SE9301290A0 - Användning av en somatostatinanalog - Google Patents

Description

BILAGOR Beskrivning, patentkrav och samrnandrag i tre exemplar ritningar iexemplar overlitelsehandling E9 Fullmakt AVGIFT 1600 Grundavgift: X4Egkronor O Tillaggsavgift, 100 kr f6r varje patentkrav ut6ver tio:kr O Avgift (Or kopiornyhetshinvisning 0 Diariebevis: 15 kronor Uppsala den 20 april 1993 On, datum 4,,C1-XV Underskrift (Per Arne Kummelsten) FOreliggande uppf inning avser en farmaceutisk komposition innefattande en somatostatinanalog och dess anvdndning vid behandling av britistcancer.

Somatostatin är en tetradekapeptid innefattande en cyklisk dodeka- peptid med strukturen: H-Ala-Gly-Cys-Ly Asn-Phe-Phe- 1 2 3 4 5 6 7 -Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH 8 9 10 11 12 13 14 och har egenskaperna att hamma frisdttningen av tillvdxthormon, hdmma frisdttningen av insulin och glukagon och reducera gastriska sekretio- ner. Dess effekt är kortvarig, och for att losa detta problem med kort varaktighet har somatostatindnaloger som är lAngtidsverkande framstdllts. Dessa foreningar mAste fortfarande administreras genom injektion, vilket kan vara smdrtsamt, speciellt vid upprepad administrering.

Det har nu visat sig att parenterala kompositioner av somata- statinanaloger, speciellt oktreotid och derivat ddrav, uppvisar sdr- skilt intressanta egenskaper, t.ex. kan de tolereras bdttre om mjtolksyra dr ndrvarande i den farmaceutiska kompositionen. en forsta aspekt avser foreliggande uppf inning en farmaceutisk komposition, som innefattar en somatostatinanalog och mjeolksyra.

Med uttrycket "analog" som det anvdnds I foreliggande sammanhang avses varje raVkedjig eller cyklisk polypeptid hdrledd frAn den for den naturligt fdrekummande tetradekapeptiden somatostatin, &dr en eller flera amiaosyraenheter har uteldmnats och/eller ersatts med en eller flera andra aminogrupper och/eller dar en eller flera fnnktionella grupper har ersatts med en eller flera andra isostera grupper. Ut- trycket "analog" omfattar dven motsvarande derivat innehAllande en sockerrest. Generellt omfattar uttrycket alla modifierade derivat av en biologiskt aktiv peptid, som uppvisar en kvalitativt likartad effekt ••• .•• s• _ • •• • ••• • a• •• g--'- • • •• •• •••, •• • ' • ••• ..• •••• • • • •••• . • • • • •••• • • g .•• I •••• • • • . • • ••• : • •••• ■ s .: . so 2 som den for den omodifierade somatostatinpeptiden. I det foljand kallas dessa foreningar for foreningar enligt uppfinningen.

Cykliska, bryggcykliska och rakkedjiga somatostatinanaloger d Wanda foreningar. Sadana foteningar och deras framstdllning finn beskrivna i US-patentskrifterna 4.310.518 och 4.235.886, i europeisk patentskrifterna EP-A-1295, 70.021, 113.209, 215.171, 203.031, 214.872 143.307 och I belgiska patentskrif ten BE-A-900.089.

Nar foreningarna enligt uppfinningen uppbdr en sockerrest, a denna foretradesvis kopplad till en N-terminal aminogrupp och/elle till minst en aminogrupp ndrvarande i en peptidsidokedja, mer foredra get t_ I en N-terminal aminogrupp. Sadana foreningar och deras frau stdllning beskrivs t.ex. i WO 88/02756.

Foredragna foreningar enligt uppfinningen är: A. FOreningar med formlerna I till :II • • • • • • • • • • • • o • • • *Oa 0 0 • • • • • • • • NH2 I I ••• • ••• • • • • • • •• •■• • • • • • • • • • •• • • ••• • •• • • • • • p ••• • • 0 • .# • • 111•••• .•• • 11.

. • • • • • •• • St • •••• ••• 3 'II ddr W ärS eller (CH2). ddr s är 0, 1 eller 2; den ena av X och Zär S och den andra är S eller CH2; Y ärS eller (CH2), ddr t är 0, 1 eller 2; Svar och en av R1 och R2 oberoende av den andra är C2_-alkyl, bensyl bensyl med en eller tv& C1_-a1ky1-, halogenhydroxi-, amino-, nitro- och/eller C1_-a1koxisubstituenter, eller C1_-alkyl substituerad med en 5- eller 6-ledig heterocyklisl ring; R3 är3-indolylmetyl, antingen osubstituerad elle: med C1_-alkyl-, C1_-alkoxi- eller halogen. substitution; 114är C1_-alkyl, C1_-hydroxialkyl, bensyl karboxi-(C1_-alkyl), amino-(C1_-alkyl) elle: bensyl med en C1_-alkyl-, halogen-, hydroxiamino-, nitro- och/eller C1_-alkoxisubsti. tuent; Rs drC1_-alkyl, bensyl eller bensyl med en alkyl-, halogen-, hydroxi-, amino-, nitro. och/eller C1_-alkoxisubstituent.

Exempel pd C1_-a1ky1grupper är metyl, etyl, propyl, isopropyl butyl. sek.-butyl och pentyl; exempel pd C1_-alkoxigrupper at metoxi etexi, propoxi. isopropoxi. butoxi, tert.-butoxi och pentoxi; halogene dr fluor, klor. brain eller iod; och uttrycket "5- eller 6-ledig hetero ••• • • ••• • • ••• • • ••• • • • • • • •• • • • • •• • ••• • •• •••• • • .

