RU2154492C2 - ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА (ВАРИАНТЫ), ПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМАЯ СОЛЬ (ВАРИАНТЫ) И НОНА- И ДЕКАПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА - Google Patents
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА (ВАРИАНТЫ), ПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМАЯ СОЛЬ (ВАРИАНТЫ) И НОНА- И ДЕКАПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2154492C2 RU2154492C2 RU96101145/14A RU96101145A RU2154492C2 RU 2154492 C2 RU2154492 C2 RU 2154492C2 RU 96101145/14 A RU96101145/14 A RU 96101145/14A RU 96101145 A RU96101145 A RU 96101145A RU 2154492 C2 RU2154492 C2 RU 2154492C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aids
- lhrh
- ala
- peptide
- treatment
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
- A61K38/105—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса. Предлагаются LHRH-антагонистические нона- и декапептиды, пригодные для использования в изготовлении лекарственных средств для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, а также для изготовления лекарственных средств для иммуностимуляции. Изобретение обеспечивает не только замедление течения болезни, но и препятствует размножению вирусов и, кроме того, может стабилизировать ослабленную иммунную систему пациентов. 13 с.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится преимущественно к области фармакологической промышленности.
Изобретение относится преимущественно к области фармакологической промышленности.
Уровень техники
С 1981 г. у мужчин-гомосексуалистов большей частью в Нью-Йорке и Сан Франциско наблюдались до настоящего времени редкие неизлечимые инфекционные заболевания. У всех пациентов находили тяжелые дефекты иммунозащиты. Вскоре после этого Люком Монтанье в Институте Пастера был обнаружен новый вирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
С 1981 г. у мужчин-гомосексуалистов большей частью в Нью-Йорке и Сан Франциско наблюдались до настоящего времени редкие неизлечимые инфекционные заболевания. У всех пациентов находили тяжелые дефекты иммунозащиты. Вскоре после этого Люком Монтанье в Институте Пастера был обнаружен новый вирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
В настоящее время для лечения СПИДа используется только аналог дидезоксинуклеозида 3'-ацидо-3'дезокситимидин (азидотимидин) или цидовудин. Он смягчает симптомы болезни и увеличивает среднюю продолжительность жизни пациентов, болеющих СПИДом (Европейская заявка на патент N 206497). При лечении с помощью аналога дидезоксинуклеозида 3'-ацидо-3'дезокситимидин получают образование устойчивых штаммов вируса и отягчающие побочные действия на костный мозг. Другие медикаменты находятся в клиническом испытании. В выложенной заявке ФРГ N 3935580 описывается применение 1-октадецил-2-метил-глицеро-3-фосфохолина для получения лекарственных средств для борьбы с ВИЧ-инфекциями. В Европейской заявке на патент N 493 378 описывается применение 2'-3'-дидеоксигуанозина или моно- или трифосфатов 2'-3'-дидеоксигуанозина для той же цели.
Все эти вещества находятся еще на этапе клинической разработки и еще не достигли рыночной готовности. Лекарственные средства, используемые в области антивирусной химиотерапии, не обладают в настоящее время желательной избирательностью. Таким образом существует большая потребность в хорошо переносимых, сильнодействующих медикаментах, которые не только замедляют течение болезни, но и препятствуют размножению вирусов, и, кроме того, могут стабилизировать ослабленную иммунную систему пациентов.
Сущность изобретения
Неожиданно было обнаружено, что в опыте по скринингу СПИДа на клетках CEM-IW декапептиды, аналогичные LHRH, согласно формулам II - VIII имеют анти-ВИЧ действие, а также стимулируют рост клеточных культур. Предметом изобретения является получение лекарственного средства на основе пептидных LHRH-антагонистов. Сами соединения имеют незначительную токсичность при самой высокой дозировке при применении.
Неожиданно было обнаружено, что в опыте по скринингу СПИДа на клетках CEM-IW декапептиды, аналогичные LHRH, согласно формулам II - VIII имеют анти-ВИЧ действие, а также стимулируют рост клеточных культур. Предметом изобретения является получение лекарственного средства на основе пептидных LHRH-антагонистов. Сами соединения имеют незначительную токсичность при самой высокой дозировке при применении.
Аминокислотная последовательность LHRH имеет следующую форму:
LHRH = p-Glu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5- Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2. Общая формула I описывает предложенные в изобретении пептиды:
Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-xxx-A-B5-yyy-zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2, (I)
причем xxx = D-Pal (3), D-Phe (4CI)
yyy = D-Cit, D-Lys (R), D-Hcl
R может иметь значения (C1-C4)-ацил или (C1-C10)-алкил.
LHRH = p-Glu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5- Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2. Общая формула I описывает предложенные в изобретении пептиды:
Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-xxx-A-B5-yyy-zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2, (I)
причем xxx = D-Pal (3), D-Phe (4CI)
yyy = D-Cit, D-Lys (R), D-Hcl
R может иметь значения (C1-C4)-ацил или (C1-C10)-алкил.
zzz = L-Leu, Nle, Nva, t-Leu
A = Ser, Ser (сахар)
Сахар может принимать значения глюкозы, галактозы, аллозы, альтрозы, маннозы, гулозы, идозы или талозы.
A = Ser, Ser (сахар)
Сахар может принимать значения глюкозы, галактозы, аллозы, альтрозы, маннозы, гулозы, идозы или талозы.
В = Туг, Lys (Nic), Mop,
а также фармацевтически приемлемые соли пептидов, как например, гидрохлорид, трифторацетат, ацетат, сульфат, фосфат, месилат или тосилат.
а также фармацевтически приемлемые соли пептидов, как например, гидрохлорид, трифторацетат, ацетат, сульфат, фосфат, месилат или тосилат.
Применяемые сокращения для аминокислот, пептидов и их производных рекомендованы комиссией по биохимической номенклатуре Международного союза по чистой и прикладной химии и Международного союза по биохиии (European J. Biochem, 1984, 138, 9-37).
