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La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique comprenant un analogue de la somatostatine, et son utilisation dans le traitement du cancer du sein.
La somatostatine est un tgtradgcapeptide comprenant un reste dodécapeptidique cyclique et répondant ä la formule
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Elle inhibe la liberation de l'hormone de croissance, de l'insuline et du glucagon et réduit les sécrétions gastriques. Son effet est de courte durée et, pour y remédier, on a préparé des analogues de la somatotatine qui ont une longue durée d'action. Ces composes doivent toujours être administrés sous forme d'injec- tions qui peuvent être douloureuses spécialement lors d'administrations répétées.
La Demanderesse a maintenant trouve que des compositions administrables par voie parentérale d'analogues de la somatostatine, spécialement l'octréotide et ses dérivés, présentent des propriétés particulièrement intéressantes, par exemple peuvent être mieux tolérées lorsque de l'acide lactique est present dans la composition pharmaceutique.
Selon un premier aspect, l'invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant un analogue de lgk somatostatine et de l'acide lactique.
Par l'expression"analogue", on entend l'un quelconque des polypeptides cycliques ou ä chaîne linéaire, dérive de la somatostatine naturelle dans
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laquelle un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés et/ou substitués par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides et/ou dans laquelle un ou plusieurs groupes fonctionnels ont été remplacés par un ou plusieurs autres groupes isostères. L'expression "analogue" comprend également les dérivés correspondants comportant un reste glucidique. En général, le terme englobe tous les dérivés modifies d'un peptide biologiquement actif qui exerce un effet qualitativement similaire à celui de la somatostatine non modifiée. Ces composés sont désignés ci-apres les composés de l'invention.
Les analogues cycliques, les analogues cycliques et pontés et les analogues linéaires de la somatostatine sont des composés connus. De tels composes et leur préparation sont décrits dans les brevets américains n 4 310 518 et 4 235 886, dans les demandes de brevet européens EP-A-1295,70 021,113209, 215 171,203 031,214 872,143 307 et dans la demande de brevet belge BE-A-900 089.
Lorsque les composés de l'invention comportent un reste glucidique, il est couplé de pree- rence au groupe amino N-terminal et/ou ä au moins un groupe amino présent dans une chaîne latérale du peptide, plus préférablement ä un groupe amino N-terminal.
De tels composés et leur préparation sont décrits par exemple dans la demande internationale WO 88/02756.
Les composés préférés de l'invention sont les suivants : A. Les composés de formule I ä III
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dans lesquelles
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W signifie S ou (CHa 5 signifie
0, lou 2, l'un des symboles X et Z signifie S et l'autre signifie S ou CH2, Y signifie S ou (CH2)t où t signifie
0, 1 ou 2, chaque Ri et R2 signifie, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Cl-C5, benzyle, benzyle portant un ou deux substituants choisis parmi les hajogenes et les groupes alkyle en Cl-Cs, hydro- xy, amino, nitro et alcoxy en CI-C5, ou un groupe alkyle en C1-C5 substi- tué par un hétérocycle ä 5 ou 6 chaînons,
R3 signifie un groupe 3-inddhylméthyle éventuellement substitué par de l'halogene ou par des groupes alkyle en C1-C5 ou alcoxy en CI-C5, R4 signifie un groupe alkyle en Ci-Cs, hydroxyalkyle en Ci-Cs, benzyle, carboxy (alkyle en C1-C5), amino- alkyle en Cl-C5 ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogenes et les groupes alkyle en C1-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en C1-C5, Rs signifie un groupe alkyle en C1-C5, benzyle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en CI-C5, hydroxy, amino, nitro et alcoxy en Cl-Cs.
Comme exemples de groupes alkyle en Cl-C5,
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on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, sec.-butyle et pentyle; comme exemples de groupes alcoxy en Ci-C$, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy et pentoxy ; eomme halogènes. on peut citer
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le fluor, le chlore, le brome ou l'iode par l'expression"héterocycle 5 ou 6 chainons", on entend des hétérocycles comportant un ou deux hétéroatomes d'oxy- ;gène, d'azote et/ou de soufre, par exemple l'imidazole, le furanne, le thiazole, le pyrazole et la pyridine.
Les composes de formules I, 11 et III, peuvent comporter plusieurs centres asymétriques et exister par conséquent sous forme d'isomères optiques.
Chaque cent re asymétrique des divers amino-acides qui constituent ces hexapeptides cycliques, peut se présenter sous la forme L ou D.