• •• • • • • • • • • • * •• • • S •••• • • • s• • • I• • • •••• •• • * • • * 4 cyklisk ring" betecknar sadana ringar med en eller tvi syre-, nitrc och/eller svavelheteroatomer, t.ex. imidazol, furan, tiazol, pyrazc och pyridin.

I fdreningarna med formlerna I, II och III finns det flera asyn metriska centra, som leder till existensen av optiska isomerer ft sadana fdreningar. FOr vart och ett av de asymmetriska centrana hos t olika aminosyror som bildar dessa cykliska hexapeptider ingar bade E och L-konfigurationerna.

Fdljande är representativa cykliska hexapeptidanaloger till some tostatin med formlerna I, II och III: N-Me-Ala-Phe-TrpPro-Phe-Trp 1111 Phe-Thr-LysPhe-Thr-Lys Iaha 1----Cys-Phe-Trp t----Cys-Thr-Lys IIIa • 0 041 • • 00.0 0 • .0* • 000 l•• • • 1• 6.41 1• • • Foredragna foreningar medformeln I är: Cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(N-Me-A1a-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) Cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp) Cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe) Cyklo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys) iniv.oriralon2 i7raninpar -1pd for-mein II ar: ••• .: • -SOO • y ••• : 0t • e • ••• *0 • 4 •• 001 • •• •• •••• •• • ••• • 01 4,,• •• • •• .000 • • 0 : • 400• •• e'I • •• Cyklo-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 16) Cyklo-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) Cyklc (Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) Foredrag_lu fOreningar med formeln III ar: Cyklo-(67s7ys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr) 20) Cyklo-(cW7ys-Tyr-D-Trp-Lys-Val) Cyklo-(5T3ys-Tyr-L-Trp-Lys-Val) Cyk10-(5-73ys-Phe-D-Trp-Lys-Thr) Cyklo-(Cy• s-Cys-Phe-L-Trp-Lys-Thr) Cyklo-(Cy• s-Cys-His-D-Trp-Lys-Thr) 25) Cyk10-(J73ys-His-D-Trp-Lys-Va1) 26) Cyklo-(Cys-Cys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr) B. Foreningar med formeln IV A r2-S-I1 Y2-S-02 N-IV • •• dar Adr C1-12-alkyl, C7_-fenylalkyl eller en grupp med formeln RCO-, varvid •• R är vdte,fenyl eller C7-10-fenylalkyl, eller RCO- är a)en L- eller D-fenylalaninrest som eventuellt är ringsub- . stituerad med F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, C1_3-alkyl och- . /eller C1_3-alkoxi, b)resten av en naturlig a-aminosyra annan an som definie- rats under a) ovan eller av en motsvarande D-aminosyra, eller c)en dipeptidrest i vilken de enskilda aminosyraresterna är lika eller olika och är valda bland dem som definierats under a) och/eller b) ovan, vavvid a-aminogruppen aminosyrarester a) och b) och den N-terminala amino- gruppen i dipeptidresterc) eventuellt är mono- eller .0 • 00. • 0 4406 • • 00 • 000 00.0 0 II .000 * 0 • r1014 • 1 : • • • • -0 -• .0 • .0 • • • ime ,0 • • oe4o • so di-C%_12-alkylerad, Aär vdte eller, ndr A är C1_22-alkyl eller C7_-fenylalkyl, dven C1_12-alkyl eller C7_10-fenylalkyl, Yi och Y2 tillsammans betecknar en direkt bindning eller var och en av Y1 och Y2 oberoende är vdte eller en grupp me d formierna (1) till (5) -CO -NHRc (3) 112)n (2) -CO-NH-F-COOR, Ad (4) (R' ..co-(NR) - C, a • (5) R• b, •• p. dar R. är metyl eller etyl, Rb är vdte, metyl eller etyl, m är ett heltal fran 1 till 4, n är ett heltal fran 1 till 5, EL dr (C1_6)alkyl, RA betecknar den substituent som är bunden till a-kolatomen i en naturlig a-aminosyra (inklusive \rate), R. är (C1_5)alkyl, R. och Rby oberoende är \rate, metyl eller etyl.

Ra och R9 oberoende är I/ate, halogen, (01_3)alky1 eller (C1....3)alkoxi, p är 0 eller 1, q är 0 eller 1, och r är 0, 1 eller 2. är-Phe- eventuellt ringsubstituerad med halogen, NO2, NH2, OH, C1_3alkyl och/eller C1_2alkoxi, eller naftylalanin, C är(L)-Trp- eller (D)-Trp- eventuellt a-N-metylerad och even- tuellt bensenringsubstituerad med halogen, NO2, NH2, OH, C1_3alkyl och/eller C1_3alkoxi, dr-Lys-, ThiaLys, (F-Lys, 8F-Lys eller Orn, eventuellt a-N-metylerad, eller en 4-aminocyklohexylAla- eller 4-amino- cyklohexylGly-rest, ärThr, Ser, Val, Phe, Ile eller e..% aminoisosmOrsyrarest, F är en grupp med formeln -COOR7, -CH20R10, -CON" eller 6'612 -CO-N X1 Ur R7 är vdte eller C1_2alkyl, Rlo dr vdte eller resten av en fysiologiskt godtagbar, fysiologiskt hydrolyserbar ester, Rll är vdte,fenyl eller C,_iofenylalkyl, RI2 är vdte, C"Jalkyl eller en grupp med formeln -CH(1113)-X1, RI3 är -CH2OH, -(CH2)2-0H, -(CH2)3-0H eller -CH(CH3)0H eller betecknar den substituent som är bunden till a-kolatomen i en naturlig a-aminosyra (inklusive vdte) och X1dr en grupp med formeln -COOR,, -CH2ORt0 eller -CO-N"ddr Rig R7 och 11,0 har de ovan angivna betydelserna, R" är vdte eller C")alkyl, Rdr vdte,fenyl eller C7_fenylalkyl, och RIG är vdte eller hydroxi, med fbrbehtillet att nAr RI2 dr -CH(1113)-X1 sARil \fate eller metyl, IS S- 7, ;; OPOf • 00• • 11,1,011. S. 3 .• S 0 • • 0 • • • varvidresterna B, D och E har L-konfiguration, och resterna i 2- och 7- stalling och alla rester Y1 4) och Y2 4) var och en oberoende har (L)eller (D)-konfiguration.

