bazický peptid s anorganickou nebo organickou kyselinouza vzniku požadované adiční soli peptidu a kyseliny (konečná sůl peptidu) (2) a nakonec se odstraní ředící činidlo.
Výraz „bazický peptid zde znamená póly(aminokyseliny),. také ve smyslu částečné struktury uvnitř větší celkové struktury, které mají bazické aminokyseliny jako arginin, pyridylalanin.
•4 44 4 444
4 4 444 4 44
444 4 4 4 4 444
444444 4 4 44 44444 · 444 4.44
444 4 44 44 4 44 4 nebo lysin, nebo N-terminus peptidu nebo jednoduše alespoň jednu bazickou skupinu. Výhodnými peptidy jsou LHRHantagonisté Ántidu, A-75998, Ganirelix, Nal-Glu-antagonista, Centrorelix, Teverelix (Antarelix ®) jakož i ántagoniste podle patentů US 5 942 493 a DE 19911771.3, jejichž obsah se tím referencemi uvádí. Dalšími peptidy jsou Abarelix,
Azaline B, Detirelix, Ramorelix (Stoeckemann and Sandow, J. Cancer Res, Clin. Oncol. 1993, 119, 457). a RS-68439. Struktury uvedených peptidů se nacházejí v Behre et al.,
GnRH antagonists: an overview, Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation Induction, The Parthenon Publishing Group Ltd.;Kutscher et al., Agew. Chem. 1997,109,2240.
Jako výchozí látky použité adiční soli peptidů a kyseliny se jedná s výhodou o lehce rozpustné soli jako acetáty, hydrochloridy, sulfáty.
Podle způsobu podle vynálezu se výchozí sůl peptidu v ředícím činidle zcela nebo částečně rozpustí nebo v něm suspenduje. Hned potom se přidá ředící činidlo. Rozpouštědla nebo ředící činidla mohou být stejná nebo různá. Jako rozpouštědla popř. ředící činidla přicházejí v úvahu například: voda, ethanol, methanol, pr.opanol, isopropanol, butanol, aceton, dimethylketon, methylethylketon, dimethylacetamid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, acetonitril, pentan, hexan, heptan a jejich směsi. Výhodné jsou ethanol, isopropanol nebo aceton. Výhodný je rovněž obsah vody 1 až 60 %, s výhodou 5 až 50 L
K roztoku popř. suspenzi výchozí soli peptidu se přidá směsný měnič iontů, tedy směs kyselého a bazického měniče iontů. Jako měnič iontů přichází v úvahu například Amberlite ®.
999 9 9 9
9
999 • 9
9 9
99 9 9 9 9
Množství měniče iontů se řídí podle počtu bazických skupin peptidu. Množství se zjišťuje přídavkem až k udržení konstantní hodnoty pH. Například se potřebuje na Tg Cetrorelixu 10 g Ámberlitu MB-3.
Hodnoty pH basických roztoků při přípravě bází se nastaví podle, každé použité účinné látky-soli, zvláště u solí peptidů s basicky reagujícími aminokyselinami, zvláště však u solí LHRH-antagonistů (například Cetrorelix, D-63153, Abarelix, Ganirelix, Ramorelix, které mohou být ve formě acetátu), podle každé použité účinné látky na hodnotu 7,5 až 13 .
Teplota by neměla překročit. 25-30 °C, aby se zabránilo degradaci peptidu. Reakční doba pro přípravu volné báze udává obyčejně dobu mála minut, například 20 min pokud se vychází z. acetátu Cetrorelixu. Může být však také delší, například 1 h pokud se vychází z embonátu Cetrorelixu. Po dosažení konstantní hodnoty pH by měla být reakce přerušena, neboť se mohou tvořit například produkty rozkladu na základě bazicity roztoků.
Hned potom se odstraní z reakční směsi měnič iontů.
Odstranění lze provádět přoséváním,filtrací, centrifugací nebo sloupcovou filtrací.
