FI93308B - Menetelmä somatostatiinia sisältävän farmaseuttisen ainekoostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä somatostatiinia sisältävän farmaseuttisen ainekoostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93308B FI93308B FI883261A FI883261A FI93308B FI 93308 B FI93308 B FI 93308B FI 883261 A FI883261 A FI 883261A FI 883261 A FI883261 A FI 883261A FI 93308 B FI93308 B FI 93308B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- phe
- hydrogen
- lys
- trp
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
93308
MENETELMÄ SOMATOSTATIINIA SISÄLTÄVÄN FARMASEUTTISEN
AINEKOKOOSTUMUKSEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV EN FARMACEUTISK KOMPOSITION INNEFAT-TANDE EN SOMATOSTATINANALOG 5
Keksintö koskee menetelmää somatostatiiniana-logeja sisältävien farmaseuttisten ainekokoomuksiem valmistamiseksi.
Somatostatiini on tetradekapeptidi käsittäen 10 syklisen dodekapeptidin, jolla on rakenne H-AU-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe- 12 3 4 5 6 7 15 -Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 8 9 10 11 12 13 14 ja jolla on kasvuhormonin vapautumista inhiboivia, 20 insuliinin ja glukagonin vapautumista inhiboivia ja mahaeritystä vähentäviä ominaisuuksia. Sen vaikutus on lyhytaikainen ja tämän lyhytkestoisuusongelman ratkaisemiseksi on valmistettu pitkävaikutteisia somatosta-tiinianalogeja. Nämä yhdisteet on kuitenkin annettava 25 injektiona, mikä voi olla kivuliasta erityisesti, kun anto joudutaan toistamaan.
Maitohapon käytöstä farmaseuttisissa valmisteissa esitetään tekniikan tason kuvauksena julkaisu EP-A-0 211 592, jossa on esitetty orgaanisia happoja 30 esim. etikkahappo ja maitohappo, jotka tuodaan esiin pelkästään tasavertaisina puskuriaineina tPA:lle (human tissue Plasminogen Activator), sekä julkaisu EP-A-0 067 513, jossa on tuotu esiin tyrotropiinia vapauttavaa hormonia (TRH) sisältäviä, ei-parenteraalisia valmis-35 teitä käytettäväksi parenteraalisten valmisteiden tilalla parenteraalisiin valmisteisiin liittyvien epäkohtien poistamiseksi. Ko. valmisteet sisältävät vai- 2 93308 kuttavan aineen lisäksi mm. hydroksikarboksyyli- tai polykarboksyylihappoa, joista on spesifioitu mm. maitohappo .
Nyt on havaittu, että somatostatiinianalogien, 5 erityisesti oktreotidin ja sen johdannaisten parente-raalisilla ainekokoomuksilla on erityisen mielenkiintoisia ominaisuuksia, esim. ne ovat paremmin siedettyjä, jos farmaseuttinen ainekokoomus sisältää maitohappoa.
10 Keksinnölle tunnusomaisten seikkojen osalta viitataan patenttivaatimuksiin.
Esillä oleva keksintö tuo siten esiin menetelmän sellaisen farmaseuttisen ainekokoomuksen valmistamiseksi, joka sisältää somatostatiinianalogia ja maito-15 happoa.
Tässä yhteydessä käytetyllä "analogi"-termillä tarkoitetaan mitä tahansa suoraketjuista tai syklistä polypeptidiä, joka on johdettu luonnossa tavattavasta tetradekapeptidisomatostatiinista siten, että yksi tai 20 useampi tämän luonnon tetradekapeptidin aminohappoyksi-köistä on poistettu ja/tai korvattu yhdellä tai useammalla muulla aminoradikaalilla ja/tai siten, että yksi tai useampi tämän luonnon tetradekapeptidin funktionaa lisistä ryhmistä on korvattu yhdellä tai useammalla 25 muulla isosteerisella ryhmällä. "Analogi"-termi käsittää myös vastaavat sokeritähteen sisältävät johdannaiset. Yleisesti termi käsittää kaikki biologisesti aktiivisen peptidin modifioidut johdannaiset, joilla on laadullisesti samanlainen vaikutus kuin modifioimatto-30 maila somatostatiinipeptidillä. Näistä yhdisteistä käytetään tekstissä myöhemmin nimitystä keksinnön mukaiset yhdisteet.
Sykliset, siltasykliset ja suoraketjuiset somatostatiinianalogit ovat ennestään tunnettuja yhdis-35 teitä. Tällaisia yhdisteitä ja niiden valmistusta on kuvattu patenttijulkaisuissa US 4,310,518 ja 4,235,886, EP-A-1295; 70,021; 113,209; 215,171; 203,031; 214,872; li 3 93308 143,307 ja BE-A-900,089.
Kun keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät sokeritähteen, niin tämä on liittynyt edullisesti N-terminaaliseen aminoryhmään ja/tai ainakin yhteen pep-5 tidisivuketjussa olevaan aminoryhmään, jolloin N-ter-minaaliaminoryhmä on edullisempi. Tällaisia yhdisteitä ja niiden valmistusta on esitetty esim. patenttijulkaisussa WO 88/02756.
Ensisijaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä 10 ovat: A. Kaavojen I - III mukaiset yhdisteet 20 λ S l/l fVyvVv 4 25 30 HO/
<nJ Q H \-H
VWvv\* 35 H I O 2
XI
93308 joissa W on S tai (CH2)e, jossa s on 0, 1 tai 2; toinen subs-tituenteista X ja Z on S ja toinen on S tai CH2; Y on S tai (CH2)t, jossa t on 0, 1 tai 2; Rx ja R2 ovat toi-15 sistaan riippumatta C^alkyyli, bentsyyli, bent- syyli, jossa on yksi tai kaksi C^alkyyli-, halogee- ni-, hydroksi-, amino-, nitro- ja/tai Cx Rlkoksisubstituent-tia, tai C15alkyyli, joka on substituoitu 5- tai 6-jäse-nisellä heterosyklisellä renkaalla; R3 on 3-indolyyli-20 metyyli, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu C alkyylillä, Rikoksilla tai halogeenilla; R^ on C15alkyyli, C^hydroksialkyyli, bentsyyli, karboksi-(C15alkyyli), amino(C^Rlkyyli) tai bentsyyli, jossa on C15alkyyli-, halogeeni-, hydroksi-, amino-, nitro- ja/ 25 tai C1 Rlkoksisubstituentti; R5 on Rlkyyli, bentsyyli tai bentsyyli, jossa on C^.Rlkyyli-, halogeeni-, hydroksi-, amino-, nitro- ja/tai C^Rlkoksisubstituentti.
C3 5alkyyliryhmä voi olla esim. metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, sec-butyyli tai pen-30 tyyli; C15alkoksiryhmä voi olla esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, tert-butoksi tai pen-toksi; halogeeni voi olla fluori, kloori, bromi tai jodi; ja "5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas" - termi tarkoittaa renkaita, joissa on yksi tai kaksi 35 happi-, typpi- ja/tai rikkiheteroatomia, esim. imidat-solia, furaania, tiatsolia, pyratsolia tai pyridiiniä.
Kaavojen I, II ja III mukaisissa yhdisteissä 5 93308 on useita asymmetrisiä keskuksia, minkä vuoksi näillä yhdisteillä on optisia isomeerejä. Näitä syklisiä hek-sapeptidejä muodostavien erilaisten aminohappojen asymmetriset keskukset voivat olla D- ja L-konfiguraatios-5 sa.
Seuraavassa on esitetty tyypillisiä kaavojen I, II ja III mukaisia somatostatiinin syklisiä heksa-peptidianalogeja: fro-Phe-Trp
N-Me-Ala«Ph#-Trp I J
10 L J Phe-Thr-iys
Phe-Thr-Ly» r n*
Ia | Cys-Phe-Trp 15 i f 1-Cys-Thr - Ly s
Ula 20 Ensisijaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 1) Syklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 2) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 3) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 25 4) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 5) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 6) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 7) Syklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) 8) Syklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) 30 9) Syklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Vai-Trp) 10) Syklo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe) 11) Syklo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)
Ensisijaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä 35 ovat: 12) Syklo-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 13) Syklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 6 93308 14) Syklo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 15) Syklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 16) Syklo-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 17) Syklo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 5 18) Syklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
Ensisijaisia kaavan III mukaisia yhdisteitä 10 19) Syklo- ((tys-^ys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr) 20) Syklo-(iys-iys-Tyr-D-Trp-Lys-Val) 21) Syklo- ((tys -iys -Tyr-L-Trp-Lys -Vai) 20 I 1 22) Syklo-(Cys-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr) 25 I 1 23) Syklo-(Cys-Cys-Phe-L-Trp-Lys-Thr) 30 24) Syklo-(iys-iys-His-D-Trp-Lys-Thr) 25) Syklo-(iys-iys-His-D-Trp-Lys-Val) 35 26) Syklo-(iys-^ys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr) 40 B. Kaavan IV mukaiset yhdisteet, A' CH-S-Y, Y2-S-CH2
\ I I
N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F IV
45 /
A
jossa A on C^alkyyli, C7_10fenyylialkyyli tai ryhmä, jolla on kaava RCO-, jolloin 50 i) R on vety, Cx nalkyyli, fenyyli tai C7 1Qfenyy- lialkyyli; tai ii) RCO- on a) L- tai D-fenyylialaniinitähde, jonka rengas
II
7 93308 on valinnaisesti substituoitu F, Cl, Br, N02, NH2, OH, C^alkyylillä ja/tai C^alkoksilla, b) luonnon α-aminohappotähde, joka on muu kuin kohdassa a) määritelty tähde, tai vastaava D-aminohap- 5 po, tai c) dipeptiditähde, jossa yksittäiset aminohappotähteet ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu edellä olevissa kohdissa a) ja/tai b) määritellyistä tähteistä; aminohappotähteiden a) ja b) a-aminoryhmän 10 ja dipeptiditähteiden c) N-terminaalisen aminoryhmän ollessa valinnaisesti mono- tai di-C112-alkyloitu, A' on vety, tai A ollessa C3 12alkyyli tai C? 10fenyylialkyyli, niin A' voi olla myös Cx 12alkyyli tai C7_10fenyylialkyyli ; 15 Υχ ja Y2 tarkoittavat yhdessä suoraa sidosta tai Y ja Y2 ovat toisistaan riippumatta vety tai jonkin kaavoista (1) - (5) mukainen radikaali, j*. ^CH2 20 -co-j:-(ch2)b-h -co-da I -co-nhrc
Rb (CH2)n (1) (2) <3) -- -C0-NH-CH-C00R. f .