I fdreningarna med formeln IV är foljande betydelser eller kombinationer ddrav fdredragna.

A är C7_fenylalkyl, speciellt fenetyl, eller en grupp med formeln RCO. FOretrddesvis dr A en grupp med formeln RCO. 1.1. Foretrddesvis är R Ci_lialkyl eller C7_fenylalkyl, speed.- ellt C,_10fenylalkyl, mer speciellt fenetyl, eller RCO har betydelserna a), b) eller c). 1.2. Ndr RCO har betydelserna a), b) eller 0, är a-aminogruppen aminosyrarester a) och b) och den N-terminala aminogruppen i dipeptidrester c) fiiretrAdesvis oalkylerad eller mono-C1_12a3.kylerad, speciellt -Cl_aalkylerad, mer speciellt -metylerad. Mest foredraget är Nterminalen oalkylerad. 1.3. Ndr RCO har betydelsen a) är denna foretrddesvis a') en Leller D-fenylalanin- eller -tyresin-rest, som eventuellt är mono-NC1_12alkylerad. Mer foredraget dr a') en L- eller D-fenylalaninrest eller en L- eller D-N-(Ci_s-alkyl)-fenylalaninrest. Mest foredraget är a') en D-fenylalanin- eller D-N-(Cl_salkyl)-fenylalaninrest, speciellt en D-fenylalanin- eller D-(N-mety1)-fenylalaninrest. 1.4. Ndr RCO har betydelsen b) eller c) är den definierade resten foretrddesvis lipofil. Foredragna rester b) är s&ledes b') m-aminosyrarester med en kolvdtesidokedja, t.ex. leucin- och norleucinrester, varvid dessa rester har L- eller D-konfiguration, och foredragna rester c) är dipeptidrester, i vilka de enskilda aminosyraresterna är lika eller olika och dr valda bland dem som definierats under a') och b') ovan. 1.5. Mest foredraget har RCO betydelsen a), speciellt betydelsen a').

B dr B', ddr B' dr Phe eller Tyr.

C dr C', ddr C' ãr -(D)Trp-.

D är D', ddr D' dr -Lys-, -MeLys- eller -Lys.r-Me)-, speciellt -Lys-.

E dr E', cid/. E' dr resten av en naturlig m-aminosyra annan an Val, speciellt -Thr-.

R11 6.F är F', Jar F' dr en grupp med formeln-00, speci- 1 2 w• 0-0 ; '0-0-0" ;; SO Oa • te• •000 Oa 9 /ell it ellt en grupp med formeln `01(R13)-41 (i vilket fall Ilt% = H eller CH2). I det senare fallet har gruppen -CH(R12)-X1 fOretrddesvis L-konfiguration. Foretrddesvis är F' annat an -ThrNH2 ndr E' är Thr. 6.1. Ril är foretrddesvis Irate. 6.2. Som den substituent som är bunden till a-kolatomen i en naturlig aminosyramed formeln H2N-CH(1112)-COOH), är RI3 fdretrd- desvis -CH2OH, -CH(C112)-0H, isobutyl eller bensyl, eller är R13 .4CH2)2-011 eller -(CH2)2-0H. Den är speciellt -CH2OH eller -CH(012)0H. 102114 6.3. X1 dr fdretrddesvis en grupp med formeln -CO-N' U eller -Ch2-011, speciellt med formeln -CH2-0R10, och R10 är foretradesvis vdte eller har den under 7 nedan angivna betydelsen. Meat foredraget är den vdte. 7.Som resten av en fysiologiskt godtagbar, fysiologiskt hydro- lyserbar ester dr Rfdretradesvis HCO, C2-12-alkylkarbonyl, C10-113-" fenylalkylkarbonyl eller bensoyl. 8.Fdretrddesvis har resterna i 2- och 7-stdllningarna L-kon- figuration. 9.Fdretrddesvis betecknar Yi och 12 tillsammans en direkt bindning.

Nest fdredragen fdrening med formeln IV är fdreningen IVa r-----_-_-----------__, H-( D)Phe -Cys -Phe -(D)Trp -Lys -Thr-Cys -Thr -ol • • . dven kdnd som oktreotid.

C.Fdreningar med formlerna V till VIII H-4:7471:1Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-C3rs-0/1 r'Se Vale et al.. Metabolism. 27, Supp. 1, 139. (1978).7 L'Se europeiska patentpublikationen nr 1295 och ansdkan 78100994.92 THeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Phe., • • p• • a • 0 • • V VI VII • ••• • • • a•• • • • II a• • • Oa* • e• • • • •• a 0 • • • • • • •• • •••• • • • • • S* •••• a • •• 10 (se Veber et al., Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) och europeiska patentansdkan nr 82106205.6 (publicerad som nr 70021)7 Aven kdnd som cyklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe).

NMene-His-(D)Trp-Lys-Val-AlaVIII rse R.F. Nutt et al., Kiln. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) 71- 73,7 Innehallet i samtliga ovan angivna publikationer inklusive de specifika foreningarna inforlivas specifikt hdri genom hdnvisning.

Foreningarna enligt uppfinningen kan fdreligga t.ex. I fri form, saltform eller i form av komplex ddrav. Syraadditionssalter kan bildas med t.ex. organiska syror, polymersyror och oorganiska syror. Sadana syraadditionssaltformer innefattar t.ex. hydrokloriderna och acetaten. Komplex bildas t.ex, av fOreningar enligt uppfinningen vid tillsats av oorganiska substanser, t.ex, oorganiska salter eller hydroxider, sasom Ca- och Zn-salter, och/eller tillsats av polymera organiska substanser.

