RU2154492C2 - ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА (ВАРИАНТЫ), ПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМАЯ СОЛЬ (ВАРИАНТЫ) И НОНА- И ДЕКАПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА - Google Patents

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА (ВАРИАНТЫ), ПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМАЯ СОЛЬ (ВАРИАНТЫ) И НОНА- И ДЕКАПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА Download PDF

Info

Publication number
RU2154492C2
RU2154492C2 RU96101145/14A RU96101145A RU2154492C2 RU 2154492 C2 RU2154492 C2 RU 2154492C2 RU 96101145/14 A RU96101145/14 A RU 96101145/14A RU 96101145 A RU96101145 A RU 96101145A RU 2154492 C2 RU2154492 C2 RU 2154492C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
aids
lhrh
ala
peptide
treatment
Prior art date
Application number
RU96101145/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96101145A (ru
Inventor
Юрген Энгель
Бернхард КУТЧЕР
Михаэль Бернд
Ульф НИМАЙЕР
Original Assignee
Аста Медика Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аста Медика Акциенгезельшафт filed Critical Аста Медика Акциенгезельшафт
Publication of RU96101145A publication Critical patent/RU96101145A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2154492C2 publication Critical patent/RU2154492C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A61K38/105Bombesin; Related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01Peptide or protein sequence
    • Y10S930/13Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса. Предлагаются LHRH-антагонистические нона- и декапептиды, пригодные для использования в изготовлении лекарственных средств для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, а также для изготовления лекарственных средств для иммуностимуляции. Изобретение обеспечивает не только замедление течения болезни, но и препятствует размножению вирусов и, кроме того, может стабилизировать ослабленную иммунную систему пациентов. 13 с.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится преимущественно к области фармакологической промышленности.
Уровень техники
С 1981 г. у мужчин-гомосексуалистов большей частью в Нью-Йорке и Сан Франциско наблюдались до настоящего времени редкие неизлечимые инфекционные заболевания. У всех пациентов находили тяжелые дефекты иммунозащиты. Вскоре после этого Люком Монтанье в Институте Пастера был обнаружен новый вирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В настоящее время для лечения СПИДа используется только аналог дидезоксинуклеозида 3'-ацидо-3'дезокситимидин (азидотимидин) или цидовудин. Он смягчает симптомы болезни и увеличивает среднюю продолжительность жизни пациентов, болеющих СПИДом (Европейская заявка на патент N 206497). При лечении с помощью аналога дидезоксинуклеозида 3'-ацидо-3'дезокситимидин получают образование устойчивых штаммов вируса и отягчающие побочные действия на костный мозг. Другие медикаменты находятся в клиническом испытании. В выложенной заявке ФРГ N 3935580 описывается применение 1-октадецил-2-метил-глицеро-3-фосфохолина для получения лекарственных средств для борьбы с ВИЧ-инфекциями. В Европейской заявке на патент N 493 378 описывается применение 2'-3'-дидеоксигуанозина или моно- или трифосфатов 2'-3'-дидеоксигуанозина для той же цели.
Все эти вещества находятся еще на этапе клинической разработки и еще не достигли рыночной готовности. Лекарственные средства, используемые в области антивирусной химиотерапии, не обладают в настоящее время желательной избирательностью. Таким образом существует большая потребность в хорошо переносимых, сильнодействующих медикаментах, которые не только замедляют течение болезни, но и препятствуют размножению вирусов, и, кроме того, могут стабилизировать ослабленную иммунную систему пациентов.
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что в опыте по скринингу СПИДа на клетках CEM-IW декапептиды, аналогичные LHRH, согласно формулам II - VIII имеют анти-ВИЧ действие, а также стимулируют рост клеточных культур. Предметом изобретения является получение лекарственного средства на основе пептидных LHRH-антагонистов. Сами соединения имеют незначительную токсичность при самой высокой дозировке при применении.
Аминокислотная последовательность LHRH имеет следующую форму:
LHRH = p-Glu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5- Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2. Общая формула I описывает предложенные в изобретении пептиды:
Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-xxx-A-B5-yyy-zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2, (I)
причем xxx = D-Pal (3), D-Phe (4CI)
yyy = D-Cit, D-Lys (R), D-Hcl
R может иметь значения (C1-C4)-ацил или (C1-C10)-алкил.
zzz = L-Leu, Nle, Nva, t-Leu
A = Ser, Ser (сахар)
Сахар может принимать значения глюкозы, галактозы, аллозы, альтрозы, маннозы, гулозы, идозы или талозы.
