DE3822557A1 - Somatostatine - Google Patents

Somatostatine

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DE3822557A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein Somatostatinanalogon, und die Anwendung zur Behandlung von Brustkrebs.
Somatostatinanalogon ist ein Tetradecapeptid mit folgender Struktur
Somatostatinanalogon besitzt BH-, Magen-, Insulin- und Glucagon-hemmende Eigenschaften. Jedoch hat es eine kurze Wirkungszeit. Um dieses Problem zu lösen, wurden langwirkende Somatostatinanalogon hergestellt. Diese Produkte werden meistens injiziert, was schmerzvoll ist, besonders bei wiederholten Injektionen.
Es wurde nun gefunden, daß parenterale Präparate, welche ein Somatostatinanalogon, besonders Octreotid oder Derivate davon, enthalten, besser ertragen werden, wenn diese Präparate Milchsäure enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat, welches ein Somatostatinanalogon und Milchsäure enthält.
Unter Analogon werden geradkettige oder zyklische, von dem natürlichen Somatostatintetradecapeptid abgeleitete, Polypeptide verstanden, bei denen eine oder mehrere Aminosäureeinheiten fehlen und/oder durch einen oder mehrere Aminosäurereste ersetzt sind und/oder eine oder mehrere funktionelle Gruppen durch eine oder mehrere andere funktionelle Gruppen ersetzt sind und/oder mehrere Gruppen durch eine oder mehrere andere isosterische Gruppen ersetzt sind. Der Ausdruck "Analogon" umfaßt auch die entsprechenden Zuckerderivate. Im allgemeinen werden hiervon alle modifizierten Derivate biologisch aktiver Peptide umfaßt, die über eine qualitativ ähnliche Wirksamkeit wie das nicht modifizierte Somatostatinpeptid verfügen. Im folgenden werden diese Verbindungen als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet.
Zyklische und geradkettige Somatostatinanalogon, sowie Somatostatinanalogon mit Brückenglied, sind bekannt. Solche Verbindungen und ihre Herstellung sind beispielsweise in den US-Patentschriften 43 10 518 und 42 35 886, in den Europäischen Patentanmeldungen EP-A 1 295; 70 021; 2 15 171; 2 03 031; 2 14 872; 1 43 307 und in der belgischen Patentschrift 9 00 089 beschrieben.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Zuckerrest enthalten, ist dieser vorzugsweise an eine N-terminale Aminogruppe und/oder an wenigstens eine Aminogruppe des Peptids gebunden, das in einer Seitenkette vorhanden ist. Solche Verbindungen und ihre Herstellung sind bespielsweise in WO 88/02 756 beschrieben.
Erfindungsgemäß sind folgende Verbindungen bevorzugt:
  • A. Verbindungen der Formeln I, II und III worinWfür S oder (CH₂) s worin s für 0, 1 oder 2 steht; das Symbol X oder Z S und das andere S oder CH₂ bedeutet; Yfür S oder (CH₂) t worin t für 0, 1 oder 2 steht R₁ und R₂unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes Benzyl oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, R₃gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder Halogen substituiertes 3-Indolylmethyl, R₄Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes Benzyl und R₅Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes Benzyl bedeutet.
Als Beispiele für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen können Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-Butyl und Pentyl in Betracht kommen. Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen können beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und Pentoxy sein. Durch Halogen wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe sind vorzugsweise solche, die 1 oder 2 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatome enthalten, wie beispielsweise Imidazol, Furan, Thiazol, Pyrazol und Pyridin.
Die Verbindungen der Formeln I, II und III können mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, was zur Bildung von optischen Isomeren führt. Jedes asymmetrische Zentrum in den Aminosäuren, welche diese zyklischen Hexapeptide bilden, kann in D- oder in L-Form vorliegen.