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Les analogues nexaoeptidiques cycliques suivants sont representaties des analogues de la somatostatine de formule I, 11 et III
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Les composts prefers de formule 1 sont les suivants 1) Cyc1o- 2) Cyclo- 3) Cyc1o- 4) Cyclo- 5) Cyc1o- 6) Cyclo- 7) Cyc1o- 8) Cyclo- 9) Cyclo- 10) Cyclo- 11) Cyclo-
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Les composes préférés de formule II sont les suivants : 12) Cycle- (Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
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13) Cyc1o- 14) Cyclo- 15} 16) 17) Cyclo- (Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 18) Cyclo- (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
Les composes préférés de formule 111 sont les suivants :
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1"'---' 19) Cyc1o- 20) Cyc1o- 21) Cyclo- l 22) Cyc1o- 23) Cyc1o- 24) Cyc1o- 25) Cyclo- l) 26) Cyclo- (Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr)B.
Les composes de formule IV
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dans laquelle A signifie un groupe alkyle en C1-C12, phénylalkyle en C7-CI0 ou un groupe de formule RCO-oü i) R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-CI1, phényle ou phénylalkyle en C7-C10 ou bien ii) RCO signifie a) un reste L- ou D-phénylalanine éventuellement substitués dans le cycle par F, cl, Br, NO2, NH2,
OH, alkyle en Ci-Cj et/ou alcoxy en Cl-C3,
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b) le reste d'un a-amino-acide naturel autre que celui défini sous a) ci-dessus, ou le D-amino-acide correspondant ou c) un reste dipeptidique dans lequel les restes d'ami- no-acides sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis sous a) et/ou b) ci- dessus, le groupe α
-amino des restes d'amino-acides. a) et b) et le groupe amino N-terminal des restes dipeptidiques c) étant éventuellement mono- ou di-substitués par des groupes alkyle en Cl-Ci 2,
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A'signifie ou, lorsque A signifie un groupe alkyle en Ci-Ci ou en C-Cio, également un groupe alkyle en Ci-Ci ou alkyle en C7-C10, Y1 et Y2 signifient ensemble une liaison directe ou bien Y et Y2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un reste repondant ä l'une des formules (1) ä (5) suivantes
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dans lesquelles R.
signifie un groupe méthyle ou éthyle,
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Rb signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, m signifie un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de 1 ä 5, Re signifie un groupe alkyle en C1-C5, Rd représente le substituant fixé sur l'atome de carbone ad'un ot-amino-acide naturel (y compris l'hydrogène), R.
signifie un groupe alkyle en C1-C5, Ra'et Rb'signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Re et R9 signifient chacun, independamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogene ou un groupe alkyle en CI-C3 ou alcoxy en C1-C3, p signifie 0 ou 1, q signifie 0 ou 1, et r signifie 0, 1 ou 2, B signifie-Phe- éventuellement substitué dans le cycle par de l'halogène, N02, NH2, OH, alkyle en
C1-C3 et/ou alcoxy en C1-C3, ou naphtyl-Ala, C signifie (L)-Trp- ou (D)-Trp- éventuellement α
-N méthylés et éventuellement substitués dans le cycle benzenique par de l'halogène, NO2, NH2, OH, alkyle en C1-C3 et/ou alcoxy en Ci-C3, D signifie -Lys-, ThiaLys, yF-Lys, & F-Lys ou Orn, eventuellement α-N-méthylés, ou un reste 4-amino- cyclohexyl-Ala ou 4-aminocyclohexyl-Gly, E signifie Thr, Ser, Val, Phe, Ile ou un reste d'acide aminoisobutyrique,
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F signifie un groupe de formule
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dans lesquelles R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, Rio signifie l'hydrogène ou le reste d'un ester physio- logiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable, Ril signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-C10,
12 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3
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ou un groupe de formule RI3 signifie-CH2OH,- ou -CH (R13) -Xl,-CH(CH3)OH ou represente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un -amino-acide naturel (y compris l'hydrogène) et X1 signifie un groupe de formule -COOR7, -CH2OR10 ou
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dans lesquelles R7 et R10 ont les significations indiquées plus haut, R14 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C3 et Ri ;
signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, phényle ou phénylalkyle en C7-CIO, et R16 signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, Rll devant signifier l'hydrogène ou un groupe méthyle lorsque R12 signifie -CH(R13)-X1, et dans la formule IV les restes B, D et E ont la
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configuration L et les restes en position 2 et 7 et les restes Yi 4) et Y2 4) ont chacun, indépendamment, la configuration (L) ou (D).
Dans les composésde formule IV, les significations suivantes ou leurs combinaisons sont préférées.
1. A signifie un groupe phénylalkyle en C7-C10, spécialement un groupe phenethyl ou un groupe de formule RCO. A signifie de préférence un groupe de formule RCO.