В = Туг, Lys (Nic), Mop,
а также фармацевтически приемлемые соли пептидов, как например, гидрохлорид, трифторацетат, ацетат, сульфат, фосфат, месилат или тосилат.
Применяемые сокращения для аминокислот, пептидов и их производных рекомендованы комиссией по биохимической номенклатуре Международного союза по чистой и прикладной химии и Международного союза по биохиии (European J. Biochem, 1984, 138, 9-37).
Сокращения для менее употребительных аминокислот:
Dpa обозначает 2,2-диаминопропионовую кислоту
Nal обозначает 3-(2-нафтил)-аланин,
Thi обозначает β 2'-тиенилаланин,
Tpi обозначает 2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо-[3,4-b]-индол-3- карбоновую
Nic обозначает никотиноил
Mop обозначает 4-(морполинометил)-фенилаланин
Особенно предпочтительные соединения согласно общей формуле I имеют следующие аминокислотные последовательности:
Формула II = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Nle7, D-Ala10]-LHRH
Формула III = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D- Pal(3)3, D-Cit6, Nva7, D-Ala10]-LHRH
Формула IV = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Trp3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH
Формула V = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH
Формула VI = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH
Формула VII = [Ac-D-Nal(2),1 D-Phe(pCl)2, D-Pal3, D-Cit6, t-Leu7, D-Ala10]-LHRH
Формула VIII = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Ala9, D-Ala10]-LHRH
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Предложенные в изобретении олигопептиды синтезируются в соответствии с общепринятыми известными в литературе способами. Обобщенное описание рассматриваемого способа имеется, например, в M.Bodannszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1984.
Принципы твердофазного синтеза полипептидов рассматриваются, например, в учебнике J.M. Stewart J.D.Young, Solid Phase Peptide Synthesis Pierce Chem. Co. , Rockford, II, 1984 (2. Auflage) и в обзорной статье L. Barany et al., Int. J. Peptide Protein Res. 30, 705-749 (1987).
Синтез пептидов согласно формулам II - VIII осуществлялся согласно блок-схеме на метил-бензидриламин-смоле (товарная форма- гидрохлорид) фирмы Advanced Chem. Tech/Louisville (Kentucky), USA, которая соответственно до присоединения C-концевого Boc-D- аланина была превращена с помощью 10%-ного триэтиламина в дихлорметане (V/V) в свободное основание.
Все последующие N- α -Boc-защищенные аминокислоты были связаны в тройном молярном избытке в присутствии диизопропилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола в CH2Cl2/DMF в течение 90 мин, в дихлорметан/диметилформамид-смеси состава 80/20 (V/V) и Boc-защищенная группа была отщеплена путем получасового воздействия 50%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Остатки свободных аминофункций были блокированы путем ацетилирования в пятикратном избытке ацетилимидазола в дихлорметане. Последовательность стадий реакции синтеза пептидов на смоле следует из блок-схемы. Для отщепления пептидов, связанных со смолой, соответствующий конечный продукт твердофазного синтеза высушивали в вакууме и обрабатывали в 500-кратном избытке HF/анизола 10:1 (V/V) в течение 45-60 мин при температуре 0oC.
После отгонки HF и анизола в вакууме неочищенные пептидамиды при перемешивании с безводным простым этиловым эфиром выпадали в виде белых твердых веществ. Отделение от имеющихся полимерных носителей осуществлялось путем промывания 50%-ной (V/V) водной уксусной кислотой. Путем щадящего концентрирования уксуснокислых растворов в вакууме могли быть получены соответствующие пептиды в виде высоковязких масел, которые после подачи абсолютного простого эфира постепенно превращались на холоде в белые твердые вещества. Неочищенные пептиды выделяли, промывали на фритте абсолютным простым эфиром и высушивали в вакууме.
Препаративная очистка осуществлялась с помощью жидкостной хроматографии высокого давления в указанных условиях:
Параметры для препаративной жидкостной хроматографии высокого давления:
Приборы: Насос фирмы Шимадзу LC-8A Детектор фирмы Шимадзу SPD-6A Интегратор фирмы Шимадзу C-Р4А Контроллер фирмы Шимадзу SCL-6A
Реактивы: Ацетонитрил Lichrosolv Merck ТИП. 30 Трифторуксусная кислота Fluka N 91700 Чистая вода (Seralpur-приложение)
подвижная фаза A: 970 мл воды (VE-вода чистая) +30 мл ацетонитрила +1 мл трифторуксусной кислоты
подвижная фаза B: 700 мл воды (VE-вода, чистая) +700 мл ацетонитрила +1 мл трифторуксусной кислоты
Скорость протока: 40 мл/мин
Давление: 14 бар
Среднее время пробега препаративного прохождения: примерно от 30 до 40 мин.