Geeignete zyklische Hexapeptide der Formeln I, II und III können beispielsweise folgende sein:
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
  • 1) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
  • 2) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
  • 3) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
  • 4) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
  • 5) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
  • 6) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
  • 7) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
  • 8) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)
  • 9) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp)
  • 10) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe)
  • 11) Cyclo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind:
  • 12) Cyclo-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
  • 13) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
  • 14) Cyclo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
  • 15) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
  • 16) Cyclo-(Pro-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
  • 17) Cyclo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
  • 18) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind:
  • B. Verbindungen der Formel IV worinAfür Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder für eine Gruppe der Formel RCO- steht, wobei
    i) R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 11 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, oder
    ii) RCO-
    a) einen gegebenenfalls im Ring durch Fluor, Chlor, Brom, NO₂, NH₂, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L- oder D-Phenylalaninrest,
    b) den Rest einer anderen als oben unter a) definierten natürlichen α-Aminosäure oder einer entsprechenden D-Aminosäure, oder
    c) einen Dipeptidrest, worin die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den oben unter a) und/oder b) definierten Resten ausgewählt werden, bedeuten, wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe des Dipeptidrestes c) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen mono- oder di-alkyliert sind, A′für Wasserstoff oder, falls A Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen bedeutet, auch für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, Y₁ und Y₂unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4
    Ra CH₃ oder C₂H₅ und
    Rb H, CH₃ oder C₂H₅ bedeutet, oder worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder 3)    -CO-NHRc worin Rc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder worin Rd den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen a-Aminosäure (inkl. Wasserstoff) und
    Re einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet worin R′a und R′b unabhängig voneinander Wasserstoff, CH₃ oder C₂H₅
    R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen
    p 0 oder 1,
    q o oder 1 und
    r 0, 1 oder 2 bedeuten, oder Y₁ und Y₂ zusammen für eine Bindung stehen, Bfür Phe oder im Phenylrest durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, oder NaphthylAla Cfür gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen, NO ¥, NH₂, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann Dfür Lys, ThiaLys, γF-Lys, wF-Lys oder Orn, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann, oder 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly Efür Thr, Ser, Val, Phe, Ile oder Aminoisobuttersäurerest Ffür COOR₇, CH₂OR₁₀, CO-NR₁₁R₁₂ oder R₇ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
    R₁₀ für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters
    R₁₁ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R₁₂ für -CH(R₁₃)-X₁ steht, nur für Wasserstoff oder Methyl
    R₁₂ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder R₁₃ für den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen CH₂OH, HO-CH₂-CH₂-, HO(CH₂)₃- oder -CH(CH₃)OH-Rest,
    X₁ für COOR₇, CH₂OR₁₀ oder R₁₄ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
    R₁₅ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkohol mit 7 bis 10 C-Atomen, und
    R₁₆ für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y₁4) und Y₂4) in D- oder L-Form vorliegen können,
sowie die Salze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.
In der vorliegenden Formel IV steht "Halogen" für Fluor, Chlor oder Brom. Folgende Bedeutungen, einzeln oder in Kombinationen, sind bevorzugt:
  • 1. A steht vorzugsweise für Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, besonders Phenaethyl, oder für einen Rest RCO-. Ganz besonders bevorzugt steht A für RCO-.
    • 1.1. R bedeutet vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 11 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, besonders Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, ganz besonders Phenaethyl, oder RCO- hat die Bedeutung a), b) oder c).
    • 1.2. Falls RCO- die Bedeutung a), b) oder c) hat, sind die α-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe des Dipeptidrestes c) vorzugsweise nicht alkyliert oder durch Alkyl mit 1 bis 12, besonders 1 bis 8 C-Atomen monoalkyliert, ganz bevorzugt monomethyliert. Ganz besonders ist die N-terminale Aminogruppe nicht alkyliert.
    • 1.3. Falls RCO- die Bedeutung a) hat, steht es vorzugsweise für einen gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen alkylierten L- oder D-Phenylalanin- oder -Tyrosinrest. Vorzugsweise steht RCO- für einen L- oder D-Phenylalaninrest oder einen L- oder D-N-(C1-8Alkyl-Phenylalaninrest, besonders für einen D-Phenylalaninrest oder D-N-(C1-8Alkyl)-Phenylalaninrest, ganz besonders für einen D-Phenylalanin- oder D-(N-Methyl)-Phenylalaninrest.
    • 1.4. Falls RCO- die Bedeutung b) oder c) hat, ist es vorzugsweise ein lipophiler Rest. Bevorzugte Bedeutungen für b) sind α-Aminosäurereste mit Seitenkette, z. B. Leucin- und Norleucinreste, wobei diese Reste die L- oder D-Konfiguration haben können. Bevorzugte Bedeutungen für c) sind Dipeptidreste, worin die einzelnen Aminosäurereste identisch oder verschieden sein können und eine Bedeutung wie oben für b) und c) als bevorzugt angegeben haben.
    • 1.5. RCO- hat ganz besonders eine Bedeutung wie oben unter a) definiert, speziell die bevorzugten Bedeutungen von a).
  • 2. B ist vorzugsweise B′, wobei B′ Phe oder Tyr ist.
  • 3. C ist vorzugsweise C′, wobei C′ (D)Trp ist.
  • 4. D ist vorzugsweise D′, wobei D′ Lys, MeLys, Lys(εMe), besonders Lys bedeutet.
  • 5. E ist vorzugsweise E′, wobei E′ für den Rest einer natürlichen a-Aminosäure verschieden von Val steht. E′ ist vorzugsweise Thr.
  • 6. F ist vorzugsweise F′, wobei F′ einen Rest der Formel besonders (R₁₁ = H oder CH₃)
    bedeutet. Der Rest -CH(R₁₃)-X₁ liegt vorzugsweise in der L-Form vor. Vorzugsweise hat F′ eine andere Bedeutung als ThrNH₂ wenn E′ Thr ist.
    • 6.1. R₁₁ ist vorzugsweise Wasserstoff.
    • 6.2. Als an das α-Kohlenstoffatom einer Aminosäure gebundene Substituent, beispielsweise wie H₂N-CH(R₁₃)-COOH, bedeutet R₁₃ vorzugsweise -CH₂OH, -(CH₂)₂-OH, -(CH₂)₃-OH, -CH(CH₃)OH, Isobutyl oder Benzyl, besonders -CH₂OH oder -CH(CH₃)OH.
