PT87957B

PT87957B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica contendo um analogo da somatostatina

Info

Publication number: PT87957B
Application number: PT87957A
Authority: PT
Inventors: Thomas Cavanak; Alan Harris
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-07-10
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1995-03-01
Also published as: NO883054D0; NL194823C; DK385488A; CY1631A; FI93308B; DK174125B1; SE9301290D0; GB8816024D0; ES2010561A6; US5753618A; IE882091L; JP2578477B2; DK200100558A; FI883261A; IE61908B1; NL194823B; DE3822557C2; FI883261A0; CA1328402C; SE503191C2

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO UM ANÁLOGO LA

SOMATOSTATINA que apresenta

SANDOZ., S.A., suiça, industrial, com sede em Basileia - Suiça.

RESUMO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende um análogo da somatostatina e ao seu uso no tratamento do cancro do peito.

! A composição contém, de preferência, ácido láctico em adição ao análogo da somatostatina, sendo melhor tolerado quando administrado por injecção, e caracteriza-se por possuir uma pro porção em peso entre ácido láctico e análogo de somatostatina compreendida entre cerca de 1 : 1 e 40 : 1.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um análogo da somatostatina e à sua utilização no tratamento do cancro do peito.

A somatostatina é um tetradecapéptido que incorpora um ciclo —' dodecapéptido tendo a estrutura ί I H- Ala- Gly-Cys-ly s-Asn-Phe-Phe^!í 1 2 3 4 5 6 7 i

! -Trp-lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

J 8 9 10 11 12 13 14

I ί e tem propriedades inibidoras da secreção da hormona de crescimento, propriedades inibidoras da libertação de insulina e ί de glucagon e propriedades redutoras das secreções gástricas.

i A sua actividade é breve; para resolver o problema da breve j duração da sua actividade, foram preparados análogos da soma! tostatina com actividade de larga duração. Também estes compostos têm de ser administrados por injecção, o que pode ser doloroso, especialmente quando se trata de uma administração repetida.

! Descobriu-se agora que umas composições semelhantes dos aná!: logos da somatostatina, em especial o octreótido e derivados ! deste, revelam propriedades particularmente interessantes, ί

j assim, por exemplo, apresentam uma melhor tolerabilidade quando a composição farmacêutica contém ácido láctico.

; De acordo com uma primeira variante da presente invenção, ofe rece-se uma composição farmacêutica que compreende um análogo da somatostatina e ácido láctico.

j Dela expressão análogo, tal como é usada na invenção, enten j de-se qualquer polipéptido de cadeia recta ou cíclico que deí riva do tetradecapéptido da somatostatina que ocorre na natureza e no qual foram omitidas uma ou várias unidade amino-áci do e/ou substituídas por um ou mais radicais amino e/ou no qual um ou vários grupos funcionais foram substituídos por il . vários outros grupos isoestéricos. A expressão análogo” inclui igualmente os derivados correspondentes que contêm um radical açúcar. A referida expressão engloba, em geral, todos j os derivados modificados de um péptido biologicamente activo que apresente um efeito qualitativamente semelhante ao efeito do péptido da somatostatina sem modificação. Em seguida, os referidos compostos serão denominados de compostos da invenição.

i i

lí Os análogos da somatostatina cíclicos, de ponte cíclica e de cadeia recta, são compostos conhecidos. Tais compostos e a sua preparação estão descritos nos Pedidos de Patente Americanas 4 310 518 e 4 235 886, nos Pedidos de Patentes Europeia3 EP-A-1295; 70 021; 113, 209; 215 171; 203 031; 214 872; 143 307 e no Pedido de Patente Belga DE-A-900 089.

i ! Quandos os compostos da invenção contêm um radical de açúcar, estes encontra-se ligado, de preferência, a um grupo amino-N-terminal e/ou, pelo menos, a um grupo amino presente numa cadeia lateral do péptido, de maior preferência a um grupo amino N-terminal. Tais compostos e a sua preparação estão des critos, por exemplo, em WO 88/02756.

Os compostos preferidos da invenção são os seguintes:

A. Compostos das fórmula I a III

sím-

Ί em um que

W significa S ou (CH_O) , em que c. S dos símbolos X e Z significa S, s é 0, 1 ou 2; o outro dos referidos bolos é S ou CH₂;

Y significa S ou (CH₂)g, em que t ê 0, 1 ou 2;

Rg e R₂, significam, cada um independentemente um do outro alquilo em Cg-C^, benzilo, benzilo contendo um ou dois substituintes alquilo em Cg-C^, halogéneo, hidroxi, amino, nitro, e/ou alcoxi em Cg-C^, ou um grupo alquilo em ^Cl^-C5 substituído por um ciclo heterociclico de 5 ou 6 membros;

R^ significa 3-indolilmetilo, não substituído ou então substituído por alquilo em Cg-C^, por alcoxi em Cg-C^ ou por halogéneo;

R^ significa alquilo em Cg-C^, hidroxialquilo em Cg-C^, benzilo, carboxi-(alquilo em Cg-C^), amino(alquilo em Cg-Cig), ou benzilo contendo um substituinte seleccionado entre alquilo em Cg-C^, halogéneo, hidroxi, amino, nitro e alcoxi em Cg-C^;

significa alquilo em Cg-C^, benzilo ou benzilo contendo um substituinte seleccionado entre alquilo em Cg-C^, ha-logéneo, hidroxi, amino, nitro e/ou alcoxi em Cg-C^.

Como exemplos de grupos alquilo em Cg-C^ entram em consideração os grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, bu-tilo sec., e pentilo; como exemplos de grupos alcoxi em Cg-C^ podem ser citados os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, butoxi terc., e pentoxi; por halogéneo entende-se o flúor, 0 cloro, o bromo ou 0 iodo; pelo termo ciclo heterocíclico pentagonal ou hexagonal entendem-se ciclos com 1 ou 2 heteroátomos de oxigénio, de azoto e/ou de enxofre, por exemplo, imidazol, 'furano, tiazol, pirazol e piridina.

; Nos compostos das fórmulas I, II e III existem vários centros !assimétricos os quais levam à existência de isómeros ópticos para os referidos compostos. Para cada um dos centros assimé' tricôs dos diversos amino-ácidos que formam estes hexapéptidos cíclicos, estão incluídas tanto a configuração D como a í configuração L.

i Compostos representativos são i

i cos da somatostatina tendo as os análogos hexapéptidos cíclifórmulas I, II e III seguintes;

N-lúe- Al a- Phe-Tr p

Phe-Thr-Lys

Pro-Phe-Trp

Phe-Thr-Lys (Ia) (Ha)

-Cys-Phe-Trp

S

I f

I-Cys-Thr-Iys (Illa)

Os compostos de fórmula I preferidos são os seguintes:

1) C i c lo- (N-LIe- Ala- T yr-D- Trp- Lys- Thr- Phe)

2) Ciclo(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)

3) C i c1o-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)

4) Ci clo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-C1-Phe)

5) Ciclo- (N-I.íe-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)

6) Ciclo- (N-Me-Ala-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)

J 7) Ciclo(N-IiIe-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) | 8) Ciclo-(N-Ke-Ala-Tyr-D-Trp-lys-Val-Phe)

