MXPA03001448A

MXPA03001448A - Procedimiento para la preparacion de sales de peptidos, su uso y preparaciones farmaceuticas conteniendo las sales de peptidos.

Info

Publication number: MXPA03001448A
Application number: MXPA03001448A
Authority: MX
Inventors: Gabriele Stach
Original assignee: Zentaris Gmbh
Priority date: 2000-08-17
Filing date: 2001-08-09
Publication date: 2004-12-13
Also published as: WO2002014347A3; ES2230371T3; US6780972B2; NO20030618D0; NZ524023A; ZA200300777B; US20020198146A1; PL204496B1; CN1187369C; DE50104316D1; PT1309607E; BR0113296A; AR030371A1; NO20030618L; ATE280779T1; RU2003107560A; SI1309607T1; RU2266296C2; JP2004506647A; CN1447817A

Abstract

La invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas conteniendo sales de peptidos, su preparacion y su uso. Particularmente, la invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas conteniendo una sal dificilmente soluble de agonistas o antagonistas LHRH, como embonato de cetrorelix, para la aplicacion parenteral en mamiferos con accion de larga duracion.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE SALES DE PEPTIDOS, SU USO Y PREPARACIONES FARMACEUTICAS CONTENIENDO LAS SALES DE PEPTIDOS DESCRIPCION La invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de sales de péptidos, particularmente sales de péptidos difícilmente solubles, y su uso para la preparación de medicinas. Además, la invención se refiere a preparaciones farmacéuticas conteniendo por lo menos una sal de péptidos preparada inventivamente, asi como su preparación . En la solicitud de patentes internacional No. PCT/EP94/03904 se describe la preparación de un péptido de difícil disolución mediante la transformación de una solución acuosa de la sal del ácido con una solución acética del péptido básico con precipitación de la sal de adición de ácido. Por ejemplo, se describe la preparación del antagonista de la LHRH embonato de Cetrorelix. Objeto de la presente invención es un nuevo procedimiento --para la preparación de sales de péptidos, caracterizado porque una sal de adición de ácido de un péptido básico (sal de péptido entrada)! se transforma en presencia de un diluyente conveniente en un intercambiador de iones de lecho de mezcla o una mezcla de un intercambiador de iones ácidos y básicos con formación del péptido básico libre, separando a continuación el intercambiador de iones y transformando posteriormente el péptido básico libre con un ácido inorgánico y orgánico formando la sal de adición de ácido deseable del péptido (sal de péptido de salida) 2, retirando a continuación el diluyente . El término "péptido básico" denota aquí poli (aminoácidos ) , también en el sentido de una estructura parcial dentro de una estructura total mayor conteniendo aminoácidos básicos como arginina, piridilalanina o lisina, o una terminal N de un péptido o simplemente por lo menos un grupo básico. Unos péptidos preferidos son el antagonista de la LHRH Antide, A-75998, Ganirelix, antagonista Nal-Glu, Cetrorelix, Teverelix (Antarelix®) asi como los antagonistas de conformidad a las patentes US 5,942,493 y DE 19911771.3, cuyas contenidos se incluyen con esta mediante referencia. Otros péptidos son- Abarelix, Azaline B, Detirelix, Ramorelix ( Stoechemann y Sando , J. Cáncer Res. Clin. Oncol. 1993, 119, 457) y RS-68439. Las estructuras de los péptidos mencionados encuéntrense en: Behre et al., GnRH antagonists : an overview, Proceedings of the 2nd World Conference on Ovulation Induction, The Parthenon Publishing Group Ltd.; Kutscher et al., Angew. Chem. 1997, 109, 2240.