Fdreningarna enligt uppfinningen kan framstdllas enlist konven- tionella metoder. De anvdnds ldmpligen i form av ett acetathydrat. Typiska peptidkoncentrationer är fran 85 till 95%.

Enligt uppfinningen innehaller den farmaceutiska kompositionen, forutom mjiilksyran och foreningen enligt uppfinningen, fdretrddesvis Aven en basisk forening vald pa sadant sdtt att den farmaceutiska kom- positionen buff ras till ett pH av 4 till 4,5, foretrddesvis 4,2. Fdretrddesvis vdljs den basiska foreningen bland natriumhydroxid och natriumvdtekarbonat. En sadan fdrening tillsdtts fdretrddesvis i en sadan mdngd att den erhallna farmaceutiska kompositionen har ett pH buff rat sasom angivits ovan.

Foretrddesvis är den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen vattenbaserad. Den kan anvdndas pa samma sdtt som for Wanda kompositioner baserade pa t.ex. attiksyra och natriumacetat. Ldmpligtvis anvands den for parenteral administrering, t.ex. subkutant. Typiska doser for subkutan administrering är frail 0,05 till 1 mg forening enligt uppfinningen per ml, sarskilt 0,1 till 1 mg/ml, foretradesvis given tvd ganger eller en gang per dag eller genom kontinuerlig infusion. Kompositionen kan administreras 1 samma doser och pd samma sdtt som for andra kdnda kompositioner som innehaller samma aktiva dmne.

Forhallandet mellan mjelksyra och forening enligt uppfinningen an .wo d• • Soo • 4 00* • • Sep • e• • • 0 • 1 • es a we*wow • it4 00.

CC 4• o • • II • • • • • w • 0 II o So . • • 0011 o • 9 .. • • • • 0000 w. • • 0 • 00 11 foretrddesvis Iran cirka 1:1 till cirka 40:1, sarskilt 5:1 till 40:1. Iflolksyran anvdnds lAmpligtvis som ett hydrat, t.ex. 88% rent.

Typiskt kan den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen innehdlla per ml frdn 0,05 till 1 mg av en forening enligt uppfin- ningen, fran cirka 2 till 4 mg mOlksyra, sdrskilt som ett hydrat (88% rent), tillrdckligt med natriumvdtekarbonat eller natriumhydroxid for ett pH 4,2 och sterilt vatten.

Kompositionen enligt uppfinningen kan innehdlla ytterligare ingredienser, t.ex. ett konserveringsmedel, t.ex. fenol, och/eller ett medel for installning av isotonicitet, t.ex. mannitol eller natriumklo- rid. Foretrddesvis sdtts fenol till kompositionen ndr den bereds som flerdosflaskor.

Ndr mannitol anvdnds for instdllning av isotoniciteten hos den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen, averstiger mdngden mannitol foretrddesvis inte 5,5 vikt-% av kompositionen. Ldmpligtvis är mannitol ndrvarande i ett forhallande mannitol till mjeolksyra av cirka 10:1 till 20:1.

Nar natriumklorid anvdnds for instdllning av isotoniciteten, är den foretrddesvis ndrvarande i ett forhallande till mjiilksyra av cirka 1:1 till 20:1, mer foredraget 2:1 till 10:1.

Kompositionen enligt uppfinningen kan frams'llas enligt konven- . tionella metoder, t.ex. genom blandning av en somatostatinanalog med mOlksyra och eventuellt de ovriga angivna ingredienserna i den onskade mangden. Fdretrddesvis loses fOrst somatostatinanalogen i vatten.

Kompositionen enlist uppfinningen framstalls med fordel under sterila ,• och aseptiska betingelser; foreningarna enligt uppfinningen kan ocksa • framstallas under sterila betingelser. Da kompositionen enligt uppfinningen är avsedd for parenteral administrering, sdrFkilt for injektion, fylls den hirpligtvis upp i ampuller eller flaskor under aseptiska betingelser. Den farmaceutiska kompositionen kan forpackas under kol- dioxid eller annan inert gas nil.- att hindra nedbrytning, foretrddesvis under koldioxid.

Efter injektion tolercras kompositionen enligt uppfinningen lokalt mycket battre an en som innehaller attiksyra och natriumacetat, t.ex. kanda kompositioner av fOreningen IVa. I synnerhet dr parenteral ad- ministrering- av en komposition enligt uppfinningen, t.ex. subkutan injektion, mindre smartsam.

Fdrutom den fOrbdttrade loLala toleransen efter injektion uppvisar • • •• • 0 • • • 0 • • ••• ••• • g”. •• •• V • • • •• :: 0; e•••: : 0a : fa ; ■ • i • • p..• • ••• II • * • III• • a.. • •• • • 501;• II • 00 • • ••■• • • • • *0 0 : • •• ; • •• 12 kompositionen enligt uppfinningen, som grundmdssigt innehaller en polypeptid som somatostatinanalog, goda stabilitetsegenskaper.

Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen at sarskilt indicerad for anvdndning vid behandling av brostcancer.

Brastcarcinom är den vanligaste typen av tumorer hos kvinnor Over 40 Ars alder och den frdmsta orsaken till clod. Uppfinningen kan vara av vdrde for tumorer som dr hormonberoende, t.ex. ostrogenberoende, eller hormonoberoende. Brostcancer är en sjukdom for vilken man fortfarande maste ldgga ned betydande anstrdngningar for att firma nagot slags lindring.