J ΐ 9) Ciclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp)

10) Ciclo- (N-Líe-Ala-Tyr-L-Trp- Lys- Vai- Phe)

11) Ciclo- (Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp- Lys)

Os compostos de fórmula II preferidos são os seguintes:

12) Ciclo-(Pro-Tyr-D-Trp-lys-Thr-Phe)

13) Ciclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)

14) Ciclo-(Pr o-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)

15) Ciclo- (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)

16) Ciclo- (Pro-Phe-D-5-P-Trp-Lys-Thr-Phe)

17) Ciclo-(Pro-Phe-l-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)

18) Ciclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser^Phe)

Cs compostos de fórmula III preferidos são os seguintes ! 19) Ciclo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr)

20) Ciclo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-lys-Vai)

21) Ciclo-(Cys-Òys-Tyr-L-Trp-Lys-Vai)

22)

Ciclo- (Cys-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr)

23)

Ciclo- (Cys-Cys-Phe-L-Trp-Lys-Thr)

24)

C i c lo- (C y s— Cy s-Hi s-D- Trp- Lys- Thr)

25)

Ciclo—(Cys—Cys—His—D—Trp—lys—Vai)

26)

Ciclo-(Cys-Cys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr)

«

Compostos de fórmula IV

N-CH- CO-B- C-D-E-NH-CH- F (IV) em que

A significa alquilo em alquilo em Ογ-Ο^θ ou um grupo de fórmula RCO-, em que

i) R significa hidrogénio, alquilo em Cq-Cqq, fenilo ou fenilalquilo em Ογ-Ο^θ, ii) RCO- significa

a) um radical de L-fenilalanina ou D-fenilalanina opcionalmente substituído no ciclo por F, Cl, Br, R0₂» NH₂, OH, alquilo em Cq-C^ e/ou alcoxi em G^-C^,

b) o radical de um amino-ácido natural diferente do definido no parágrafo a) mais acima, ou representa um D-amino-ácido correspondente,

c) um radical dipéptido em que os radicais de amino-ácido individuais são idênticos ou diferentes e são seleccíonados de entre os radicais definidos no parágrafo a) e/ou b) acima em que o grupo Qí - amino dos radicais de amino-ácido a) e b) e o grupo amino N-terminal dos radicais dipéptido c) estão, opcionalmente, mono-alquilados em 0^-0^2 ^ou di-alquilados em Cq-Cq₂>

A* significa hidrogénio ou, quando A representa alquilo em Cq-Cq₂ ou fenilalquilo em Ογ-Ο^θ, A' pode representar tam bém alquilo em 0q-C^₂ ou fenilalquilo em

Y± e Y₂ representam conjuntamente uma ligação directa, ou cada um dos símbolos Y^ e Y₂, independentemente um do outro, significa hidrogénio ou um radical das fórmulas (D a (5)

-CO—C-(CH_O) _-H ι 2 m (1)

(2)

-C0-NHR_o c

(3)

em que R significa metilo ou etilo,

SL

R^ significa hidrogénio, metilo ou etilo, m significa um número inteiro de 1 a 4, n significa um número inteiro de 1 a 5,

R_c significa alquilo em CyCg

R^ significa o substituinte unido ao átomo de carbono de um<y-amino-ácido natural (inclusive hidrogénio)

R_g significa alquilo em C^-C^

R' e RJ significam, independentemente um do outro, hiS. D drogénio, metilo ou etilo,

Rg e Rg significam, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo em C^-C^ ou alcoxi em Ci-o₃, p é 0 ou 1, q é 0 ou 1, e r é 0, 1 ou 2,

B significa -Phe- opiconalmente substituído no ciclo por halogéneo, por N0₂, por NH₂, por OH, por alquilo em C^-C^ e/ou por alcoxi em Cj-C^, ou representa naftilalanina,

C significa (L)-Trp- ou (D)-Trp- opcionalmente-N-metilado e opcionalmente substituído no ciclo de benzeno por halogéneo, por N0₂, por NH₂, por OH, por alquilo em C^-C^ e/ou por alcoxi em

D significa -lys-, Thialys, γρ-lys, ÓF-lys ou Crn, opcionalmente cl -N-metilado, ou representa um radical 4-aminociclohexil-Ala ou 4-aminociclohexilGly,

E significa Thr, Ser, Vai, Phe, Ile ou um radical ácido amino-isobutírico,

P significa um grupo de fórmula -COOR?, -C^OR^q,

-CON

ou

i

-CO-N

en que R^ representa hidrogénio ou alquilo em C^-C^, ^R10 ^ΓβΡ^Γβ3θηί^& hidrogénio ou o radical de um éster fisiologicamente hidrolisável e fisiologicamente ace tável,

Rn representa hidrogénio, alquilo em C^-G·^, fenilo ou fenilalquilo em °7-^C10· ^R12 ^reP^resen^^a hidrogénio, alquilo em G^-G^ ou um grupo de fórmula CHÍRj^í-Xp :Rj_2 representa -Cí^OH, -(CI^yOH, ou

-CH(CH^)OH, ou representa o substituinte unido ao átomo de carbonode umty-amino-ácido natural (inclusive hidrogénio) e significa um grupo de fórmula -COOR?, -C^OR^ ou ^^R14

-CO-N em que

R? e R_lo têm as significações acima definidas,

R^ significa hidrogénio ou alquilo em C^-C^,

R^5 significa hidrogénio, alquilo em Cj-C^, fenilo ou fenilalquilo em e ^Rló ^siS^niíica hidrogénio ou hidroxi, com o requisito de que quando ^R12 significa -CHÍRj^-Xjj o símbolo R^ signifique hidrogénio ou metilo, em que os radicais B, D e E têm a configuração L e os radicais nas posições 2 e 7 e quaisquer radicais 4) e Y? 4) (têm, cada um independentemente uns dos outros, a configuração (L) ou (D).

ji Nos compostos de fórmula IV, preferem-se as seguintes signiificações ou suas combinações:

i i1. A é fenilalquilo em θγ-θιθ» ^em especial fenetilo, ou um ; grupo de fórmula RCO. De preferência, A é um grupo de fórmula RCO.

j1.1. Ré, de preferência, alquilo em C^-C^j ^ou f^enil^alquilo em ^em especial fenilalquilo em ^cy~Cj_Q> úe maior preferência fenetilo, ou

RCO tem as significações a), b) ou c).

1.2. Quando RCO tem as significações a), b) ou c), prefere-se que o grupo o( -amino dos radicais de amino-ácido a) e

b) e o grupo amino N-terminal dos radicais dipéptido c) sejam não alquilados ou que estejam mono-alquilados em Cj-Cj^» ^em especial mono-alquilados em C^-Cg, mais especialmente mono-metilados. De maior preferência, o grupo amino N-terminal é não alquilado.

1.3. Quando RCO tem a significação a), trata-se, de preferêni cia, a') de um radical de L-fenilalanina ou D-fenilalanina ou -tirosina, opcionalmente mono-N-alquilado em Cj-Cj_2· Síais preferivelmente a’) é um radical de L-fenil alanina ou D-fenilalanina ou um radical de L- ou D-N-(al quilo em C^-Cg)-fenilalanina. De maior preferência, a') é um radical de D-fenilalanina ou D-N-(alquilo em Ci-M -fenilalanina, em especial um radical de D-fenilalanina ou D-(N-metil)-fenilalanina.