1. 1 R signifie de préférence un groupe alkyle en Cl-C1, ou phénylalkyle en C7-C10, spécialement un groupe phénylalkyle en C7-C10, plus spécialement un groupe phenethyl ou bien
RCO a la signification a), b) ou c).
1. 2 Lorsque RCO a la signification 1), b) ou c), le groupe a-amino des restes d'amino-acides a) et b) et le groupe amino N-terminal des restes dipeptidiques c) sont de préférence non substitués ou monosubstitués par un groupe alkyle en CI-CI2, spécialement en CI-C9, plus spécialement par un groupe méthyle. Le N-terminal est de préférence non alkylé.
1. 3 Lorsque RCO a la signification a), il
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signifie de préférence a'), c'est-à-dire un reste L- D-phénylalanine ou-tyrosine stituéssur l'azote par un groupe alkyle en Cl-Cl Plus préférablement a') signifie un reste L-ou alanine ou un reste L-ou D-N- (alkyl en C1-C8)-phénylalanine. a') signifie particulièrement un reste D-phénylalanine ou D-N- (alkyl en C1-C8)-phénylalanine, spécialement un reste D-phénylalanine ou D- (N-méthyl)- phénylalanine.
1. 4 Lorsque RCO a la signification b) ou c) le reste défini est de préférence lipophile. Les restes b) préférés sont les restes b'), c'est-à-dire les restes d'a-amino-acides ayant une chaîne latérale
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hydrocarbonée, par exemple les restes leucine et norleucine, lesdits restes ayant la configuration L ou D, et les restes c) préférés sont les restes dipeptidiques dans lesquels les restes d'amino-acides sont identiques ou différents et sont choisis parmi ceux définis plus haut sous a') et b').
1. 5 plus préférablement RCO a la signification a), spécialement la signification a').
2. B signifie B', B'signifiant Phe ou Tyr.
3. C signifie C', C'signifiant- (D) Trp-.
4. D signifie D', D'signifiant-Lys-, -Melys- ou-Lys (e-Me)-, spécialement-Lys-.
5. E signifie E', E'signifiant le reste d'un M-amino-acide naturel autre que Val, spécialement - Thr-.
6. F signifie F', F'signifiant un groupe de formule
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spécialement un groupe de formule
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R11 signifiant H ou CH). Dans le dernier cas, le reste -CH (R13) -XI a de préférence la configuration L.
R' a de préférence une signification autre que -ThrNH2 lorsque E'signifie Thr.
6.1 R11 signifie de préférence l'hydrogène.
6. 2 Comme substituant fixé sur l'atome de carbone oc d'un 3mino-acide naturel (c'est-à-dire de formule H2N-CH (R13) -COOH), R13 signifie de préférence un groupe -CH2OH, -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, -CH(CH3)-OH, isobutyle ou benzyle. Ri ; signifie spécialement -CH2OH ou -CH (CH3) OH.
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6. 3 Xi signifie de préférence un groupe de formule
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ou -CH2-OR10, spécialement de formule -CH2OR10 et Rio signifie de preference l'hydrogène ou a la signification donnée sous 7 ci-dessous. RIo signifie plus préférablement l'hydrogène.
7. Comme reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable. Rio signifie de préférence HCO, un groupe alkylcarbonyle en C2-C12, phénylalkylcarbonyle en C8-C12 ou benzoyle.
8. Les restes en position 2 et 7 ont de préférence la configuration L.
9. Yi et Y2 représentent ensemble une liaison directe.
Le composé particulièrement préféré de formule IV est le composé de formule IVa
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l H- (D) également connu comme octréotide.
C. Les composés de formule V ä VIII H-Cys-Phe-Phe- (D) Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OB v [voir Vale et coll., Metabolism, 27, Supp. 1, 139, (1978) ]
Asn-Phe-Phe- (D)Trp-Lys-Thr-Phe-GabaVI
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[voir la demande de brevet européen no 12951 eAla-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Phe VII [voir Veber et coll., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) et la demande de brevet européen nO 70 021))
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egalement connu comme cyclo (''s-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe).
NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Alal
VIII[voir R. F. Nutt et coll., Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) 71-73.
Le contenu de toutes les publications ci-dessus, y compris les composés spécifiques, est incorporé dans la présente demande ä titre de référence.
Les composés de l'invention peuvent se presenter par exemple sous forme libre, sous forme de sels ou sous forme de complexes. Les sels d'addition d'acides peuvent être formés par exemple avec des acides organiques, des acides polymeres et des acides minéraux. De tels sels d'addition d'acides comprennent par exemple les chlorhydrates et les acétates. Les complexes sont formés par exemple à partir des composés de l'invention par addition de substances minérales, par exemple de sels minéraux ou d'hydroxydes tels que les sels de Ca et de Zn, et/ou addition de substances organiques polymères.