    • 6.3. X₁ ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel oder -CH₂OR₁₀, insbesondere -CH₂OR₁₀, wobei R₁₀ vorzugsweise Wasserstoff ist oder eine Bedeutung wie unten unter 7. definiert, hat. R₁₀ bedeutet ganz bevorzugt Wasserstoff.
  • 7. Als Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters, steht R₁₀ vorzugsweise für HCO, Alkylcarbonyl mit 2 bis 12 C-Atomen, Phenylalkylcarbonyl mit 8 bis 12 C-Atomen oder Benzoyl.
  • 8. Die in Stellung 2 und 7 stehenden Reste haben vorzugsweise die L-Konfiguration.
  • 9. Y₁ und Y₂ stehen normalerweise zusammen für eine Bindung. Eine ganz bevorzugte Verbindung der Formel IV ist die Verbindung IVa auch Octreotid genannt.
  • C. Verbindungen der Formeln V bis VIII [siehe Vale et al., Metabolism, 27, Supp. 1, 139 (1978)] [siehe Europäische Patentanmeldungen EP-A 1 295 und 7 81 00 994.9] [siehe Veber et al. Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) und EP-A-70 021], auch als Cyclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) bekannt. [siehe R. F. Nutt et al. Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) 71-73]
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform vorliegen. Als Säureadditionssalze kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren oder anorganischen Säuren in Frage. Als Beispiele für Säureadditionssalze seien die Hydrochloride und Acetate genannt. Unter Komplexen sind solche an sich bekannten Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz anorganischer Substanzen, wie Salze oder Hydroxide (z. B. Ca-, Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Sie können zweckmäßig als Polyacetat-Polyhydrate eingesetzt werden. Typische Peptidkonzentrationen liegen in dem Bereich 85 bis 95%.
Erfindungsgemäß, zusätzlich zu dem Somatostatinanalogon und der Milchsäure, enhält vorzugsweise das pharmazeutische Präparat auch eine basische Verbindung. Die basische Verbindung ist so ausgewählt und zweckmäßig in solch einer Menge eingesetzt, daß das Präparat auf einen pH-Wert von 4 bis 4.5, vorzugsweise 4.2, gepuffert ist. Bevorzugte basische Verbindungen sind Natriumhydroxid und Natriumbicarbonat.
Vorzugsweise enthält das pharmazeutische Präparat der Erfindung auch Wasser. Das Präparat kann in gleicher Weise wie bekannte Präparate, welche beispielsweise Essigsäure und Natriumacetat enthalten, eingesetzt werden. Zweckmäßig wird das pharmazeutische Präparat parenteral, beispielsweise subkutan verabreicht. Typische Dosierungen für s. c. Verabreichungen enthalten 0,05 bis 1 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung pro ml, besonders 0.1 bis 1 mg/ml, vorzugsweise 1- oder 2-mal täglich oder durch Dauerinfusion verabreicht. Das pharmazeutische Präparat kann in der gleichen Dosis und in der gleichen Weise wie andere bekannte Präparate, die die gleiche Wirksubstanz enthalten, verwendet werden.
Das Verhältnis Milchsäure zu erfindungsgemäßer Verbindung liegt vorzugsweise im Bereich von ca. 1 : 1 bis ca. 40 : 1, vorzugsweise 5 : 1 bis 40 : 1. Die Milchsäure wird vorzugsweise in hydrierter Form eingesetzt, beispielsweise als 88% reine Verbindung.
Ein geeignetes pharmazeutisches Präparat ist beispielsweise ein Präparat, das pro ml 0.05 bis 1 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, 2 bis 4 mg Milchsäure, besonders in 88% reiner Form, eine zur Einstellung des pH-Wertes auf 4.2 entsprechende Menge Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxid und steriles Wasser enthält.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat kann noch weitere Zutaten enthalten, beispielsweise ein Konservierungsmittel, z. B. Phenol, und/oder ein Mittel zur Einstellung der Isotonizität, z. B. Mannit oder Natriumchlorid. Phenol wird vorzugsweise zugesetzt, wenn das Präparat in Multidose Fläschchen eingefüllt wird.
Wenn zur Einstellung der Isotonizität Mannit eingesetzt wird, wird es vorzugsweise in einer Menge verwendet, die 5,5 Gew.-% des Präparates nicht übersteigt. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von Mannit zur Milchsäure im Bereich von ca. 10 : 1 bis 20 : 1.
Wenn Natriumchlorid zugesetzt wird, wird es vorzugsweise in einem Verhältnis zur Milchsäure von 1 : 1 bis 20 : 1, besonders 2 : 1 bis 10 : 1, verwendet.
