FI93308B

FI93308B - Menetelmä somatostatiinia sisältävän farmaseuttisen ainekoostumuksen valmistamiseksi

Info

Publication number: FI93308B
Application number: FI883261A
Authority: FI
Inventors: Thomas Cavanak; Alan Harris
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-07-10
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1994-12-15
Also published as: SE503191C2; CY1632A; FI93308C; AU1889388A; JPS6431728A; PT87957B; NO883054L; ES2010561A6; CA1328402C; DK174125B1; MY109309A; GB8816024D0; DK385488A; DK174476B1; AU618270B2; LU87268A1; NZ225340A; FI883261A0; IL87044A0; DE3822557A1

Description

93308

MENETELMÄ SOMATOSTATIINIA SISÄLTÄVÄN FARMASEUTTISEN

AINEKOKOOSTUMUKSEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV EN FARMACEUTISK KOMPOSITION INNEFAT-TANDE EN SOMATOSTATINANALOG 5

Keksintö koskee menetelmää somatostatiiniana-logeja sisältävien farmaseuttisten ainekokoomuksiem valmistamiseksi.

Somatostatiini on tetradekapeptidi käsittäen 10 syklisen dodekapeptidin, jolla on rakenne H-AU-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe- 12 3 4 5 6 7 15 -Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 8 9 10 11 12 13 14 ja jolla on kasvuhormonin vapautumista inhiboivia, 20 insuliinin ja glukagonin vapautumista inhiboivia ja mahaeritystä vähentäviä ominaisuuksia. Sen vaikutus on lyhytaikainen ja tämän lyhytkestoisuusongelman ratkaisemiseksi on valmistettu pitkävaikutteisia somatosta-tiinianalogeja. Nämä yhdisteet on kuitenkin annettava 25 injektiona, mikä voi olla kivuliasta erityisesti, kun anto joudutaan toistamaan.

Maitohapon käytöstä farmaseuttisissa valmisteissa esitetään tekniikan tason kuvauksena julkaisu EP-A-0 211 592, jossa on esitetty orgaanisia happoja 30 esim. etikkahappo ja maitohappo, jotka tuodaan esiin pelkästään tasavertaisina puskuriaineina tPA:lle (human tissue Plasminogen Activator), sekä julkaisu EP-A-0 067 513, jossa on tuotu esiin tyrotropiinia vapauttavaa hormonia (TRH) sisältäviä, ei-parenteraalisia valmis-35 teitä käytettäväksi parenteraalisten valmisteiden tilalla parenteraalisiin valmisteisiin liittyvien epäkohtien poistamiseksi. Ko. valmisteet sisältävät vai- 2 93308 kuttavan aineen lisäksi mm. hydroksikarboksyyli- tai polykarboksyylihappoa, joista on spesifioitu mm. maitohappo .

Nyt on havaittu, että somatostatiinianalogien, 5 erityisesti oktreotidin ja sen johdannaisten parente-raalisilla ainekokoomuksilla on erityisen mielenkiintoisia ominaisuuksia, esim. ne ovat paremmin siedettyjä, jos farmaseuttinen ainekokoomus sisältää maitohappoa.

10 Keksinnölle tunnusomaisten seikkojen osalta viitataan patenttivaatimuksiin.

Esillä oleva keksintö tuo siten esiin menetelmän sellaisen farmaseuttisen ainekokoomuksen valmistamiseksi, joka sisältää somatostatiinianalogia ja maito-15 happoa.

Tässä yhteydessä käytetyllä "analogi"-termillä tarkoitetaan mitä tahansa suoraketjuista tai syklistä polypeptidiä, joka on johdettu luonnossa tavattavasta tetradekapeptidisomatostatiinista siten, että yksi tai 20 useampi tämän luonnon tetradekapeptidin aminohappoyksi-köistä on poistettu ja/tai korvattu yhdellä tai useammalla muulla aminoradikaalilla ja/tai siten, että yksi tai useampi tämän luonnon tetradekapeptidin funktionaa lisistä ryhmistä on korvattu yhdellä tai useammalla 25 muulla isosteerisella ryhmällä. "Analogi"-termi käsittää myös vastaavat sokeritähteen sisältävät johdannaiset. Yleisesti termi käsittää kaikki biologisesti aktiivisen peptidin modifioidut johdannaiset, joilla on laadullisesti samanlainen vaikutus kuin modifioimatto-30 maila somatostatiinipeptidillä. Näistä yhdisteistä käytetään tekstissä myöhemmin nimitystä keksinnön mukaiset yhdisteet.