1.4. Quando RCO tem a significação b) ou c), o radical definido é, de preferência, lipófilo. Os radicais b) preferidos são os radicais b') quer dizer, os radicais de θ'13

-amino-ácido tendo uma cadeia lateral hidrocarboneto, por exemplo os radicais leucina e norleucina, tendo os referidos radicais a configuração L ou B; e os radicais

c) preferidos são radicais dipéptido em que os radicais de amino-ácido individuais são idênticos ou diferentes e são seleccionados de entre os radicais definidos mais acima sob a’) e b’).

1.5. RCO tem, de maior preferência, a significação a), em especial, a significação a').

2.	B tem	a	significação	de	B',	significando	B*	Fhe ou Tyr
3.	C tem	a	significação	de	C’,	significando	C'	-(D)Trp-
4.	D tem	a	significação	de	D',	significando	D·	-Lys-,
	-/íeLys-	ou -lys(£-Ee),	em	especial, -lys-.
5.	E tem	a	significação	de	ν I »	significando	E’	o radical

de um-amino-ácido natural diferente de Vai, em especial -Thr-.

6. F tem a significação de significando F' um grupo de fórmula

-CO-N

R em especial, um grupo de fórmula ^^Rll

-CO-N '^ch(r₁₃)x₁ (em cujo caso R-q significa H ou CH^). No caso ultimamente citado, o radical -CHÍRj^Í-X·^ tem, de preferência, a configuração L. De preferência, F’ tem uma signi· ficação diferente de -ThrNH₂ quando E' significa Thr.

6.1. R,, significa, de preferência, hidrogénio.

ιΖ

6.2

6.3,

Como substituinte ligado ao átomo de carbono Qf de um o/ -amino-ácido natural (quer dizer de fórmula H₂N-CH(Rjj)-COOH), o símbolo Rjj significa, de preferência, -CH₂OH, -CH(CH₃)-OH, isobutilo ou benzilo, ou então R^^ significa -(CH₂)₂-OH ou -(CH₂)₃)-OH. Em especial significa -CH₂0H ou -ΟΗ(ΟΗβ)ΟΗ.

significa, de preferência, um grupo de fórmula

-CO-N ou -CH₂-QJq, ^{em es}P^ecia-*· -CH₂OR

7.

8.

9.

Rjq significa, de preferência, hidrogénio ou tem a significação definida sob 7 mais adiante. De maior preferência R_1Q significa hidrogénio.

Como radical de um éster fisiologicamente hidroliságel e fisiologicamente aceitável, o símbolo R^q signi fica, de preferência, HCO, alquilo em C^C^-carbonilo, fenilalquilo em Cg-Cj^-carbonilo ou benzoilo.

Os radicais nas posições 2 e 7, têm, de preferência, a configuração L.

Yl e Y₂ conjuntamente representa, de preferência, uma ligação directa.

composto de fórmula IV mais preferido é o composto IVa

H- (D) Phe- C y s- Phe- (D) Trp- Lys- Thr- C y s- Thr-ά.

também conhecido por octreótido.

C. Compostos das fórmulas V a VIII !- |

H- C y s- Phe- Phe- (D) Trp- Ly s- T hr- Phe- C ys- OH (V) /veja-se Vale et al. , ííetabolism, 27, Supp. 1, 139, (1978/7

Asn-Phe-Phe- (B)Trp-iys-Thr-Rhe-Gaba-r (VI) /veja-se Suropean Patent Publication N². 1295 θ Application N². 78 100 994.97 p-MeAla-Tyr^- (B) Trp-Lys-Val-Phe (VII) /veja-se Veber et al., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) e European Patent Application N². 82106205.6 (publicada sob o Número 70 021/7 também conhecido por ciclo (N-Me- Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)

NMe-Phe-His- (B)Trp-Lys-Val-Ala (VIII) /veja-se R. P. Nutt et al., Klin. Wochenschr. (1985) (Suppl. VII) 71-73.

Os conteúdos de todas as publicações acima citadas, inclusive os compostos específicos, estão especialmente incorporados na presente memória por referência.

Os compostos da invenção podem existir, por exemplo, na forma de base livre, na forma de sal ou na forma de complexos dos referidos compostos. Os sais de adição de ácido podem ser formados, por exemplo, com ácidos orgânicos, com ácidos poliméricos e com ácidos inorgânicos. Tais sais de adição de ácidos incluem, por exemplo, os cloridratos e os acetatos. Os complexos são formados, por exemplo, a partir dos compostos da invenção depois da adição de substâncias inorgânicas, por exemplo, de sais inorgânicos ou de hidróxidos, tais como os sais Ca e Zn e depois da adição de substâncias orgânicas poliméricas.

Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com métodos convencionais. Utilizam-se, convenxentemente, na forma de um acetato hidratado. As concentrações de peptido típicas estão compreendidas entre 85 $ θ 95

De acordo com a invenção, a composição farmacêutica contém, além do ácido láctico e do composto da invenção, de preferência também um composto básico seleccionado de um modo tal que a composição farmacêutica esteja tamponizada a um pH de 4 a

4,5, de preferência, a um pH de 4,2.

De preferência, o referido composto básico é seleccionado de entre hidróxido de sódio e hidrogenocarbonato de sódio. 0 referido composto é adicionado, de preferência, numa concentração suficientemente elevada para que a composição farmacêutica resultante tenha um pH tamponizado tal como se indicou aci ma.

A composição farmacêutica da invenção é de preferência à base de água. Pode ser utilizada do mesmo modo que para as composições conhecidas baseadas, por exemplo, sobre ácido acético e acetato de sódio. A referida composição farmacêutica é utilizada convenientemente para a administração por via parentérica, por exemplo, por via subcutânea. As doses típicas para a administração por via subcutânea compreendem de U,05 a 1 mg do composto da invenção por mililitro, em particular 0,1 a 1 mg/ml, administrados, de preferência, duas vezes ao dia ou uma vez ao dia ou na forma de infusão contínua. A composição pode ser administrada nas mesmas dosagens e pelas mesmas vias que outras composições conhecidas contendo a mesma substância activa.

A relação entre o ácido láctico e o composto da invenção é, de preferência, de aproximadamente 1 : 1 a 40 : 1, em particular de 5 : 1 a 40 : 1. Θ ácido láctico é utilizado convenientemente na forma de hidrato, por exemplo a 88 % puro.

- Tipicamente, a composição farmacêutica da invenção pode coní^: ter, por mililitro, de 0,05 a 1 mg de um composto da invenjção, de aproximadamente 2 a 4 mg de ácido láctico, em partiI cular como hidrato (88 % puro), uma quantidade suficiente de ! hidrogeno-carbonato de sódio e hidróxido de sódio para um pH ide 4,2 e água esterilizada.

í

A composição da invenção pode conter ulteriores ingredientes, por exemplo, um agente de preservação, por exemplo fenol e/ou um agente apropriado para ajustar a isotonicidade, por exemplo, manitol ou cloreto de sódio. De preferência, adiciona' -se fenol à composição se esta for destinada para frascos em rhul ti-doses.