Čirý až kalný roztok volné peptidové báze, který je nestabilní, by měl co možná nej rychleji reagovat s kyselinou za tvorby požadované adiční soli s kyselinou. Kyselinu lze přidávat jako pevnou látku nebo v roztoku popř. jako suspenzi. Zrovna tak lze přidat roztok volné báze peptidu ke kyselině.
'99 99 '9 99. * '« · 9 , 99 ·9 9 9 .9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 9999 9999
9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 999 99 «
Reakční doby leží v oblasti několika minut až několika hodin. Například pro tvorbu embonátu Getrorelixu činí doba reakce 1,5 h'. Hned potom se reakční roztok, který je obyčejně čirý, sterilně filtruje. Hned potom lze rozpouštědlo odstranit za získání čisté soli peptidu. Alternativně lze před odstraněním rozpouštědla přidávat k roztoku pomocné látky, přídavné látky nebo nosiče.
Pomocnou látku lze přidávat před sterilní·filtrací nebo po sterilní filtraci jako pevnou látku nebo jako sterilně zfiltrovaný roztok.
Vhodnými pomocnými látkami jsou například mannitol, sorbitol, xylit, rozpustný škrob.
Podle vynálezu lze připravit přídavkem příslušně kyseliny následující soli: acetát, adipát, askorbát, alginát, benzoát, benzensulfonát, bromid, uhličitan,. citrát, chlorid, dibutylfosfát, dihydrogencitrát,. diokťylfosfát, dihexadecylfosfát, fumarát, glukonát, glukuronát, glutamát, hydrogenuhličitan, hydrogenvínan, hydrochlorid, hydrogencitrát, jodid, laktát, alfa-liponová kyselina, malát, maleát, malonát, pamoát. (embonát), palmitát,*fosfát, salicylát, štearát, sukcinát, Sulfát, vínan, tannát, oleát, . oktylfosfát.
Vynález se dále objasňuje pomocí následujícího příkladu, aniž by byl na něj omezen.
Příklady provedení
Příklad 1 .
46,47 g D-20761 se přidávalo po částech k 1193 g vody a za míchání, se rozpouštělo.( = roztok 1). Roztok 1 se hned potom zředil za míchání 3261 g.96% ethánolu. (roztok 2) . Roztok 2. se po zředění zfiltroval přes předběžný filtr se skleněnými • · ······ · · · · • 4 © 4 4 4 · 4 · .· · 4 © · · · '· · ·· · '. · · * · · · · ······· · · vlákny a filtrát se za míchání doplnil 390 g Amberlite MB3 (směsný měnič iontů sestávající z iontoměničů ze silně kyselých kationtů a aniohtů) (= směs 1). 316,8 g mannitu se rozpustilo za míchání v 1267 g vody (= roztok 3)·. Po 15 min. míchání, se změřila hodnota pH roztoku směsi 1, a po dalším pětiminutovém míchání se měřila hodnota pH ještě jednou. Roztok se hned po dosažení hodnoty pH 12,5 oddělil na sítu s jemnými oky od Amberlitu MB3. (= roztok 4).
4162 g roztoku 4 se doplnilo za míchání 5,34 g kyseliny embonové. Tato směs se silně míchala další 1,5 h a trochu zakalený roztok se4hned potom filtroval předběžným filtrem se skleněnými vlákny. U toho roztoku byla hodnota pH 8,4 (= roztok 5). Naměřené hodnoty pH se měřily hladkou elektrodou s viskózním elektrolytem. Hodnoty pH byly brány jen jako relativní, neboř měřené roztoky popř. suspenze obsahují ethanol a tím vykazovaly podobně vyšší hodnoty.
3333 g roztoku 5 se v reakční aparatuře temperované na teplotu místnosti sterilně filtrovalo a 528 g roztoku 3 s roztokem 5 temperovaným na teplotu místnosti za míchání sterilně filtrovalo. (= roztok 6).