Les composés de l'invention peuvent etre préparés selon les méthodes habituelles. Ils sont avantageusement utilisés sous forme d'acétate hydraté.
Les concentrations typiques en peptide sont comprises entre 85 et 95%.
Selon l'invention, en plus de l'acide lac-
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tique et du composé de l'invention, la composition pharmaceutique contient de préférence également un composé basique choisi de sorte que la composition soit tamponée ä un pH compris entre 4 et 4, 5, de preference ä un pH de 4, 2.
Le composé basique est choisi de préférence parmi l'hydroxyde de sodium et l'hydrogéno-carbonate de sodium. Un tel composé est ajouté de préférence en une quantité telle que la composition pharmaceutique résultante ait un pH tamponé comme indiqué plus haut.
La composition pharmaceutique de l'invention est de préférence ä base d'eau. Elle peut être utilisée de manière identique aux compositions connues ä base par exemple d'acide acetique et d'acétate de sodium.
Elle est utilisée avantageusement pour l'administration par voie parentérale, par exemple par voie sous-cutanée. Les doses appropriées pour une administration par voie sous-cutanée sont comprises entre 0, 05 et 1 mg de composé de l'invention par ml, en particulier entre 0, 1 et 1 mg/ml, administrées de préférence 1 à 2 fois par jour ou une fois par jour par perfusion continue. La composition peut être administrée aux mêmes doses et de manière identique aux autres compositions connues contenant la même substance active.
Le rapport de l'acide lactique au composé de l'invention est compris de préférence entre environ 1 : 1 et environ 40 : 1, en particulier entre 5 : 1 et 40 : 1.
L'acide lactique est utilisé avantageusement sous forme d'hydrate, par exemple ä une pureté de 88%.
Une composition pharmaceutique appropriee de l'invention contient par exemple par ml de 0, 05 à 1 mg de composé de l'invention, d'environ 2 ä 4 mg d'acide lactique, en particulier sous forme d'hydrate (pur ä 88%), suffisamment d'hydrogénocarbonate de sodium ou d'hydroxyde de sodium pour un pH de 4, 2 et de l'eau
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stérilisée.
La composition de l'invention peut contenir d'autres ingrédients, par exemple un agent de conservation, comme le phénol, et/ou un agent pour ajuster l'isotonie, comme le mannitol ou le chlorure de sodium.
On ajoute de préférence du phénol ä la composition lorsqu'elle est formulée sous forme de flacons multidoses.
Lorsqu'on utilise le mannitol pour ajuster l'isotonie de la composition pharmaceutique de l'invention, la quantité de mannitol ne dépasse pas de préférence 5, 5% en poids de la composition. Le mannitol est avantageusement présent dans un rapport mannitol : acide lactique compris entre environ 10 : 1 et 20 : 1.
Lorsqu'on utilise le chlorure de sodium pour ajuster l'isotonie, il est de préférence présent dans un rapport chlorure de sodium : acide lactique compris entre environ 1 : 1 et 20 : 1, plus préférablement entre 2 : 1 et 10 : 1.
La composition de l'invention peut être préparée selon les méthodes habituelles, par exemple en mélangeant un analogue de la somatostatine avec l'acide lactique et éventuellement avec les autres ingrédients indiqués et en quantités désirées. L'analogue de la somatostatine est de préférence dissous d'abord dans de l'eau (pour injection). La composition de l'invention est avantageusement préparée sous des conditions stériles et aseptiques ; les composés de l'invention peuvent également être préparés sous des conditions stériles. La composition de l'invention étant destinée ä l'administration par voie parentérale, en particulier pour l'injection, elle est avantageusement versée sous des conditions aseptiques dans des ampoules ou dans des flacons.
La composition pharmaceutique peut être mise sous anhydride carbonique ou
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sous d'autres gaz inertes pour empêcher la degradation, de préférence sous anhydride carbonique.
Après l'injection, la composition de l'invention est bien mieux tolérée localement que les compositions contenant de l'acide acétique et de l'acétate de sodium, par exemple les compositions connues du composé IVa. En particulier, l'administration par voie parentérale d'une composition de l'invention, par exemple par injection par voie sous-cutanée, est moins douloureuse.
En plus de la tolérance locale améliorée après l'injection, la composition de l'invention ä base d'un polypeptide présente de bonnes caractéristiques de stabilité.