I /R*\ R
-CO-(NH)p- c -iC*2)r-(0£ (5) R. R9 (A) b q 30 jossa R on metyyli tai etyyli; R. on vety, metyyli tai etyyli; m on kokonaisluku välillä 1 - 4; n on kokonaisluku välillä 1-5; Rc on (C16)alkyyli; Rd tarkoittaa substituenttia, joka on liittynyt 35 luonnon α-aminohapon a-hiiliatomiin (mukaan luki en vety); Re on (C15)alkyyli; Ra' ja Rb' ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai etyyli; 8 93308 R8 ja Rg ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, (C13)alkyyli tai (C33)alkoksi; p on 0 tai 1; q on 0 tai 1; ja r on 0, 1 tai 2; B on -Phe-, jonka rengas on valinnaisesti substituoitu 5 halogeenilla, N02, NH2, OH, C13alkyylillä ja/tai C1 ..Rikoksilla, tai naftyylialaniini; C on (L)-Trp tai (D)-Trp-, joka on valinnaisesti α-Ν-metyloitu ja jonka bentseenirengas on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, N02, NH2, OH, C3 3alkyylillä ja/tai C3 Rikoksilla; 10 D on -Lys-, TiaLys, yF-Lys, 6F-Lys tai Orn, joka on valinnaisesti α-Ν-metyloitu, tai 4-aminosykloheksyyli-Ala- tai 4-aminosykloheksyyliGlytähde; E on Thr, Ser,
Vai, Phe, Ile tai aminoisobutyrihappotähde; F on ryhmä, jolla on kaava, 15
Rn / -coor7, -ch2or10, -con \ tai 20 R12 Λ -CO-N-L— jossa R7 on vety tai C13alkyyli; R10 on vety tai fysiologisesti hyväksyttävä, fysiologisesti hydroly-30 soituva esteritähde; R on vety, C^alkyyli, fenyyli tai C7_10fenyylialkyyli; R12 on vety, C3_3al-kyyli tai ryhmä, jolla on kaava -CH(R13)- Χχ; R13 on -CH2OH, -(CH2)2-OH, (CH2)3-OH tai -CH(CH3)OH tai se tarkoittaa substituenttia, joka on liittynyt 35 luonnon α-aminohapon β-hiiliatomiin (mukaan luki en vety); ja Χχ on ryhmä, jolla on kaava -COOR?, -CH2OR1q tai
II
9 93308 R14 /
-CO-N
\ 5 R15 jossa R? ja R10 tarkoittavat samaa kuin edellä; Rl4 on vety tai C13alkyyli; ja Ri5 on vety, C3 3alkyyli, fenyyli tai C? lQfenyylialkyyli; ja R16 on vety 10 tai hydroksi; ehdolla, että kun R12 on -CH(R13)-X1, niin Ru on vety tai metyyli; 15 jolloin tähteet B, D ja E ovat L-konfiguraatiossa ja tähteet 2- ja 7-asemassa sekä mahdolliset Y1 4) ja Y} 4) -tähteet ovat toisistaan riippumatta (L)— tai (D)-kon-figuraatiossa.
Kaavan IV mukaisille yhdisteille ovat seuraa-20 vat määrittelyt tai yhdistelmät edullisia.
1. A on C? 1Qfenyylialkyyli, erityisesti fene-tyyli, tai kaavan RCO mukainen ryhmä. A on edullisesti kaavan RCO mukainen ryhmä.
1.1. Edullisesti R on C alkyyli tai C7 1Qfenyy-25 lialkyyli, erityisesti C7 10fenyylialkyyli, edullisimmin fenetyyli, tai RCO on määritelty kohtien a), b) tai c) mukaisesti .
1.2. Kun RCO on kohtien a), b) tai c) määrit-30 telyn mukainen, niin aminohappotähteiden a) ja b) a- aminoryhmä ja dipeptiditähteiden c) N-terminaalinen aminoryhmä on edullisesti alkyloimaton tai mono-C1 _12al-kyloitu, sopivasti -C38alkyloitu, edullisemmin -metyloi-tu. N-terminaali on ensisijaisesti alkyloimaton.
35 1.3. Kun RCO on kohdan a) määrittelyn mukai nen, niin tämä on edullisesti a') L- tai D-fenyyliala-niini- tai -tyrosiinitähde, joka on valinnaisesti mono- 10 93308 N-C^-^alkyloitu. Edullisesti a') on L- tai D-fenyyliala-niinitähde tai L- tai D-N- (C18-alkyyli)-fenyyliala-niinitähde. Ensisijaisesti a') on D-fenyylialaniini tai D-N-(C1ealkyyli)-fenyylialaniinitähde, erityisesti D-5 fenyylialaniini- tai D-(N-metyyli)-fenyylialaniinitähde.
1.4. Kun RCO on kohtien b) tai c) määrittelyn mukainen, niin tähde on edullisesti lipofiilinen. Siten edullisia kohdan b) mukaisia tähteitä ovat b') cr-amino- 10 happotähteet, joissa on hiilivetysivuketju, esim. leu-siini- ja norleusiinitähteet, jotka ovat L- tai D-kon-figuraatiossa, ja edullisia kohdan c) mukaisia tähteitä ovat dipeptiditähteet, joissa yksittäiset aminohappotähteet ovat samoja tai erilaisia ja ne valitaan edellä 15 mainituissa kohdissa a') ja b') määritellyistä aminohappotähteistä .
1.5. RCO on edullisesti määritelty kohdan a)mukaisesti, ja edullisemmin kohdan a') mukaisesti .
20 2. B on B', jossa B’ on Phe tai Tyr, 3. C on C, jossa C on -(D)Trp-, 4. D on D', jossa D' on -Lys-, -MeLys- tai -Lys(e-Me)-, edullisesti -Lys-, 5. E on E',jossa E' on luonnon a-aminohappo- 25 tähde,joka on muu kuin Vai, edullisesti -Thr-, 6. F on F', jossa F’ on ryhmä, jolla on kaava
Ru /
30 -CO-N
\ ,edullisesti ryhmä, jolla on r12
Ru 35 /
kaava -CO-N
\ ch( R13) -X1 li 11 93308 (jolloin Rn=H tai CH3) . Jälkimmäisessä kaavassa on yksikkö -CH(R13)-X1 edullisesti L-konf iguraatiossa. Edullisesti, F' on muu kuin -ThrNH2, kun E’ on Thr.