Roztok 6 se zahřál na 40 °C a hned potom destiloval ethanol/vodná směs až na < =1931 g zá vakua, (suspenze 1). Suspenze 1 Četrorelix-Embohát se zchladila na teplotu místnosti a zředila se sterilně zfiltrovanou vodou pro injekční účel za míchání na 3000 g. (suspenze 2).
Hotová, na teplotu místnosti temperovaná suspenze 2 se hned potom plnila vždy 3 g do lOml injekčních lahviček, opatřily se zátkou pro sušení vymrazováním a převedly se do zařízení pró sušení vymrazováním.
Injekční lahvičky při teplotě desky -40 °C zmrzly v zařízení pro sušení vymrazováním. Sušehí nastávalo pomocí programu sušení při rostoucí teplotě desky od -40 °C až 20 °C. Zařízením pro sušení vymrazováním proudil sterilně • · β 999999999 ·· 9 filtrovaný dusík, injekční lahvičky byly uzavřené v zařízení a hned potom byla nasazena obroubená víčka a připevnila se. Po sušení vymrazováním se uzavřené injekční lahvičky při 12 kGy (min) -15 kGy sterilovaly γ-zářením. Optimální j,e to poslední.
injekční lahvička s 140,0(7) mg obsahuje 34,07 mg
Cetrorelix-embonátu, což odpovídá 30 mg Cetrorelixu. A 106 mg mannitolu. K rekonstituci se použily 2 ml vody pro injekční účely. Získaná suspenze mohla být podána per i.m. nebo sic.dávce.
Biologický účinek
Podle Příkladu 1 získaný Cetrorelix embonát (2:1) lyofilizát (30 mg) se resuspendoval ve 2 ml vody pro injekční účely mohl pák být podán parenterálně, s výhodou subkutánně (s.c.) nebo intramuskulárně (i.m.).
Při podávání s.c. je pro Cetrorelix embonát (2:1) biologická dostupnost přibližně 30-50 % (100 %= intravenosně podaný Cetrolixacetát). Jedinečnou výhodou lyofilizátu Cetrorelixu embonátu (2:1) je nepatrný popř. žádný.nárazový efekt pro pacienta. Doba účinku je závislá na dávce a leží v oblasti 2-8 týdnů nebo delší při dávce 30-150 mg. Lyofilizovány Cetrorelix-embonát podlé vynálezu je právě ve fázi 1 klinických testů na lidech.
Obr. 1 ukazuje průběh koncentrace Cetrorelixu v plazmě v závislosti na době (v hodinách) začínající od i.m. dávky 60 mg lyofilizovaného Cetrorelixu embonátu (2:1) podle Příkladu 1 u člověka. Žádný nárazový efekt (cca 100 ng/ml) nebyl pozorován. Doba účinku vyšší než 700 hodin. Od 150 h po podání konstantní obraz plasmy přibližně 2 ng/mí. Biologická dostupnost ležela při 40 .
• ······ © · © · ····· ··· · .©· ··· ·· .·
Průmyslová využitelnost
Oblasti použití solí peptidů podle vynálezu jsou například BPH, myomy a endometriosa.
• · 4 '4 4 4 • · · · 4 4
4 4 4 4 · 4 4 4 4 •44444* 4 4 44 44444 Λ 4.4 4 4 4 4 4 4
444 4 44 444 44 4
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby solí peptidů, vyznačující se tím, že se adiční sůl kyseliny a bazického peptidu (výchozí sůl peptidu) (1) nechá reagovat v přítomnosti vhodného ředícího činidla se.směsným měničem iontů nebo směsí kyselého a bazického měniče iontů za tvorby volných bazických peptidů, hned potom se oddělí měnič iontů a pak se volný bazický peptid nechá reagovat s anorganickou nebo organickou kyselinou za vzniku požadované adiční sole peptidu s. kyselinou (konečná sůl peptidu) (2) a nakonec se odstraní ředící činidlo.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí sůl peptidu použije sůl Cetrorelixu, Teverelixu, Abarelixu, Ganirelixu, Azalinu B, Ant.idu, A-75998, Detirelixu, Ramorelixu, RS-68439.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina salicylová.