Идентичность всех синтезированных пептидов была доказана после очистки с помощью жидкостной хроматографии высокого давления путем аминокислотного анализа, масс-спектрометрии и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Блок-схема для твердофазного синтеза LHRH-пептидов: повторяющиеся циклы твердофазного синтеза объединены в таблице 1; этапы 1-17 описывают необходимую последовательность операций для связи соответственно одной аминокислоты.
Продукт синтеза согласно вышеуказанной блок-схеме:
Ac-D-Nal(2)-D-Phe (4Cl)-Xxx-A-B-Yyy-Zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (согласно формуле I)
Полнота синтеза была проверена с помощью теста на хлоранил по Th. Christensen; Acta Chem. Scand, В 33, 763 (1979) и с помощью Keiser-теста на нингидрин по Stewart, Young.
Изобретение касается способа получения лекарственного средства для терапии вирусных инфекций, предпочтительно для лечения СПИДа. Далее описываются новые пептиды и их синтез, которые можно применять для антивирусной терапии.
Сами пептиды имеют незначительную токсичность при очень высокой дозировке. По сравнению с проверенным контрольным соединением азидотимидина величины EC50 в опыте на NCl в исследуемых пептидах находятся между 5,9•10-7 моль/л и 2,0•10-5 моль/л.
Указанное контрольное соединение аналог дидезоксинуклеозида 3'-ацидо-3'дезокситимидин (азидотимидин) имело, например, величину EC50 3,10•10-9 моль/л.
Все соединения дозировались в диапазоне от 10-4 до 10-8 моль/л. Поэтому указанная величина IC50 (ингибирующая концентрация, при которой в неинфицированной культуре погибает 50% клеток) больше, чем самая высокая дозировка.
Обработанная инфицированная культура показывает величину EC50 4,5•10-5 моль/л. Так как величины для обработанной, неинфицированной культуры не снижаются до величины IC50, то для величины IC50 может указываться только величина для самой высокой дозировки, т.е. IC50 = >3,3•10-5 моль/л. Терапевтический индекс (Tl 50 = IC50/EC50) больше, чем 7,30.
Описание скрининг-метода на анти-ВИЧ активность
Способ пригоден для поиска биологически активных веществ, эффективных на всех фазах вирусного размножения. Принцип теста заключается в умерщвлении лимфоцитов T4 посредством вируса ВИЧ.
Небольшое количество вируса ВИЧ вводится в клеточные культуры. Необходимо, по меньшей мере, два полных вирусных воспроизводимых цикла, для того чтобы умерщвлить лимфоциты T4 и проанализировать результаты.
Биологически активные вещества, реагирующие с вирусоподобными частицами, клетками или продуктами вирусных генов для взаимодействия с вирусной активностью и таким образом блокирующие размножение вирусов, предохраняют клетки от погибания и лизиса.
Для того чтобы можно было исследовать большое количество клеток, инфицированных вирусами, тестовая система автоматизирована. Однако дегенерирующие, денатурирующие или быстро метаболизирующиеся соединения не обнаруживаются тестовой установкой с достаточной точностью.
В качестве положительного контроля служит для теста аналог дидезоксинуклеозида 3'-ацидо-3'дезокситимидин (азидотимидин) и DDC.
Способы проведения опыта
1. Лимфоциты T4 (CEM -линия клетки) смешиваются в соотношении вирус: клетка, примерно, 1:0,05 с вирусом на микротитрационной планшете.
2. Испытуемое вещество, если не указано иначе, растворяется в диметилсульфоксиде (DMSO) и разбавляется в соотношении 1: 200 (массовые части). Дальнейшее разбавление проводится полулогарифмическими шагами с помощью диметилсульфоксида (DMSO) и затем вводится как в инфицированные, так и в неинфицированные клеточные культуры.
3. Культуры инкубируются в течение 6-7 дней при температуре 37oC в атмосфере 5% CO2.
4. Соль тетразолия XTT добавляется в клеточные культуры и клеточные культуры инкубируются дальше, чтобы с помощью выживающих клеток могла осуществляться цветная реакция формазана при соединении с феназинметосульфонатом.