Sykliset, siltasykliset ja suoraketjuiset somatostatiinianalogit ovat ennestään tunnettuja yhdis-35 teitä. Tällaisia yhdisteitä ja niiden valmistusta on kuvattu patenttijulkaisuissa US 4,310,518 ja 4,235,886, EP-A-1295; 70,021; 113,209; 215,171; 203,031; 214,872; li 3 93308 143,307 ja BE-A-900,089.

Kun keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät sokeritähteen, niin tämä on liittynyt edullisesti N-terminaaliseen aminoryhmään ja/tai ainakin yhteen pep-5 tidisivuketjussa olevaan aminoryhmään, jolloin N-ter-minaaliaminoryhmä on edullisempi. Tällaisia yhdisteitä ja niiden valmistusta on esitetty esim. patenttijulkaisussa WO 88/02756.

Ensisijaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä 10 ovat: A. Kaavojen I - III mukaiset yhdisteet 20 λ S l/l fVyvVv 4 25 30 HO/

<nJ Q H \-H

VWvv\* 35 H I O 2

XI

93308 joissa W on S tai (CH2)e, jossa s on 0, 1 tai 2; toinen subs-tituenteista X ja Z on S ja toinen on S tai CH2; Y on S tai (CH2)t, jossa t on 0, 1 tai 2; Rx ja R2 ovat toi-15 sistaan riippumatta C^alkyyli, bentsyyli, bent- syyli, jossa on yksi tai kaksi C^alkyyli-, halogee- ni-, hydroksi-, amino-, nitro- ja/tai Cx Rlkoksisubstituent-tia, tai C15alkyyli, joka on substituoitu 5- tai 6-jäse-nisellä heterosyklisellä renkaalla; R3 on 3-indolyyli-20 metyyli, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu C alkyylillä, Rikoksilla tai halogeenilla; R^ on C15alkyyli, C^hydroksialkyyli, bentsyyli, karboksi-(C15alkyyli), amino(C^Rlkyyli) tai bentsyyli, jossa on C15alkyyli-, halogeeni-, hydroksi-, amino-, nitro- ja/ 25 tai C1 Rlkoksisubstituentti; R5 on Rlkyyli, bentsyyli tai bentsyyli, jossa on C^.Rlkyyli-, halogeeni-, hydroksi-, amino-, nitro- ja/tai C^Rlkoksisubstituentti.

C3 5alkyyliryhmä voi olla esim. metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, sec-butyyli tai pen-30 tyyli; C15alkoksiryhmä voi olla esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, tert-butoksi tai pen-toksi; halogeeni voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi; ja "5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas" - termi tarkoittaa renkaita, joissa on yksi tai kaksi 35 happi-, typpi- ja/tai rikkiheteroatomia, esim. imidat-solia, furaania, tiatsolia, pyratsolia tai pyridiiniä.

Kaavojen I, II ja III mukaisissa yhdisteissä 5 93308 on useita asymmetrisiä keskuksia, minkä vuoksi näillä yhdisteillä on optisia isomeerejä. Näitä syklisiä hek-sapeptidejä muodostavien erilaisten aminohappojen asymmetriset keskukset voivat olla D- ja L-konfiguraatios-5 sa.

Seuraavassa on esitetty tyypillisiä kaavojen I, II ja III mukaisia somatostatiinin syklisiä heksa-peptidianalogeja: fro-Phe-Trp

N-Me-Ala«Ph#-Trp I J

10 L J Phe-Thr-iys

Phe-Thr-Ly» r n*

Ia | Cys-Phe-Trp 15 i f 1-Cys-Thr - Ly s

Ula 20 Ensisijaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 1) Syklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 2) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 3) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 25 4) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 5) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 6) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 7) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) 8) Syklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) 30 9) Syklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Vai-Trp) 10) Syklo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe) 11) Syklo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)

Ensisijaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä 35 ovat: 12) Syklo-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 13) Syklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 6 93308 14) Syklo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 15) Syklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 16) Syklo-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 17) Syklo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 5 18) Syklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)