Das pharmazeutische Präparat der Erfindung kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Mischen des Somatostatinanalogons mit der Milchsäure und den weiteren Zutaten in der gewünschten Menge. Vorzugsweise wird das Somatostatinanalogon zuerst in Wasser (Injektionsqualität) gelöst. Das Präparat wird vorteilhaft unter sterilen und aseptischen Bedingungen hergestellt. Es wird anschließend in Ampullen oder Fläschchen abgefüllt. Das Abfüllen kann, um eine Degradierung zu verhindern, unter Kohlendioxyd oder einem anderen inerten Gas, vorzugsweise Kohlendioxyd, durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat weist die Eigenschaft auf, lokal bei einer Injektion besser verträglich zu sein als Präparate, welche Essigsäure und Natriumacetat enthalten, beispielsweise solche mit der Verbindung IVa. Insbesondere ist die parenterale Verabreichung, beispielsweise die Injektion des Präparates der Erfindung, weniger schmerzhaft.
Zusätzlich zu der verbesserten lokalen Verträglichkeit weist das erfindungsgemäße Präparat, das grundsätzlich ein Polypeptid enthält, gute Stabilisierungseigenschaften auf.
Das pharmazeutische Präparat der Erfindung ist besonders für die Behandlung von Brustkrebs indiziert.
Brustkrebs ist die häufigste Krebskrankheit bei der Frau über 40 und eine Haupttodesursache. Die Erfindung kann von Bedeutung sein sowohl bei hormonabhängigen, z. B. oestrogenabhängigen, als auch hormonunabhängigen Tumoren. Brustkrebs ist eine Krankheit, für welche noch viele Bemühungen benötigt werden, um jede Art von Erleichterung zu finden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, II und III, die Verbindungen der Formel IV, worin B die Bedeutung von B′, C die von C′, D die von D′, E die von E′ und F die von F′ hat und ihre Derivate, welche einen Zuckerrest tragen, besonders die durch eine Amadorio- oder Heyms-Umlagerung aus einer natürlichen oder synthetisch zugänglichen Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid erhalten werden können, und die Verbindungen der Formeln V bis VIII wie oben definiert, eine Wirkung auf Patientinnen mit Brustkrebs haben; beispielsweise stoppen diese Verbindungen den Krankheitsfortschritt wie z. B. durch eine längere und breitere Antwortswirkung gezeigt werden kann.
Bevorzugte, mit einem Zuckerrest modifizierte Somatostatinanalogon, sind beispielsweise diejenigen, die in WO 88/02756 beschrieben sind.
Ganz bevorzugt ist die Verbindung IVb
Die Wirkung von Somatostatinanalogon, wie oben definiert, auf Patientinnen mit Brustkrebs, kann in folgenden klinischen Studien gezeigt werden:
In einem ersten klinischen Versuch wurden 5 Patientinnen mit Brustkarzinom behandelt. Diese Patientinnen hatten keine vorherige systemische Behandlung der Metastasis (Adjuvansbehandlung wird nicht berücksichtig) und wiesen einen leichten Zugang zu den Venen auf. Die Patientinnen haben PS 0 oder 1 und können nachklimakterisch sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in kontinuierlicher Weise parenteral verabreicht werden, beispielsweise mit Hilfe einer Pumpe in einer Menge von beispielsweise 0.5 bis 2 mg pro 24 Stunden, mindestens 3 Tage lang.
Der IGF-Wachstumsfaktor wurde bestimmt und es wurde eine Herabsetzung der Ausscheidung gefunden.
Eine zweite kontrollierte Studie kann wie folgt durchgeführt werden:
In einer zweiten Prüfung wurden mindestens 14 Patientinnen mit Brustkrebs mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt und die Indensität und die Dauer der Wirkung bestimmt.
In diese Prüfung werden Patientinnen mit durch histologische Biopsie festgestelltem Brustkrebs (Drüsenanalysis-EOA) einbezogen. Ihre Krankheit hat die metastasische Phase mit oder ohne meßbare und bewertbare örtliche Beschränkung erreicht. Gewünschtenfalls werden Patientinnen einbezogen, welche anderen konventionellen Therapien wie chirurgische Behandlung, Strahlentherapie, andere Chemotherapie und/oder Hormontherapie widerstehen.
Die Patientinnen weisen mindestens ein Röntgenschußziel auf, welches meßbar und bewertbar wie ein kutaner oder sub-kutaner primitiver metastatischer Tumor ist. Er kann gangliär oder viszeral sein. Vorzugsweise werden Patientinnen einbezogen, deren Läsionen sich im letzten Monat vor der klinischen Prüfung weiterentwickelt und welche eine Überlebenschance von mindestens 3 Monaten haben.
Folgende Patientinnen werden vorzugsweise ausgeschlossen:
  • - Patientinnen, bei welchen das einzige Diagnosekriterium für Brustkrebs auf biologischen Modifikationen beruht
  • - Patientinnen mit einer embryonalen Karzinomantigenpathologie
  • - Patientinnen mit Ascites, Pleuraerguß, Lungenkarzinomlymphangitis, oder Knochenbestimmung als einziges metastatisches Symptom,
  • - Patientinnen, welche für ein einziges Schußziel mit Strahlen weniger als acht Wochen vor der Aufnahme in die Studie behandelt wurden; jedoch können diese Patientinnen einbezogen werden, wenn eine Weiterentwicklung während dieser Zeit bewiesen werden kann,
  • - Patientinnen mit einer einzigen Hirnbestimmung
  • - Patientinnen, welche einen anderen bösartigen Tumor, mit Ausnahme eines Karzinoms in situ im Cervix uteri oder eines Spino- oder basalen Hautzellenkrebses, aufweisen, und
  • - Patientinnen, welche nicht regelmäßig zur Konsultation kommen können.