5. Отдельные клеточные культуры анализируются спектрофотометрическим способом и для подтверждения защитного эффекта выжившие клетки исследуются под микроскопом.
6. Обработанные инфицированные вирусом клетки сравниваются с обработанными неинфицированными клетками. Дальнейшие сравнения (необработанные, инфицированные клетки и необработанные неинфицированные клетки, углубления, содержащие биологически активное вещество, не содержащие клеток) проводятся на такой же планшете.
7. Проверяется активность испытанного соединения.
Пептиды согласно примерам 1-7 исследовались на их анти-ВИЧ активность (NCl) по скрининг-методу. Все пептиды были или активными или умеренно активными. Значения EC50, соответствующие найденным активностям, находятся в интервале 4-15 мкМ. Результаты исследований сведены в таблице 2.
Другие экспериментальные подробности можно получить в литературе: Weislow, J. Nat. Cane. Inst. 81 (8), стр. 577 (1989).
Таким образом предложенные в изобретении пептиды пригодны для получения лекарственных средств для лечения СПИДа и для борьбы с болезнями, связанными с вирусом иммунодефицита (СПИД-ассоциированный комплекс).
Указания по дозировке:
Дозировка предложенного в изобретении лекарственного средства составляет от 0,01 мг до 10 мг при ежедневном приеме.
Пример 1
Пептид согласно формуле II:
Масс-спектр: [М+H+] = 1431
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц), δ в частях на миллион: 8,65-7,1; много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы: 7,0 и 6,6, 2,1 4H, ароматически H Tyr; 5,95 m, NHCONH2 Cit: 4,8 - 4,1, несколько мультиплетов, CdH: 3,75 и 3,5, 2 мультиплетов; алифатические H; 3,2-2,65, несколько мультиплетов, CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 2,1-1,3, несколько мультиплетов, остаточные алифатические H; 1,780, d, 3H, CβH Ala; 0,80, m, Nle
Пример 2
Пептид согласно формуле III:
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: - (8,65-7,1; много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,0 и 6,6, 2d 4H, ароматически H Tyr; 5,9 m, NHCONH2 Cit; 4,8 - 4,1, несколько мультиплетов, C2H: 3,75 и 3,5, 2 мультиплетов; алифатические H; 3,2-2,65, несколько мультиплетов, CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 2,1-1,25, несколько мультиплетов, остаточные алифатические H; 1,70, 5, 3H, CH3CO-; 1,20, d, 3H, CβH, Ala; 0,85, m, 3H, Nva
Масс-спектр: [М+H+] = 1417
Пример 3
Пептид согласно формуле IV:
Масс-спектр: [М+H+] = 1469
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: 8,2- 6,5; много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 5,8 и 5,4, 2 m 3H, NH-CO-NH2 Citrollia, 4,5, 4,3, 4,2 и 4,0, мультиплеты CdH, 3,8-2,6, несколько мультиплетов, алифатические и ароматические CβH; 2,0-1,9, несколько мультиплетов, остаточные алифатические протоны: 1,6,5,3 H, CH3CO-; 1,1, d, 2H, CβH Ala; 0,7, d, 6H CδH leu
Пример 4
Пептид согласно формуле V, цидовудин: Cetrorelix
Масс-спектр: [М+H+] = 1431
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: 8,7-7,2, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,05 и 6,65, 2d, 4H, ароматические H Tyr; 5,85, m NHCONH2, Cit; 4,8-4,1, несколько мультиплетов, CαH; 3,8 и 3,55, 2m, алифатические H; 3,3-2,7 CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 2,1-1,3, несколько мультиплетов, остаточные алифатические сигналы; 1,7,5,3 H CH3CO-; 1,2, d, 3H, CβH Ala; 0,85 2d, 6H, CδH leu
Пример 5
Пептид согласно формуле VI:
Масс-спектр: [М+H+] = 1444
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: 8,6-7,1, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,0 и 6,6, 2 d, 4 H, ароматические H Tyr; 4,8-4,0, несколько мультиплетов, CαH; 3,7 и 3,5, 2m, 4H; 3,2-2,7, несколько мультиплетов, CβH ароматические и алифатические аминокислоты; 2,0-1,0, несколько мультиплетов, остаточные алифатические сигналы; 1,7, 5, 3H, CH3CO; 1,2, d, 3H, CβH Ala; 0,8, dd, 6H, CδH leu