Ensisijaisia kaavan III mukaisia yhdisteitä 10 19) Syklo- ((tys-^ys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr) 20) Syklo-(iys-iys-Tyr-D-Trp-Lys-Val) 21) Syklo- ((tys -iys -Tyr-L-Trp-Lys -Vai) 20 I 1 22) Syklo-(Cys-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr) 25 I 1 23) Syklo-(Cys-Cys-Phe-L-Trp-Lys-Thr) 30 24) Syklo-(iys-iys-His-D-Trp-Lys-Thr) 25) Syklo-(iys-iys-His-D-Trp-Lys-Val) 35 26) Syklo-(iys-^ys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr) 40 B. Kaavan IV mukaiset yhdisteet, A' CH-S-Y, Y2-S-CH2

\ I I

N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F IV

45 /

A

jossa A on C^alkyyli, C7_10fenyylialkyyli tai ryhmä, jolla on kaava RCO-, jolloin 50 i) R on vety, Cx nalkyyli, fenyyli tai C7 1Qfenyy- lialkyyli; tai ii) RCO- on a) L- tai D-fenyylialaniinitähde, jonka rengas

II

7 93308 on valinnaisesti substituoitu F, Cl, Br, N02, NH2, OH, C^alkyylillä ja/tai C^alkoksilla, b) luonnon α-aminohappotähde, joka on muu kuin kohdassa a) määritelty tähde, tai vastaava D-aminohap- 5 po, tai c) dipeptiditähde, jossa yksittäiset aminohappotähteet ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu edellä olevissa kohdissa a) ja/tai b) määritellyistä tähteistä; aminohappotähteiden a) ja b) a-aminoryhmän 10 ja dipeptiditähteiden c) N-terminaalisen aminoryhmän ollessa valinnaisesti mono- tai di-C112-alkyloitu, A' on vety, tai A ollessa C3 12alkyyli tai C? 10fenyylialkyyli, niin A' voi olla myös Cx 12alkyyli tai C7_10fenyylialkyyli ; 15 Υχ ja Y2 tarkoittavat yhdessä suoraa sidosta tai Y ja Y2 ovat toisistaan riippumatta vety tai jonkin kaavoista (1) - (5) mukainen radikaali, j*. ^CH2 20 -co-j:-(ch2)b-h -co-da I -co-nhrc

Rb (CH2)n (1) (2) <3) -- -C0-NH-CH-C00R. f .

I /R*\ R

-CO-(NH)p- c -iC*2)r-(0£ (5) R. R9 (A) b q 30 jossa R on metyyli tai etyyli; R. on vety, metyyli tai etyyli; m on kokonaisluku välillä 1 - 4; n on kokonaisluku välillä 1-5; Rc on (C16)alkyyli; Rd tarkoittaa substituenttia, joka on liittynyt 35 luonnon α-aminohapon a-hiiliatomiin (mukaan luki en vety); Re on (C15)alkyyli; Ra' ja Rb' ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai etyyli; 8 93308 R8 ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, (C13)alkyyli tai (C33)alkoksi; p on 0 tai 1; q on 0 tai 1; ja r on 0, 1 tai 2; B on -Phe-, jonka rengas on valinnaisesti substituoitu 5 halogeenilla, N02, NH2, OH, C13alkyylillä ja/tai C1 ..Rikoksilla, tai naftyylialaniini; C on (L)-Trp tai (D)-Trp-, joka on valinnaisesti α-Ν-metyloitu ja jonka bentseenirengas on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, N02, NH2, OH, C3 3alkyylillä ja/tai C3 Rikoksilla; 10 D on -Lys-, TiaLys, yF-Lys, 6F-Lys tai Orn, joka on valinnaisesti α-Ν-metyloitu, tai 4-aminosykloheksyyli-Ala- tai 4-aminosykloheksyyliGlytähde; E on Thr, Ser,

Vai, Phe, Ile tai aminoisobutyrihappotähde; F on ryhmä, jolla on kaava, 15

Rn / -coor7, -ch2or10, -con \ tai 20 R12 Λ -CO-N-L— jossa R7 on vety tai C13alkyyli; R10 on vety tai fysiologisesti hyväksyttävä, fysiologisesti hydroly-30 soituva esteritähde; R on vety, C^alkyyli, fenyyli tai C7_10fenyylialkyyli; R12 on vety, C3_3al-kyyli tai ryhmä, jolla on kaava -CH(R13)- Χχ; R13 on -CH2OH, -(CH2)2-OH, (CH2)3-OH tai -CH(CH3)OH tai se tarkoittaa substituenttia, joka on liittynyt 35 luonnon α-aminohapon β-hiiliatomiin (mukaan luki en vety); ja Χχ on ryhmä, jolla on kaava -COOR?, -CH2OR1q tai