No caso de se usar o manitol para o ajustamento da isotoni| cidade_:da composição farmacêutica da invenção, a quantidade de manitol não deveria exceder, de preferência, 5,5 % em peso da composição. 0 manitol está presente convenientemente numa relação manitol: ácido láctico de 10 : 1 a 20 : 1.

No caso de se utilizar cloreto de sódio para o ajustamento de isotonicidade, a relação entre o cloreto de sódio e o ácido láctico está compreendida, de preferência, entre 1 : 1 e 20:1 ; de maior preferência entre 2 : e 10 : 1.

í ι

ίA composição da invenção pode ser preparada de acordo com métodos convencionais, por exemplo, misturando um análogo da somatostatina com ácido láctico e opcionalmente com os demais ingredientes mencionados, na quantidade desejada. De preferência, dissolve-se primeiramente o análogo da somatostatina em água. Prepara-se a composição da invenção vantajosamente em condições estéreis e assépticas; também os compostos da invenção podem ser preparados em condições estéreis. A composição destinada para a administração por via parentérica, par ticularmente para injecções, é introduzida convenientemente

em ampolas ou frascos em condições assépticas. Pode-se embalai* ia composição farmacêutica sob atmosfera de dióxido de carbono liou outro gás inerte, de preferência, sob dióxido de carbono, |a fim de evitar a degradação.

ÍDepois de aplicada por injecção, a composição da invenção é localmente melhor tolerada que uma composição contendo ácido acético e acetato de sódio, tal como, por exemplo, as composições conhecidas do composto IVa. Em particular, a administraíção parentérica de uma composição da invenção, por exemplo, uma injecção subcutânea, é menos dolorosa.

A composição da invenção que contém basicamente um polipéptido como análogo da somatostatina, além de ser localmente melhor tolerada ao ser administrada por injecção, exibe boas características de estabilidade.

i

A composição farmacêutica da invenção está particularmente indicada para ser utilizada no tratamento do cancro do peito.

carcinoma do peito é o tipo de tumores mais comuns em mulheres a partir dos 40 anos de idade e muito a miúdo leva à morte. A invenção pode ser valiosa para o tratamento de tumores {dependentes de hormonas, por exemplo, dependentes do estrogé:nio, ou então dependentes de hormonas. 0 carcinoma do peito é ;uma doença que ainda exige grandes esforços para se encontrar modo de alívio.

Descobriu-se que os compostos das fórmulas I a III, os compostos de fórmula IV em que BéB’, CéC', D é D’, 3 é E¹ eEé E', em especial o composto de fórmula IVa, e os derivados dos referidos compostos que contêm um radical de açúcar, em particular os derivados preparáveis para um rearranjo de Amadori ot. de Heyns a partir de um monossacárido, dissacárido ou oligossacárido natural ou acessível sinteticamente, e os compostos das fórmúhs V a VIII, tal como se definiram acima, exercem ume, acção benéfica em pacientes com carcinoma do peito, por exemplo, ao interromper o progresso da doença, como o indicam, po exemplo, e extensão e a duração da resposta.

Os análogos preferidos da somatostatina que contêm um radical de açúcar, estão descritos na Υ.Ό 88/02756, cujo conteúdo se incorpora na presente memória por referência.

composto preferido, em particular, é o N -/-Qf-glucosil-(l-4)-deoxifructosil7~ DPhe- C ys-Phe-DTrp-lys-Thr-c|-s- T hr-o1 (referido como composto IVb).

A actividade benéfica dos análogos da somatostatina mencionada anteriormente em pacientes com cancro do peito pode ser de monstrada nos ensaios clínicos seguintes;

Num primeiro ensaio clínico, estudam-se 5 pacientes que padeciam de carcinoma metastático do peito, e que tinham tido um tratamento sistémico prévio de metastaso (ignora-se um tratamento adjuvante); as pacientes tinham um acesso fácil às suas veis; tinham um PS 0 ou 1 e podiam ser depois de meno-pausa.

Os compostos da invenção podem ser adminidtrados continuamente por via parentérica, por exemplo, por via sub-cutânea, através de uma bomba, a uma velocidade, por exemplo, de 0,5 a 2 mg dentro de 24 horas, durante 3 dias no mínimo.

Determina-se o perfil do factor de crescimento IGF e encontra -se uma redução dos níveis.

Pode efectuar-se da forma seguinte, um segundo ensaio clínico :

Numa segunda experiência, administram-se os compostos da invenção a 14 pacientes, no mínimo, com carcinoma do peito e determina-se a extensão e duração da resposta.

Na experiência incluem-se pacientes com cancro do peito evi| denciado por biópsia histológica (análise glandular -NOA). As • pacientes apresentam uma doença metastática e/ou localização ί loco-regional que pode ser medida e avaliada. Se se desejar, podem ser incluídas pacientes que sejam resistentes a outro tratamento além da terapia convencional, tal como cirurgia, radioterapia, outra quimioterapia e/ou terapia hormonal.

As pacientes apresentam, depois de análise com raios X, pelo menos um branco que pode ser medido ou avaliado, tal como um tumor metastático primitivo que é cutâneo ou sub-cutâneo.

Tal tumor pode ser gangliar ou visceral. De preferência, as pacientes têm lesões que tinham progredido durante os últimos meses anteriores ao tratamento; o seu tempo de sobrevivência é avaliado em 3 meses, no mínimo.

Da experiência ficam excluídas:

pacientes em que os únicos critérios para uma diagnose do cancro ao peito são modificações biológicas, pacientes tratadas com uma patologia de antigénio de carcinoma embroínico,

- pacientes com uma ascite, uma efusão da pleura, uma linfangite pulmonar, ou uma localização óssea como única manifestação metastática,

- pacientes tratadas num único branco de tumor mediante radioterapia menos de oito semanas antes de serem incluídas no ensaio (tais pacientes são, no entanto, escolhidas, se durante este tempo existir a evidência de progressão),

- pacientes com uma única localização cerebral, pacientes que apresentam outro tumor maligno com excepção de um carcinoma in situ no cervix

uteri ou um cancro da pele espino-celular ou !, baso-celular e |l - pacientes que não podem apresentar-se a consulIj tas regulares.

Ϊ

I Com as exclusões indicadas, a eficácia dos compostos pode ser observada mais claramente. Podem utilizar-se os compostos no método de tratamento da invenção - tratando pacientes que, no |! entanto, caem na exclusão acima referida.

μ ί

j Os compostos da invenção podem ser administrados nas mesmas ! dosagens ou então numa dosagem mais baixa que a utilizada na | primeira experiência, de preferência em duas doses, uma de manhã e a outra à noite. 0 tratamento deveria durar 3 meses no mínimo, ou até à remissão completa. Pode controlar-se a resposta pela metodologia convencional, por exemplo, de acordo com os critérios de resposta de IUCC, tais como, por exemplo, progressão, estabilização, remissão parcial ou completa.

I A avaliação é efectuada, por exemplo, nos dias 0, 15, 45, 60 j e 90.