Durch Ausschließen dieser Patientinnen kann die Wirksamkeit der Verbindungen deutlicher gezeigt werden. Trotzdem können die zu dieser Ausschlußkategorie gehörenden Patientinnen auch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer gleichen oder in kleinerer Menge als oben in der ersten klinischen Prüfung angegeben, vorzugsweise in zwei Dosierungen, eine morgens und eine abends, verabreicht werden. Die Behandlung dauert mindestens 3 Monate oder bis zur vollkommenen Remission. Die Wirkung kann nach herkömmlichen Methoden verfolgt werden, beispielsweise nach den IUCC-Kriterien, wie zum Beispiel Weiterentwicklung, Stabilisierung, teilweise oder vollständige Remission. Die Bewertung wird an den Tagen 0, 15, 45, 60 und 90 durchgeführt.
Eine dritte klinische Studie kann wie folgt durchgeführt werden:
Patientinnen mit Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium werden behandelt. Zusätzlich wird ihr Brustkrebs, durch Autoradiographie von benachbarten Gewebsschnitten, mit einem Radioligand, z. B. ¹²⁵I-[Leu⁸, D-Trp²², Tyr²⁵]-Somatostatin-28 oder ¹²⁵I-Tyr³-Analogon der Verbindung IVa, auf den Somatostatinrezeptorengehalt untersucht. Die Patientinnen leiden unter fortgeschrittener Krankheit mit Parameter, welche nach IUSS-Kriterien (z. B. Erscheinung von neuen Läsionen, Entwicklung der bestehenden metastatischen Läsionen) meßbar und bewertbar sind und auf primäre hormonale und/oder zytotoxische Therapie nicht reagieren. Wie schon für die 2. klinische Studie angegeben, werden auch hier für diese Prüfung Patientinnen ausgeschlossen, welche eine frühere oder gleichzeitige Malignität an anderen Stellen besitzen, mit Ausnahme von durch Konusbiopsie festgestelltem Karzinom in situ am Cervix uteri und entsprechend behandeltem basalem oder sequamösem Hautzellenkrebs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer gleichen oder in einer kleineren Menge als in der 2. Studie, verabreicht werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral verabreicht, beispielsweise sub-kutan, besonders in kontinuierlicher Weise mit einer tragbaren Spritzpumpe (Infusionspumpe). Die Behandlung dauert mindestens 2 Monate oder bis zur vollkommenden Remission. Die Wirkung kann nach bekannten Methoden verfolgt werden, beispielsweise gemäß den IUCC-Kriterien. Die Bewertung wird an den Tagen 0, 30 und 60 durchgeführt. Alle Läsionen werden bei jeder Untersuchung gemessen und falls Multipleläsionen vorhanden sind, wird eine Anzahl von 5 repräsentativen Läsionen für die Bestimmung ausgewählt. Wenn die Produktsumme der Diameter von jeder einzelnen Läsion oder von den 5 ausgewählten Läsionen um 50% oder mehr abnimmt, wird dieser Zustand als rückbildend bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise Octreotid, werden z. B. parenteral, beispielsweise sub-kutan, oder peroral verabreicht. Die Dosis kann im selben Verhältnis stehen wie für die Behandlung von gastro-pankreatischen endokrinen Tumoren (GI) wie Vipomas, oder von Acromegalie, bis zu 10mal diese Menge. Bevorzugter Bereich entspricht ca. 4 bis 10mal der für die Behandlung von GI-Tumoren oder Acromegalie eingesetzten Menge.
Beispielsweise in Fall von Octreotid, werden die GI-Tumore am Anfang mit einer Dosis von 0.05 mg einmal oder 2mal täglich durch subkutane Injektionen behandelt. Die Dosis kann dann bis 0.2 mg 3mal täglich erhöht werden. Für die Behandlung von Acromegalie kann täglich eine Dosis von 100 bis 300 µg s.c. verabreicht werden. Octreotid ist bis mindestens 1 mg verträglich.
Geeignete Tagesdosen für Octreotid in der erfindungsgemäßen Behandlung liegen im Bereich von 0.1 bis 1 mg s.c., vorzugsweise 0.2 bis 1 mg s.c. Octreotid wird vorzugsweise parenteral in Form eines Präparates mit Milchsäure, wie oben definiert, verabreicht. Die Verbindung IVb (Octreotid mit einem Zuckerrest) wird vorzugsweise peroral verabreicht, beispielsweise in einer Dosis von 2 µg bis 20 mg p.o., vorzugsweise 300 bis 5000 µg p.o. Geeignete Einheitsdosen können beispielsweise ca. 0.5 µg bis ca. 10 mg der Verbindung IVb enthalten.
Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie oben definiert, auch zusammen mit einem Dopaminagonist für die Behandlung von Brustkrebs verwendet werden.
Ein bevorzugter Dopaminagonist ist beispielsweise Bromocryptin, vorzugsweise in der Mesylatsalzform.
Als weiteres Beispiel von Dopaminagonisten kann auch N,N-Diae­ thyl-N′-[(3α-4aα,10aβ-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-1-pro­ pyl-3-benzo[quinolinyl]sulfamid, auch als CV bekannt, vorzugsweise in Chlorhydratform, genannt werden.
Bevorzugte Verbindungen sind weiter auch Ergotderivate mit niedrigem Molekulargewicht, d. h. Verbindungen, welche keinen Peptidrest in Stellung 8 tragen. Diese Verbindungen können beispielsweise eine Aminogruppe, z. B. eine Acylamino-, Ureido- oder Sulfaminogruppe, oder eine Thiomethylgruppe in Stellung 8, welche gegebenenfalls mit, beispielsweise, einer oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, tragen. Die Verbindungen enthalten zweckmäßig eine Einzelbindung in der Stellung 9, 10 des Ergolringes.
Bevorzugt sind die 8α-Sulfamoylamino-ergoline, beispielsweise solche der Formel I′a
worin
Raunter anderem auch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen Raunter anderem auch Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, und Raunter anderem auch -NHSO₂N[(C1-4)alkyl]₂ bedeutet.
Als bevorzugte Beispiele können folgende genannt werden:
  • a) 1,6-Dimethyl-8α-(N,N-dimethylsulfamoylamino)-ergolin I (auch unter dem Namen Mesulergin bekannt)
  • b) 6-n-Propyl-8α-(N,N-diaethylsulfamoylamino)-ergolin I oder N,N-Diaethyl-N′-(6-propylergolin-8α-yl)sulfamid, vorzugsweise in Form des Chlorhydrats, auch als CPQ bekannt (hier als Verbindung C bezeichnet)
  • c) N,N-Diaethyl-N′-[(8a-1-aethyl-6-methyl-ergolin-8-yl]-sulfamid, vorzugsweise in Form des Chlorhydrats.
Ganz bevorzugt ist die Verbindung C.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
  • i) 3-(9,20-Didehydro-6-methyl-ergolin-8α-yl)-1,1-diaethyl-harnstoff (auch unter dem Namen Lisurid bekannt, vorzugsweise als Hydrogenmaleat eingesetzt)
  • ii) 6-n-Propyl-8α-methylmercaptomethyl-ergolin I (auch unter dem Namen Pergolid bekannt, vorzugsweise als Mesylat eingesetzt)
  • iii) Transhydrolisurid, auch unter dem Namen Tergurid bekannt, mit dem chemischen Namen von 3-(6-Methyl-ergolin-8α-yl)-1,1-diaethyl-harnstoff, beispielsweise wie in den DE-OS 31 35 305 und 31 24 714 beschrieben
  • iv) 6-n-Propyldihydro-lisurid, auch unter dem Namen Protergurid mit der chemischen Bezeichnung 3-(6-n-Propyl-ergolin-8α-yl)-1,1-diaethylharnstoff bekannt
  • v) 6- und 2-substituierte, beispielsweise 6-n-Propyl- und/oder 2-Methyl- oder Bromoderivate des Tergurids, Lisurids und Protergurid, beispielsweise wie in den europäischen Patentanmeldungen EP-A₁ 21 206 und 1 60 842 beschrieben. Als Beispiele können 2-Bromergurid, oder 2-Bromolisurid, vorzugsweise als Chlorhydrat, genannt werden
  • vi) Metergolin, auch als (+)-N-(Carboxy)-1-methyl-9,10-dihydrolysergaminbenzylester bekannt,
  • vii) Dosergosid, auch als N-(1S,2R,3E)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)- 3-heptadecanyl)-6-methylergolin-8β-carboxamid,
  • viii) FCE-21 336, auch unter der Bezeichnung von 1-Aethyl-3-(3′-dimethyl­ aminopropyl)-3-(6-alkyl-ergolin-8′-beta-carbonyl)-harnstoff bekannt, vorzugsweise als Diphosphat eingesetzt,
  • ix) GYKI-32 887, auch unter der Bezeichnung von 6-Methyl-8-(N-mesyl-N-2-azidoaethyl)ergolen bekannt, vorzugsweise als Bimaleat eingesetzt, beispielsweise wie in USP 42 99 836 beschrieben.