II

9 93308 R14 /

-CO-N

\ 5 R15 jossa R? ja R10 tarkoittavat samaa kuin edellä; Rl4 on vety tai C13alkyyli; ja Ri5 on vety, C3 3alkyyli, fenyyli tai C? lQfenyylialkyyli; ja R16 on vety 10 tai hydroksi; ehdolla, että kun R12 on -CH(R13)-X1, niin Ru on vety tai metyyli; 15 jolloin tähteet B, D ja E ovat L-konfiguraatiossa ja tähteet 2- ja 7-asemassa sekä mahdolliset Y1 4) ja Y} 4) -tähteet ovat toisistaan riippumatta (L)— tai (D)-kon-figuraatiossa.

Kaavan IV mukaisille yhdisteille ovat seuraa-20 vat määrittelyt tai yhdistelmät edullisia.

1. A on C? 1Qfenyylialkyyli, erityisesti fene-tyyli, tai kaavan RCO mukainen ryhmä. A on edullisesti kaavan RCO mukainen ryhmä.

1.1. Edullisesti R on C alkyyli tai C7 1Qfenyy-25 lialkyyli, erityisesti C7 10fenyylialkyyli, edullisimmin fenetyyli, tai RCO on määritelty kohtien a), b) tai c) mukaisesti .

1.2. Kun RCO on kohtien a), b) tai c) määrit-30 telyn mukainen, niin aminohappotähteiden a) ja b) a- aminoryhmä ja dipeptiditähteiden c) N-terminaalinen aminoryhmä on edullisesti alkyloimaton tai mono-C1 _12al-kyloitu, sopivasti -C38alkyloitu, edullisemmin -metyloi-tu. N-terminaali on ensisijaisesti alkyloimaton.

35 1.3. Kun RCO on kohdan a) määrittelyn mukai nen, niin tämä on edullisesti a') L- tai D-fenyyliala-niini- tai -tyrosiinitähde, joka on valinnaisesti mono- 10 93308 N-C^-^alkyloitu. Edullisesti a') on L- tai D-fenyyliala-niinitähde tai L- tai D-N- (C18-alkyyli)-fenyyliala-niinitähde. Ensisijaisesti a') on D-fenyylialaniini tai D-N-(C1ealkyyli)-fenyylialaniinitähde, erityisesti D-5 fenyylialaniini- tai D-(N-metyyli)-fenyylialaniinitähde.

1.4. Kun RCO on kohtien b) tai c) määrittelyn mukainen, niin tähde on edullisesti lipofiilinen. Siten edullisia kohdan b) mukaisia tähteitä ovat b') cr-amino- 10 happotähteet, joissa on hiilivetysivuketju, esim. leu-siini- ja norleusiinitähteet, jotka ovat L- tai D-kon-figuraatiossa, ja edullisia kohdan c) mukaisia tähteitä ovat dipeptiditähteet, joissa yksittäiset aminohappotähteet ovat samoja tai erilaisia ja ne valitaan edellä 15 mainituissa kohdissa a') ja b') määritellyistä aminohappotähteistä .

1.5. RCO on edullisesti määritelty kohdan a)mukaisesti, ja edullisemmin kohdan a') mukaisesti .

20 2. B on B', jossa B’ on Phe tai Tyr, 3. C on C, jossa C on -(D)Trp-, 4. D on D', jossa D' on -Lys-, -MeLys- tai -Lys(e-Me)-, edullisesti -Lys-, 5. E on E',jossa E' on luonnon a-aminohappo- 25 tähde,joka on muu kuin Vai, edullisesti -Thr-, 6. F on F', jossa F’ on ryhmä, jolla on kaava

Ru /

30 -CO-N

\ ,edullisesti ryhmä, jolla on r12

Ru 35 /

kaava -CO-N

\ ch( R13) -X1 li 11 93308 (jolloin Rn=H tai CH3) . Jälkimmäisessä kaavassa on yksikkö -CH(R13)-X1 edullisesti L-konf iguraatiossa. Edullisesti, F' on muu kuin -ThrNH2, kun E’ on Thr.

6.1. Rn on edullisesti vety.

5 6.2. Luonnon aminohapon (so. kaavan H2N-CH(R13) - COOH) a-hiiliatomiin liittyneenä substituenttina R13 on edullisesti -CH2OH, -CH(CH3)-OH, isobutyyli tai bentsyy-li, tai R13 on -(CH2)2-OH tai -(CH2)3-OH. Se on ensisijaisesti -CH2OH tai -CH(CH3)OH.