Сокращения для менее употребительных аминокислот:
Dpa обозначает 2,2-диаминопропионовую кислоту
Nal обозначает 3-(2-нафтил)-аланин,
Thi обозначает β 2'-тиенилаланин,
Tpi обозначает 2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо-[3,4-b]-индол-3- карбоновую
Nic обозначает никотиноил
Mop обозначает 4-(морполинометил)-фенилаланин
Особенно предпочтительные соединения согласно общей формуле I имеют следующие аминокислотные последовательности:
Формула II = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Nle7, D-Ala10]-LHRH
Формула III = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D- Pal(3)3, D-Cit6, Nva7, D-Ala10]-LHRH
Формула IV = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Trp3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH
Формула V = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH
Формула VI = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH
Формула VII = [Ac-D-Nal(2),1 D-Phe(pCl)2, D-Pal3, D-Cit6, t-Leu7, D-Ala10]-LHRH
Формула VIII = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Ala9, D-Ala10]-LHRH
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Dpa обозначает 2,2-диаминопропионовую кислоту
Nal обозначает 3-(2-нафтил)-аланин,
Thi обозначает β 2'-тиенилаланин,
Tpi обозначает 2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо-[3,4-b]-индол-3- карбоновую
Nic обозначает никотиноил
Mop обозначает 4-(морполинометил)-фенилаланин
Особенно предпочтительные соединения согласно общей формуле I имеют следующие аминокислотные последовательности:
Формула II = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Nle7, D-Ala10]-LHRH
Формула III = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D- Pal(3)3, D-Cit6, Nva7, D-Ala10]-LHRH
Формула IV = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Trp3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH
Формула V = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH
Формула VI = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH
Формула VII = [Ac-D-Nal(2),1 D-Phe(pCl)2, D-Pal3, D-Cit6, t-Leu7, D-Ala10]-LHRH
Формула VIII = [Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Ala9, D-Ala10]-LHRH
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Предложенные в изобретении олигопептиды синтезируются в соответствии с общепринятыми известными в литературе способами. Обобщенное описание рассматриваемого способа имеется, например, в M.Bodannszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1984.
Принципы твердофазного синтеза полипептидов рассматриваются, например, в учебнике J.M. Stewart J.D.Young, Solid Phase Peptide Synthesis Pierce Chem. Co. , Rockford, II, 1984 (2. Auflage) и в обзорной статье L. Barany et al., Int. J. Peptide Protein Res. 30, 705-749 (1987).
Синтез пептидов согласно формулам II - VIII осуществлялся согласно блок-схеме на метил-бензидриламин-смоле (товарная форма- гидрохлорид) фирмы Advanced Chem. Tech/Louisville (Kentucky), USA, которая соответственно до присоединения C-концевого Boc-D- аланина была превращена с помощью 10%-ного триэтиламина в дихлорметане (V/V) в свободное основание.
Все последующие N- α -Boc-защищенные аминокислоты были связаны в тройном молярном избытке в присутствии диизопропилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола в CH2Cl2/DMF в течение 90 мин, в дихлорметан/диметилформамид-смеси состава 80/20 (V/V) и Boc-защищенная группа была отщеплена путем получасового воздействия 50%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Остатки свободных аминофункций были блокированы путем ацетилирования в пятикратном избытке ацетилимидазола в дихлорметане. Последовательность стадий реакции синтеза пептидов на смоле следует из блок-схемы. Для отщепления пептидов, связанных со смолой, соответствующий конечный продукт твердофазного синтеза высушивали в вакууме и обрабатывали в 500-кратном избытке HF/анизола 10:1 (V/V) в течение 45-60 мин при температуре 0oC.
После отгонки HF и анизола в вакууме неочищенные пептидамиды при перемешивании с безводным простым этиловым эфиром выпадали в виде белых твердых веществ. Отделение от имеющихся полимерных носителей осуществлялось путем промывания 50%-ной (V/V) водной уксусной кислотой. Путем щадящего концентрирования уксуснокислых растворов в вакууме могли быть получены соответствующие пептиды в виде высоковязких масел, которые после подачи абсолютного простого эфира постепенно превращались на холоде в белые твердые вещества. Неочищенные пептиды выделяли, промывали на фритте абсолютным простым эфиром и высушивали в вакууме.
Препаративная очистка осуществлялась с помощью жидкостной хроматографии высокого давления в указанных условиях:
Параметры для препаративной жидкостной хроматографии высокого давления:
Приборы: Насос фирмы Шимадзу LC-8A Детектор фирмы Шимадзу SPD-6A Интегратор фирмы Шимадзу C-Р4А Контроллер фирмы Шимадзу SCL-6A
Реактивы: Ацетонитрил Lichrosolv Merck ТИП. 30 Трифторуксусная кислота Fluka N 91700 Чистая вода (Seralpur-приложение)
подвижная фаза A: 970 мл воды (VE-вода чистая) +30 мл ацетонитрила +1 мл трифторуксусной кислоты
подвижная фаза B: 700 мл воды (VE-вода, чистая) +700 мл ацетонитрила +1 мл трифторуксусной кислоты
Скорость протока: 40 мл/мин
Давление: 14 бар
Среднее время пробега препаративного прохождения: примерно от 30 до 40 мин.
Параметры для препаративной жидкостной хроматографии высокого давления:
Приборы: Насос фирмы Шимадзу LC-8A Детектор фирмы Шимадзу SPD-6A Интегратор фирмы Шимадзу C-Р4А Контроллер фирмы Шимадзу SCL-6A
Реактивы: Ацетонитрил Lichrosolv Merck ТИП. 30 Трифторуксусная кислота Fluka N 91700 Чистая вода (Seralpur-приложение)
подвижная фаза A: 970 мл воды (VE-вода чистая) +30 мл ацетонитрила +1 мл трифторуксусной кислоты
подвижная фаза B: 700 мл воды (VE-вода, чистая) +700 мл ацетонитрила +1 мл трифторуксусной кислоты
Скорость протока: 40 мл/мин
Давление: 14 бар
Среднее время пробега препаративного прохождения: примерно от 30 до 40 мин.
Идентичность всех синтезированных пептидов была доказана после очистки с помощью жидкостной хроматографии высокого давления путем аминокислотного анализа, масс-спектрометрии и 1H-ЯМР-спектроскопии.