6.1. Rn on edullisesti vety.
5 6.2. Luonnon aminohapon (so. kaavan H2N-CH(R13) - COOH) a-hiiliatomiin liittyneenä substituenttina R13 on edullisesti -CH2OH, -CH(CH3)-OH, isobutyyli tai bentsyy-li, tai R13 on -(CH2)2-OH tai -(CH2)3-OH. Se on ensisijaisesti -CH2OH tai -CH(CH3)OH.
10 6.3. X3 on edullisesti ryhmä, jolla on kaava
Ru / -CO-N tai -CH2~OR10, ensisijaisesti kaava 15 \ R!5 -CH2~OR10 ja R10 on edullisesti vety tai se on alla olevan kohdan 7 mukaisesti määritelty. Se on ensisijaisesti 20 vety.
7. Fysiologisesti hyväksyttävän, fysiologisesti hydrolysoituvan esterin tähteenä R10 on edullisesti HCO, C2 12alkyylikarbonyyli, C812fenyylialkyylikar-bonyyli tai bentsoyyli.
25 8. 2- ja 7-asemissa olevat tähteet ovat edul lisesti L-konfiguraatiossa.
9. Yj ja Y2 tarkoittavat edullisesti yhdessä suoraa sidosta.
Ensisijainen kaavan IV mukainen yhdiste on 30 yhdiste, jolla on kaava IVa ^ H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-oli joka tunnetaan myös nimellä oktreotidi.
C. Kaavojen V - VIII mukaiset yhdisteet
| | V
H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH
12 93308 [ks. Vale et ai., Metabolism, 2T_, Supp. 1, 139, (1978)]
Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba—
5 _ VI
[ks. EP-patenttijulkaisu No 1295 ja -hakemusjulkaisu No. 78 100 994.9] 10
jMeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe —j VII
15 [ks. Veber et ai., Life Sciences, 3±, 1371-1378 (1984) ja patenttihakemus EP No. 82106205.6 (julkaisuna No.
70 021)] tunnetaan myös nimellä syklo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe).
20 NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala —
|_ VIII
[ks. R.F.Nutt et ai. Klin. Wochenschr. (1986) 64 25 (Suppl. VII) 71-73.]
Kaikkien edellä esitettyjen spesifisiä yhdisteitä sisältävien julkaisujen sisältö on erityisesti liitetty tähän hakemukseen liitteeksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla esim.
30 vapaassa muodossa, suolamuodossa tai näiden komplek-simuodossa. Happoadditiosuolat voidaan muodostaa esim. orgaanisten, polymeeristen tai epäorgaanisten happojen avulla. Tällaisia happoadditiosuoloja ovat esim. hydro-kloridit ja asetaatit. Kompleksit muodostetaan keksin-35 nön mukaisista yhdisteistä esim. lisäämällä epäorgaanisia aineita, kuten epäorgaanisia suoloja tai hydroksideja, esim. Ca- ja Zn-suoloja, ja/tai lisäämällä polymeerisiä orgaanisia aineita.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet 40 voidaan valmistaa konventionaalisten menetelmien mukaisesti. Niitä käytetään sopivasti asetaattihydraatin muodossa. Tyypilliset peptidikonsentraatiot ovat 85 - 95 %.
Keksinnön mukaisesti farmaseuttinen ainekokoo- il 13 93308 mus sisältää maitohapon ja keksinnön mukaisen yhdisteen lisäksi myös emäksistä yhdistettä, joka valitaan siten, että farmaseuttinen ainekokoomus tulee puskuroiduksi pH-arvoon 4 - 4.5, edullisesti pH-arvoon 4.2.
5 Emäksinen yhdiste on edullisesti natriumhy- droksidi tai natriumvetykarbonaatti. Tällaista yhdis tettä lisätään edullisesti sellainen määrä, joka aikaansaa lopullisessa farmaseuttisessa ainekokoomuksessa edellä esitetyn puskuroidun pH-arvon.
10 Keksinnön mukainen farmaseuttinen ainekokoomus on edullisesti vesipohjainen. Sitä voidaan käyttää samalla tavoin kuin sellaisia tunnettuja ainekokoomuk-sia, jotka ovat esim. etikkahappo- ja natriumasetaat-tipohjäisiä. Se on sopivasti parenteraalista, esim.
15 subkutaanista (ihonalainen) antoa varten. S.c. antoon tarkoitetut tyypilliset annokset sisältävät 0.05 - 1 mg keksinnön mukaista yhdistettä per ml, edullisesti 0.1 -1 mg/ml, annettuna sopivasti kaksi tai yksi kertaa päivässä tai jatkuvana infuusiona. Yhdiste voidaan antaa 20 samoina annoksina ja samalla tavoin kuin muut tunnetut samaa aktiivista ainetta sisältävät ainekokoomukset. Maitohapon suhde keksinnön mukaiseen yhdisteeseen on edullisesti n. 1 : 1 - n. 40 : 1, ensisijaisesti 5 : 1 - 40 : 1. Maitohappoa käytetään sopivasti sen hydraat-25 tina, esim. 88 % puhtaana.