10 6.3. X3 on edullisesti ryhmä, jolla on kaava

Ru / -CO-N tai -CH2~OR10, ensisijaisesti kaava 15 \ R!5 -CH2~OR10 ja R10 on edullisesti vety tai se on alla olevan kohdan 7 mukaisesti määritelty. Se on ensisijaisesti 20 vety.

7. Fysiologisesti hyväksyttävän, fysiologisesti hydrolysoituvan esterin tähteenä R10 on edullisesti HCO, C2 12alkyylikarbonyyli, C812fenyylialkyylikar-bonyyli tai bentsoyyli.

25 8. 2- ja 7-asemissa olevat tähteet ovat edul lisesti L-konfiguraatiossa.

9. Yj ja Y2 tarkoittavat edullisesti yhdessä suoraa sidosta.

Ensisijainen kaavan IV mukainen yhdiste on 30 yhdiste, jolla on kaava IVa ^ H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-oli joka tunnetaan myös nimellä oktreotidi.

C. Kaavojen V - VIII mukaiset yhdisteet

| | V

H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH

12 93308 [ks. Vale et ai., Metabolism, 2T_, Supp. 1, 139, (1978)]

Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba—

5 _ VI

[ks. EP-patenttijulkaisu No 1295 ja -hakemusjulkaisu No. 78 100 994.9] 10

jMeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe —j VII

15 [ks. Veber et ai., Life Sciences, 3±, 1371-1378 (1984) ja patenttihakemus EP No. 82106205.6 (julkaisuna No.

70 021)] tunnetaan myös nimellä syklo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe).

20 NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala —

|_ VIII

[ks. R.F.Nutt et ai. Klin. Wochenschr. (1986) 64 25 (Suppl. VII) 71-73.]

Kaikkien edellä esitettyjen spesifisiä yhdisteitä sisältävien julkaisujen sisältö on erityisesti liitetty tähän hakemukseen liitteeksi.

Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla esim.

30 vapaassa muodossa, suolamuodossa tai näiden komplek-simuodossa. Happoadditiosuolat voidaan muodostaa esim. orgaanisten, polymeeristen tai epäorgaanisten happojen avulla. Tällaisia happoadditiosuoloja ovat esim. hydro-kloridit ja asetaatit. Kompleksit muodostetaan keksin-35 nön mukaisista yhdisteistä esim. lisäämällä epäorgaanisia aineita, kuten epäorgaanisia suoloja tai hydroksideja, esim. Ca- ja Zn-suoloja, ja/tai lisäämällä polymeerisiä orgaanisia aineita.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet 40 voidaan valmistaa konventionaalisten menetelmien mukaisesti. Niitä käytetään sopivasti asetaattihydraatin muodossa. Tyypilliset peptidikonsentraatiot ovat 85 - 95 %.

Keksinnön mukaisesti farmaseuttinen ainekokoo- il 13 93308 mus sisältää maitohapon ja keksinnön mukaisen yhdisteen lisäksi myös emäksistä yhdistettä, joka valitaan siten, että farmaseuttinen ainekokoomus tulee puskuroiduksi pH-arvoon 4 - 4.5, edullisesti pH-arvoon 4.2.

5 Emäksinen yhdiste on edullisesti natriumhy- droksidi tai natriumvetykarbonaatti. Tällaista yhdis tettä lisätään edullisesti sellainen määrä, joka aikaansaa lopullisessa farmaseuttisessa ainekokoomuksessa edellä esitetyn puskuroidun pH-arvon.

10 Keksinnön mukainen farmaseuttinen ainekokoomus on edullisesti vesipohjainen. Sitä voidaan käyttää samalla tavoin kuin sellaisia tunnettuja ainekokoomuk-sia, jotka ovat esim. etikkahappo- ja natriumasetaat-tipohjäisiä. Se on sopivasti parenteraalista, esim.

15 subkutaanista (ihonalainen) antoa varten. S.c. antoon tarkoitetut tyypilliset annokset sisältävät 0.05 - 1 mg keksinnön mukaista yhdistettä per ml, edullisesti 0.1 -1 mg/ml, annettuna sopivasti kaksi tai yksi kertaa päivässä tai jatkuvana infuusiona. Yhdiste voidaan antaa 20 samoina annoksina ja samalla tavoin kuin muut tunnetut samaa aktiivista ainetta sisältävät ainekokoomukset. Maitohapon suhde keksinnön mukaiseen yhdisteeseen on edullisesti n. 1 : 1 - n. 40 : 1, ensisijaisesti 5 : 1 - 40 : 1. Maitohappoa käytetään sopivasti sen hydraat-25 tina, esim. 88 % puhtaana.