Pode efectuar-se uma terceira experiência clínica, da seguinte forma:

Incluem-se pacientes com carcinoma do peito, avançado. Em adi ção, analisam-se os cancros do peito, das referidas pacientes por auto-radiografia sobre secções de tecido adjacentes, utilizando como radio-ligante, por exemplo, ou ³I-/Tieu ,Ό-Trp9 9^ Τ9ς 9 , Tyr⁴ _7-somatostatina-28 ou então um análogo ³I-Tyr³do composto IVa, relativamente ao seu conteúdo em receptores somatostatina. As pacientes com uma doença progressiva, cujos parâmetros são medíveis e/ou avaliáveis de acordo com os critérios da IUCC (ou seja o aparecimento de novas lesões ou o crescimento das lesões metastáticas existentes) que não respondem a uma terapia hormonal e/ou citotóxica primária. Como

]se indicou anteriormente, relativamente à segunda experiência iclínica, a terceira experiência também exclui, de preferência pacientes com estados malignos prévios ou concorrentes noui] tros sítios, com excepção de um carcinoma do cervix uteri ' constatado in situ por biopsia cónica e do carcinoma celular l| basal ou escamoso da pele tratado adequadamente.

f' Os compostos da invenção podem ser administrados nas mesmas íi dosagens ou em dosagens inferiores às utilizadas na segunda /experiência. Os compostos da invenção são administrados, de ji | preferência, por via parentérica, por exemplo por via subcuI í tânea, em particular por via subcutânea continuamente com aju ί da de uma bomba portátil com seringa, destinada para infusão.

] 0 tratamento teria de durar 2 meses, no mínimo, ou até à re: missão completa. Pode controlar-se a resposta pela metodoloi gia convencional, por exemplo, de acordo com os critérios de presposta IUCC. A avaliação é efectuada, por exemplo, nos dias |l 0, 30 e 60. São medidas todas as lesões em cada avaliação ou, jl no caso de haver múltiplas lesões, pode seleccionar-se um nújimeno de 5 lesões representativas para a medição. A regressão p das lesões constitui a soma dos produtos dos diâmetros de cal] da lesão individual, ou então daquelas seleccionadas para a ] experiência, regressão diminuída de 50 ou ainda mais de 50 | fc.

Os compostos da invenção, por exemplo, o octreétido, é administrado, por exemplo, por via parentérica, por exemplo, por via sub-cutânea, ou então por via oral. As dosagens podem ser da ordem utilizada para o tratamento de tumores endócrinos gastroenteropancreáticos (Gl), tais como os vipomas, ou da acromegalia, até aproximadamente 10 vezes superiores à referida dose. As dosagens preferidas estão compreendidas, por exemplo, entre aproximadamente 4 a 10 vezes a dose utilizada para o tumor Gl ou a acromegalia.

Assim, relativamente ao octreótido, podem-se tratar inicialjmente os tumores GI com uma dose de 0,05 mg, administrada por via sub-cutânea, uma ou duas vezes ao dia. A administração pode ser aumentada até 0,2 mg, administrada três vezes ao dia. Para a acromegalia, as doses diárias compreendem de 100 a 300 /ug, administradas por via sub-cutânea. 0 octreótido é tolerado pelo menos até 1 mg.

As doses diárias indicadas para o octreótido, destinadas a iser usadas de acordo com a invenção, compreendem de 0,1 a 1 mg por via sub-cutânea, de preferência de 0,2 a 1 mg por via sub-cutânea. 0 octreótido é administrado, de preferência, por via parentérica na forma de uma formulação com base em ácido láctico, tal como se descreveu anteriormente. Administra-se, de preferência, o composto IVb (octreótido e radical de açúcar) numa forma oral, por exemplo, em dosagens compreendidas entre 2 ^g e 20 mg por via oral, de preferência de 300 a 5000 /Ug por via oral. As dosagens unitárias para a administração por via oral contêm, por exemplo, de aproximadamente 0,5 yg a aproximadamente 10 mg do composto IVb.

No tratamento do cancro do peito administra-se, de preferência, também um agonista da dopamina.

agonista da dopamina preferido é a bromocriptina, utilizada, de preferência, na fcrma de mesilato.

Ulteriores exemplos incluem os produtos seguintes:

N,N-dietil-N ’-/T3o( -4a , 10aJ3 )-l,2,3,4,4a,5,10, lOa-octahidro-6-hidroxil-l-propil-3-benzo/quinolinilo7-sulfamida, também conhecida por CV, utilizada, de preferência, como cloridrato.

Os compostos preferidos são os derivados da cravagem do centeio com baixo peso molecular, ou seja, os compostos que não tem radical péptido na posição 8, ou seja, não ergopéptidos. Tais compostos preferidos podem ter na posição 8, por exemplo, um grupo amino, por exemplo um radical acilamino, ureído ou sulfamino, ou um radical tiometilo, os quais podem estar substituídos, por exemplo, por um ou, se se desejar, por dois grupos alquilo em Cj-C^· Tais compostos têm conveniente mente uma única ligação na posição 9,10 do núcleo ergolina.

Os compostos preferidos são as 8 Qf-sulfamoilamino-ergolinas.

Tstas podem basear-se na fórmula

em que

R 1 inter alia significa alquilo em Cj-C^,

R 2 inter alia significa hidrogénio ou alquilo em C^-C^,

R^a inter alia significa -NHSC^N/ãlquilo em Cj-C^ -^2*

Como exemplos preferidos podem citar-se os seguintes:

a) l,o-dimetil-8<Y- (N,N-dimetilsulfamoilamino)-ergolina-I (conhecida também como Mesulergina - denominada em seguida composto B);

b) 6-n- propil-8°í-(M,N-dietilsulfamoilamino)-ergolina-I (N,N-dietil-N’-(6-propilergolin-8 / -il)sulfamida) utilizada de preferência como cloridrato, conhecida também por CQP, (denominada em seguida composto 0);

c) NjN-dietil-N^/Te^V )-l-etil-6-metil-ergolin-8-il7-sulfamida, utilizada de preferência como cloridrato (denominada em seguida composto D).

exemplos mais preferido é o indicado em b), quer dizer, o composto C.

Ulteriores compostos preferidos são os seguintes:

i) 3- (9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8<V-il)-l,l-dietil- ureia (também conhecida por Lisuride, utilizada de preferência na forma 'do hidrogeno-maleato);

ii) 6-n-propil-8-<V-metilmercaptometil-ergolina-I (também conhecida por Pergolide, utilizada na forma do mesilato) iii) Transhidrolisuride, também conhecida por Terguride, cujo nome químico é 3-(5-metil-ergolin-8Qf-il)-l,l-dietil-ureia, publicada, por exemplo, em DOS 3135305 e 3124714 iv) 6-n-propildihidro-lisuride, também conhecida por Proterguride cujo nome químico é 3-(6-n-propil-ergolin-8 Q/il)-1,1-dietil-ureia;

v) derivados da terguride, lisuride e proterguride substituídos nas posições 6 e 2, por exemplo, derivauos de

6-n-propilo e 2-etilo ou os derivados bromados, por exem pio, tal como publicados nas Publicações de Patentes Europeias IJS.s. 21206 (A.l) e 160842 (A.l) cujos conteúdos, em especial os exemplos e os dados farmacológicos ali descritos, estão incorporados na presente memória por referência. Como exemplos entram em consideração a

vi) vii) viii) ix)

-Grupos

2-bromoerguride, também conhecida por 2-bromolisuride, utilizada de preferência na forma do cloridrato.