Блок-схема для твердофазного синтеза LHRH-пептидов: повторяющиеся циклы твердофазного синтеза объединены в таблице 1; этапы 1-17 описывают необходимую последовательность операций для связи соответственно одной аминокислоты.
Продукт синтеза согласно вышеуказанной блок-схеме:
Ac-D-Nal(2)-D-Phe (4Cl)-Xxx-A-B-Yyy-Zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (согласно формуле I)
Полнота синтеза была проверена с помощью теста на хлоранил по Th. Christensen; Acta Chem. Scand, В 33, 763 (1979) и с помощью Keiser-теста на нингидрин по Stewart, Young.
Ac-D-Nal(2)-D-Phe (4Cl)-Xxx-A-B-Yyy-Zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (согласно формуле I)
Полнота синтеза была проверена с помощью теста на хлоранил по Th. Christensen; Acta Chem. Scand, В 33, 763 (1979) и с помощью Keiser-теста на нингидрин по Stewart, Young.
Изобретение касается способа получения лекарственного средства для терапии вирусных инфекций, предпочтительно для лечения СПИДа. Далее описываются новые пептиды и их синтез, которые можно применять для антивирусной терапии.
Сами пептиды имеют незначительную токсичность при очень высокой дозировке. По сравнению с проверенным контрольным соединением азидотимидина величины EC50 в опыте на NCl в исследуемых пептидах находятся между 5,9•10-7 моль/л и 2,0•10-5 моль/л.
Указанное контрольное соединение аналог дидезоксинуклеозида 3'-ацидо-3'дезокситимидин (азидотимидин) имело, например, величину EC50 3,10•10-9 моль/л.
Все соединения дозировались в диапазоне от 10-4 до 10-8 моль/л. Поэтому указанная величина IC50 (ингибирующая концентрация, при которой в неинфицированной культуре погибает 50% клеток) больше, чем самая высокая дозировка.
Обработанная инфицированная культура показывает величину EC50 4,5•10-5 моль/л. Так как величины для обработанной, неинфицированной культуры не снижаются до величины IC50, то для величины IC50 может указываться только величина для самой высокой дозировки, т.е. IC50 = >3,3•10-5 моль/л. Терапевтический индекс (Tl 50 = IC50/EC50) больше, чем 7,30.
Описание скрининг-метода на анти-ВИЧ активность
Способ пригоден для поиска биологически активных веществ, эффективных на всех фазах вирусного размножения. Принцип теста заключается в умерщвлении лимфоцитов T4 посредством вируса ВИЧ.
Способ пригоден для поиска биологически активных веществ, эффективных на всех фазах вирусного размножения. Принцип теста заключается в умерщвлении лимфоцитов T4 посредством вируса ВИЧ.
Небольшое количество вируса ВИЧ вводится в клеточные культуры. Необходимо, по меньшей мере, два полных вирусных воспроизводимых цикла, для того чтобы умерщвлить лимфоциты T4 и проанализировать результаты.
Биологически активные вещества, реагирующие с вирусоподобными частицами, клетками или продуктами вирусных генов для взаимодействия с вирусной активностью и таким образом блокирующие размножение вирусов, предохраняют клетки от погибания и лизиса.
Для того чтобы можно было исследовать большое количество клеток, инфицированных вирусами, тестовая система автоматизирована. Однако дегенерирующие, денатурирующие или быстро метаболизирующиеся соединения не обнаруживаются тестовой установкой с достаточной точностью.
В качестве положительного контроля служит для теста аналог дидезоксинуклеозида 3'-ацидо-3'дезокситимидин (азидотимидин) и DDC.
Способы проведения опыта
1. Лимфоциты T4 (CEM -линия клетки) смешиваются в соотношении вирус: клетка, примерно, 1:0,05 с вирусом на микротитрационной планшете.
1. Лимфоциты T4 (CEM -линия клетки) смешиваются в соотношении вирус: клетка, примерно, 1:0,05 с вирусом на микротитрационной планшете.
2. Испытуемое вещество, если не указано иначе, растворяется в диметилсульфоксиде (DMSO) и разбавляется в соотношении 1: 200 (массовые части). Дальнейшее разбавление проводится полулогарифмическими шагами с помощью диметилсульфоксида (DMSO) и затем вводится как в инфицированные, так и в неинфицированные клеточные культуры.
3. Культуры инкубируются в течение 6-7 дней при температуре 37oC в атмосфере 5% CO2.
4. Соль тетразолия XTT добавляется в клеточные культуры и клеточные культуры инкубируются дальше, чтобы с помощью выживающих клеток могла осуществляться цветная реакция формазана при соединении с феназинметосульфонатом.
5. Отдельные клеточные культуры анализируются спектрофотометрическим способом и для подтверждения защитного эффекта выжившие клетки исследуются под микроскопом.
6. Обработанные инфицированные вирусом клетки сравниваются с обработанными неинфицированными клетками. Дальнейшие сравнения (необработанные, инфицированные клетки и необработанные неинфицированные клетки, углубления, содержащие биологически активное вещество, не содержащие клеток) проводятся на такой же планшете.
7. Проверяется активность испытанного соединения.
Пептиды согласно примерам 1-7 исследовались на их анти-ВИЧ активность (NCl) по скрининг-методу. Все пептиды были или активными или умеренно активными. Значения EC50, соответствующие найденным активностям, находятся в интервале 4-15 мкМ. Результаты исследований сведены в таблице 2.
Другие экспериментальные подробности можно получить в литературе: Weislow, J. Nat. Cane. Inst. 81 (8), стр. 577 (1989).
Таким образом предложенные в изобретении пептиды пригодны для получения лекарственных средств для лечения СПИДа и для борьбы с болезнями, связанными с вирусом иммунодефицита (СПИД-ассоциированный комплекс).
Указания по дозировке:
Дозировка предложенного в изобретении лекарственного средства составляет от 0,01 мг до 10 мг при ежедневном приеме.
Дозировка предложенного в изобретении лекарственного средства составляет от 0,01 мг до 10 мг при ежедневном приеме.