Keksinnön mukainen farmaseuttinen ainekokoomus sisältää miliilitraa kohden tyypillisesti 0.05 - 1 mg keksinnön mukaista yhdistettä, n. 2 - 4 mg maitohappoa, joka on erityisesti hydraattimuodossa (88 % puhtaana), riit-30 tävästi natriumvetykarbonaattia tai natriumhydroksidia aikaansaamaan pH-arvon 4.2 ja steriiliä vettä.

Keksinnön mukainen ainekokoomus voi sisältää myös muita aineosia, esim. säilöntäainetta, kuten fenolia ja/tai isotonisuutta säätävää ainetta, kuten man-35 nitolia tai natriumkloridia. Ainekokoomukseen lisätään edullisesti fenolia, kun se formuloidaan moniannoksi-siksi lääkepulloiksi.

14 93308

Kun mannitolia käytetään säätämään keksinnön mukaisen farmaseuttisen ainekokoomuksen isotonisuutta, niin mannitolimäärä on edullisesti alle 5.5 p-% aine-kokoomuksesta. Mannitolia on sopivasti suhteena man-5 nitoli : maitohappo n. 10 : 1-20 : 1.

Kun natriumkloridia käytetään säätämään isotonisuutta, sen suhde maitohappoon nähden on edullisesti n. 1 : 1 - 20 : 1, edullisesti 2 : 1-10 : 1.

Keksinnön mukainen ainekokoomus voidaan valio mistaa konventionaalisilla menetelmillä, esim. sekoitetaan keskenään halutut määrät somatostatiinianalogia, maitohappoa ja valinnaisesti muita mainittuja aineosia. Somatostatiinianalogi liuotetaan edullisesti ensimmäisenä veteen. Keksinnön mukainen ainekokoomus valmis-15 tetaan edullisesti steriileissä ja aseptisissa olosuhteissa; keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa steriileissä olosuhteissa. Kun keksinnön mukainen ainekokoomus on tarkoitettu parenteraalista antoa varten, erityisesti injektioita varten, niin ampullit 20 tai lääkepullot täytetään keksinnön mukaisella aineella edullisesti aseptisissa olosuhteissa. Farmaseuttinen ainekokoomus voidaan pakata hiilidioksidin tai muun inertin kaasun alla hajoamisen estämiseksi. Pakkaaminen suoritetaan edullisesti hiilidioksidin alla.

25 Injektion jälkeen keksinnön mukainen aineko koomus on lokaalisesti paljon paremmin siedetty kuin vastaava ainekokoomus, joka sisältää etikkahappoa ja natriumasetaattia, esim. yhdistettä IVa sisältävä tunnettu ainekokoomus. Keksinnön mukaisen ainekokoomuksen 30 parenteraalinen anto, esim. subkutaaninen injektio, on erityisesti vähemmän tuskallinen.

Injektion jälkeisen parantuneen lokaalisen siedettävyyden lisäksi keksinnön mukainen yhdiste, joka sisältää pääasiassa polypeptidin somatostatiinianalogi-35 na, omaa hyvät stabiilisuusominaisuudet.

Keksinnön mukainen farmaseuttinen ainekokoomus on erityisen käyttökelpoinen rintasyövän hoidossa.

15 93308

Keksinnön mukainen farmaseuttinen ainekokoomus on erityisen hyödyllinen rintasyövän hoidossa silloin, kun somatostatiinianalogia annetaan s.c., esim. jatkuvana infuusiona. Anto voidaan toteuttaa jatkuvana yli 5 24 h ajan potilaan vielä sietäessä annon.

Seuraavassa on esitetty esimerkkejä ainekokoo- muksista:

Somatostatiinikonsentraatiot per ml 10 1. Ampullit

Esim. 1 Esim. 2 Esim. 3 Esim. 4 A. Oktreotidi* 0.05 mg 0.1 mg 0.2 mg 0.5 mg

Mannitoli 45.0 mg 45.0 mg 45.0 mg 45.0 mg 15 Maitohappo (88 %) 3.4 mg 3.4 mg 3.4 mg 3.4 mg

Natriumvety- karbonaatti 20 saattamaan pH 4.2 pH 4.2 pH 4.2 pH 4.2

Vesi (injekt.

laatu) 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml saakka saakka saakka saakka

Hiilidioksidi q.s. q.s. q.s. q.s.