Iletergolina, também conhecida por éster benzílico da (-h) - N- (c ar boxi-) - 1-me t i 1- 9,10- d ihidr o li s e rg amina.

dosergoside, também conhecida por N-(lS,2R,3E)-2-hidroxi- l-(hidroximetil)-3-heptadecanil)-6-metilergolina-8-betacarboxamida.

F0E-21336, também conhecida por l-etil-3-(3’-dimetila·mino-propil)-3-(6-alquil-ergolina-8’-beta-carbonil)-ureia, utilizada de preferência na forma do difosfato;

GYKI-32887, também conhecida por 6-metil-8-(iI-mesil-N-2-azido-etil)ergoleno, utilizado de preferência na forma do bimaleato, por exemplo, tal como descrito na Patente Americana 4 299 836.

de compostos incluem os compostos de fórmula (!’)

en que

R£ significa hidrogénio ou alquilo em C^-C^,

'1RJ, significa hidrogénio, cloro, bromo ou metilo,

R^ significa alquilo em C^-0^ ou alcenilo em C3-C5, em que a ligação dupla se encontra sobre o átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto, e t

significa alquilo em C^-C?; cicloalquilo em C-y-C?; adamantilo; fenilo; um grupo fenilo substituído por um ou vários membros seleccíonados do grupo que consta de alqui·· j lo em Cj-C^, de alcoxi em CyC^, de alquiltio em C^-C^, de trifluormetilo, de hidroxi, de nitro, de amino e de mono-(alquilo em Cj-C^-amino e di-(alquilo em Cj-C^)-ami no; ou um grupo fenilo que contém um ciclo heterocíclico | pentagonal ou hexagonal de 5 ou 6 membros, não aromático, condensado, ciclo esse que inclui 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consta de oxigénio e de enxofre, publicado em GB 2 152 507 A; os conteúdos da referida publicação, em especial os exemplos e dados farmacológicos, encontram-se incorporados na presente memória por referência, por exemplo i

í (5R,8S,10R)-2,6-dimetil-8O(-pivaloilamino-ergolina (denominajda em seguida Composto Ε”), utilizada de preferência na forl ^!ma de cloridrato e 0 derivado 2-cloro, a (5R,8S,10R)-2-cloroί

-6-metil-80i' -pivaloilamino-ergolina.

Outros exemplos incluem um composto de fórmula I

H' xNH-GO-RV

4

R£-N

H (I”) p

x*2

; em que

I !

η R significa hidrogénio ou alquilo em C,-C,,

I ¹ ' i R₂ significa hidrogénio, cloro, bromo ou metilo, jj R^ significa alquilo em Cj-ou alcenilo em Cy-Cc, ^em que a Íj ligação dupla se encontra sobre o átomo de carbono adjaij cente ao átomo de azoto, e

ÍR₄ significa alquilo em Cj-C^; cicloalquilo em C^-Cyj adamantilo; fenilo; um grupo fenilo substituído por um ou mais membros seleccionados do grupo que consta de alquiί lo em Cj-C^, alcoxi em Cj-C^, alquiltio em Cj-Cp triί fluormetilo, hidroxi, nitro, amino e mono-(alquilo em

C j-Cp-amino e di-(alquilo em Cj-C₃)-amino; ou um grupo fenilo fundido com um ciclo heterocíclico não aromático )

pentagonal ou hexagonal, ciclo esse que inclui 1 ou 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consta de oxigénio e/ou enxofre, com o requisito de que quando R£ significa hidrogénio, j nem o símbolo R₃ nem o símbolo R”₄ devem significar metilo , por exemplo, os compostos em que R^ representa H; R₂ representa Br ou, em especial, Ctí^; R”₃ representa CIí^ e R₄ representa butilo, terciário, descritos no Pedido de Patente Alemã publicada n2. 3447383, 1, apresentada em 24 de Dezembro de 1984 como Pedido de Patente Inglesa n^. 8531420, agora publicada como Pedido de Patente do Reino Unido 2169291 A, e também noutros países; na presente Memória incorporam-se por I referência, todos os exemplos do Pedido citado.

Os agonistas da dopamina podem ser utilizados, por exemplo, na forma de bases livres ou na forma de sais de adição de áci· do farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, como cloridrado, maleato ou mesilato.

; Os compostos oodem ser administrados na segunda experiência [ι i clínica acima descrita em associação com os compostos da in(venção. Os compostos são administrados em doses diárias usaHdas para diminuir os níveis da prolactina. Administra-se, por ί I (exemplo, a bromocriptina por via oral, numa dose diária somh preendida entre 5 mg, duas vezes ao dia.

l!

iConsequentemente, a presente invenção oferece, de acordo com 'uma variante:

ι!

I a) A utilização de um análogo da somatostatina das fórmulas ! I a III, de fórmula IV em que B tem a significação de ( B’, C tem a significação de 0’, D tem a significação de ] i | D’, E tem a significação de Ε’, E tem a significação de

I P’ e A, A’ e os símbolos Yj e Yg têm as significações acima definidas e seus derivados que contêm um radical j de açúcar, de preferência os seus derivados preparáveis i por um rearranjo de Amadori ou de Heyns a partir de um í monossacárido, dissacárido ou oligossacárico natural ou : acessível sinteticamente, ou das fórmulas V a VIII, na forma de base livre ou na forma de um sal ou de um comI plexo farmaceuticamente aceitável, para o tratamento do cancro do peito, por exemplo de tumores do peito dependentes de hormonas ou independentes de hormonas e/ou tumores do peito positivos aos receptores da somatostati] na, e/ou ι

I j b) A utilização de um analoga da somatostatina tal como men cionada no parágrafo a), na preparação de um medicamente apropriado para o tratamento do cancro do peito, em particular na preparação de uma composição destinada para a administração por via oral, por exemplo uma composição para a administração por via sub-cutânea, e/ou

c) Um método para o tratamento do cancro do peito num paci30

entes, método esse que compreende a administração a um paciente que necessite desse tratamento de um análogo da somatostatina segundo mencionado no parágrafo a), e/ou

d) Um método para a co-administração de um análogo da somatostatina tal como mencionado no parágrafo a) e de um agonista da dopamina no tratamento do cancro do peito a um paciente que necessite de tal tratamento.

A composição farmacêutica da invenção é particularmente útil no tratamento do carcinoma do peito quando se utiliza o análogo da somatostatina por via sub-cutânea, por exemplo na forma de infusão contínua. A administração pode ser efectuada continuamente durante 24 horas, tolerância aceitável para o paciente.

Os seguintes são exemplos de composições:

Concentração da Somatostatina por mililitro

1. Ampolas

	Ex. 1	Ex.	2 Ex.	3	Ex.4
Octreotide*	0,C5mg	0,1 mg	0,2 mg	0,5mg
I,Ίani tol	45,0 mg	45,Omg	45,mg		45,0mg
Ácido láctico (88%) Hidrogenocarbonato	3,4 mg	3,4mg	3,4mg		3,4mg
de sódio	a pH 4,2	a pH 4,2	a pH 4,2	a	PH 4,2
Água (grau inject.)	a 1 ml	a 1 ml	a 1 ml	a	1 ml
Dióxido de carbono Octreotide* NaCl Ácido láctico (88%)	q. s.	q. s. Ex. 5 0,2 mg 7,5 mg 3,4 mg	q. s.	q·	s.