Пример 1
Пептид согласно формуле II:
Масс-спектр: [М+H+] = 1431
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц), δ в частях на миллион: 8,65-7,1; много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы: 7,0 и 6,6, 2,1 4H, ароматически H Tyr; 5,95 m, NHCONH2 Cit: 4,8 - 4,1, несколько мультиплетов, CdH: 3,75 и 3,5, 2 мультиплетов; алифатические H; 3,2-2,65, несколько мультиплетов, CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 2,1-1,3, несколько мультиплетов, остаточные алифатические H; 1,780, d, 3H, CβH Ala; 0,80, m, Nle
Пример 2
Пептид согласно формуле III:
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: - (8,65-7,1; много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,0 и 6,6, 2d 4H, ароматически H Tyr; 5,9 m, NHCONH2 Cit; 4,8 - 4,1, несколько мультиплетов, C2H: 3,75 и 3,5, 2 мультиплетов; алифатические H; 3,2-2,65, несколько мультиплетов, CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 2,1-1,25, несколько мультиплетов, остаточные алифатические H; 1,70, 5, 3H, CH3CO-; 1,20, d, 3H, CβH, Ala; 0,85, m, 3H, Nva
Масс-спектр: [М+H+] = 1417
Пример 3
Пептид согласно формуле IV:
Масс-спектр: [М+H+] = 1469
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: 8,2- 6,5; много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 5,8 и 5,4, 2 m 3H, NH-CO-NH2 Citrollia, 4,5, 4,3, 4,2 и 4,0, мультиплеты CdH, 3,8-2,6, несколько мультиплетов, алифатические и ароматические CβH; 2,0-1,9, несколько мультиплетов, остаточные алифатические протоны: 1,6,5,3 H, CH3CO-; 1,1, d, 2H, CβH Ala; 0,7, d, 6H CδH leu
Пример 4
Пептид согласно формуле V, цидовудин: Cetrorelix
Масс-спектр: [М+H+] = 1431
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: 8,7-7,2, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,05 и 6,65, 2d, 4H, ароматические H Tyr; 5,85, m NHCONH2, Cit; 4,8-4,1, несколько мультиплетов, CαH; 3,8 и 3,55, 2m, алифатические H; 3,3-2,7 CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 2,1-1,3, несколько мультиплетов, остаточные алифатические сигналы; 1,7,5,3 H CH3CO-; 1,2, d, 3H, CβH Ala; 0,85 2d, 6H, CδH leu
Пример 5
Пептид согласно формуле VI:
Масс-спектр: [М+H+] = 1444
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: 8,6-7,1, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,0 и 6,6, 2 d, 4 H, ароматические H Tyr; 4,8-4,0, несколько мультиплетов, CαH; 3,7 и 3,5, 2m, 4H; 3,2-2,7, несколько мультиплетов, CβH ароматические и алифатические аминокислоты; 2,0-1,0, несколько мультиплетов, остаточные алифатические сигналы; 1,7, 5, 3H, CH3CO; 1,2, d, 3H, CβH Ala; 0,8, dd, 6H, CδH leu
Пример 6
Пептид согласно формуле VII:
Масс-спектр: [М+H+] = 1431
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 MГц) δ в частях на миллион: 8,6-7,1, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,0 и 6,6, 2d, 4H, ароматические H Tyr: 5,9m NHCONH2, Cit; 4,8-4,0, несколько мультиплетов, CαH; 3,85 и 3,5, 2 мультиплетов, алифатический H; 3,1-2,7, несколько мультиплетов, CβH ароматические и алифатические аминокислоты; 2,1-1,3, несколько мультиплетов, остаточные алифатические H; 1, 7, 5, 3H, CH3CO; 1,20, d, 3H, CβH Ala; 0,85, 5, 9H, третбутил, Tle
Пример 7
Пептид согласно формуле VIII
Масс-спектр: [М+H+] = 1405
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 500 МГц) δ в частях на миллион: 9,1-7,3, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7, 21, dd, 4H, ароматические H p-cl-Phe; 7,0 и 6,6 2d, 4H, ароматические H Tyr; 5,9 и 5,4, 2m, 3H, NHCONH2 Cit: 4,7-4,1, несколько мультиплетов, CαH; 3,55-2,8, несколько мультиплетов, CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 1, 70, 5, 3H, CH3CO-; 1,55 и 1,45, 2m алифатические сигналы Arg и Leu; 0,80, dd, 6H, CδH leu ароматические аминокислоты: 1, 70, 5, 3H, CH3CO-; 1,55 и 1,45, 2m алифатические сигналы Arg и Leu; 0,80, dd, 6H. CδH Leu
Пример 8
Состав таблеток для защечного (например, подъязычного) введения:
1. Антагонист LHRH - 10 мг
Связующий сахар, USP1 - 86,0 мг
(1сухой порошок, фармакопея США)
Кальция стеарат - 4,0 мг
2. Антагонист LHRH - 10 мг
Связующий сахар, USP - 88,5 мг
Магния стеарат - 1,5 мг
3. Антагонист LHRH - 5,0 мг
Маннит, USP - 83,5 мг
Магния стеарат, USP - 1,5 мг
4. Антагонист LHRH - 10,0 мг
Предварительно желатинизированный крахмал, USP - 10,0 мг
Лактоза, USP - 74,5 мг
Предварительно желатинизированный крахмал, USP - 15,0 мг
Магния стеарат, USP - 1,5 мг
Способ А. Антагонист LHRH растворяют в достаточном количестве воды с образованием влажной грануляции при смешивании с порцией сахара наполнителя. После завершения смешивания грануляцию высушивают в поддоне устройства для высушивания (например, эксикаторе). Высушенную грануляцию проверяют для удаления всяческих крупных комков и затем смешивают с оставшимися компонентами. Полученную гранулированную смесь подвергают сжатию в стандартном устройстве для таблетирования с получением таблеток специальной массы.