Det har visat sig att foreningarna med formlerna I till III, foreningarna med formlerna IV, ddr B är B', C at C', D är D', E at E' och F at F', speciellt ftireningen IVa, och deras derivat, som uppbdr en sockerrest, sArskilt de derivat som kan framstdllas med en Amadori- eller Heyns-omlagring fran en naturlig eller syntetiskt tillgänglig mono-, di- eller oligosackarid, och fOreningarna med formlerna V till VIII enligt definitionen ovan bar en gynnsam effekt pi patienter med brostcancer, t.ex. for att stoppa fortsatt utveckling av sjukdomen, vilket visas av t.ex. omfattning och varaktighet for svaret.

Foredragna somatostatinanaloger som uppbdr en sockerrest är de som ••beskrivs i WO 88/02756, vats innehall inforlivas hdri genom hdnvisning.

En sdrskilt foredragen forening är Nc'-iii-glukosyl(1-4)-deoxifruktosylj-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (hdnvisad till som fdrening IVb).

Den gynnsamma effekten pa patienter med brostcancer med somato- statinanaloger sasom ndmnts ovan kan visas vid foljande kliniska provningar: Vid den fOrsta kliniska prOvningen studeras 5 patienter som lider av metastatiskt brostcarcinom, som inte fatt flagon foreaende systemisk metastasbehandling (adjuvansbehandling bortses frau) och som hade ldtt tilltrdde till sina blodadror. Patienterna bade PS 0 eller 1 och kunde vara post-menopausala.

Foreningarna enligt uppfinningen kan kontinuerligt administreras parenteralt, t.ex, subkutant med hjdlp av en pump med en hastighet av t.ex. 0,5 till 2 mg per 24 timmar, under minst 3 dagar.

Protilen ftir tillvdxtfaktorn IGF bestdms, rTh nivaerna visar sig vara reducerade.

En andra klinisk prOvning kan utfOras pa foljande sdtt: :7. ; 0° ; * t•• *a 1100 * • • * • • • 011•• • • •0 111 • ••• 1.1 •• • •• • •••••• 13 Vid en andra prOvning administreras foreningarna enligt uppfinningen till minst 14 patienter med brostcancer, och omfattningen och varaktigheten av svaret bestdms.

Patienter medtas som har brOstcancer visat genom histologisk biopJi (kortelanalys - EOA). De uppvisar en metastatisk sjukdom och- /eller loko-regional lokalisation som kan mdtas och utvarderas. Om sd onskas inkluderas patienter som är resistenta mot annan behandling, mot konventionell terapi sasom kirurgi, radioterapi, annan kemoterapi och/eller hormonterapi.

Patienterna uppvisar minst ett mil, vid rontgenanalys, som kan mdtas eller utvdrderas sdsom en primitiv metastatisk tumor som är kutan eller subkutan. Den kan vara ganglidr eller visceral. FOretrAdesvis har patienterna lesioner som utvecklats mom den manad som foregick prayningen och har en uppskattad overlevnadstid av minst 3 manader.

Foretrddesvis utesluter provningen: patienter for vilka det enda kriteriet for diagnosticering av brOstcancer dr biologiska modifikationer, patienter administrerade med en embryonisk carcinomantigenpatologi, - patienter med ascites, ett pleuraexsudat, en pulmonal carcinom- •••lymfangit, eller en benlokalisation som enda metastatiska mani- . festation. - patienter behandlade pa ett unikt tumOrmal genom radioterapi mindre an 8 veckor fore medtagandet i studien (de är emellertid . . . . godtagbara vid tecken pa progression under denna tid), . • • - patienter med en unik cerebral lokalisation, ••• patienter som uppvisar en annan malign tumor med undantag av ett • • • luldr hudcancer, och I. • - patienter som inte kaa ndrvara vid regelbundna konsultationer.

Med dessa uteslutanden kan effektiviteten fOr foreningarna följa tydligare. Foreningarna Lan dock anvdndas vid behandlingsmetoden enligt uppfinningen for behandling av patienter som faller mom den ovar angivna uteslutningen.

Foreningarna enligt uppfinningen kan administreras I samma dos SOP eller i en lagre dos an vid den fOrsta provningen, men foretrddesvis tva doser, en pa morgonen och en pa kvallen. Behandlingen varar i minst 3 manader eller till fullstandig remission. Svaret kan fOljas me( C. carcinom in situ i livmodershalsen eller en spino- eller basocel- • • 04.• • • 0 000 • • 0• ••• • 00 .O • • 000 0 • *0 1, * • • 00 V • • • * • • • 0 4. • • 0000 • . 0 • 0 • .... 4$ 9 • • O : 44 14 konventionell metodik, t.ex. enligt IUCC-svarskriterier, t.ex. progression, stabilisering, partiell eller fullstandig remission. Utvdrderinl sker t.ex. dag 0, 15, 45, 60 och 90.

En tredje klinisk prOvning kan utforas pa foljande sdtt: Patienter med avancerad brostcancer medtas. Dessutom analysera: deras brostcancrar med autoradiografi pa angrdnsande vdvnadssektioner, varvid man som radioligand anvander t.ex. antingen 1I-(Leue, D-Trp" Tyrj-somatostatin-28 eller en 1I-Tyr3-ana1og till foreningen IVa, med avseende pa, deras halt av somatostatinreceptorer. Patienterna ha] progressiv sjukdom och matbara och/eller utvarderbara parametrar enligl kriterierna for IUCC (dvs. upptradande av nya lesioner eller tillvdx1 av existerande metastatiska lesioner) som inte svarar pa primdr hormonell och/eller cytotoxisk terapi. Liksom vid den ovan angivna andn kliniska provningen utesluter den tredje provningen foretrddesvis ock& patienter med tidigare eller samtidiga maligna tumtirer pa andra stal- len, med undantag av carcinom 1 livmoderhalsen som tappbiopserats situ och adekvat behandlat basalt eller skvambst cellcarcinom ± huden.

