NL8801734A

NL8801734A - Farmaceutische preparaten die een somatostatineanalogon bevatten.

Info

Publication number: NL8801734A
Application number: NL8801734A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-07-10
Filing date: 1988-07-08
Publication date: 1989-02-01
Also published as: FI883261A; DK200100558A; SE9301290A0; AU1889388A; IL87044A0; SE9301290D0; NL194823C; NO883054D0; NL194823B; FI883261A0; ES2010561A6; PT87957A; IE882091L; GB2208200B; DE3845000C2; DK174476B1; CY1631A; MY103746A; HU203480B; DK174125B1

Description

# * - Farmaceutische preparaten die een somatostatineanalogon bevatten -

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten die een somatostatineanalogon bevatten en op het toepassen van deze preparaten ter behandeling van borstkanker.

5 Somatostatine is een tetradeeapeptide bevatten de een cyclisch dodecapeptide met formule A en heeft de eigenschappen van het remmen van de afgifte van groeihormoon, het remmen van de afgifte van insuline en glucagon en het verminderen van maagsecreties. De werking ervan is kort en , ter oplossing van 10 dit probleem van de korte tijdsduur , zijn somatostatineanaloga bereid die een lange werkingsduur bezitten. Deze verbindingen moeten nog door injecteren worden toegediend, hetgeen pijnlijk kan zijn, in het bijzonder bij herhaald toedienen.Men heeft nu gevonden dat parenterale preparaten van somatostatineanaloga, 15 in het bijzonder octreotide en derivaten daarvan , bijzonder interessante eigenschappen bezitten; ze kunnen bijvoorbeeld beter worden verdragen indien melkzuur in het farmaceutische preparaat aanwezig is.

Het eerste aspect van de onderhavige uitvinding 20 heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een somatostatineanalogon en melkzuur bevat.

Met de hierin gebruikte uitdrukking "analogon" wordt elk polypeptide met rechte of cyclische keten afgeleid van die van het in de natuur voorkomende tetradeeapeptide 25 somatostatine bedoeld waarin één of een aantal aminozuureenheden zijn weggelaten en/of zijn vervangen door één of een aantal andere aminogroep(en) en/of waarin één of een aantal functionele groepen zijn vervangen door één of een aantal andere isosterische groepen. De uitdrukking " analogon" omvat eveneens de 30 overeenkomstige derivaten die een suikerrest bevatten.

In het algemeen vallen onder de uitdrukking alle gemodificeerde derivaten van een biologisch actief peptide dat een kwalitatief overeenkomstig effect met dat van het niet-gemodificeerde somatostatinepeptide vertoont. Hierna worden deze .8801734 «

A

- 2 - verbindingen aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding.

Cyclische, brugcyclische en lineaire keten somatostatineanaloga zijn bekende verbindingen. Dergelijke verbindingen ei hun bereiding zijn beschreven in de Amerikaanse 5 octrooischriften 4.310.518 en 4.235.886, in de Europese octrooi- schriften EP-A-1295; 70.021; 113.209; 215.171; 203.031; 214.872; 143.307 en in het Belgische octrooischrift BE-A-900.089.

Indien de verbindingen volgens de uitvinding een suikerrest bevatten, is deze bij voorkeur gekoppeld aan een 10 N-eindstandige aminogroep en/of aan tenminste één aminogroep die in een peptidezijketen aanwezig is, vooral aan een N-eindstandige aminogroep. Dergelijke verbindingen en hun bereiding zijn bijvoorbeeld beschreven in WO 88/02756.

Aanbevolen verbindingen volgens de uitvinding zijn: 15 A. Verbindingen met de formules I-III, waarin W is S of (CH_) , waarin s = 0 , 1 of 2, z s één van de substituenten X en Z is S en de andere is S of CI^, Y S of (CH2)t voorstelt, waarin t = 0, 1 of 2, 20 elk van de substituenten en R^, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, benzylgroep, benzylgroep met 1 of 2 alkylgroepen met 1-5 koolstofatomen, halogeen-atomen , hydroxylgroepen , aminogroepen, nitrogroepen en/of alkoxysubstituenten met 1-5 koolstofatomen, of alkylgroepen met 25 1-5 koolstofatomen die door een heterocyclische 5- of 6-ring zijn gesubstitueerd , weergeeft, R^ een 3-indolylmethylgroep , ongesubstitueerd of gesubstitueerd door alkyl met 1-5 koolstofatomen, alkoxy met 1-5 koolstofatomen of halogeen, voorstelt, 30 R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een hydroxyalkylgroep met 1-5 koolstofatomen, benzylgroep, carboxy-alkyl) groep, amino(C^alkyl)groep of benzylgroep met een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, halogeenatoom, hydroxylgroep, aminogroep, nitrogroep en/of alkoxygroep met 1-5 koolstofatomen 35 als substituent weergeeft en