Пептид согласно формуле II:
Масс-спектр: [М+H+] = 1431
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц), δ в частях на миллион: 8,65-7,1; много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы: 7,0 и 6,6, 2,1 4H, ароматически H Tyr; 5,95 m, NHCONH2 Cit: 4,8 - 4,1, несколько мультиплетов, CdH: 3,75 и 3,5, 2 мультиплетов; алифатические H; 3,2-2,65, несколько мультиплетов, CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 2,1-1,3, несколько мультиплетов, остаточные алифатические H; 1,780, d, 3H, CβH Ala; 0,80, m, Nle
Пример 2
Пептид согласно формуле III:
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: - (8,65-7,1; много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,0 и 6,6, 2d 4H, ароматически H Tyr; 5,9 m, NHCONH2 Cit; 4,8 - 4,1, несколько мультиплетов, C2H: 3,75 и 3,5, 2 мультиплетов; алифатические H; 3,2-2,65, несколько мультиплетов, CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 2,1-1,25, несколько мультиплетов, остаточные алифатические H; 1,70, 5, 3H, CH3CO-; 1,20, d, 3H, CβH, Ala; 0,85, m, 3H, Nva
Масс-спектр: [М+H+] = 1417
Пример 3
Пептид согласно формуле IV:
Масс-спектр: [М+H+] = 1469
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: 8,2- 6,5; много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 5,8 и 5,4, 2 m 3H, NH-CO-NH2 Citrollia, 4,5, 4,3, 4,2 и 4,0, мультиплеты CdH, 3,8-2,6, несколько мультиплетов, алифатические и ароматические CβH; 2,0-1,9, несколько мультиплетов, остаточные алифатические протоны: 1,6,5,3 H, CH3CO-; 1,1, d, 2H, CβH Ala; 0,7, d, 6H CδH leu
Пример 4
Пептид согласно формуле V, цидовудин: Cetrorelix
Масс-спектр: [М+H+] = 1431
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: 8,7-7,2, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,05 и 6,65, 2d, 4H, ароматические H Tyr; 5,85, m NHCONH2, Cit; 4,8-4,1, несколько мультиплетов, CαH; 3,8 и 3,55, 2m, алифатические H; 3,3-2,7 CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 2,1-1,3, несколько мультиплетов, остаточные алифатические сигналы; 1,7,5,3 H CH3CO-; 1,2, d, 3H, CβH Ala; 0,85 2d, 6H, CδH leu
Пример 5
Пептид согласно формуле VI:
Масс-спектр: [М+H+] = 1444
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 МГц) δ в частях на миллион: 8,6-7,1, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,0 и 6,6, 2 d, 4 H, ароматические H Tyr; 4,8-4,0, несколько мультиплетов, CαH; 3,7 и 3,5, 2m, 4H; 3,2-2,7, несколько мультиплетов, CβH ароматические и алифатические аминокислоты; 2,0-1,0, несколько мультиплетов, остаточные алифатические сигналы; 1,7, 5, 3H, CH3CO; 1,2, d, 3H, CβH Ala; 0,8, dd, 6H, CδH leu
Пример 6
Пептид согласно формуле VII:
Масс-спектр: [М+H+] = 1431
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 250 MГц) δ в частях на миллион: 8,6-7,1, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7,0 и 6,6, 2d, 4H, ароматические H Tyr: 5,9m NHCONH2, Cit; 4,8-4,0, несколько мультиплетов, CαH; 3,85 и 3,5, 2 мультиплетов, алифатический H; 3,1-2,7, несколько мультиплетов, CβH ароматические и алифатические аминокислоты; 2,1-1,3, несколько мультиплетов, остаточные алифатические H; 1, 7, 5, 3H, CH3CO; 1,20, d, 3H, CβH Ala; 0,85, 5, 9H, третбутил, Tle
Пример 7
Пептид согласно формуле VIII
Масс-спектр: [М+H+] = 1405
1H-ЯМР-спектр (DMSO-d6, 500 МГц) δ в частях на миллион: 9,1-7,3, много мультиплетов, ароматические и NH-сигналы; 7, 21, dd, 4H, ароматические H p-cl-Phe; 7,0 и 6,6 2d, 4H, ароматические H Tyr; 5,9 и 5,4, 2m, 3H, NHCONH2 Cit: 4,7-4,1, несколько мультиплетов, CαH; 3,55-2,8, несколько мультиплетов, CβH алифатические и ароматические аминокислоты; 1, 70, 5, 3H, CH3CO-; 1,55 и 1,45, 2m алифатические сигналы Arg и Leu; 0,80, dd, 6H, CδH leu ароматические аминокислоты: 1, 70, 5, 3H, CH3CO-; 1,55 и 1,45, 2m алифатические сигналы Arg и Leu; 0,80, dd, 6H. CδH Leu
Пример 8
Состав таблеток для защечного (например, подъязычного) введения:
1. Антагонист LHRH - 10 мг
Связующий сахар, USP1 - 86,0 мг
(1сухой порошок, фармакопея США)
Кальция стеарат - 4,0 мг
2. Антагонист LHRH - 10 мг
Связующий сахар, USP - 88,5 мг
Магния стеарат - 1,5 мг
3. Антагонист LHRH - 5,0 мг
Маннит, USP - 83,5 мг
Магния стеарат, USP - 1,5 мг
4. Антагонист LHRH - 10,0 мг
Предварительно желатинизированный крахмал, USP - 10,0 мг
Лактоза, USP - 74,5 мг
Предварительно желатинизированный крахмал, USP - 15,0 мг
Магния стеарат, USP - 1,5 мг
Способ А. Антагонист LHRH растворяют в достаточном количестве воды с образованием влажной грануляции при смешивании с порцией сахара наполнителя. После завершения смешивания грануляцию высушивают в поддоне устройства для высушивания (например, эксикаторе). Высушенную грануляцию проверяют для удаления всяческих крупных комков и затем смешивают с оставшимися компонентами. Полученную гранулированную смесь подвергают сжатию в стандартном устройстве для таблетирования с получением таблеток специальной массы.
Способ Б. При этом методе производства все составы содержат 0,01% желатина, USP. Желатин первым растворяют в водном растворителе грануляции с последующим добавлением аналога LHRH. Последующие стадии такие же, как описано выше в способе А.