Пример 6
Пептид согласно формуле VII:
Масс-спектр: [М+H+] = 1431
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 MГц) δ в частях на миллион: 8,6-7,1, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,0 и 6,6, 2d, 4H, ароматические H Tyr: 5,9m NHCONH2, Cit; 4,8-4,0, несколько мультиплетов, CαH; 3,85 и 3,5, 2 мультиплетов, алифатический H; 3,1-2,7, несколько мультиплетов, CβH ароматические и алифатические аминокислоты; 2,1-1,3, несколько мультиплетов, остаточные алифатические H; 1, 7, 5, 3H, CH3CO; 1,20, d, 3H, CβH Ala; 0,85, 5, 9H, третбутил, Tle
Пример 7
Пептид согласно формуле VIII
Масс-спектр: [М+H+] = 1405
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 500 МГц) δ в частях на миллион: 9,1-7,3, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7, 21, dd, 4H, ароматические H p-cl-Phe; 7,0 и 6,6 2d, 4H, ароматические H Tyr; 5,9 и 5,4, 2m, 3H, NHCONH2 Cit: 4,7-4,1, несколько мультиплетов, CαH; 3,55-2,8, несколько мультиплетов, CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 1, 70, 5, 3H, CH3CO-; 1,55 и 1,45, 2m алифатические сигналы Arg и Leu; 0,80, dd, 6H, CδH leu ароматические аминокислоты: 1, 70, 5, 3H, CH3CO-; 1,55 и 1,45, 2m алифатические сигналы Arg и Leu; 0,80, dd, 6H. CδH Leu
Пример 8
Состав таблеток для защечного (например, подъязычного) введения:
1. Антагонист LHRH - 10 мг
Связующий сахар, USP1 - 86,0 мг
(1сухой порошок, фармакопея США)
Кальция стеарат - 4,0 мг
2. Антагонист LHRH - 10 мг
Связующий сахар, USP - 88,5 мг
Магния стеарат - 1,5 мг
3. Антагонист LHRH - 5,0 мг
Маннит, USP - 83,5 мг
Магния стеарат, USP - 1,5 мг
4. Антагонист LHRH - 10,0 мг
Предварительно желатинизированный крахмал, USP - 10,0 мг
Лактоза, USP - 74,5 мг
Предварительно желатинизированный крахмал, USP - 15,0 мг
Магния стеарат, USP - 1,5 мг
Способ А. Антагонист LHRH растворяют в достаточном количестве воды с образованием влажной грануляции при смешивании с порцией сахара наполнителя. После завершения смешивания грануляцию высушивают в поддоне устройства для высушивания (например, эксикаторе). Высушенную грануляцию проверяют для удаления всяческих крупных комков и затем смешивают с оставшимися компонентами. Полученную гранулированную смесь подвергают сжатию в стандартном устройстве для таблетирования с получением таблеток специальной массы.
Способ Б. При этом методе производства все составы содержат 0,01% желатина, USP. Желатин первым растворяют в водном растворителе грануляции с последующим добавлением аналога LHRH. Последующие стадии такие же, как описано выше в способе А.
Пример 9
Состав для внутримышечных инъекций пролонгированного действия
Внутримышечный препарат продолжительного действия - Гель кунжутного масла
Антагонист LHRH -10,0 мг
Алюминия моностеарат, USP - 20,0 мг
Кунжутное масло - до 1,0 мл
Алюминия моностеарат соединяют с кунжутным маслом и нагревают при перемешивании до 125oC до образования прозрачного желтого раствора. Полученную смесь затем стерилизуют автоклавированием и оставляют для охлаждения. Антагонист LHRH добавляют в асептических условиях при растирании. Особенно предпочтительными антагонистами LHRH являются плохо растворимые соли, например цинковые соли дубильной кислоты (таннаты), памоаты и т.п. Они демонстрируют исключительно продолжительное действие.
Пример 10
Внутримышечный препарат продолжительного действия
Биодеградируемые полимерные микрокапсулы
Антагонист LHRH - 1%
Сополимер гликолид/лактид 25/75
(характеристическая вязкость 0,5) - 99%
Микрокапсулы (0o - 150o) указанного выше состава суспендируют в следующей смеси:
декстроза 5,0%, Na-КМЦ 0,5%, бензиловый спирт 0,9%, Твин 80 0,1%, вода очищенная до 100%; 25 мг микрокапсул суспендируют в 1,0 мл носителя.