Keksinnön mukainen farmaseuttinen ainekokoomus sisältää miliilitraa kohden tyypillisesti 0.05 - 1 mg keksinnön mukaista yhdistettä, n. 2 - 4 mg maitohappoa, joka on erityisesti hydraattimuodossa (88 % puhtaana), riit-30 tävästi natriumvetykarbonaattia tai natriumhydroksidia aikaansaamaan pH-arvon 4.2 ja steriiliä vettä.
Keksinnön mukainen ainekokoomus voi sisältää myös muita aineosia, esim. säilöntäainetta, kuten fenolia ja/tai isotonisuutta säätävää ainetta, kuten man-35 nitolia tai natriumkloridia. Ainekokoomukseen lisätään edullisesti fenolia, kun se formuloidaan moniannoksi-siksi lääkepulloiksi.
14 93308
Kun mannitolia käytetään säätämään keksinnön mukaisen farmaseuttisen ainekokoomuksen isotonisuutta, niin mannitolimäärä on edullisesti alle 5.5 p-% aine-kokoomuksesta. Mannitolia on sopivasti suhteena man-5 nitoli : maitohappo n. 10 : 1-20 : 1.
Kun natriumkloridia käytetään säätämään isotonisuutta, sen suhde maitohappoon nähden on edullisesti n. 1 : 1 - 20 : 1, edullisesti 2 : 1-10 : 1.
Keksinnön mukainen ainekokoomus voidaan valio mistaa konventionaalisilla menetelmillä, esim. sekoitetaan keskenään halutut määrät somatostatiinianalogia, maitohappoa ja valinnaisesti muita mainittuja aineosia. Somatostatiinianalogi liuotetaan edullisesti ensimmäisenä veteen. Keksinnön mukainen ainekokoomus valmis-15 tetaan edullisesti steriileissä ja aseptisissa olosuhteissa; keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa steriileissä olosuhteissa. Kun keksinnön mukainen ainekokoomus on tarkoitettu parenteraalista antoa varten, erityisesti injektioita varten, niin ampullit 20 tai lääkepullot täytetään keksinnön mukaisella aineella edullisesti aseptisissa olosuhteissa. Farmaseuttinen ainekokoomus voidaan pakata hiilidioksidin tai muun inertin kaasun alla hajoamisen estämiseksi. Pakkaaminen suoritetaan edullisesti hiilidioksidin alla.
25 Injektion jälkeen keksinnön mukainen aineko koomus on lokaalisesti paljon paremmin siedetty kuin vastaava ainekokoomus, joka sisältää etikkahappoa ja natriumasetaattia, esim. yhdistettä IVa sisältävä tunnettu ainekokoomus. Keksinnön mukaisen ainekokoomuksen 30 parenteraalinen anto, esim. subkutaaninen injektio, on erityisesti vähemmän tuskallinen.
Injektion jälkeisen parantuneen lokaalisen siedettävyyden lisäksi keksinnön mukainen yhdiste, joka sisältää pääasiassa polypeptidin somatostatiinianalogi-35 na, omaa hyvät stabiilisuusominaisuudet.
Keksinnön mukainen farmaseuttinen ainekokoomus on erityisen käyttökelpoinen rintasyövän hoidossa.
15 93308
Keksinnön mukainen farmaseuttinen ainekokoomus on erityisen hyödyllinen rintasyövän hoidossa silloin, kun somatostatiinianalogia annetaan s.c., esim. jatkuvana infuusiona. Anto voidaan toteuttaa jatkuvana yli 5 24 h ajan potilaan vielä sietäessä annon.
Seuraavassa on esitetty esimerkkejä ainekokoo- muksista:
Somatostatiinikonsentraatiot per ml 10 1. Ampullit
Esim. 1 Esim. 2 Esim. 3 Esim. 4 A. Oktreotidi* 0.05 mg 0.1 mg 0.2 mg 0.5 mg
Mannitoli 45.0 mg 45.0 mg 45.0 mg 45.0 mg 15 Maitohappo (88 %) 3.4 mg 3.4 mg 3.4 mg 3.4 mg
Natriumvety- karbonaatti 20 saattamaan pH 4.2 pH 4.2 pH 4.2 pH 4.2
Vesi (injekt.
laatu) 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml saakka saakka saakka saakka
Hiilidioksidi q.s. q.s. q.s. q.s.
25
Esim. 5 B. Oktreotidi* 0.2 mg
NaCl 7.5 mg
Maitohappo (88 %) 3.4 mg 30 Natriumvetykarbonaatti saattamaan pH 4.2
Vesi (injektiolaatu) 1 ml saakka
Hiilidioksidi q.s.
35 2. Lääkepullot
Esim. 6
Oktreotidi * 0.2 mg 16 93308
Mannitoli 45.0 mg
Maitohappo (88 %) 3.4 mg
Fenoli 5.0 mg
Natriumvetykarbonaatti 5 saattamaan pH 4.2
Vesi (injektiolaatu) 1 ml saakka
Hiilidioksidi q.s.
* annnettuna asetaattina, peptidipitoisuus 87 %.
10
Ainekokoomukset valmistetaan standardimenetelmin, esim. 50 1 panoksena, jolloin saadaan n. 43 000 1 ml ampullia tai 8400 lääkepulloa, joita valmistettaessa käytetään hiilidioksidia suojakaasuna. Ainekokoo-15 mukset suodatetaan (esim. 0.2 mikronin reikien läpi 0.5 bar paineessa) ja saatetaan ampulleihin tai lääkepul-loihin aseptisissa olosuhteissa.