Rj. een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, .8801734 * - 3 - benzylgroep of benzylgroep met een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, halogeenatoom, hydroxyIgroep, aminogroep, nitrogroep en/of alkoxygroep met 1-5 koolstofatomen als substituent, is.

Voorbeelden van alkylgroepen met 1-5 koolstof-5 atomen zijn de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec.butyl- en pentylgroep, voorbeelden van alkoxygroepen met 1-5 koolstofatomen zijn de methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, tert.butoxy- en pentoxygroep, halogeenatomen zijn fluor, chloor, broom of jodium en de uitdrukking "heterocyclische ^ 5- of 6-ring" geeft die ringen met één of twee zuurstof-, stikstof- en/of zwavelheteroatomen, bijvoorbeeld imidazool, furan, thiazool, pyrazool en pyridine , weer.

In de verbindingen met formules I , II en III zijn er een aantal asymmetriecentra, die leiden tot het ^ voorkomen van optische isomeren van dergelijke verbindingen.

Voor elk van de asymmetriecentra van de verschillende aminozuren die deze cyclische hexapeptiden vormen, vallen zowel de D- en L-configuraties onder de uitvinding.

De volgende verbindingen zijn representatieve 20 cyclische hexapeptideanaloga van somatostatine met de formules I, II en III : Ia, Ha , lila.

Aanbevolen verbindingen met formule I zijn: 1) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 2) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys»Thr-Phe) 25 3) Cyc1o-(N-Me-Ala-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) 4) Cyc1o-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-C1-Phe) 5) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 6) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 7) Cyclo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) 30 8) Cyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) 9) Gyclo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp) 10) Cyclo-(N-Me-Als-Tyr-L-Trp-Lys-Va1-Phe) 11) Cyclo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)

Aanbevolen verbindingen met formule II zijn: 33 12) Cyclo-(Pro-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 13) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe) 14) Cyclo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe) .8801734 ~ 4 - 15) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe) 16) Cyclo-(Pro-Phe-B-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 17) Cyclo-(Pro-Phe-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe) 18) Cyclo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe) .

5 Aanbevolen verbindingen met formule III zijn: 19) Cyclo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr) 20) Cyclo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val) 21) Cy c 1 o - (Cy s -Cy s-Tyr-L-Trp-Ly s-Va1) 10 v / i-1 .

22) Cyclo-(Cys-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr) 23) Cyclo-(Cys-Cys-Phe-L-Trp-Lys-Thr) i1 ~~f 24) Cyclo-(Cys-Cys-His-D-Trp-Lys-Thr) 25) Cyclo(Cys-Cys-His-D-Trp-Lys-Val) ^ 26) Cyclo-(Cys-Cys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr)r B. Verbindingen met formule IV, waarin A een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen of een groep met formule 20 RCO- voorstelt , waarin i) R is waterstof, een alkylgroep met 1-11 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen, of ii) RCO-is 25 a) een L- of D-fenylalanmerest waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door F, Cl, Br, NC^, N^jOH , alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen , b) de rest van een natuurlijk öi-aminozuur dat verschilt van dat gedefinieerd onder a) hiervoor of van een 30 overeenkomstig D-ammozuur , of c) een dipeptiderest , waarin de individuele aminozuurresten gelijk zijn of van elkaar verschillen en zijn gekozen uit die gedefinieerd onder a) en/of b) hiervoor, waarbij de ^ -aminogroep van aminozuurresten a) en b) en de N-eindstandige 35 .