Foreningarna enligt uppfinningen kan administreras I samma dos SOT eller i en ldgre dos an vid den andra provningen. Foetrddesvis admini- streras foreningarna enligt uppfinningen parenteralt, t.ex. subkutant, ••• sdrskilt pa kontinuerlig subkutan vag med hjdlp av en bdrbar sprutpumi .• . minskat med 50% eller mer. .• . • . •FOreningarna enligt uppfinningen, t.ex, oktreotid, administrera2 t.ex parenteralt, t.ex. subkutant eller oralt. Ldmplig dosering varierar beroende pa t.ex. den anvanda somatostatinanalogen varden, administreringssattet och allvarlighetsgraden hos det tillstand soy behandlas. Doserna kan ligga i det ()wade som anvands for behandling al gastroenteropankreatiska endokrina tumOrer (GI-tumbrer) sasom vipomer, eller akromegali, till cirka 10 ganger denna dos. FOredragna intervali är t.ex. fran cirka 4 till 10 ginger GI-tumbr- eller akromegalidosen. Saledes kan fOr oktreotid GI-tumdrer behandlas initialt med 0,0! (infusionspump). Behandlingen 'Agar i minst 2 manader eller til] •• •fullstandig remission. Svaret kan fOljas med konventionell metodik, . t.ex. enligt IUCC-svarskriterier. Utvdrdering sker t.ex. dag 0, 30 ad •• • • 60. Alla lesioner mats vid vane utvardering, eller ndr multipla lesio- .. ner är ndrvarande kan et t representativt antal av 5 lesioner valjas fol ••• mdtning. Regression av lesionerna ar att summan av produkterna av diamet- . rarna fOr varje enskild lesion eller de som valts for studien ••• • • •• : Or• • r• • • ••• •• •••• • :" • •• • • ••• • •• ■••• • I ••• •• ••••• • • er•• ••••••• • • ••• r • • • •••• at • • •• mg en ging eller tvA ginger per dag genom subkutan injektion. Dosen kan tikas till 0,2 mg tre ganger per dag. For akromegali kan dagsdoser fan 100 till 300 pg s.c. anvdndas. Oktreotid tolereras Atminstone till 1 mg.

Indicerade dagsdoser fd- oktreotid vid anvdndning enligt uppfin- ningen är fan 0,1 till 1 mg s.c., fdretrddesvis 0,2 till 1 mg s.c.. Oktreotid adminjscreras fdretrddesvis parenteralt i form av en beredning baserad pa mjolksyra sAsom beskrivits ovan. Forening 1Vb (oktreotid med en sockerrest) administreras fdretrddesvis i en oral form, t.ex. i en dos av 2 pg till 20 mg p.o., fdretrddesvis 300 till 5000 pg p.o.. Orala enhetsdoser kan exempelvis innehAlla frAn cirka 0,5 pg till cirka 10 mg av fdreningen IVb.

Fdretrddesvis administreras dven en dopaminagonist vid behandling av brdstcancer. Den fdredragna dopaminagonisten är bromkriptin, fore- trddesvis anvdnd som mesylatet.

Ytterligare exempel innefattar: N,N-dietyl-N'-[(3a,4aa,,104)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-oktahydro-6-hydroxyl-l-propy1-3-bensokinolinyllsulfamid, dven kdnd som CV, fOretrddesvis anvdnd som hydrokloriden.

Foredragna fdreningar är ergotderivat med lag molekylvikt, dvs. •• fdreningar som inte hat flagon peptidgrupp i 8-stdllning, dvs. inte ergopeptider. De kan exempelvis ha en aminogrupp, t.ex. en acylamino-, ureido- eller sulfaminogrupp eller tiometylgrupp i 8-stallning, som kan vara substituerad med t.ex. en eller am sA onskas tvA (C1-4)alkylgrup- . per. 1.4mpligtvis hat dessa en enkelbindning i 9,10-stdllning I ergolin- •• kdrnan.

Fdredragna fdreningar är 80-sulfamoylaminoergoliner. Dessa kan vara baserade pd formeln; 2 ddr R14t bl.a. dr (C1-4)alkyl, R2a bl.a. är H eller tC1_4)a1ky1, 3 H,s ••• • ••• • • 4• •• • •••• lo • II • 0 • •• • • It • • ••• • ••• •• • I ••• • • • • • • 4 ••••■ • • • • • • • a • •• • • • • •• * • e • • • • •••• • •• 16 R3°' bl.a. är -NHSO2N(C1_4)a1ky1.72. Fdredragna exempel innefattar: a)1,6-dimety1-8a-(N,N-dimety1su1famoy1amino)-ergo1in-I (dven känd som mesulergin, I det fdljande forening 8); b)6-n-propy1-8a-(N,N-diety1su1famoy1amino)-ergo1in-I (N,N- diety1-01-(6-propy1ergo1in-8a-y1)su1famid)fdretrddesvis anvdnd som hydrokloriden, dven Wand som CQP (i det fdljande fdrening C. c) N,N-dietyl-N.-[(8a)-1-ety1-6-metyl-ergolin-8-y1j-sulfamid fdretrddesvis anvdnds som hydrokloriden (i det fOljande fdrening D).

Det mest fdredragna exemplet dr (b), dvs. fdrening C.