Hidrogeno-carbonato de sódio a pH 4,2 Água (grau de injecção) a 1 ml

Dióxido de carbono	q.s.
Frascos	Ex. 6
Octreotide*	0,2 mg
Manitol	45,0 mg
Ácido láctico ($8^)	3,4 mg
Fenol	5,0 mg
Hidrogeno-carbonato de sódio	a pH 4,2
Agua (grau de injecção)	a 1 ml
Dióxido de carbono	q. s.

administração na forma de acetato com de 87' %.

um conteúdo de péptido

As composições são preparadas de acordo com técnicas estandardizadas, por exemplo, em cargas de 50 litros para proporcionar aproximadamente 43 000 ampolas de 1 ml ou então 8400 frascos sob atmosfera de dióxido de carbono. As composições são filtradas (por exemplo através de orifícios de 0,2 micra sob 0,5 bar) e são introduzidas nas ampolas ou nos frascos em condições assépticas.

Claims

lã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêu32 tica que compreende um análogo da somatostatina e ácido lacti co, caracterizado pelo facto de se misturar um análogo da somatostatina na forma de base livre ou na forrna de um sal ou de um complexo farmaceuticamente aceitável, com ácido láctico
2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se adicionar um composto básico, tendo a composição um pH de 4 a 4,5.
3³. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, carac terizado pelo facto de a relação em peso entre o ácido láctico e o análogo da somatostatina estar compreendida de preferência, entre cerca de 1 : 1 e 40 : 1.
4³. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se adicionar um agente para se ajustar a isotonicidade.
5- . - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar, como agente para o ajustamento da isotonicidade, manitol ou cloreto de sódio.
6- . - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se misturar, por mililitro, entre 0,05 θ 1 mg de análogo da somatostatina, 2 a 4 mg de ácido láctico, uma quantidade suficientemente elevada de hidrogeno-carbonato de sódio ou de hidroxido de sódio para conseguir um pH de 4,2, um agente para ajustar a isotonicidade e água esterilizada.
7- . - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se seleccionar o análogo da somatostatina de entre os compostos das fórmulas I a III (III) em que jW significa S ou (CH_O)_, em que S é 0, 1 ou 2; um dos sím_;j c S bolos X e Z significa S e o outro dos referidos símbolos é S ou CH₂;

j ;Ύ significa S ou (CH₂)^., em que t é 0, 1 ou 2;

il

JjRj_ e R₂ significam, cada um independentemente um do outro, alij quilo em C-^-C^, benzilo, benzilo contendo um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo em C^-C^, halogéneo, hidroxi, amino, nitro e/ou alcoxi em Cou um grupo ! alquilo em C^-C^ substituído por um ciclo heterociclico í de pentagonal ou hexagonal;

ÍR-j significa 3-indolilmetilo, não substituído ou então subsI J ' tituido por alquilo em Cj-C^, por alcoxi em C-^-C^ ou por halogéneo;

R^ significa alquilo em Cj-C^, hidroxialquilo em ben1 zilo, carboxi-(alquilo em Cj-C^), amino-(alquilo em Cj! -C5) ou benzilo tendo um substituinte escolhido de entre

I alquilo em G^-C^, halogéneo, hidroxi, amino, nitro e alcoxi em Cj-C^;

I

R5 significa alquilo em benzilo ou benzilo tendo um ί substituinte escolhido de entre alquilo em Cj-C^, halogéj neo, hidroxi, amino, nitro e/ou alcoxi em C^-C^; jos compostos de fórmula IV

A* CH^-S-Y-, Y_O-S-CH_O | \ l ^{2 2} l ² ! N-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-P (IV)

X em que

A significa alquilo em ^C1^_C12’ fenilalquilo em Cy-C^g ou um í

grupo de fórmula ECO-, em que

i) R significa hidrogénio, alquilo em Op-Opp» fenilo ou fenilalquilo em Ογ-Ο^θ, ii) RCO- significa

a) um radical de I-fenilalanina ou D-fenilalanina opcionalmente substituído no ciclo por F, Cl,

Br, Νθ£, ΝΗ£» OH, alquilo em C^-C^ e/ou por alcoxi em Oj-C^,

b) o radical de um «*-amino-ácido natural diferente do definido no parágrafo a) acima ou representa um D-amino-ácido correspondente, ou

c) um radical de dipéptido em que os radicais de amino-ácidos individuais são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre os radicais definidos no parágrafo a) e/ou b), acima, em que o grupo cV-amino· dos radicais amino-ácido a) e b) e o grupo amino N-terminal dos radicais de dipéptido c) são opcionalmente mono-alquilados em Cj-Ci2 ou di-alquilados em ^cr^ci2’

A’ significa hidrogénio ou, quando A representa alquilo em Cj-Cj^ fenilalquilo em ^C7~°10’ o símbolo A' pode representar também alquilo em ^C1“^C12 ^ou fenilalquilo em n ry .

^7“ 10’

Yl e Y2 representam conjuntamente uma ligação directa ou cada um dos símbolos Y^ e Y2, independentemente um do outro, significa hidrogénio ou um radical das fórmulas (1) a (5)

-CO-NHR_c

R,

-CO-C-(CH₂)_m-H

R-u (D (2) (3) em que R significa metilo ou etilo,

R-g significa hidrogénio, metilo ou etilo, m significa um número inteiro de 1 a 4, n significa um número inteiro de 1 a 5,

R_c significa alquilo em C^-Cg,

Rj significa o substituinte ligado ao átomo de carbono de um Cf-amino-ácido natural (inclusive hidrogénio)

R_e significa alquilo em Cj-C^, ^Rá ^{e R}b ^siãⁿiíi^cam» independentemente um do outro, hidrogénio, metilo ou etilo,

Rg e Rg significam, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo em C^-C^ ou alcoxi em p é Ο ou 1, q é 0 ou 1, e r é 0, 1 ou 2,

B significa -Phe- opcionalmente substituído no ciclo por halogéneo, por NC^, por Ρ^0Γ por alquilo em

C^-C^ e/ou por alcoxi em C^-G·^ ou representa naftilalanina,

C significa (l)-Trp- ou (D)-Trp- opcionalmente Qf -N-metilado s opcionalmente substituído no ciclo de benzeno por halogéneo, por NC^, por por OH, por alquilo em C^-C^ e/ou por alcoxi em Cj-Cp

D significa -lys-, Tialys, γρ-lys, 6 F-lys ou Orn, opcionalmente 0/-N-metilado, ou representa um radical 4-aminociclohexil-Ala ou 4-aminociclohexilGly,

S significa Thr, Ser, Vai, Phe, Ile ou um radical de ácido aminoisobutírico,

F significa um grupo de fórmula -COORy, -C^OR^q, em que Ry representa hidrogénio ou alquilo em C^-C^,