La composition pharmaceutique de l'invention est particulièrement indiquée pour l'utilisation dans le traitement du cancer du sein.
Le cancer du sein est le type de tumeur le plus commun chez les femmes de plus de 40 ans et est une cause majeure de décès. L'invention peut être précieuse pour les tumeurs hormones dépendantes, par exemple estrogènes dépendantes, ou hormones indépendantes. Le cancer du sein est une maladie pour laquelle des efforts importants doivent être déployés pour trouver toutes sortes de soulagements.
La Demanderesse a maintenant trouvé que les composés de formules I ä III, les composés de formule IV dans laquelle B signifie B', C signifie C', D signifie D', E signifie E'et F signifie F', spéeia- lement le composé IVa, et leurs dérivés comportant un reste glucidique, en particulier les dérivés pouvant être préparés par transposition d'Amadori ou de Heyns ä partir d'un mono-, di- ou oligosaccharide naturel ou de synthèse, et les composés de formules V ä VIII, tels que définis plus haut, exercent un effet bénéfique chez
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les patientes atteintes d'un cancer du sein, par exemple en arrêtant l'évolution de la maladie, comme il ressort, par exemple, par l'intensité et la durée de l'effet.
Les analogues de la somatostatine comportant un reste glucidique sont de preference ceux décrits dans la demande internationale WO 88/02756, dont le contenu est incorpore dans la présente demande ä titre de reference.
Un compose particulièrement préféré est le Nα-[α-glucosyl(1-4)-désoxyfructosyl]-DPhe-Cys-Phe-DTrp- Lys-Thr-Cys-Thr-ol (désigné comme composé IVb).
L'effet bénéfique sur les patientes atteintes d'un cancer du sein des analogues de la somatostatine tels qu'indiqués plus haut, ressort des essais cliniques suivants :
Dans un premier essai clinique, on a étudié 5 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, qui n'ont pas eu de traitement systémique antérieur des metastases (traitement adjuvant omis) et avec un accès veineux facile. Les patientes ont un PS 0 ou 1 et peuvent être en post-ménopause.
Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie parenterale en continu, par exemple par voie sous-cutanée ä l'aide d'une pompe ä un débit par exemple de 0, 5 ä 2 mg par 24 heures pendant au moins 3 jours.
Après determination du facteur de croissance IGF, on a trouvé que les taux étaient reduits.
Un deuxieme essai clinique peut être effectué comme suit :
Dans ce second essai, les composes de l'invention sont administres ä au moins 14 patientes atteintes d'un cancer du sein et on détermine l'étendue et la duree de la réponse.
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Les patientes inclues dans 1'essai sont celles
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ayant un sein prouve histologiquement (analyse glandulaire-EOA). une maladie metastatique et/ou une localisation loco-régionale mesurable ou évaluable.
Si necessaire, on peut inclure des patientes resistantes ä un autre traitement comme la chirurgie, 1a radiotherapie, la chimiotherapie et/ou 1'hormonothérapie.
Les patientes présentent au moins une cible, visible par analyse aux rayons x, qui est mesurable ou peut être déterminée, teIle qu'une tumeur métastatique primitive cutanée ou sous-cutanée. Elle peut être ganglionnaire ou viscérale. Les patientes présentent de préférence des lésions qui ont évolué au cours du mois précédent l'essai et ont un temps de survie probable d'au moins 3 mois.
Ne seront pas éligibles pour l'essai : - Les patientes présentant pour seuls critères de diagnostic de cancer du sein, des modifications biologiques, - les patientes ayant reçu une dose d'antigène carcino-embryonnaire pathologique, - les patientes présentant une ascite, un épanchement pleural, une lymphangite carcinomateuse pulmonaire ou une localisation osseuse comme seule manifes-
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tation métastatique, - les patientes ayant reçu sur la cible tumorale unique une radiothérapie moins de 8 semaines avant l'inclusion dans l'étude (elles sont toutefois éligibles s'il existe une progression dans l'intervalle de temps), - les patientes ayant une localisation cérébrale unique,
les patientes présentant une autre tumeur maligne à l'exception d'un carcinome in situ du col utérin ou d'un cancer cutané (spino-ou baso-cellulaire), et les patientes ne pouvant pas entre suivies réguliè-
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rement en consultation.
En excluant ces patientes de l'etude on peut mieux suivre l'efficacité des composés. Les patientes exclues de l'essai peuvent cependant être traitées avec les composés de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être administrés ä des doses identiques ou inférieures ä celles utilisées dans le premier essai, mais de préférence en 2 doses, une le matin et une le soir. Le traitement dure au moins 3 mois ou jusqu'à
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rémission complète. La réponse peut etre suivie selon la méthodologie habituelle, par exemple selon des critères de réponse IUCC, par exemple la progression, la stabilisation, la rémission partielle ou complète.