25

Esim. 5 B. Oktreotidi* 0.2 mg

NaCl 7.5 mg

Maitohappo (88 %) 3.4 mg 30 Natriumvetykarbonaatti saattamaan pH 4.2

Vesi (injektiolaatu) 1 ml saakka

Hiilidioksidi q.s.

35 2. Lääkepullot

Esim. 6

Oktreotidi * 0.2 mg 16 93308

Mannitoli 45.0 mg

Maitohappo (88 %) 3.4 mg

Fenoli 5.0 mg

Natriumvetykarbonaatti 5 saattamaan pH 4.2

Vesi (injektiolaatu) 1 ml saakka

Hiilidioksidi q.s.

* annnettuna asetaattina, peptidipitoisuus 87 %.

10

Ainekokoomukset valmistetaan standardimenetelmin, esim. 50 1 panoksena, jolloin saadaan n. 43 000 1 ml ampullia tai 8400 lääkepulloa, joita valmistettaessa käytetään hiilidioksidia suojakaasuna. Ainekokoo-15 mukset suodatetaan (esim. 0.2 mikronin reikien läpi 0.5 bar paineessa) ja saatetaan ampulleihin tai lääkepul-loihin aseptisissa olosuhteissa.

Il

Claims

93308 PATE NTTIVAATIMUKSET

1. Menetelmä uusien, somatostatiinianalogia sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistamisek-5 si, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään somatostatiinianalogia, joka on vapaassa muodossa, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa tai kompleksin muodossa, maitohappoa ja emäksistä yhdistettä ja että saadun koostumuksen pH on 4 - 4.5.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että maitohapon ja somatosta-tiinianalogin välinen suhde on 1:1 - 40:1.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seokseen lisätään 15 isotonisuutta säätävää ainetta.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään millilitraa kohden 0.05 - 1 mg somatostatiinianalogia, 2 - 4 mg maitohappoa, riittävästi natriumvetykarbonaat- 20 tia tai natriumhydroksidia pH-arvon saattamiseksi 4.2, isotonisuutta säätävää ainetta ja steriiliä vettä.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että somatostatiiniana-logi valitaan kaavojen I - III mukaisista yhdisteistä, 35. r4 σ i 93308 5. f 2 f 10 <χ~ Q H / "H ^wVvv\h2 H &4 O YiVv^Y-,

25. O III joissa W on S tai (CH2)a, jossa s on 0, 1 tai 2; 30 toinen substituenteista X ja Z on S ja toinen on S tai CH2; Y on S tai (CH2)t, jossa t on 0, 1 tai 2; R: ja R2 ovat toisistaan riippumatta C15alkyyli, bent-syyli, bentsyyli, jossa on yksi tai kaksi C^alkyyli-, 35 halogeeni-, hydroksi-, amino-, nitro- ja/tai C15alkoksi-substituenttia, tai C15alkyyli, joka on substituoitu 5-tai 6-jäsenisellä heterosyklisellä renkaalla; 93308 R3 on 3-indolyylimetyyli, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu 5alkyylillä, C1.5alkoksilla tai halogeenilla; R4 on C15alkyyli, C^hydroksialkyyli / bentsyyli, kar-5 boksi-(C15 alkyyli), amino(C15alkyyli) tai bentsyyli, jossa on C^alkyyli-, halogeeni-, hydroksi-, amino-, nitro- ja/tai C1 5alkoksisubstituentti; R5 on C15alkyyli, bentsyyli tai bentsyyli, jossa on C15alkyyli-, halogeeni-, hydroksi-, amino-, nitro-10 ja/tai C1.5 alkoksisubstituentti; kaavan IV mukaisista yhdisteistä,