Пример 9
Состав для внутримышечных инъекций пролонгированного действия
Внутримышечный препарат продолжительного действия - Гель кунжутного масла
Антагонист LHRH -10,0 мг
Алюминия моностеарат, USP - 20,0 мг
Кунжутное масло - до 1,0 мл
Алюминия моностеарат соединяют с кунжутным маслом и нагревают при перемешивании до 125oC до образования прозрачного желтого раствора. Полученную смесь затем стерилизуют автоклавированием и оставляют для охлаждения. Антагонист LHRH добавляют в асептических условиях при растирании. Особенно предпочтительными антагонистами LHRH являются плохо растворимые соли, например цинковые соли дубильной кислоты (таннаты), памоаты и т.п. Они демонстрируют исключительно продолжительное действие.
Состав для внутримышечных инъекций пролонгированного действия
Внутримышечный препарат продолжительного действия - Гель кунжутного масла
Антагонист LHRH -10,0 мг
Алюминия моностеарат, USP - 20,0 мг
Кунжутное масло - до 1,0 мл
Алюминия моностеарат соединяют с кунжутным маслом и нагревают при перемешивании до 125oC до образования прозрачного желтого раствора. Полученную смесь затем стерилизуют автоклавированием и оставляют для охлаждения. Антагонист LHRH добавляют в асептических условиях при растирании. Особенно предпочтительными антагонистами LHRH являются плохо растворимые соли, например цинковые соли дубильной кислоты (таннаты), памоаты и т.п. Они демонстрируют исключительно продолжительное действие.
Пример 10
Внутримышечный препарат продолжительного действия
Биодеградируемые полимерные микрокапсулы
Антагонист LHRH - 1%
Сополимер гликолид/лактид 25/75
(характеристическая вязкость 0,5) - 99%
Микрокапсулы (0o - 150o) указанного выше состава суспендируют в следующей смеси:
декстроза 5,0%, Na-КМЦ 0,5%, бензиловый спирт 0,9%, Твин 80 0,1%, вода очищенная до 100%; 25 мг микрокапсул суспендируют в 1,0 мл носителя.
Внутримышечный препарат продолжительного действия
Биодеградируемые полимерные микрокапсулы
Антагонист LHRH - 1%
Сополимер гликолид/лактид 25/75
(характеристическая вязкость 0,5) - 99%
Микрокапсулы (0o - 150o) указанного выше состава суспендируют в следующей смеси:
декстроза 5,0%, Na-КМЦ 0,5%, бензиловый спирт 0,9%, Твин 80 0,1%, вода очищенная до 100%; 25 мг микрокапсул суспендируют в 1,0 мл носителя.
Пример 11
Водный раствор для внутримышечных инъекций
Антагонист LHRH - 500 мг
Желатин неантигенный - 5 мг
Вода для инъекций - до 100 мл
Желатин и антагонист LHRH растворяют в воде для инъекций, затем раствор подвергают фильтрованию в стерильных условиях.
Водный раствор для внутримышечных инъекций
Антагонист LHRH - 500 мг
Желатин неантигенный - 5 мг
Вода для инъекций - до 100 мл
Желатин и антагонист LHRH растворяют в воде для инъекций, затем раствор подвергают фильтрованию в стерильных условиях.
Пример 12
Состав для ректального введения
Носитель суппозитория для ректального введения
Антагонист LHRH - 5,0 мг
Витепсол H15 - 20,0 мг
Антагонист LHRH соединяют с расплавленным витепсолом H15, перемешивают и разливают в формы по 2 мг.
Состав для ректального введения
Носитель суппозитория для ректального введения
Антагонист LHRH - 5,0 мг
Витепсол H15 - 20,0 мг
Антагонист LHRH соединяют с расплавленным витепсолом H15, перемешивают и разливают в формы по 2 мг.
Claims (13)
1. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I
Ax-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-xxx-A-B-yyy-zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2,
где xxx=D-Pal(3), D-Phe(4Cl);
yyy=D-Cit, D-Lys(R), D-Arg, D-Hci;
R представляет собой (С1-С4)-ацил или (С1-С10)-алкил;
zzz=L-Leu, Nle, Nva, t-Leu;
A = Ser, Ser (сахар), причем сахар выбран из группы, содержащей глюкозу, галактозу, алозу, альтрозу, маннозу, гулозу, идозу или талозу;
B = Tyr, Lys(Nio), Mop,
а также фармацевтически приемлемые соли пептидов, такие, как гидрохлорид, трифторацетат, ацетет, сульфат, фосфат, мезилат или тозилат.
Ax-D-Nal(2)-D-Phe(4Cl)-xxx-A-B-yyy-zzz-Arg-Pro-D-Ala-NH2,
где xxx=D-Pal(3), D-Phe(4Cl);
yyy=D-Cit, D-Lys(R), D-Arg, D-Hci;
R представляет собой (С1-С4)-ацил или (С1-С10)-алкил;
zzz=L-Leu, Nle, Nva, t-Leu;
A = Ser, Ser (сахар), причем сахар выбран из группы, содержащей глюкозу, галактозу, алозу, альтрозу, маннозу, гулозу, идозу или талозу;
B = Tyr, Lys(Nio), Mop,
а также фармацевтически приемлемые соли пептидов, такие, как гидрохлорид, трифторацетат, ацетет, сульфат, фосфат, мезилат или тозилат.
2. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы II
[Ac-D-Nal(2)1, D2Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D2Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH.
3. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы III
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-PaI(3)3, D-Cit6, Nva7, D-Ala10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-PaI(3)3, D-Cit6, Nva7, D-Ala10]-LHRH.
4. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы IV
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Trp3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Trp3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH.
5. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы V
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, D-Ala10]-LHRH.
6. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы VI
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Hci6, D-Ala10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Hci6, D-Ala10]-LHRH.
7. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы VII
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, t-Leu7, D-Ala10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, t-Leu7, D-Ala10]-LHRH.