L'évaluation est effectuée par exemple au jour 0, 15, 45,60 et 90.
On peut effectuer un troisième essai clinique comme suit :
On inclut les malades atteintes d'un cancer avancé du sein. En outre, on analyse leur cancer du sein par autoradiographie sur des sections de tissus adjacents en utilisant comme radioligand la 125 I- [Leu8, D-Trp2 2, Tyr2 5 ]-somatostatine-28 ou un analogue 125 I-Tyr3 du composé IVa, pour leur teneur en récepteurs ä la somatostatine. Les patientes ont une maladie en phase avancée et des paramètres mesurables et/ou évaluables selon les critères de IUCC (c'est-à-dire l'apparition de nouvelles lésions ou la croissance de lésions metastatiques existantes) ne répondant pas ä une thérapie hormonale et/ou cytotoxique primaire.
Comme pour 1e deuxième essai clinique, le troisième essai exclut également les malades ayant présenté ou presentant d'autres tumeurs malignes à d'autres endroits, ä l'exception d'un carcinome du col utérin et d'un cancer cutane (spino-ou baso-celulaire) traité.
Les composés de l'invention peuvent être administrés aux mêmes doses ou ä des doses inférieures ä celles du deuxième essai. Les composés de l'invention sont administrés de préférence par voie parentérale, par exemple par voie sous-cutanée, en particulier par voie sous-cutanée en continu au moyen d'une pompe seringue portable (pompe ä perfusion). Le traitement dure au moins 2 mois ou jusqu'ä rémission complète. La réponse peut être suivie selon la methodologie habituelle, par exemple selon les critères de réponse IUCC.
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L'évaluation est effectuee au jour 0,30 et 60. On mesure toutes les lesions ä chaque fois ou, dans le cas de lésions multiples, on choisit un nombre de 5 lesions repräsentatives pour la mesure. On considère qu'il y a régression lorsque la somme des produits des diametres de chaque lesion individuelle ou de celles choisies pour l'étude, a diminue de 50% ou plus.
Les composes de l'invention, par exemple l'octréotide, sont administres par voie parenterale, par exemple par voie sous-cutanée ou par voie orale.
Les doses peuvent etre identiques ä celle utilisees pour le traitement de tumeurs gastroentéropancréatiques endocrines (GI) comme le vipome ou l'acromegalie, jusqu'à environ 10 fois cette dose. Les doses préférées sont par exemple d'environ 4 ä 10 fois celles administrees pour les tumeurs GI ou l'acromégalie.
Pour l'octreotide, les tumeurs GI peuvent être traitees initialement avec 0, 05 mg 1 ä 2 fois par jour par injection par voie sous-cutanee. On peut augmenter la dose ä 0, 2 mg 3 fois par jour. Pour l'acromegalie, on peut utiliser des doses quotidiennes comprises entre 100 et 300 pg par voie sous-cutanée.
L'octréotide est toléré jusqu'à au moins 1 mg.
Les doses quotidiennes indiquées pour l'octréotide dans 1'utilisation selon 1'invention sont com. comprises entre 0, 1 et 1 mg pour une administration par voie sous-cutanee, de preference entre 0, 2 et 1 mg. On administre l'octreotide de preference par voie parentérale sous forme d'une formulation ä base d'acide lactique comme decrit plus haut. On administre le compose IVb (octrêotide comportant un reste glucidique) de préférence par voie orale, par exemple ä une dose comprise entre zig et 20 mg, de préférence entre 300 et 5000 us. Les doses unitaires pour une administration par voie orale peuvent contenir par exemple d'environ 0, 5 pg à environ 10 mg de composé
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IVb.
De préférence, on administre également un agoniste de la dopamine dans le traitement du cancer du sein.
L'agoniste de la dopamine préféré est la bromocriptine, utilisée de préférence sous forme de mésylate.
Comme autres exemples on peut citer Le
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N, hydro-6-hydroxy-l-propyl-3-benzo aussi connu comme CV, utilisé de préférence sous forme de chlorhydrate.
Les composés préférés sont les dérivés de l'ergot ä bas poids moleculaire, c'est-à-dire les composés qui ne comportent pas de reste peptidique en position 8. Ils peuvent comporter par exemple un groupe amino, par exemple un groupe acylamino, uréido ou sulfamino ou thiométhyle en position 8 qui peut être substitué par exemple par un ou deux groupes alkyle en C1-C4. Ils comportent avantageusement une liaison simple en position 9, 10 du noyau ergoline.