- 4ý Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že molární poměr Cetrorelixu ku kyselině embonové činí 2:1.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že se ředící činidlo odstraní sušením vymrazováním. .
- 6. Sůl peptidu připravená způsobem podle nároků 1' až 5.- · · • · · · · · · · · · ···· ······ ········ · 9 9 999999 , · · · · · · ·· · · ·
- 7. Lyofilizovaná sůl peptidu připravená způsobem podle nároku 5 .
- 8. Farmaceutická kompozice obsahující sůl peptidu podle nároků 6 nebo 7 společně s farmaceutickými pomocnými látkami, nosičem a/nebo ...
- 9. Způsob, výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8, vyznačující setím, že se přidají zcela nebo částečně farmaceutické pomocné látky, nosič a/nebo před odstraněním ředícího činidla.
- 10. Použití soli peptidu podle nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva pro parenterální aplikaci u savců.WO 02/1434-7D-20762 Cetrorelix Pamoate Klinická PK - . Tase I
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10040700A DE10040700A1 (de) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
| CA002355573A CA2355573A1 (en) | 2000-08-17 | 2001-08-22 | Method for the synthesis of peptide salts, their use and the pharmaceutical preparations, containing peptide salts |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003688A3 true CZ2003688A3 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=27805895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003688A CZ2003688A3 (cs) | 2000-08-17 | 2001-08-09 | Způsob výroby solí peptidů, jejich použití a farmaceutické kompozice obsahující soli peptidů |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780972B2 (cs) |
| EP (1) | EP1309607B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004506647A (cs) |
| CN (1) | CN1187369C (cs) |
| AR (1) | AR030371A1 (cs) |
| AT (1) | ATE280779T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002210439B2 (cs) |
| BG (1) | BG107612A (cs) |
| BR (1) | BR0113296A (cs) |
| CA (1) | CA2355573A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003688A3 (cs) |
| DE (2) | DE10040700A1 (cs) |
| DK (1) | DK1309607T3 (cs) |
| EE (1) | EE200300065A (cs) |
| ES (1) | ES2230371T3 (cs) |
| HK (1) | HK1058366A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0300738A3 (cs) |
| IL (1) | IL154150A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001448A (cs) |
| NO (1) | NO20030618L (cs) |
| NZ (1) | NZ524023A (cs) |
| PL (1) | PL204496B1 (cs) |
| PT (1) | PT1309607E (cs) |
| RU (1) | RU2266296C2 (cs) |
| SI (1) | SI1309607T1 (cs) |
| SK (1) | SK3032003A3 (cs) |
| TW (1) | TWI236910B (cs) |
| UA (1) | UA74005C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002014347A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300777B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| RU2525661C2 (ru) * | 2012-11-15 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИВС им. И.И. Мечникова" РАМН) | Способ получения высокотитражной антимикробной сыворотки для оценки антигенной активности противостафилококковых вакцин |
| CN107056894B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-07-20 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法 |
| EP3590526A1 (en) * | 2018-07-05 | 2020-01-08 | Antev Limited | A lyophilization process and a teverelix-tfa lyophilizate obtained thereby |
| CN114249800B (zh) * | 2020-09-22 | 2024-07-26 | 深圳市星银医药有限公司 | 一种双羟萘酸多肽药物的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431635A (en) * | 1979-06-13 | 1984-02-14 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| ATE8988T1 (de) * | 1980-06-02 | 1984-09-15 | Andrew Victor Schally | Lh-rh antagonisten. |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| DE4305225A1 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-25 | Asta Medica Ag | Neues Herstellverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