Eine Gruppe von Verbindungen umfaßt die Verbindung der Formel I′
worin
R₁Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen R₂Wasserstoff, Chlor, Brom oder Methyl R₃Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, wobei die doppelte Verbindung nicht auf dem zum Stickstoff benachbarten Kohlenstoff steht, und R′₄Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Adamantyl, gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit je 1 bis 3 C-Atomen und/oder Trifluoromethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Monoalkyl- und Dialkylamino mit je 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phenyl, oder Phenyl kondensiert mit einem 5- oder 6-gliedrigen nicht-aromatischen, heterocyclischen Ring, welcher 1 oder 2 zwischen Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewählte Heteroatome enthält, bedeutet, beispielsweise wie in der britischen Patentschrift 21 52 507 A beschrieben, zum Beispiel (5R,8S,10R)- 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-ergolin, vorzugsweise als Chlorhydrat eingesetzt, und das 2-Chlorderivat, nämlich (5R,8S,10R)- 2-Chloro-6-methyl-8α-pivaloylamino-ergolin.
Eine weitere Gruppe von Dopaminagonisten umfaßt die Verbindungen der Formel I′′
worin R′′₁, R′′₂, R′′₃ und R′′₄ jeweils die Bedeutungen wie oben für R₁, R₂, R₃ und R₄ definiert, haben, mit der Maßgabe, daß, wenn R₂ Wasserstoff ist, weder R₃ noch R₄ Methyl ist, beispielsweise die Verbindungen worin R₁ = H und R₂ = Br oder besonders Methyl, R₃ = CH₃ und R₄ = tert.-Butyl, beispielsweise wie in der britischen Patentschrift 21 69 291A beschrieben.
Diese Dopaminagonisten können beispielsweise in freier Form oder in pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalzform, z. B. in Form des Chlorhydrats, Maleats oder Mesylats verwendet werden.
Die Dopaminagonisten können in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in der zweiten klinischen Studie verwendet werden. Sie werden in einer täglichen Dosis wie für das Herabsetzen der Prolaktin-Ausscheidung verabreicht. Beispielsweise, wenn eine Kombination mit Bromocriptin für die Behandlung von Brustkrebs eingesezt wird, wird Bromocriptin in einer Dosis von 5 mg p.o. 2mal täglich verabreicht.
In Übereinstimmung mit dem Vorstehenden sieht die vorliegende Erfindung ferner Folgendes vor:
  • a) die Anwendung eines Somatostatinanalogons der Formeln I bis III, der Formel IV worin B die Bedeutung von B′, C diejenige von C′, D diejenige von D′, E diejenige von E′, F diejenige von F′ hat und A, A′, Y₁ und Y₂ jeweils eine Bedeutung wie oben definiert haben und ihre Zucker-modifizierten Derivate, vorzugsweise diejenigen, die durch eine Amadori- oder Heyms-Umlagerung aus einem natürlichen oder einem synthetisch zugänglichen Monosaccharid, Disaccharid oder Oligasaccharid erhältlich sind, und der Formeln V bis VIII, in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform, zur Behandlung des Brustkrebs, beispielsweise von hormonabhängigen oder -unabhängigen Brustkarzinomen und/oder Brusttumoren mit Somatostatinrezeptoren; und/oder
  • b) die Anwendung eines Somatostatinanalogons wie oben in a) definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Brustkrebsbehandlung, besonders eines parenteralen oder peroralen Präparates, beispielsweise ein Präparat für sub-kutane Injektion; und/oder
  • c) eine Methode zur Behandlung von Brustkrebs bei einer Patientin, die eine solche Behandlung benötigt, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Somatostatinanalogons wie unter a) definiert an der genannten Patientin umfaßt; und/oder
  • d) eine Methode zur Behandlung von Brustkrebs wie oben in c) definiert, wobei ein Dopaminagonist in Kombination mit dem Somatostatinanalogon verabreicht wird.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat, welches eine Verbindung wie oben definiert und Milchsäure enthält, ist besonders für die Behandlung von Brustkrebs geeignet, besonders für eine kontinuierliche Infusion. Die Verabreichung kann kontinuierlich während 24 Stunden, mit guter, lokaler Verträglichkeit für die Patientinnen, durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die pharmazeutischen Präparate der Erfindung.
Diese Präparate werden nach bekannten Methoden hergestellt. Sie können 50-literweise hergestellt werden, was ca. 43 000 Ampullen von 1 ml oder 8400 Fläschchen ergibt. Das Präparat wird filtriert (z. B. durch ein 0,2 µ Sieb unter 0,5 bar), mit Kohlendioxid behandelt und in Ampullen oder Fläschchen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt.

Claims (8)

1. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein Somatostatinanalogon und Milchsäure.
2. Ein Präparat gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich noch eine basische Verbindung enthält, wobei das Präparat einen pH-Wert von 4 bis 4.5 aufweist.
3. Ein Präparat gemäß Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich noch ein Mittel zur Einstellung der Isotonizität enthält.