Les composés préférés sont les 8-sulfamoyl-
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amino ergolines, par exemple ceux répondant ä la
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formule H Jn\ 01 11, 11 a.
11-1-11 1 t R 1 la R ir N-d Ia 2 dans laquelle Ria signifie, entre autres, un groupe alkyle en C1-C4, R2a signifie, entre autres, H ou un groupe alkyle en
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ci-C4, R signifie, entre autres, un groupe-NHSONttalkyle en Cl-C4J2.
Les exemples préférés comprennent : a) La 1,6-diméthyl-8α-(N,N-diméthylsulfamoylamino)- ergoline-I (également connue comme Mesulergine,
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désignée ci-après composé B), b) La 6-n-propyl-8 < x- ergoline-I ou N, yl) de préférence sous forme de chlorhydrate, également connue comme CQP (désignée ci-après composé C), c) Le N,N-diéthyl-N'-[(8α)-1-éthyl-6-méthyl-ergoline- 8-yl)-sulfamide, utilisg de préférence sous forme de chlorhydrate, (désigné ci-après composé D).
Le composé particulièrement préféré est le compose C.
Comme autres composés préférés on peut citer les suivants : i) la 3-(9,10-didéhydro-6-méthyl-ergoline-8α-y1)-1,1- diéthyl-urée (également connue comme Lisuride, utilisé de préférence sous forme d'hydrogeno- maléate), ii) la 6-n-propyl-8α
-méthylmercaptométhyl-ergoline-I (egalement connue comme Pergolide, utilisé de préférence sous forme de mésylate),
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iii) Le transhydrolisuride régalement connu comme terguride ou 3- urée, décrit dans la demande de brevet allemand
3135305 et 3124714, iv) le 6-n-propyldihydro-lisuride, également connu comme proterguride, ou 3- (6-n-propyl-ergoline-8a- yl)-1, 1-diéthyl-urée, v) les dérivés substitues en position 6 et 2, par exemple les dérivés 6-n-propyl et/ou 2-methyl ou
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bromo du terguride, du lisuride et du proter- guride, par exemple comme décrit dans les demandes de brevets européens n 21206 et 160842 dont le contenu est incorporé dans la présente demande ä titre de référence.
Les exemples comprennent le 2-bromerguride, également connu comme 2-bromoli- suride, utilise de préférence sous forme de chlor- hydrate, vi) la metergoline, ou ester benzylique de la (+)-N- (carboxy)-1-méthyl-9,10-dihydrolysergamine, vii) le dosergoside, ou N- (lS, 2R, 3E)-2-hydroxy-l-
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(hydroxyméthyl)-3-heptadécanyl)-6-méthylergoline- 8-béta-carboxamide. viii) ou 1-éthyl-3- 3- utili-
FCE-21336sée de préférence sous forme de diphosphate. ix) GYKI-32887 ou 6-methyl-8- (N-mésyl-N-2-azidoéthyl)- ergolène, utilisé de préférence sous forme de bimaléate, par exemple comme décrit dans la demande de brevet américain 4 299 836.
Un groupe de composés comprend les composés de formule (I')
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dans laquelle R1'signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, R2' signifie l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle,
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R)'signifie un groupe alkyle en Cl-C5 ou alcényle en
C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent ä l'atome d'azote, et
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R4' un groupe alkyle en C3-C" cycloalkyle en C-C portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C3, alcoxy en Ci-C}, alkyl- thio en C1-C3, trifluorométhyle, hydroxy, nitro, amino et mono-et di (alkyl en Ci-C3)
-amino ou phényle portant un hétérocycle condensé non aromatique ä 5 ou 6 chainons comprenant 1 ou 2 heteroatome choisis parmi les atomes d'oxygène et de soufre, comme décrit dans la demande de brevet britannique 2 152 507A, dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence, par exemple la (5R,8S,10R)-2,6-diméthyl-8α-pivaloylamino- ergoline (désignée ci-après composé E), utilisée de préférence sous forme de chlorhydrate, et le dérivé 2-chloro, la (5R, 8S, 10R)-2-chloro-6- méthyl-8α-pivaloylamino-ergoline.