8. Лекарственное средство для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, один пептид или фармацевтически применимую соль с аминокислотной последовательностью формулы VIII
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Ala9, D-Ala10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Ala9, D-Ala10]-LHRH.
9. Применение пептидных аналогов LHRH формулы IV, V или VI в качестве лекарственных средств для лечения вирусных инфекций, СПИДа и/или СПИД-ассоциированного комплекса.
10. Пептид или фармацевтически применимая соль с аминокислотной последовательностью формулы II
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, NIe7, D-Ala10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, NIe7, D-Ala10]-LHRH.
11. Пептид или фармацевтически применимая соль с аминокислотной последовательностью формулы III
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Nva7, D-Ala10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Nva7, D-Ala10]-LHRH.
12. Пептид или фармацевтически применимая соль с аминокислотной последовательностью формулы VII
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal3, D-Cit6, t-Leu7, D-Ala10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal3, D-Cit6, t-Leu7, D-Ala10]-LHRH.
13. Пептид или фармацевтически применимая соль с аминокислотной последовательностью формулы VIII
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Ala9, D-AIa10]-LHRH.
[Ac-D-Nal(2)1, D-Phe(pCl)2, D-Pal(3)3, D-Cit6, Ala9, D-AIa10]-LHRH.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP4320201.2 | 1993-06-18 | ||
DE4320201A DE4320201A1 (de) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU96101145A RU96101145A (ru) | 1998-05-10 |
RU2154492C2 true RU2154492C2 (ru) | 2000-08-20 |
Family
ID=6490614
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96101145/14A RU2154492C2 (ru) | 1993-06-18 | 1994-04-02 | ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА (ВАРИАНТЫ), ПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМАЯ СОЛЬ (ВАРИАНТЫ) И НОНА- И ДЕКАПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5985834A (ru) |
EP (1) | EP0703786B1 (ru) |
JP (1) | JPH08511784A (ru) |
KR (1) | KR100352541B1 (ru) |
CN (1) | CN1136915C (ru) |
AT (1) | ATE213164T1 (ru) |
AU (1) | AU688315B2 (ru) |
BR (1) | BR9406893A (ru) |
CZ (1) | CZ285997B6 (ru) |
DE (2) | DE4320201A1 (ru) |
DK (1) | DK0703786T3 (ru) |
ES (1) | ES2172533T3 (ru) |
FI (1) | FI113008B (ru) |
HU (1) | HUT73673A (ru) |
IL (1) | IL110045A (ru) |
NO (1) | NO320945B1 (ru) |
PL (1) | PL175580B1 (ru) |
PT (1) | PT703786E (ru) |
RU (1) | RU2154492C2 (ru) |
SG (1) | SG52240A1 (ru) |
TW (1) | TW370532B (ru) |
UA (1) | UA41938C2 (ru) |
WO (1) | WO1995000168A1 (ru) |
ZA (1) | ZA944347B (ru) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5843901A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
US5916582A (en) * | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
US5932547A (en) * | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
US5981489A (en) * | 1996-07-18 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Non-aqueous protic peptide formulations |
US8962558B2 (en) | 1997-07-04 | 2015-02-24 | Johannes C. van Groeninghen | Methods for reducing GnRH-positive tumor cell proliferation using the GnRH antagonist IN3 |
DE19728737C1 (de) * | 1997-07-04 | 1999-02-11 | Johannes Christian Groeninghen | Verfahren zur Erkennung und Bestimmung von GnRH-Rezeptoren und die Verwendung von GnRH-Agonisten und GnRH-Antagonisten zur Behandlung eines Tumors ausgehend vom Hirn und/oder Nervensystem und/oder den Hirnhäuten |
WO2001068676A2 (de) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Zentaris Ag | Lh-rh-antagonisten, deren herstellung und verwendung als arzeimittel |
DE10137174A1 (de) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Zentaris Ag | Verwendung von LHRH-Antagonisten in nichtkastrierenden Dosen zur Verbesserung der T-Zellen-vermittelten Immunität |
US20040138138A1 (en) * | 2001-08-02 | 2004-07-15 | Jurgen Engel | Use of LHRH-antagonists in doses that do not cause castration for the improvement of T-cell mediated immunity |
IL147138A0 (en) * | 2001-12-17 | 2002-08-14 | Yeda Res & Dev | Methods of and pharmaceutical compositions for modulating cell adhesion, migration and extravasation |
GB0130219D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
US7250514B1 (en) * | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
EP2307040B1 (en) * | 2008-05-29 | 2015-09-09 | Isr Immune System Regulation Ab | Use of gnrh and sex hormones for treating viral disease, in particular hiv/aids |
CN103695530B (zh) | 2008-07-07 | 2016-05-25 | 牛津纳米孔技术有限公司 | 酶-孔构建体 |
WO2010004273A1 (en) | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Base-detecting pore |
GB0820927D0 (en) | 2008-11-14 | 2008-12-24 | Isis Innovation | Method |
AU2010209508C1 (en) * | 2009-01-30 | 2017-10-19 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Hybridization linkers |
CA2750879C (en) | 2009-01-30 | 2018-05-22 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Adaptors for nucleic acid constructs in transmembrane sequencing |
GB0905140D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Isis Innovation | Method |
BR112013020411B1 (pt) | 2011-02-11 | 2021-09-08 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Monômero de msp mutante, construto, polinucleotídeo, poro, kit e aparelho para caracterizar uma sequência de ácido nucleico alvo, e, método para caracterizar uma sequência de ácido nucleico alvo |
BR112014001699A2 (pt) | 2011-07-25 | 2017-06-13 | Oxford Nanopore Tech Ltd | método para sequenciar de um polinucleotídeo alvo de filamento duplo, kit, métodos para preparar um polinucleotídeo alvo de filamento duplo para sequenciamento e para sequenciar um polinucleotídeo alvo de filamento duplo, e, aparelho |
WO2013153359A1 (en) | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Mutant lysenin pores |
EP2875154B1 (en) | 2012-07-19 | 2017-08-23 | Oxford Nanopore Technologies Limited | SSB method for characterising a nucleic acid |