15 A' CHj-S-Yi Υ,-S-CH, ^ N-iil-CO-B-C-D-E-NH-CH-F / A x jossa 20. on Cx 12alkyyli, C7 1Qfenyylialkyyli tai ryhmä, jolla on kaava RCO-, jolloin i) R on vety, C^alkyyli, fenyyli tai C7_1Q-fenyylialkyyli; tai ii) RCO- on 25 a) L- tai D-fenyylialaniinitähde, jonka rengas on valinnaisesti substituoitu F, Cl, Br, NOz, NH2, OH, C^alkyylillä ja/tai C13alkoksilla, b) luonnon α-aminohappotähde, joka on muu kuin kohdassa a) määritelty tähde, tai vastaava D- 30 aminohappo, tai c) dipeptiditähde, jossa yksittäiset aminohappotähteet ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu edellä olevissa kohdissa a) ja/tai b) määritellyistä tähteistä; aminohappotähteiden a) ja b) a-amino-ryhmän 35 ja dipeptiditähteiden c) N-terminaalisen aminoryhmän ollessa valinnaisesti mono- tai di-C1 12alkyloitu, A1 on vety, tai A ollessa C7 12alkyyli tai 93508 C7 l0fenyylialkyyli, niin A' voi olla myös C7 12alkyyli tai C7_10 fenyylialkyyli; Y1 ja Y2 tarkoittavat yhdessä suoraa sidosta tai Y ja Y2 ovat toisistaan riippumatta vety tai jonkin 5 kaavoista (1) - (5) mukainen radikaali, rn -C0-NHRc -co-cn

10. X. i (CH2)n (2) ^ (1) 15 -C0-NH-CH-C00R, ^ (*\ η/' (M -<ο-(·«ιρ- « <3)\*;1 20. jossa Ra on metyyli tai etyyli; Rb on vety, metyyli tai etyyli; m on kokonaisluku välillä 1-4; 25. on kokonaisluku välillä 1-5; Rc on (C^gjalkyyli; Rd tarkoittaa substituenttia, joka on liittynyt luonnon α-aminohapon a-hiiliatomiin (vety mukaan lukien)

30 He on (Cj.jJalkyyli; Ra' ja Rb' ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai etyyli; Re ja ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, (C13)alkyyli tai (C13)alkoksi; 35. on 0 tai 1; q on 0 tai 1; ja r on 0, 1 tai 2; II 93308 B on -Phe-, jonka rengas on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, N02, NH2, OH, Cx3alkyylillä ja/tai C13-alkoksilla, tai naftyylialaniini; C on (L)-Trp- tai (D)-Trp-, joka on valinnaisesti a-N-5 metyloitu ja jonka bentseenirengas on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, N02, NH2, OH, C13alkyylillä ja/tai C^alkoksilla; D on -Lys-, TiaLys, yF-Lys, 6F-Lys tai Orn, jotka on valinnaisesti a-N-metyloitu, tai 4-aminosykloheksyyli-10 Ala- tai 4-aminosykloheksyyliGly-tähde; E on Thr, Ser, Vai, Phe, Ile tai aminoisobutyrihappo-tähde; F on ryhmä, jolla on kaava, 15 /U -COOR?, -CH2OR10, -CON tai R12 20 2 2, il jossa R7 on vety tai C13alkyyli;

30 R10 on vety tai fysiologisesti hyväksyttävä, fysio logisesti hydrolysoituva esteritähde; Rn on vety, C13alkyyli, fenyyli tai C7_1Qfenyylial-kyyli; R12 on vety, C3 3alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava 35 -CH(Rl3)-Xl#· R13 on -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH tai -CH(CH3)OH tai se tarkoittaa substituenttia, joka on liittynyt luonnon α-aminohapon a-hiiliatomiin (vety mukaan lukien); ja 93308 Χχ on ryhmä, jolla on kaava -COOR?, -CH2OR10 tai 5 -CO-N \ Ri5 jossa

10 R7 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ; R14 on vety tai C3 3alkyyli; ja R15 on vety, C13alkyyli, fenyyli tai C? lQ-fenyy- lialkyyli; ja Rlg on vety tai hydroksi; 15 ehdolla, että kun R12 on -CH(R13)-X1, niin Ru on vety tai metyyli; jolloin tähteet B, D ja E ovat L-konfiguraatiossa ja 20 tähteet 2- ja 7-asemassa sekä mahdolliset Υχ 4) ja Y2 4) -tähteet ovat toisistaan riippumatta (L)- tai (D)— konfiguraatiossa; sekä kaavojen V - VIII mukaisista yhdisteistä, 25 _ H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys OH V 30 |—Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba—| VI 35 |—MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe—| VII 40 NljlePhe-His - (D) Trp-Lys -Vai -Ala—j VIII jotka voivat olla vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai kompleksin muodossa.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 50 tunnettu siitä, että somatostatiinianalogi on kaavan IVa mukainen yhdiste, II 93308 H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-oli 5 vapaassa muodossa, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa tai kompleksin muodossa. 93308