Il
Claims (6)
1. Menetelmä uusien, somatostatiinianalogia sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistamisek-5 si, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään somatostatiinianalogia, joka on vapaassa muodossa, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa tai kompleksin muodossa, maitohappoa ja emäksistä yhdistettä ja että saadun koostumuksen pH on 4 - 4.5.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että maitohapon ja somatosta-tiinianalogin välinen suhde on 1:1 - 40:1.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seokseen lisätään 15 isotonisuutta säätävää ainetta.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään millilitraa kohden 0.05 - 1 mg somatostatiinianalogia, 2 - 4 mg maitohappoa, riittävästi natriumvetykarbonaat- 20 tia tai natriumhydroksidia pH-arvon saattamiseksi 4.2, isotonisuutta säätävää ainetta ja steriiliä vettä.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että somatostatiiniana-logi valitaan kaavojen I - III mukaisista yhdisteistä, 35. r4 σ i 93308 5. f 2 f 10 <χ~ Q H / "H ^wVvv\h2 H &4 O YiVv^Y-,
25. O III joissa W on S tai (CH2)a, jossa s on 0, 1 tai 2; 30 toinen substituenteista X ja Z on S ja toinen on S tai CH2; Y on S tai (CH2)t, jossa t on 0, 1 tai 2; R: ja R2 ovat toisistaan riippumatta C15alkyyli, bent-syyli, bentsyyli, jossa on yksi tai kaksi C^alkyyli-, 35 halogeeni-, hydroksi-, amino-, nitro- ja/tai C15alkoksi-substituenttia, tai C15alkyyli, joka on substituoitu 5-tai 6-jäsenisellä heterosyklisellä renkaalla; 93308 R3 on 3-indolyylimetyyli, joka on substituoimaton tai joka on substituoitu 5alkyylillä, C1.5alkoksilla tai halogeenilla; R4 on C15alkyyli, C^hydroksialkyyli / bentsyyli, kar-5 boksi-(C15 alkyyli), amino(C15alkyyli) tai bentsyyli, jossa on C^alkyyli-, halogeeni-, hydroksi-, amino-, nitro- ja/tai C1 5alkoksisubstituentti; R5 on C15alkyyli, bentsyyli tai bentsyyli, jossa on C15alkyyli-, halogeeni-, hydroksi-, amino-, nitro-10 ja/tai C1.5 alkoksisubstituentti; kaavan IV mukaisista yhdisteistä,
15 A' CHj-S-Yi Υ,-S-CH, ^ N-iil-CO-B-C-D-E-NH-CH-F / A x jossa 20. on Cx 12alkyyli, C7 1Qfenyylialkyyli tai ryhmä, jolla on kaava RCO-, jolloin i) R on vety, C^alkyyli, fenyyli tai C7_1Q-fenyylialkyyli; tai ii) RCO- on 25 a) L- tai D-fenyylialaniinitähde, jonka rengas on valinnaisesti substituoitu F, Cl, Br, NOz, NH2, OH, C^alkyylillä ja/tai C13alkoksilla, b) luonnon α-aminohappotähde, joka on muu kuin kohdassa a) määritelty tähde, tai vastaava D- 30 aminohappo, tai c) dipeptiditähde, jossa yksittäiset aminohappotähteet ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu edellä olevissa kohdissa a) ja/tai b) määritellyistä tähteistä; aminohappotähteiden a) ja b) a-amino-ryhmän 35 ja dipeptiditähteiden c) N-terminaalisen aminoryhmän ollessa valinnaisesti mono- tai di-C1 12alkyloitu, A1 on vety, tai A ollessa C7 12alkyyli tai 93508 C7 l0fenyylialkyyli, niin A' voi olla myös C7 12alkyyli tai C7_10 fenyylialkyyli; Y1 ja Y2 tarkoittavat yhdessä suoraa sidosta tai Y ja Y2 ovat toisistaan riippumatta vety tai jonkin 5 kaavoista (1) - (5) mukainen radikaali, rn -C0-NHRc -co-cn
10. X. i (CH2)n (2) ^ (1) 15 -C0-NH-CH-C00R, ^ (*\ η/' (M -<ο-(·«ιρ- « <3)\*;1 20. jossa Ra on metyyli tai etyyli; Rb on vety, metyyli tai etyyli; m on kokonaisluku välillä 1-4; 25. on kokonaisluku välillä 1-5; Rc on (C^gjalkyyli; Rd tarkoittaa substituenttia, joka on liittynyt luonnon α-aminohapon a-hiiliatomiin (vety mukaan lukien)
30 He on (Cj.jJalkyyli; Ra' ja Rb' ovat toisistaan riippumatta vety, metyyli tai etyyli; Re ja ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, (C13)alkyyli tai (C13)alkoksi; 35. on 0 tai 1; q on 0 tai 1; ja r on 0, 1 tai 2; II 93308 B on -Phe-, jonka rengas on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, N02, NH2, OH, Cx3alkyylillä ja/tai C13-alkoksilla, tai naftyylialaniini; C on (L)-Trp- tai (D)-Trp-, joka on valinnaisesti a-N-5 metyloitu ja jonka bentseenirengas on valinnaisesti substituoitu halogeenilla, N02, NH2, OH, C13alkyylillä ja/tai C^alkoksilla; D on -Lys-, TiaLys, yF-Lys, 6F-Lys tai Orn, jotka on valinnaisesti a-N-metyloitu, tai 4-aminosykloheksyyli-10 Ala- tai 4-aminosykloheksyyliGly-tähde; E on Thr, Ser, Vai, Phe, Ile tai aminoisobutyrihappo-tähde; F on ryhmä, jolla on kaava, 15 /U -COOR?, -CH2OR10, -CON tai R12 20 2 2, il jossa R7 on vety tai C13alkyyli;
30 R10 on vety tai fysiologisesti hyväksyttävä, fysio logisesti hydrolysoituva esteritähde; Rn on vety, C13alkyyli, fenyyli tai C7_1Qfenyylial-kyyli; R12 on vety, C3 3alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava 35 -CH(Rl3)-Xl#· R13 on -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH tai -CH(CH3)OH tai se tarkoittaa substituenttia, joka on liittynyt luonnon α-aminohapon a-hiiliatomiin (vety mukaan lukien); ja 93308 Χχ on ryhmä, jolla on kaava -COOR?, -CH2OR10 tai 5 -CO-N \ Ri5 jossa