4. Ein Präparat gemäß den Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Somatostatinanalogon eine Verbindung der Formel I, II oder III worinWfür S oder (CH₂) s worin s für 0, 1 oder 2 steht; das Symbol X oder Z S und das andere S oder CH₂ bedeutet; Yfür S oder (CH₂) t worin t für 0, 1 oder 2 steht R₁ und R₂unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes Benzyl oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, R₃gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen oder Halogen substituiertes 3-Indolylmethyl, R₄Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Aminoalkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes Benzyl und R₅Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und/oder Alkoxy mit 1 bis 5 C-Atomen substituiertes Benzyl bedeutet,der Formel IV worinAfür Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen oder für eine Gruppe der Formel RCO- steht, wobei
i) R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 11 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, oder
ii) RCO-
a) einen gegebenenfalls im Ring durch Fluor, Chlor, Brom, NO₂, NH₂, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten L- oder D-Phenylalaninrest,
b) den Rest einer anderen als oben unter a) definierten natürlichen α-Aminosäure oder einer entsprechenden D-Aminosäure, oder
c) einen Dipeptidrest, worin die einzelnen Aminosäurereste gleich oder verschieden sind und aus den oben unter a) und/oder b) definierten Resten ausgewählt werden, bedeuten, wobei die α-Aminogruppe der Aminosäurereste a) und b) und die N-terminale Aminogruppe des Dipeptidrestes c) gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen mono- oder di-alkyliert sind, A′für Wasserstoff oder, falls A Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen bedeutet, auch für Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht, Y₁ und Y₂unabhängig voneinander für Wasserstoff, oder worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4
Ra CH₃ oder C₂H₅ und
Rb H, CH₃ oder C₂H₅ bedeutet, oder worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder 3)    -CO-NHRc worin Rc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, oder worin Rd den am a-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen α-Aminosäure (inkl. Wasserstoff) und
Re einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet worin R′a und R′b unabhängig voneinander Wasserstoff, CH₃ oder C₂H₅
R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen
p 0 oder 1,
q o oder 1 und
r 0, 1 oder 2 bedeuten, oder Y₁ und Y₂ zusammen für eine Bindung stehen, Bfür Phe oder im Phenylrest durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes Phe, oder NaphthylAla Cfür gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen, NO₂, NH₂, OH, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen substituiertes L- oder D-Trp, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann Dfür Lys, ThiaLys, γF-Lys, δF-Lys oder Orn, wobei die α-Aminogruppe durch Methyl substituiert sein kann, oder 4-AminocyclohexylAla oder 4-AminocyclohexylGly Efür Thr, Ser, Val, Phe, Ile oder Aminoisobuttersäurerest Ffür COOR₇, CH₂OR₁₀, CO-NR₁₁R₁₂ oder R₇ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
R₁₀ für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren, physiologisch hydrolysierbaren Esters
R₁₁ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen, jedoch falls R₁₂ für -CH(R₁₃)-X₁ steht, nur für Wasserstoff oder Methyl
R₁₂ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder R₁₃ für den am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder für einen CH₂OH, HO-CH₂-CH₂-, HO(CH₂)₃ oder -CH(CH₃)OH-Rest,
X₁ für COOR₇, CH₂OR₁₀ oder R₁₄ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen
R₁₅ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkohol mit 7 bis 10 C-Atomen, und
R₁₆ für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, wobei die Reste B, D und E in L-Form und die Reste in den Stellungen 2 und 7 sowie die Reste Y₁4) und Y₂4) in D- oder L-Form vorliegen können,oder der Formeln V, VI, VII oder VIII [siehe Vale et al., Metabolism, 27, Supp. 1, 139 (1978)] [siehe Europäische Patentanmeldungen EP-A 1 295 und 7 81 00 994.9] [siehe Veber et al. Life Sciences, 34, 1371-1378 (1984) und EP-A-70 021], auch als Cyclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) bekannt. [siehe R. F. Nutt et al. Klin. Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) 71-73]in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform, ist.
5. Anwendung eines Somatostatinanalogons der Formel I, II, III, V, VI, VII oder VIII wie im Patentanspruch 4 definiert oder der Formel IV worinA, A′, Y₁ und Y₂ eine Bedeutung wie im Patentanspruch 4 definiert haben, undBfür Phe oder Tyr, Cfür (D)Trp Dfür Lys, MeLys, Lys (εMe) Efür den Rest einer natürlichen α-Aminosäure verschieden von Val steht, und Feinen Rest der Formel worin R₁₁ Wasserstoff oder Methyl,
R₁₃ einen am α-C-Atom befindlichen Rest einer natürlichen Aminosäure (inklusive Wasserstoff) oder einen -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -(CH₂)₃-OH oder -CH(CH₃)OH-Rest und X₁ COOR₁₇, bedeutet, worin R₇ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen,
R₁₀ für Wasserstoff oder den Rest eines physiologisch annehmbaren,
physiologisch hydrolysierbaren Esters,
R₁₄ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und
R₁₅ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 C-Atomen steht in freier Form oder in einer pharmazeutisch akzeptablen Salz- bzw. Komplexform zur Behandlung von Brustkrebs.
6. Anwendung eines Somatostatinanalogons wie im Patentanspruch 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Brustkrebs.
7. Methode zur Behandlung von Brustkrebs bei einer Patientin, die eine solche Behandlung benötigt, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Somatostatinanalogons wie im Patentanspruch 5 definiert, an der genannten Patientin umfaßt.
8. Methode zur Behandlung von Brustkrebs gemäß Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dopaminagonist in Kombination mit dem Somatostatinanalogon verabreicht wird.
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