| EP0626170A3 (en) * | 1993-05-10 | 1996-03-27 | Sandoz Ltd | Stabilization of pharmacoligically active compounds in controlled release compositions. |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| US6054432A (en) * | 1996-09-12 | 2000-04-25 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer |
| NZ505651A (en) * | 1998-01-16 | 2003-08-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained release composition comprising biologically active substance, hydroxynaphthoic acid and biodegradable polymer |
-
2000
- 2000-08-17 DE DE10040700A patent/DE10040700A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-09 NZ NZ524023A patent/NZ524023A/en unknown
- 2001-08-09 ES ES01978273T patent/ES2230371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 EE EEP200300065A patent/EE200300065A/xx unknown
- 2001-08-09 JP JP2002519484A patent/JP2004506647A/ja active Pending
- 2001-08-09 WO PCT/EP2001/009219 patent/WO2002014347A2/de active IP Right Grant
- 2001-08-09 AU AU2002210439A patent/AU2002210439B2/en not_active Ceased
- 2001-08-09 AU AU1043902A patent/AU1043902A/xx active Pending
- 2001-08-09 PL PL359495A patent/PL204496B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 RU RU2003107560/04A patent/RU2266296C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 IL IL15415001A patent/IL154150A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 AT AT01978273T patent/ATE280779T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 SK SK303-2003A patent/SK3032003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-08-09 DE DE50104316T patent/DE50104316D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 PT PT01978273T patent/PT1309607E/pt unknown
- 2001-08-09 BR BR0113296-2A patent/BR0113296A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 SI SI200130237T patent/SI1309607T1/xx unknown
- 2001-08-09 HU HU0300738A patent/HUP0300738A3/hu unknown
- 2001-08-09 DK DK01978273T patent/DK1309607T3/da active
- 2001-08-09 CZ CZ2003688A patent/CZ2003688A3/cs unknown
- 2001-08-09 EP EP01978273A patent/EP1309607B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-09 CN CNB018142192A patent/CN1187369C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 MX MXPA03001448A patent/MXPA03001448A/es active IP Right Grant
- 2001-08-16 AR ARP010103935A patent/AR030371A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-17 TW TW090120293A patent/TWI236910B/zh active
- 2001-08-22 CA CA002355573A patent/CA2355573A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-24 US US09/939,532 patent/US6780972B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-08 UA UA2003032260A patent/UA74005C2/uk unknown
-
2003
- 2003-01-29 ZA ZA200300777A patent/ZA200300777B/xx unknown
- 2003-02-07 NO NO20030618A patent/NO20030618L/no unknown
- 2003-03-06 BG BG107612A patent/BG107612A/bg unknown
-
2004
- 2004-02-13 HK HK04101030A patent/HK1058366A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| US20060228385A1 (en) | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions | |
| CA2589515A1 (en) | Method for producing sterile suspensions or lyophilisates of poorly soluble basic peptide complexes, pharmaceutical formulations containing the same, and use thereof as medicaments | |
| KR100360831B1 (ko) | 시클로펩티드유도체및이의제조방법 | |
| KR20020012278A (ko) | 가수분해 가능한 친지체 성분의 양친매성 약제-올리고머접합체 및 이것의 제조 및 사용 방법 | |
| KR20030033002A (ko) | 그렐린 길항제 | |
| ZA200502150B (en) | Aministration form for pharmaceutically active peptides with sustained release and method for the production thereof | |
| CZ293747B6 (cs) | Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli a jeho použití | |
| CZ2003688A3 (cs) | Způsob výroby solí peptidů, jejich použití a farmaceutické kompozice obsahující soli peptidů | |
| KR100876538B1 (ko) | Ｌｈｒｈ 길항제의 염의 제조방법 | |
| KR100661768B1 (ko) | 펩타이드성 화합물과 담체 거대분자를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법 및 이로부터 제조된 약제학적 조성물 | |
| US20080096947A1 (en) | Parenteral Forms Of Administration Of Imexon And Method For The Production Thereof |