10 R7 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ; R14 on vety tai C3 3alkyyli; ja R15 on vety, C13alkyyli, fenyyli tai C? lQ-fenyy- lialkyyli; ja Rlg on vety tai hydroksi; 15 ehdolla, että kun R12 on -CH(R13)-X1, niin Ru on vety tai metyyli; jolloin tähteet B, D ja E ovat L-konfiguraatiossa ja 20 tähteet 2- ja 7-asemassa sekä mahdolliset Υχ 4) ja Y2 4) -tähteet ovat toisistaan riippumatta (L)- tai (D)— konfiguraatiossa; sekä kaavojen V - VIII mukaisista yhdisteistä, 25 _ H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys OH V 30 |—Asn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gaba—| VI 35 |—MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe—| VII 40 NljlePhe-His - (D) Trp-Lys -Vai -Ala—j VIII jotka voivat olla vapaassa muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai kompleksin muodossa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 50 tunnettu siitä, että somatostatiinianalogi on kaavan IVa mukainen yhdiste, II 93308 H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-oli 5 vapaassa muodossa, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodossa tai kompleksin muodossa. 93308
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8716326 | 1987-07-10 | ||
| GB878716324A GB8716324D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
| GB878716326A GB8716326D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
| GB8716324 | 1987-07-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883261A0 FI883261A0 (fi) | 1988-07-08 |
| FI883261A FI883261A (fi) | 1989-01-11 |
| FI93308B true FI93308B (fi) | 1994-12-15 |
| FI93308C FI93308C (fi) | 1995-03-27 |
Family
ID=26292476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883261A FI93308C (fi) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Menetelmä somatostatiinia sisältävän farmaseuttisen ainekoostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5753618A (fi) |
| JP (1) | JP2578477B2 (fi) |
| AU (1) | AU618270B2 (fi) |
| BE (1) | BE1001079A4 (fi) |
| CA (1) | CA1328402C (fi) |
| CH (1) | CH677449A5 (fi) |
| CS (1) | CS411591A3 (fi) |
| CY (2) | CY1632A (fi) |
| DE (2) | DE3822557C2 (fi) |
| DK (2) | DK174125B1 (fi) |
| ES (1) | ES2010561A6 (fi) |
| FI (1) | FI93308C (fi) |
| FR (1) | FR2617714B1 (fi) |
| GB (1) | GB2208200B (fi) |
| GR (1) | GR1000172B (fi) |
| HK (1) | HK16492A (fi) |
| HU (1) | HU203480B (fi) |
| IE (1) | IE61908B1 (fi) |
| IL (1) | IL87044A0 (fi) |
| LU (1) | LU87268A1 (fi) |
| MY (2) | MY103746A (fi) |
| NL (1) | NL194823C (fi) |
| NO (1) | NO179359C (fi) |
| NZ (1) | NZ225340A (fi) |
| PT (1) | PT87957B (fi) |
| SE (2) | SE503191C2 (fi) |
| SG (1) | SG3692G (fi) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8813339D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| US5626945A (en) * | 1993-09-28 | 1997-05-06 | International Paper Company | Repulpable, water repellant paperboard |
| US6355613B1 (en) * | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
| WO1998008528A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
| ES2167189B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Lipotec Sa | Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos |
| US6316414B1 (en) | 2000-07-31 | 2001-11-13 | Dabur Research Foundation | Somatostatin analogs for the treatment of cancer |
| PT2062914E (pt) * | 2001-06-08 | 2014-07-18 | Ipsen Pharma Sas | Análogos quiméricos de somatostatina-dopamina |
| TWI287986B (en) * | 2001-12-13 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome |
| US20030207811A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Schrier Bruce K. | Method of treating retinopathy of prematurity using somatostatin analogs |
| PT1787658E (pt) | 2005-11-10 | 2012-06-22 | Chemi Spa | Formulações de libertação sustentada de análogos de somatostatina inibidores da hormona do crescimento |
| JP2009532346A (ja) * | 2006-03-31 | 2009-09-10 | イラスマス・ユニバーシティ・メディカル・センター・ロッテルダム | 腫瘍増殖制御のための新規組成物 |
| US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| WO2008039482A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
| US20090325863A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-31 | Kleinberg David L | Somatostatin analogs and IGF-I inhibition for breast cancer prevention |
| GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
| GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
| US8629103B2 (en) * | 2010-12-02 | 2014-01-14 | New York University | Treatment of non-proliferative cystic disease of the breast |
| CN109248310B (zh) * | 2011-06-02 | 2022-07-01 | 加利福尼亚大学董事会 | 利用θ-防御素的炎性蛋白酶的阻断 |
| JP2016503402A (ja) | 2012-11-01 | 2016-02-04 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． | ソマトスタチン類似体及びそのダイマー |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH621770A5 (en) * | 1976-02-23 | 1981-02-27 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel peptide compounds |
| DE2860734D1 (en) * | 1977-06-08 | 1981-09-03 | Merck & Co Inc | Somatostatin analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| LU78191A1 (de) * | 1977-09-28 | 1979-05-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden |
| US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
| US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS57188526A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptide-containing pharmaceutical preparation |
| US4374060A (en) * | 1981-07-15 | 1983-02-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of cyclic hexapeptide |
| ATE14226T1 (de) * | 1981-12-24 | 1985-07-15 | Ciba Geigy Ag | Cyclische octapeptide und pharmazeutische praeparate davon, sowie verfahren zur herstellung derselben und ihre anwendung. |
| US4522813A (en) * | 1983-10-27 | 1985-06-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| CH666035A5 (de) * | 1984-12-24 | 1988-06-30 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergolene. |