Las sales _ de adición de ácidos empleados como eductos son preferentemente sales de fácil disolución, como los acetatos, hidrocloruros , sulfatos. De conformidad con el procedimiento inventivo, la sal de péptid.o de entrada se disuelve completa o parcialmente en un diluyente o se suspende en el. ? continuación se adiciona un diluyente. Solvente y diluyente pueden ser idénticos o diferentes. Como solventes respectivamente diluyentes pueden considerarse, por ejemplo: agua, etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanol, acetona, dimetilcetona, dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metilpirolidona, acetonitrilo, pentano, hexano, heptano y mezclas de estos. Preferidos son etano, isopropanol o acetona. Preferido es también un contenido de agua de 1 a 60%, preferentemente 5 a 50%. A la solución respectivamente suspensión de la sal de péptido de entrada se adiciona el intercambiador de iones de lecho de mezclas, es decir . una mezcla de un intercambiador de iones ácido y uno básico. Como intercambiador' de iones puede considerarse, por ejemplo, Amberlite®. La cantidad de intercambiador de iones depende de la cantidad de grupos básicos por péptido. La cantidad se determina mediante adición hasta obtener un · valor pH constante. Por ejemplo, para Ig Cetrorelix, se requieren 10 g Amberlite MB-3. Los valores pH de la solución básica durante la preparación de la base se ponen de conformidad con cada una de las sales de sustancia activa empleada, particularmente la sal de péptido con aminoácidos de reacción básica, especialmente, sin embargo, en el caso de las sales de los antagonistas de la LHRH (por ejemplo, Cetrorelix, D-63153, Abarelix, Ganirelix, Ramorelix, que, por ejemplo, pueden estar presentes como acetatos) de conformidad con cada sustancia activa, en 7.5 a 13. La temperatura no debería rebasar 25-30°C para evitar la descomposición del péptido. El tiempo reactivo para la preparación de la base libre es usualmente pocos minutos, por ejemplo, 20 minutos, partiendo de acetato de Cetrorelix. Puede llegar a ser más largo, por ejemplo aproximadamente 1 h partiendo de embonato de Cetrorelix. Después de alcanzar valores pH constantes, la reacción debería terminarse, ya que podrían formarse productos de descomposición debido a la basicidad de las soluciones. A continuación se retira el intercambiador de iones de la mezcla reactiva. La separación puede efectuarse por criba, filtro, centrífuga o filtración por columnas. La solución clara hasta turbia de la base de péptidos libres, que es inestable, debería transformarse lo más rápido posible con el ácido para formar la sal de adición de ácido deseable. La adición del ácido puede realizarse como sustancia sólida o en solución respectivamente suspensión. De igual manera puede hacerse la solución de la base de péptidos libres. Los tiempos reactivos se hallan en el rango de unos pocos minutos hasta algunas horas. Por ejemplo, el tiempo reactivo .para la formación de embonato de Cetrorelix, es de 1.5 h. A continuación, la solución reactiva usualmente clara se esteriliza por filtración. A continuación puede retirarse el solvente obteniendo la sal de péptido pura. De manera alterna pueden adicionarse a la solución sustancias auxiliares, adicionales o portadoras, antes de retirar el solvente. La adición de las sustancias auxiliares puede realizarse como sustancia sólida antes de la filtración de esterilización o después de la filtración de esterilización como solución estéril. Sustancias auxiliares convenientes son, por ejemplo, manitol, sorbitol, xilita, almidón soluble. Inventivamente, las siguientes sales puede preparase mediante adición del ácido correspondiente: Acetato, adipato, ascorbato, alginato, benzoato, benzolsulfonato, bromuro, carbonato, citrato, cloruro, dibutilfosfato, dihidrógenocitrato, dioctilfosfato, dihexadecilfosfato, fumarato, gluconato, glucuronato, glutamato, hidrógenocarbonato, hidrógenotartrato, hidrocloruro, hidrógenocitrato, yoduro, lactato, ácido alf -lipónico, malato, maleato, malonato, pamoato, (embonato) , palmitato, fosfato, salicilato, estereato, succinato, sulfato, tartrato, tanato, oleato, octilfosfato . La invención se explica mediante los ejemplos subsiguientes, sin limitarse a ellas. Ejemplo 1: 46.47 g D-20761 se adicionaron en porciones a 1193 g de agua y se disolvieron bajo agitación (=solución 1) . La solución 1 se diluyo a continuación con 3261 g de etanol de 96% (=solución 2) . La solución 2 se filtró después de la dilución por un prefiltro de fibra de vidrio y el filtrado se mezclo bajo agitación con 390 g de Amberlite MB3 (intercambiador de iones de lecho de mezcla de cationes altamente ácidos y intercambiadores de aniones) (=mezcla 1) . 316.8 g de manita se disolvieron en 1267 g de agua bajo agitación (= solución 3) . Después de agitar por 15 minutos, se midió el valor pH de la solución sobrenadante de mezcla 1, y después de continuar agitando durante 5 minutos se midió el valor pH de nuevo. La solución se separó a continuación, una vez logrado el valor pH de 12.5, mediante una criba de malla fina, del Amberlite MB3 (= solución 4). 4162 g de la solución 4 se mezclaron bajo agitación con 5.34 g de ácido embónico. Esta mezcla se continuó agitando durante otra 1.5 h y se filtró la solución algo turbia a continuación mediante un prefiltro de fibra de vidrio. En esta solución se midió un valor pH de 8.4 (=solución 5) . Los valores pH se midieron en un electrodo rectificado con un liquido de electrolito viscoso. Los valores pH debieron verse únicamente como valores relativos ya que las soluciones respectivamente suspensiones contienen etanol, por lo que indicaron un valor aparente más alto. 3333 g de la solución 5 se esterilizaron por filtración en un aparato reactivo puesto a temperatura ambiente y 528 g de la solución 3 se adicionaron por filtro de esterilización a la solución 5 puesto a temperatura ambiente bajo agitación (=solución 6) . La solución 6 se calentó a 40°C y se retiró a continuación la mezcla de etanol/agua al vacío hasta dejar <=1931 g (= suspensión 1) . La suspensión 1 de Cetrorelix-embonato se enfrio a temperatura ambiente y se diluyó bajo agitación con-- agua para fines de inyección pasado por filtro de esterilización hasta 3000g. (= suspensión 2) . La suspensión 2 terminada, puesta a temperatura ambiente, se vaciaron a continuación 3.0 g en cada caso a .frascos de inyección de 10 mi, se colocó un tapón de liofilización y se pasó a la instalación de liofilización.