Rj_q representa hidrogénio ou o radical de um és'1

ter fisiologicamente hidrolisável e fisiologicamente aceitável, representa hidrogénio, alquilo em Cp-Cp f^snil° ^ou fenilalquilo em Cy-CpQ,

Ri2 representa hidrogénio, alquilo em Cp-C^ ou um grupo de formula CHÍRp^í-Xp»

R^ representa -CHgOH, -(CHg^-OH ou

-CH(CH^)OH, ou representa o substituinte ligado ao átomo de carbonoc( de q-amino-ácidb natural (inclusive hidr ogéne o) e

X^ significa um grupo de fórmula -COORy,

-ch₂°Rio ou -CO-M

X^R14 em que

Ry e R^q são tal como se definiu acima,

Rj-4 significa hidrogénio ou alquilo em C^-C^,

Rj-5 significa hidrogénio, alquilo em Cp-Cp fenilo ou fenilalquilo em ^C7 ^G10’ ^e

R^g significa hidrogénio ou hidroxi, com o requisito de que, quando R^₂ significa -CH(Rp-^)-Xp, o símbolo R^p signifique hidrogénio ou metilo, em que os radicais B, D e E têm a configuração L, e os radicais nas posições 2 e 7 e quaisquer radicais Yp(4) e Y₂(4) tem, cada um independentemente uns dos outros, a configuração (L) ou (D), e compostos das. fórmulas V a VIII

H- C y s- Phe- (D ) T rp- Ly s- Thr- Phe- C y s- OH (V) ft

KeAla-Tyr- (Ρ) Trp-Pys-¥al-Phe

NKePhe-Hi s-(Ρ) Trp-Lys-Val-Ala (VII) (VIII) na forma de base livre ou na forma de sal ou de complexo farmaceuticamente aceitável.
8§. - Processo de acordo com a reivindicação 7, earacterizado pelo facto de o análogo da somatostatina ser o composto IVa

Η-(P)Phe-Cys-Phe-(P)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-o1 na forma de base livre ou na forma de um sal ou de um complexo farmaceuticamente aceitável.
9^â. - Eétodo para o tratamento do cancro do peito numa pacien te que necessite desse tratamento, caracterizado pelo facto de se administrar a tal paciente uma quantidade eficaz de um análogo da somatostatina de qualquer dos compostos de fórmula I a III m que

Ví significa S ou (CHg)_g, em que s é 0, 1 ou 2;

um dos símbolos X e Z significa S, o outro dos referidos símbolos é S ou CHgj

Y significa S ou (CHg)^, em que t é 0, 1 ou 2;

R^ e Rg significa, cada um independentemente um do outro, alquilo em C^-C^, benzilo, benzilo contendo um ou dois subfetituintes escolhidos de entre alquilo em C^-C^, halogéneo, hidroxi, amino, nitro e/ou alcoxi em C^-C^, ^ou· ¹¹¹³¹ S^ruP° alquilo em C^-C^ substituído por um ciclo heterociclico pentagonal ou hexagonal;

R^ significa 3-indolilmetilo não substituído ou então, se estiver substituído, por alquilo em Cj-Cçj, por alcoxi em C-^-C^ ^ou- R°^{r ha}l°séneo;

R^ significa alquilo em C^-C^, hidroxialquilo em ΰ^-C^, benzi lo, carboxi-(alquilo em C^-C^), amino-(alquilo em Cj-C^), ou benzilo contendo um substituinte escolhido de entre alquilo em C^-C^, ^3ί°δθ^ηθ°> hidroxi, amino, nitro e/ou alcoxi em Cj-C^;

R- significa alquilo em C^-C^, benzilo ou benzilo contendo um substituinte escolhido de entre alquilo em C-^-C^, halogéneo, hidroxi, amino, nitro e/ou alcoxi em C-^-G^, de fórmula IV (IV) em que

A, A’, Yj_ e Yg têm as significações definidas na reivindicação 7 tem a significação de B', significando B’ Phe ou

/.

Tyr, tem a significação de C’, significando C' —(D)Trp— tem a significação de D^T, significando D’ —Lys-, -MeLys- ou -Lys(£-Me), em especial -Lys-, tem a significação de E’, significando Ε* o radical ce um ^-amino-ácido natural diferente de Vai, em especie -Thr-, tem a significação de F’, significando F’ um grupo de ^R fórmula —CO—N em especial um grupo de \ R R ^lll ^?12 fórmula -CO-N ch(r₁₃)x₁ em que

R^ significa hidrogénio ou metilo, ₃₃ significa —CH₂OH ou representa o substituinte ligado ao átomo de carbono^ de um amino-ácido natural (inclusive hidrogénio) e

X^ significa um grupo de fórmula -COORy,

..^R14

-CH₂OR_1o ou -CON em que

R^ significa hidrogénio ou alquilo em C^-C^,

R₁₀ significa hidrogénio ou o radical de um éster fisiolo— gicamente hidrolisável e fisiologicamente aceitável,

R^4 significa, hidrogénio ou alquilo em ^e

R.^ significa hidrogénio, alquilo em C^-C^, fenilo ou fenil alquilo em C^-Cy, ou um derivado do referido composto que contém um radical açúcar e que é preparável por um rearranjo de Amadori ou de

IjHeyns a partir de um monossacárico, dissacárico ou oligossa(ί

H cárido natural ou acessível sinteticamente ou das fórmulas V a VIII |

H-Cys-Phe-Phe- (D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OR (V)

Asn-Phe-Phe- (D) Trp- lys- Thr-Phe- Gaba (VI)

MeAla-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Phe (VII)

NKe- Phe- His- (D) T r p- Lys-Vai- A la(VIII) na forma de base livre ou na forma de sal ou de complexo farmaceuticamente aceitável, numa quantidade diária compreendida entre cerca de 0,2 a 1 mg administrada por via subcutânea.

I ! 10ã. - Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado í pelo facto de o análogo da somatostatina ser o composto IVa íl- (D) Phe-Cys-Phe (D) Trp- Lys-Thrs— Thr-o 1 ou o composto IVb

N_oZ -glucosil(l-4)-deoxifructosil7-DPhe-Cys-Phe-DTrp- Lys- Thr- Cys- Thr- o 1 na forma de base livre ou na forma de sal ou de complexo farmaceuticamente aceitável.

ll^â. - Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado —'pelo facto de se proceder à co-administração de um análogo 'da somatostatina de qualquer das fórmulas I a VIII, tal como ^:J se definiu na reivindicação 9 e um agonista da dopamina para : o tratamento do cancro do peito de uma paciente que necessiί ta de tal tratamento.

í ! 12£. - Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado ;pelo facto de o agonista da dopamina ser a bromocriptina, o ί N^i-dietil-N’-/]?^ -4a ,10aβ )-1,2,3 »4»4a,5,10,10a-octahidro--6-hidroxi-l-propil-3-benzoquinolinilo7 ou um composto de fór mula I’a ! em que

I ί R significa alquilo em C^-C^

R 2 significa hidrogénio ou alquilo em Cj-C^,

R^a^ significa -NHSC^N/ãlquilo em C^-C^_72» na forma de base livre ou na forma de um sal de adição de áci do farmaceuticamente aceitável,