Andra foredragna foreningar innefattar: 3-(9,10-didehydro-6-metyl-ergolin-8a-y1)-1,1-dietyl-karbamid (dven kand som lisurid, fdretrddesvis anvdnd som vdtemalea- tet); 6-n-propy1-8a-metylmerkaptometyl-ergolin-I (dven kdnd som pergolid, fdretrddesvis anvAnd som mesylatet); transhydrolisurid, Aven Wand som tergurid med det kemiska namnet 3-(6-metyl-ergolin-8a-y1)-1,1-dietyl-karbamid, publi- cerad t.ex. i DOS 3135305 och 3124714; 6-n-propyldihydro-lisurid, dven Wand som protergurid med det kemiska namnet 3-(6-n-propy1-ergo1in-8a-y1)-1,1-dietylkarbamid; v)6- och 2-substituerade, t.ex. 6-n-propyl- och/eller 2-metyl- eller -bromderivat av tergurid, lisurid och protergurid, t.ex. som publicerats i europeiska patentpublikationen nr 21206 (A.1) och 160842 (A.1), vilkas innehill, speciellt exemplen och failakologiska data, infOrlivas hAri genom hdnvisning. Exempel innefattar 2-bromergurid, dven Wand som 2-bromlisurid, foretrddesvis anvdnd i form av hydrokloriden; metergolin, dven Wand som (+)-N-(karboxi)-1-mety1-9,10- dihydrolysergamin-bensylester; dosergosid, dven Wand som N-(1S,211,3E)-2-hydroxi-1-(hydroxi- mety1)-3-heptadekany1)-6-metylergolin-8-beta-karboxamid; FCE-21336 Aven Wand som 1-ety1-3-(3'-dimetylaminopropy1) (6-alkyl-ergolin-8'-beta-karbony1)-karbamid,fdretradesvis anvdnd som difosfatet; 17 ix) GYKI-32887 dven kdnd som 6-mety1-8-(N-mesyl-N-2-azidoety1)- ergolen, foretrddesvis anvdnd som bimaleatet, t.ex. sasom beskrivs i US-PS 4.299.836.

Grupper av foreningar innefattar fdreningar med formeln (I') (P) • • 0 000 00•0 dar är \rate eller C2_4alkyl, är vate, klor, brom eller metyl, är Ci_salkyl eller C3_alkenyl i vilken dubbelbindningen inte sitter vid kolatomen angransande till kvdveatomen, och R41 är C3_7alkyl; C3_7cykloalkyl; adamantyl; fenyl; fenyl substituerad med en el cr flera grupper valda bland C1_3alkyl, C1_3-alkoxi,trifluormetyl, hydroxi, nitro, amino och mono- och di-(Ci_aalkyl)-amino; eller fenyl som uppbar en kondenserad icke-aromatisk, heterocyklisk ring med 5 eller 6 ringkomponenter innefattande 1 eller 2 heteroatomer valda bland syre och svavel, publicerade 1 GB 2.152.507A, vars innehAll, speciellt exemplen och farmakologiska data, intorlivas hari genom hanvisning, t.ex. (5R,8S,10R)-2,6-dimety1-8m-pivaloylamino-ergolin (i det fdljande forening E) fdretrddesvis anvand som hydrokloriden, och 1-klorderivatet, (5R,8S,10R)-2-klor-6-mety1-8m-pivaloy1amino-ergolin. Andra exempel innefattar en fdrening med formeln I" i" ) :".":'":"i ••*0 • es• • 0000 0* 18 dkr kr %rate eller C1_4alkyl, är vdte, klor, brom eller metyl, är Cl_salkyl eller Ca.....a1kenyl i vilken dubbelbindningen inte sitter vid kolatomen angransande till kvdveatomen, och är Ci_ialkyl; C3_7cykloalkyl; adamantyl; fenyl; fenyl substituerad med en eller flera grupper valda bland C2_3alkyl, trifluormetyl, hydroxi, nitro, amino och mono- och di-(C1_3alky1)-amino; eller fenyl fuserad med en icke-aromatisk, heterocyklisk ring med 5 eller 6 ringkomponenter innefattande 1 eller 2 heteroatomer valda bland syre och/eller svavel, med fdrbehallet att ndr R2" är vdte, sl är varken R3" eller R4" metyl, t.ex. de fdreningar ddr RI" = H, R2" = Br eller speciellt CH3, R3"CH3 och R4" = tert. butyl, offentliggjorda tyska ansokan P 3447383.1, inldmnad 24 december 1984 som engelsk ansdkan nr 8531420, nu publicerad som GB-ansdkan 2169291A :lh dven i andra lAnder, vars innehAll inklusive alla exempel dari infdrlivas hdri genom hdnvisning.

Dessa dopaminagonister kan anvdndas exempelvis ± fri basform eller farmaceutiskt godtagbar syraadditionssalttorm, t.ex. hydrokloriden, maleatet eller mesylatet.

Fdreningarna kan administreras vid den andra kliniska prdvningen fdrening med fdreningarna enligt uppfinningen. Fdreningarna administre- ras i dagsdcser anvdnda for att sknka prolaktinnivAer. Exempelvis administreras bromkriptin i en daglig dos om 5 mg p.o. tvA gAnger per dag.

Foreliggande uppf inning aver fdljaktligen i en aspekt: a)Anvandning av en somatostatinanalog med formlerna I till III, med formeln IV ddr B är 8', C är C', D är D', E är E', F an F' och A, A', Y1 ocn Y, är sAsom definierats oven och deras derivat som uppbar en sockerrest, foretradesvis deras derivat som kan framstdllas med en Amadori- eller Heyns-omlagring frAn en naturlig eller syntetiskt tillganglig mono-, di- eller oligekarid, eller med formlerna V till VIII, i fri form eller farmaLdutiskt godtagbar saltform eller komplexform, vid behandling av brdstcancer, • • '41, • ; • -;; ••• • ••• • •• •• ••• • • • •• • • • •••• • • • • • • • • • •• •• • Is W• •••• •• 19 t.ex. hormonberoende eller hormonoberoende brdsttumorer och/eller somatostatinreceptorpositiva brdsttumtirer, och/eller Anvandning av en somatostatinanalog sAsom angivits i a) ovan vid framstallning av ett lAkemedel ldmpligt for behandling av brOstcancer, sdrskilt en parenteral eller oral komposition, t.ex. en komposition for subkutan administrering, och/eller Ett sdtt att behandla brostcancer hos en patient, vilket innefat- tar att man administrerar en somatostatinanalog sAsom angivits a) ovan till en patient i behov av sAdan behandling, och/eller d) Ett satt att samadministrera en somatostatinanalog sisom angivits I a) ovan och en dopaminagonist vid behandling av brOstcancer till en patient i behov av sAdan behandling.