| US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
| US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
| ZW14486A1 (en) * | 1985-07-29 | 1986-10-22 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical dosage unit |
| GR862206B (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-31 | Univ Tulane | Therapeutic somatostatin analogs |
| JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
| NL8701143A (nl) * | 1986-05-27 | 1987-12-16 | Sandoz Ag | Farmaceutische preparaten. |
| HU906341D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance |
| AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
| US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
| AU2284588A (en) * | 1988-09-26 | 1990-03-29 | Sandoz Ltd. | Improvements in or relating to organic compounds |
| MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
| US5384309A (en) * | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
| JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
-
1988
- 1988-07-04 DE DE3822557A patent/DE3822557C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 DE DE3845000A patent/DE3845000C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 CH CH2556/88A patent/CH677449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 GB GB8816024A patent/GB2208200B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 MY MYPI88000750A patent/MY103746A/en unknown
- 1988-07-07 MY MYPI93000569A patent/MY109309A/en unknown
- 1988-07-08 DK DK198803854A patent/DK174125B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 HU HU883604A patent/HU203480B/hu unknown
- 1988-07-08 LU LU87268A patent/LU87268A1/fr unknown
- 1988-07-08 GR GR880100458A patent/GR1000172B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IE IE209188A patent/IE61908B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 ES ES8802161A patent/ES2010561A6/es not_active Expired
- 1988-07-08 CA CA000571592A patent/CA1328402C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 IL IL87044A patent/IL87044A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NL NL8801734A patent/NL194823C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 AU AU18893/88A patent/AU618270B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 FI FI883261A patent/FI93308C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-08 PT PT87957A patent/PT87957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NZ NZ225340A patent/NZ225340A/en unknown
- 1988-07-08 FR FR888809439A patent/FR2617714B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 NO NO883054A patent/NO179359C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 SE SE8802569A patent/SE503191C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-07-09 JP JP63171703A patent/JP2578477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 BE BE8800803A patent/BE1001079A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914115A patent/CS411591A3/cs unknown
-
1992
- 1992-01-13 SG SG36/92A patent/SG3692G/en unknown
- 1992-02-27 HK HK164/92A patent/HK16492A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CY CY1632A patent/CY1632A/xx unknown
- 1992-07-10 CY CY1631A patent/CY1631A/xx unknown
-
1993
- 1993-04-20 SE SE19939301290A patent/SE9301290D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,706 patent/US5753618A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-11 US US09/022,079 patent/US6066616A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-04 DK DK200100558A patent/DK174476B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93308B (fi) | Menetelmä somatostatiinia sisältävän farmaseuttisen ainekoostumuksen valmistamiseksi | |
| AU635769B2 (en) | Growth hormone-releasing factor analogs | |
| Bauer et al. | SMS 201–995: a very potent and selective octapeptide analogue of somatostatin with prolonged action | |
| CA1332354C (en) | Pharmaceutical formulation for the treatment of diabetes mellitus | |
| KR840000927B1 (ko) | 사이클로펩타이드의 제조방법 | |
| CA2012115C (en) | Iodinated somatostatins | |
| EP1937262B1 (en) | Composition for use in treating gastrointestinal dysmotility | |
| NO167187B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av et legemiddel. | |
| WO1995005848A1 (en) | Protracted glp-1 | |
| CA2585116C (en) | Sustained release formulation comprising bisphosphonate | |
| JP3784418B2 (ja) | ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合 | |
| US5002771A (en) | Calcitonin suppository formulations | |
| CN1165034A (zh) | 含有人生长激素的药物制剂 | |
| IE47380B1 (en) | Novel cyclopeptides | |
| GB2112396A (en) | Cyclic octapeptides and pharmaceutical preparations thereof, as well as processes for their manufacture, and their use | |
| JPH0273100A (ja) | 医薬用化合物 | |
| US4801456A (en) | Growth hormone-releasing factor analogs | |
| JP2809707B2 (ja) | 関節炎の処置 | |
| BG65137B1 (bg) | Антагонистични аналози на gh-rh инхибиращи igf-i и -ii | |
| JP2007526900A (ja) | Ｇｈ−ｒｈのアンタゴニスト誘導体（２００３） | |
| JPH09506616A (ja) | 拮抗活性を有するｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ▲下２▼の類似体 | |
| US7189692B2 (en) | Synthetic peptides and pseudopeptides having osteogenic activity and pharmaceutical compositions containing the same | |
| KR900001719A (ko) | 지질 및 폴리펩티드로 되는 합성 폐 계면활성제의 제조 방법 | |
| EP0542934B1 (en) | Use of somatostatin analogues for treating melanomas | |
| CN1152712C (zh) | 骨形态形成因子人mp52的冷冻干燥组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS AG |