Los frascos de inyección se congelaron a una temperatura de placa de -40 °C en una instalación de liofilización . El secado se ejecutó mediante un programa de secado a una temperatura de placa incremental de -40 °C a 20°C. La instalación de liofilización se llenó de nitrógeno pasado por filtro de esterilización, los frascos de inyección se cerraron en la instalación y a continuación se les pusieron las tapas rebordeadas y se rolaron. Después del liofilizado, se esterilizaron los frascos de inyección a 12 kGy(min) - 15 kGy con rayos gama. Esto último es opcional. 1 frasco de inyección de 140.0(7) mg contienen 34.07 mg de Cetrorelix embonato correspondiendo a 30 mg de Cetrorelix y 106 mg de manitol . Para la reconstitución se utilizan 2 mi de agua para fines de inyección. La suspensión obtenida puede administrarse mediante aplicación intramuscular o subcutánea. Actividad biológica: El Cetrorelix embonato (2:1) liofilizado (39 mg) obtenido de conformidad con el ejemplo 1 se vuelve a suspender en 2 mi de agua para fines de inyección y puede aplicarse posteriormente de forma parenteral, preferentemente do forma subcutánea (s.c.) o intramuscular (i .m. ) . En el caso de administración s.c, se observa una disponibilidad biológica para el Cetrorelix embonato (2:1) de aproximadamente 30-50% (100% = Cetrorelix-acetato aplicado de forma intravenosa) . Una ventaja particular del Cetrorelix embonato (2:1) liofilizado es el asi llamado efecto Burst reducido o nulo en el paciente. La duración de actividad depende de la dosis y es de 2-8 semanas o más en el caso de una dosis de 30-150mg. El Cetrorelix-Embonato (2:1) liofilizado ya se ha investigado en la fase I de clínica en el ser humano. La figura 1 muestra la forma de la concentración de plasma de Cetrorelix en función del tiempo (en horas) empezando con la donación i.m. de 60 mg de Cetrorelix-embonato (2:2) liofilizado de conformidad con el ejemplo 1 en el ser humano. No se ha observado efecto de Burst alguno (aproximadamente 100ng/ml) . La duración de la actividad es de más de 700 horas. A partir de 150 h después de la administración, el nivel de plasma es constante de aproximadamente 2 ng/ml. La disponibilidad biológica estaba alrededor de 40%. Las áreas de aplicación de las sales de péptidos inventivas son, por ejemplo, hiperestesia benigna de la próstata, mioma y endometriosis .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para la preparación de sales de péptidos, caracterizado porque una sal de adición de ácidos de un péptido básico (sal de péptido de entrada) se transforma en presencia de un diluyente conveniente con un intercambiador de iones de lecho de mezcla o una mezcla de intercambiadores ácidos y básicos formando un péptido básico libre, se separa a continuación el intercambiador de iones y posteriormente se transforma el péptido básico libre con un ácido inorgánico u orgánico formando la sal de adición de ácido deseable (sal de péptido de salida) y se retira a continuación el diluyente. 2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una sal de Cetrorelix, Reverelix, Abarelix, Ganirelix, Azalina B, Antide, A-75998, Detirelix, Ramorelix, RS-68439 se aplica como sal de péptido de entrada. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el ácido es ácido embónico, ácido esteárico, ácido salicilico. 4. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la proporción molar de Cetrorelix a ácido embónico es de 2:1. 5. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el diluyente se retira mediante liofilización . 6. Sal de péptido, obtenible de conformidad con el procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5. 7. Sal de péptido liofilizado, obtenible de conformidad con el procedimiento de conformidad con la reivindicación 5. 8. Preparación farmacéutica conteniendo la sal de péptido de conformidad con las reivindicaciones 6 o 7, junto con las sustancias auxiliares, portadoras y/o estructurales . 9. Procedimiento para la preparación · de preparaciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque las sustancias auxiliares, portadoras y/o estructurales se adicionan completa o parcialmente antes de la separación del diluyente . 10. Utilización de las sales . de péptidos de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una medicina para la aplicación parenteral en mamíferos .