CA2901545C (en) | 2013-03-08 | 2019-10-08 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Use of spacer elements in a nucleic acid to control movement of a helicase |
GB201314695D0 (en) | 2013-08-16 | 2013-10-02 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Method |
GB201313477D0 (en) | 2013-07-29 | 2013-09-11 | Univ Leuven Kath | Nanopore biosensors for detection of proteins and nucleic acids |
GB201403096D0 (en) | 2014-02-21 | 2014-04-09 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Sample preparation method |
US10443097B2 (en) | 2014-05-02 | 2019-10-15 | Oxford Nanopore Technologies Ltd. | Method of improving the movement of a target polynucleotide with respect to a transmembrane pore |
CN117164684A (zh) | 2014-09-01 | 2023-12-05 | 弗拉芒区生物技术研究所 | 突变csgg孔 |
WO2016055778A1 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-14 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Mutant pores |
GB201418159D0 (en) | 2014-10-14 | 2014-11-26 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Method |
CN105837674A (zh) * | 2016-03-08 | 2016-08-10 | 无限极(中国)有限公司 | 一种东方铃蟾多肽及其制备方法与应用 |
GB201609220D0 (en) | 2016-05-25 | 2016-07-06 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Method |
GB201807793D0 (en) | 2018-05-14 | 2018-06-27 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Method |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4677193A (en) * | 1985-02-22 | 1987-06-30 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides containing an aliphatic-aromatic ketone side chain |
US5073624A (en) * | 1985-04-09 | 1991-12-17 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
AU618029B2 (en) * | 1987-11-02 | 1991-12-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Polypeptide compounds |
WO1989009229A1 (en) * | 1988-03-31 | 1989-10-05 | Immunobiology Research Institute, Inc. | Treatment of hiv viremic patients with thymopentin |
MC2144A1 (fr) * | 1988-10-14 | 1992-02-19 | Univ Tulane | Peptides therapeutiques |
US5244883A (en) * | 1990-11-29 | 1993-09-14 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Nonapeptide bombesin antagonists |
CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
-
1993
- 1993-06-18 DE DE4320201A patent/DE4320201A1/de not_active Ceased
-
1994
- 1994-04-02 KR KR1019950705735A patent/KR100352541B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-02 RU RU96101145/14A patent/RU2154492C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-02 SG SG1996001140A patent/SG52240A1/en unknown
- 1994-04-02 UA UA96010026A patent/UA41938C2/ru unknown
- 1994-04-02 PL PL94312219A patent/PL175580B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-04-02 WO PCT/EP1994/001037 patent/WO1995000168A1/de active IP Right Grant
- 1994-04-02 DK DK94913518T patent/DK0703786T3/da active
- 1994-04-02 CZ CZ953089A patent/CZ285997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-02 DE DE59410052T patent/DE59410052D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-02 US US08/569,111 patent/US5985834A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-02 PT PT94913518T patent/PT703786E/pt unknown
- 1994-04-02 ES ES94913518T patent/ES2172533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-02 HU HU9503605A patent/HUT73673A/hu unknown
- 1994-04-02 JP JP7502363A patent/JPH08511784A/ja active Pending
- 1994-04-02 CN CNB94192470XA patent/CN1136915C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-02 AU AU65647/94A patent/AU688315B2/en not_active Ceased
- 1994-04-02 BR BR9406893A patent/BR9406893A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-02 AT AT94913518T patent/ATE213164T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-02 EP EP94913518A patent/EP0703786B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-16 TW TW083103400A patent/TW370532B/zh active
- 1994-06-17 ZA ZA944347A patent/ZA944347B/xx unknown
- 1994-06-17 IL IL11004594A patent/IL110045A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-08 NO NO19954996A patent/NO320945B1/no unknown
- 1995-12-14 FI FI956014A patent/FI113008B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2154492C2 (ru) | ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА (ВАРИАНТЫ), ПЕПТИД ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИМЕНИМАЯ СОЛЬ (ВАРИАНТЫ) И НОНА- И ДЕКАПЕПТИДЫ - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПИДа И/ИЛИ СПИД-АССОЦИИРОВАННОГО КОМПЛЕКСА | |
JP2944669B2 (ja) | ペプチド、その製造法、該ペプチドを含有する、lhrh拮抗剤 | |
US5470947A (en) | CHRH antagonists with low histamine release | |
FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
JP4191259B2 (ja) | GnRH拮抗物質 | |
IE40257B1 (en) | Nona- and decapeptide amides | |
RU96101145A (ru) | Лекарственное средство для лечения спида, пептид или фармацевтически применимая соль с аминокислотной последовательностью и применение нона- и декапептидов для получения лекарственных средств для лечения спида | |
JPS5962556A (ja) | 非天然アミノ酸 | |
HU186877B (en) | Process for preparing new hormone antagonists releasing luteinizing hormone and acid addition salts thereof | |
Bodanszky et al. | SYNTHESIS OF A BIOLOGICALLY ACTIVE ANALOG OF OXYTOCIN, WITH PHENYLALANINE REPLACING TYROSINE1 | |
CA2101316C (en) | Gnrh analogs | |
HU208159B (en) | Process for producing 1h-rh analogs and pharmaceutical compositions comprising same | |
HU199879B (en) | Process for producing hexapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
Hocart et al. | Effect of the CH2NH and CH2NAc peptide bond isosteres on the antagonistic and histamine releasing activities of a luteinizing hormone-releasing hormone analog | |
AU2018209236B2 (en) | Novel compounds (immunorhelins) | |
US4083967A (en) | Nona- and decapeptides | |
HU185427B (en) | Process for preparing antagonists of hormone releasing luteinizing hormone | |
DE4427980A1 (de) | Nukleinsäuren-bindende Oligomere für Therapie und Diagnostik | |
CA2162468C (en) | Use of nona- and decapeptides in the preparation of a drug for the treatment of aids | |
JPH09502175A (ja) | 免疫およびcns療法に有用な新規トリペプチド | |
EP0200512A2 (en) | Peptides and their use in therapy | |
JPS58162562A (ja) | Lhrhのノナペプチド及びデカペプチドアナロ−グ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080403 |