Пример 11
Водный раствор для внутримышечных инъекций
Антагонист LHRH - 500 мг
Желатин неантигенный - 5 мг
Вода для инъекций - до 100 мл
Желатин и антагонист LHRH растворяют в воде для инъекций, затем раствор подвергают фильтрованию в стерильных условиях.
Пример 12
Состав для ректального введения
Носитель суппозитория для ректального введения
Антагонист LHRH - 5,0 мг
Витепсол H15 - 20,0 мг
Антагонист LHRH соединяют с расплавленным витепсолом H15, перемешивают и разливают в формы по 2 мг.

Claims (13)

1. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I
Ax-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-xxx-A-B-yyy-zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2,
где xxx=D-Pal(3), D-Phe(4Cl);
yyy=D-Cit, D-Lys(R), D-Arg, D-Hci;
R представляет собой (С14)-ацил или (С110)-алкил;
zzz=L-Leu, Nle, Nva, t-Leu;
A = Ser, Ser (сахар), причем сахар выбран из группы, содержащей глюкозу, галактозу, алозу, альтрозу, маннозу, гулозу, идозу или талозу;
B = Tyr, Lys(Nio), Mop,
а также фармацевтически приемлемые соли пептидов, такие, как гидрохлорид, трифторацетат, ацетет, сульфат, фосфат, мезилат или тозилат.
2. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы II
[Ac-D-Nal(2)1, D2Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH.
3. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы III
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-PaI(3)3, D-Cit6, Nva7, D-Ala10]-LHRH.
4. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы IV
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Trp3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH.
5. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы V
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH.
6. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы VI
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Hci6, D-Ala10]-LHRH.
7. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы VII
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, t-Leu7, D-Ala10]-LHRH.
8. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы VIII
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Ala9, D-Ala10]-LHRH.
9. Применение пептидных аналогов LHRH формулы IV, V или VI в качестве лекарственных средств для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса.
10. Пептид или фармацевтически применимая соль с аминокислотной последовательностью формулы II
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, NIe7, D-Ala10]-LHRH.
11. Пептид или фармацевтически применимая соль с аминокислотной последовательностью формулы III
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Nva7, D-Ala10]-LHRH.
12. Пептид или фармацевтически применимая соль с аминокислотной последовательностью формулы VII
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal3, D-Cit6, t-Leu7, D-Ala10]-LHRH.
13. Пептид или фармацевтически применимая соль с аминокислотной последовательностью формулы VIII
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Ala9, D-AIa10]-LHRH.
RU96101145/14A 1993-06-18 1994-04-02 ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА (ВАРИАНТЫ), ПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМАЯ СОЛЬ (ВАРИАНТЫ) И НОНА- И ДЕКАПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА RU2154492C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4320201.2 1993-06-18
DE4320201A DE4320201A1 (de) 1993-06-18 1993-06-18 Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96101145A RU96101145A (ru) 1998-05-10
RU2154492C2 true RU2154492C2 (ru) 2000-08-20

Family

ID=6490614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96101145/14A RU2154492C2 (ru) 1993-06-18 1994-04-02 ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА (ВАРИАНТЫ), ПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМАЯ СОЛЬ (ВАРИАНТЫ) И НОНА- И ДЕКАПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5985834A (ru)
EP (1) EP0703786B1 (ru)
JP (1) JPH08511784A (ru)
KR (1) KR100352541B1 (ru)
CN (1) CN1136915C (ru)
AT (1) ATE213164T1 (ru)
AU (1) AU688315B2 (ru)
BR (1) BR9406893A (ru)
CZ (1) CZ285997B6 (ru)
DE (2) DE4320201A1 (ru)
DK (1) DK0703786T3 (ru)
ES (1) ES2172533T3 (ru)