Comme autres exemples on peut citer les composes de formule I''
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dans laquelle R1" sigifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4,
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R2" signifie l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle, R signifie un groupe alkyle en C1-C5 ou alcényle en 3-5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent ä l'atome d'azote, et R4" sigifie un groupe alkyle en C1-C7, cycloalkyle en C3-C7, adamantyle, phényle, phenyle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en Cl-C3, alcoxy en C1-C3, alkyl- thio en C1-C3, trifluorométhyle, hydroxy, nitro, amino et mono-et di- (alkyl en C1-C3)-amino,
ou phényle condensé avec un hétérocycle non aroma- tique ä 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 hetero- atomes choisis parmi l'oxygène et/ou le soufre, avec la condition que lorsque R :'' signifie l'hydrogène, R3" et R4" aient une autre signi- fication qu'un groupe méthyle, par exemple les composés dans lesquels R1" signifie l'hydrogène, R2" signifie le brome ou spécialement CH3'', R3" signifie CH3 et R'' signifie un groupe tert-butyle, décrits dans la demande de brevet britannique n'2169291 dont 1e contenu est incorpore dans la presente demande à titre de référence.
Ces agonistes de la dopamine peuvent être utilisés par exemple sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple de chlorhydrate, de maléate ou de mésylate.
Les composés peuvent être administrés dans le deuxième essai clinique en association avec les composés de l'invention. Les composés sont administrés aux doses quotidiennes utilisées pour abaisser les taux de prolactine. On administre par exemple la bromocriptine par voie orale ä une dose quotidienne de 5 mg 2 fois par jour.
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Selon un premier aspect, l'invention concerne un analogue de la somatostatine de formule I ä 111, de formule IV dans laquelle B signifie B', C signifie C', D signifie D', E signifie E', F signifie F'et A, A', Yi et Y2 sont tels que définis plus haut, et leurs dérivés comportant un reste glucidique, de préférence leurs dérivés pouvant être préparés par transposition d'Amadori ou de Heyns ä partir de mono-, di-ou oligosaccharides naturels ou de Synthese, ou de formule V ä VIII, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament pour le traitement du cancer du sein,
par exemple de tumeurs du sein hormones dépendantes ou hormones independantes et/ou de tumeurs du sein positives aux récepteurs de la somatostatine.
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L'invention concerne également l'utilisation d'un analogue de la somatostatine, cidessus, comme indiquepour le traitement du cancer du sein, en particulier une composition destinée ä une administration par voie parentérale ou orale, par exemple une composition destinée à une administration par voie sous-cutanée.
L'invention concerne également un analogue de la somatostatine, comme indiqué ci-dessus, conjointement avec un agoniste de la dopamine, pour l'utilisation comme medicament, en particulier pour le traitement du cancer du sein, ainsi qu'une composition pharmaceutique comprenant un analogue de la somatostatine, comme indique ci-dessus, et un agoniste de la dopamine.
La composition pharmaceutique de l'invention est particulièrement utile pour le traitement du cancer du sein lorsque l'analogue de la somatostatine est administré par voie sous-cutanée, par exemple par perfusion continue. L'administration peut être
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effectuée en continu pendant 24 heures et est bien tolérée par les patientes.
Les exemples suivants de compositions pharmaceutiques illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée.
1. Ampoules
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<tb>
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> Ex. <SEP> 2 <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> Ex. <SEP> 4 <SEP>
<tb> A. <SEP> octréotide* <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> lactique <SEP> (88%) <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Hydrogénocarbonate <SEP> de
<tb> sodium <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> pH4, <SEP> 2 <SEP> pH <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> pH4, <SEP> 2 <SEP> pH4, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Eau <SEP> (pour
<tb> injection) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> lml <SEP> Iml <SEP> lml <SEP> lml <SEP>
<tb> Anhydride
<tb> carbonique <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s. <SEP> q. <SEP> s.
<SEP>
<tb>
Ex. <SEP> 5
<tb> B. <SEP> Octréotide* <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> NaCl <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> lactique <SEP> (88%) <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Hydrogéno-carbonate
<tb> de <SEP> sodium <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> pH <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Eau <SEP> (pour <SEP> injection) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Anhydride <SEP> carbonique <SEP> q. <SEP> s. <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb>
2. <SEP> Flacons
<tb> Ex. <SEP> 6
<tb> Octréotide* <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Acide <SEP> lactique <SEP> (88%) <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Phénol <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Hydrogéno-carbonate
<tb> de <SEP> sodium <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> pH <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Eau <SEP> (pour <SEP> injection) <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p. <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Anhydride <SEP> carbonique <SEP> q. <SEP> s. <SEP>
<tb>
* (teneur du peptide sous forme d'acétate 87%).
Les compositions sont préparées selon les methodes habituelles, par exemple par lots de 50 litres pour donner environ 43 000 ampoules de 1 ml ou 8400 flacons mis sous anhydride carbonique. Les compositions sont filtrées (par exemple ä travers un tamis de 0, 2 micron sous 0, 5 bar) et introduites dans les ampoules ou les flacons sous des conditions aseptiques.