Den farmaceutiska kompositionen enligt uppfinningen är sdrskilt anvdndbar vid behandling av brOstcancer, ndr somatostatinanalogen administreras subkutant, t.ex. genom kontinuerlig infusion. Administre- ringen kan ske kontinuerligt over 24 timmar med godtagbar tolerans for patienten.

Exempel pi kompositioner är som Mier: Somatostatinkoncentratiourperml 1. Ampuller A. Oktreotid* Mannitol Mjolksyra (88%) Natriumvdtekarbonat Vatten (injektionskvalitet) Koldioxid Ex. 1Ex. 2 0,05 mg 0,1 mg 45,0 mg 45,0 mg 3,4 mg3,4 mg tilltill pH 4,2pH 4,2 tilltill 1 ml1 ml q.s.q•S0 Ex. 3Ex. 4 0,2 mg0,5 mg 45,0 mg 45,0 mg 3,4 mg3,4 mg tilltill pH 4,2pH 4,2 tilltill 1 mlI ml q.s.q.s. o i* 0 • • • • •• • -•• • • • 0 • •• 4•0 $0 • • • • • • •••• • • • • • • • • • • •• •• • •• • •••• 0 Ex.

B. Oktreotid*0,2 mg NaC17,5 mg Mjiilksyra (88%)3,4 mg Natriumvdtekarbonattill pH 4,2.

Vatten (injektionskvalitet)till 1 ml Koldioxidq.s. 2. Flaskor Ex. 6 Oktreotid*0,2 mg Mannitol45,0 mg Mjolksyra (88%)3,4 mg Fenol5,0 mg Natriumvatekarbonattill pH 4,2 Vatten (injektionskvalitet)till 1 ml Koldioxidq.s. * given som acetatpeptidhalten 87%.

Kompositionerna framstalls med standardtekniker, t.ex. Isatsel .om 50 liter for att ge cirka 43 000 ampuller om 1 ml eller 8400 flaskol , • •under koldioxidgasning. Kompositionerna filtreras (t.ex. genom • mikrometer stora hal vid 0,5 bar) och infOrs i ampuller eller flaskol .•under aseptiska betingelser.

• • • •• • I • • • 141 0 • ;se' 44e- • •••• 1;"50; s• • • •• -• • •• • I • e •• ;5:. • •• • ." I; • •••• • ••

Claims (2)

21 Patentkrav 1. Anvdndning av en somatostatinanalog enligt nagon av formlerna I till III CH NH 2 II 22 där W ärS eller (CH2)s ddr s ar 0, 1 eller 2; den ena av X och Zär S och den andra är S eller CH2; Y arS eller (CHA dar t är 0, 1 eller 2; 5 var och en av R1 och R2 oberoende av den andra är C1.-alkyl, bensyl, bensyl med en eller tva C 1. -alkyl-, halogen-, hydroxi-, amino-, nitro- och/eller C1_-alkoxisubstituenter, eller CIA-alkyl substituerad med en 5- eller en 6-ledad heterocylilisk ring; R3 är3-indolylmetyl, antingen osubstituerad eller med C1_- alkyl-, Ci_-alkoxi- eller halogensubstitution; R4dr C1_-alkyl, C1_-hydroxialkyl, bensyl, karboxi-(C1_- alkyl), amino-(C1_-alkyl) eller bensyl med en C1_- alkyl-, halogen-, hydroxi-, amino-, nitro- och/eller C t_- alkoxisubstituent; R ärC1_-alkyl, bensyl eller bensyl med en C1_-alkyl-, halo- gen-, hydroxi-, amino-, nitro- och/eller C1_-alkoxisubstitu( li;, foreningar med formeln IV A,'N,‘ CH2 -S- T1Y2 -S-Fi2 A/ där AärC7_-fenylalkyl eller en grupp med formeln RCO-, varvid 1. R är vate,fenyl eller C7_-fenylalkyl, eller 2. RCO- dr a)en L- eller D-fenylalai:nrest eventuellt ringsubstituerad med F, Cl, Br, NO2, NH2, OH, C1.3-alkyl och/eller b)resten av en naGurlig ot-aminosyra ann an an som definierats under a) ovan eller av en motsvarande D-aminosyra, eller C)en dipeptidrest i vilken de enskilda aminosyraresterna är lika eller olika och är valda bland dem som definierats under a) 23 och/eller b) ovan, varvid a-aminogruppen i aminosyrarester a) och b) och den N-terminala aminogruppen i dipeptidrester c) eventuellt ar mono- eller di-C1.12-alkylerade, A'ar vate eller, nar A ar C1.12-alkyl eller C7_-fenylalkyl, aven C1.12-alkyl eller C7.-fenylalkyl, och Y2 tillsammans betecknar en direkt bindning eller var och en av och Y2 oberoende ar vate eller en grupp med formlerna (1) till (5) R. -CO-C-(C}12).-H Rb ( 1) -CO-NERe (Cal )r, (2) (3) -CO-N11-01-COOR, 1. kd 2. •• • 0. • • 1. (4) I. • • •• •• 2. • 3. • -c0-011) (3) .4 C

1. •

2. 0 27 Sal_a_ct am.dramm Uppfmningen avser anvandning av en somatostatinanalog vid framstallning ett lakemedel fir behandling av brostcancer samt anvandning av en somatostatil analog tillsammans med en dopaminagonist vid behandling av brOstcancer.