FI (1) FI113008B (ru)
HU (1) HUT73673A (ru)
IL (1) IL110045A (ru)
NO (1) NO320945B1 (ru)
PL (1) PL175580B1 (ru)
PT (1) PT703786E (ru)
RU (1) RU2154492C2 (ru)
SG (1) SG52240A1 (ru)
TW (1) TW370532B (ru)
UA (1) UA41938C2 (ru)
WO (1) WO1995000168A1 (ru)
ZA (1) ZA944347B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843901A (en) * 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5916582A (en) * 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
US5981489A (en) * 1996-07-18 1999-11-09 Alza Corporation Non-aqueous protic peptide formulations
US8962558B2 (en) 1997-07-04 2015-02-24 Johannes C. van Groeninghen Methods for reducing GnRH-positive tumor cell proliferation using the GnRH antagonist IN3
DE19728737C1 (de) * 1997-07-04 1999-02-11 Johannes Christian Groeninghen Verfahren zur Erkennung und Bestimmung von GnRH-Rezeptoren und die Verwendung von GnRH-Agonisten und GnRH-Antagonisten zur Behandlung eines Tumors ausgehend vom Hirn und/oder Nervensystem und/oder den Hirnhäuten
WO2001068676A2 (de) * 2000-03-14 2001-09-20 Zentaris Ag Lh-rh-antagonisten, deren herstellung und verwendung als arzeimittel
DE10137174A1 (de) * 2001-07-31 2003-02-13 Zentaris Ag Verwendung von LHRH-Antagonisten in nichtkastrierenden Dosen zur Verbesserung der T-Zellen-vermittelten Immunität
US20040138138A1 (en) * 2001-08-02 2004-07-15 Jurgen Engel Use of LHRH-antagonists in doses that do not cause castration for the improvement of T-cell mediated immunity
IL147138A0 (en) * 2001-12-17 2002-08-14 Yeda Res & Dev Methods of and pharmaceutical compositions for modulating cell adhesion, migration and extravasation
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US7250514B1 (en) * 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2307040B1 (en) * 2008-05-29 2015-09-09 Isr Immune System Regulation Ab Use of gnrh and sex hormones for treating viral disease, in particular hiv/aids
CN103695530B (zh) 2008-07-07 2016-05-25 牛津纳米孔技术有限公司 酶-孔构建体
WO2010004273A1 (en) 2008-07-07 2010-01-14 Oxford Nanopore Technologies Limited Base-detecting pore
GB0820927D0 (en) 2008-11-14 2008-12-24 Isis Innovation Method
AU2010209508C1 (en) * 2009-01-30 2017-10-19 Oxford Nanopore Technologies Limited Hybridization linkers
CA2750879C (en) 2009-01-30 2018-05-22 Oxford Nanopore Technologies Limited Adaptors for nucleic acid constructs in transmembrane sequencing
GB0905140D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Isis Innovation Method
BR112013020411B1 (pt) 2011-02-11 2021-09-08 Oxford Nanopore Technologies Limited Monômero de msp mutante, construto, polinucleotídeo, poro, kit e aparelho para caracterizar uma sequência de ácido nucleico alvo, e, método para caracterizar uma sequência de ácido nucleico alvo
BR112014001699A2 (pt) 2011-07-25 2017-06-13 Oxford Nanopore Tech Ltd método para sequenciar de um polinucleotídeo alvo de filamento duplo, kit, métodos para preparar um polinucleotídeo alvo de filamento duplo para sequenciamento e para sequenciar um polinucleotídeo alvo de filamento duplo, e, aparelho
WO2013153359A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Oxford Nanopore Technologies Limited Mutant lysenin pores
EP2875154B1 (en) 2012-07-19 2017-08-23 Oxford Nanopore Technologies Limited SSB method for characterising a nucleic acid
CA2901545C (en) 2013-03-08 2019-10-08 Oxford Nanopore Technologies Limited Use of spacer elements in a nucleic acid to control movement of a helicase
GB201314695D0 (en) 2013-08-16 2013-10-02 Oxford Nanopore Tech Ltd Method
GB201313477D0 (en) 2013-07-29 2013-09-11 Univ Leuven Kath Nanopore biosensors for detection of proteins and nucleic acids
GB201403096D0 (en) 2014-02-21 2014-04-09 Oxford Nanopore Tech Ltd Sample preparation method
US10443097B2 (en) 2014-05-02 2019-10-15 Oxford Nanopore Technologies Ltd. Method of improving the movement of a target polynucleotide with respect to a transmembrane pore
CN117164684A (zh) 2014-09-01 2023-12-05 弗拉芒区生物技术研究所 突变csgg孔
WO2016055778A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Oxford Nanopore Technologies Limited Mutant pores
GB201418159D0 (en) 2014-10-14 2014-11-26 Oxford Nanopore Tech Ltd Method
CN105837674A (zh) * 2016-03-08 2016-08-10 无限极(中国)有限公司 一种东方铃蟾多肽及其制备方法与应用
GB201609220D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 Oxford Nanopore Tech Ltd Method
GB201807793D0 (en) 2018-05-14 2018-06-27 Oxford Nanopore Tech Ltd Method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4677193A (en) * 1985-02-22 1987-06-30 The Salk Institute For Biological Studies Peptides containing an aliphatic-aromatic ketone side chain
US5073624A (en) * 1985-04-09 1991-12-17 Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic decapeptides
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
AU618029B2 (en) * 1987-11-02 1991-12-12 Imperial Chemical Industries Plc Polypeptide compounds
WO1989009229A1 (en) * 1988-03-31 1989-10-05 Immunobiology Research Institute, Inc. Treatment of hiv viremic patients with thymopentin
MC2144A1 (fr) * 1988-10-14 1992-02-19 Univ Tulane Peptides therapeutiques
US5244883A (en) * 1990-11-29 1993-09-14 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Nonapeptide bombesin antagonists
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0703786A1 (de) 1996-04-03
CN1125400A (zh) 1996-06-26
UA41938C2 (ru) 2001-10-15
NO320945B1 (no) 2006-02-20
PT703786E (pt) 2002-07-31
DE59410052D1 (de) 2002-03-21
PL312219A1 (en) 1996-04-01
AU6564794A (en) 1995-01-17
CZ308995A3 (en) 1996-03-13
CN1136915C (zh) 2004-02-04
ES2172533T3 (es) 2002-10-01
IL110045A0 (en) 1994-10-07
CZ285997B6 (cs) 1999-12-15
JPH08511784A (ja) 1996-12-10
BR9406893A (pt) 1996-09-10
ATE213164T1 (de) 2002-02-15
FI956014A (fi) 1995-12-14
US5985834A (en) 1999-11-16
NO954996L (no) 1995-12-08
HU9503605D0 (en) 1996-02-28
HUT73673A (en) 1996-09-30
KR100352541B1 (ko) 2002-12-26
FI956014A0 (fi) 1995-12-14
EP0703786B1 (de) 2002-02-13
FI113008B (fi) 2004-02-27
SG52240A1 (en) 1998-09-28
DE4320201A1 (de) 1995-01-12
WO1995000168A1 (de) 1995-01-05
AU688315B2 (en) 1998-03-12
IL110045A (en) 2000-06-01
DK0703786T3 (da) 2002-05-27
TW370532B (en) 1999-09-21
NO954996D0 (no) 1995-12-08
KR960703015A (ko) 1996-06-19
ZA944347B (en) 1995-02-15
PL175580B1 (pl) 1999-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2154492C2 (ru) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА (ВАРИАНТЫ), ПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМАЯ СОЛЬ (ВАРИАНТЫ) И НОНА- И ДЕКАПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА
JP2944669B2 (ja) ペプチド、その製造法、該ペプチドを含有する、lhrh拮抗剤
US5470947A (en) CHRH antagonists with low histamine release
FI92326C (fi) LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina
JP4191259B2 (ja) GnRH拮抗物質
IE40257B1 (en) Nona- and decapeptide amides
RU96101145A (ru) Лекарственное средство для лечения спида, пептид или фармацевтически применимая соль с аминокислотной последовательностью и применение нона- и декапептидов для получения лекарственных средств для лечения спида
JPS5962556A (ja) 非天然アミノ酸
HU186877B (en) Process for preparing new hormone antagonists releasing luteinizing hormone and acid addition salts thereof
Bodanszky et al. SYNTHESIS OF A BIOLOGICALLY ACTIVE ANALOG OF OXYTOCIN, WITH PHENYLALANINE REPLACING TYROSINE1
CA2101316C (en) Gnrh analogs
HU208159B (en) Process for producing 1h-rh analogs and pharmaceutical compositions comprising same
HU199879B (en) Process for producing hexapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
Hocart et al. Effect of the CH2NH and CH2NAc peptide bond isosteres on the antagonistic and histamine releasing activities of a luteinizing hormone-releasing hormone analog
AU2018209236B2 (en) Novel compounds (immunorhelins)
US4083967A (en) Nona- and decapeptides
HU185427B (en) Process for preparing antagonists of hormone releasing luteinizing hormone
DE4427980A1 (de) Nukleinsäuren-bindende Oligomere für Therapie und Diagnostik
CA2162468C (en) Use of nona- and decapeptides in the preparation of a drug for the treatment of aids
JPH09502175A (ja) 免疫およびcns療法に有用な新規トリペプチド
EP0200512A2 (en) Peptides and their use in therapy
JPS58162562A (ja) Lhrhのノナペプチド及びデカペプチドアナロ−グ

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080403