aminogroep van dipeptideiesten c) desgewenst gemono- of di-C^_^2 gealkyleerd zijn , A' een waterstofatoom, of , indien A een alkyl- .8801734 - 5 - groep met 1-12 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen voorstelt, eveneens een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen is , Y.J en Y2 tezamen een direkte binding vormen, 5 of waarin elk van de substituenten Y^ en Y2 , onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een groep met formule 1 ,2,3,4 of 5 is , waarin R een methyl- of ethylgroep voorstelt, a een waterstofatoom, de methyl- of ethyl- 10 groep weergeeft, m een geheel getal van 1-4 is, n een geheel getal van 1-5 is,

Rc een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, 15 R^ de substituent gehecht aan het ^-koolstof- atoom van een natuurlijk θ(-aminozuur ( waaronder waterstof) is,

Rg een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen vorstelt, R * enR^' , onafhankelijk van elkaar,een water- 20 stofatoom, de methyl- of ethylgroep weergeven,

Rq en R , onafhankelijk van elkaar, een water- o y stof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, of alkoxygroepen met 1-3 koolstofatomen zijn, p = 0 of 1, 25 q = 0 of 1, en r = 0, 1 of 2, B = -Phe- , waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, 1^, N^, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen of naftylalanine, 30 C = (L)-Trp- of (D)-Trp- , desgewenst ge K -N- methyleerd en waarvan de benzeenring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, NC^» N^, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen, D = -Lys-, ThiaLys, /F-Lys, SF-Lys of Orn 5 35 „8801734 - 6 - desgewenst gee(-N-methyleerd is of een 4-aminocyclohexylAla- of 4-aminocyclohexylGly-rest , E = Thr , Ser, Val, Phe, Ile of een amino- isoboterzuurrest, 5 F = een groep met formule -COOR7,-CH2OR10, /*11 -CON of met formule 6, waarin ^ R12 r7 een waterstofatoom of em alkylgroep met 1-3 10 ' ' koolstofatomen, R10 een waterstofatoom of de rest van een fysiologisch aanvaardbare , fysiologisch hydrolyseerbare ester, R.| ^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenylalkylgroep met 7-10 15 koolstofatomen, R^2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een groep met formule -CH(R^)“X|j r13 -ch2oh, -(ch2)2-oh, -(ch2)3-oh, of -CH(CHo)0H of de substituent gehecht aan het PC-koolstofatoom-20 3 van een natuurlijk öc-ammozuur ( waaronder waterstof) en een groep met formule -COORy, -CH2OR10 of -C0-N voorstellen, waarin ^ R1S 25 15

Ry eiR.^ ^ervoor gedefinieerde betekenissen hebben, R^^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en 30 R^3 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een fenylgroep of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen , en

Rjg een waterstofatoom of een hydroxylgroep weergeven, onder de voorwaarde dat indien R,„ een -CH(R.0)-X

35 1 ώ 1J 1 groep voorstelt, R^ een waterstofatoom of de methylgroep is, waarin de resten B, D en E de L-configuratie bezitten en de resten .8801734 - 7 - op de 2- en 7-plaats en eventuele resten Y^4) en Y24)êlk, onafhankelijk van elkaar, de (L)- of (D)-configuratie bezitten.

In de verbindingen met formule 4 verdienen de volgende betekenissen of combinaties ervan aanbeveling.

5 1. A stelt een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen, in het bijzonder fenethyl, of een groep met formule RCO voor . Het verdient aanbeveling dat A een groep met formule RCO is.

1.1. Bij voorkeur geeft R een alkylgroep met 1-11 10 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen, in het bijzonder een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen, meer in het bijzonder f enethyl^ weer of heeft RCO de betekenis a), b) of c).

1.2. Indien RCO de betekenis a), b) of c) 15 heeft , is de C\j-aminogroep van de aminozuurresten a) en b) en de N-eindstandige aminogroep van dipeptiderest c) bij voorkeur niet gealkyleerd of gemono-C^^alkyleerd, in het bijzonder ge-C^_galkyleerd , in het bijzonder -methyleerd. Het verdient het meest aanbeveling dat het eindstandige stikstofatoom niet 20 gealkyleerd is.

1.3. Indien RCO de betekenis a) heeft, is dit bij voorkeur a') een L- of D-fenylalanine- of -tyrosinerest die desgewenst gemono-N-C^^alkyleerd is. Het verdient nog meer aanbeveling dat a’) een L- of D-fenylalaninerest of een 25 L- of D-N-(C^_g-alkyl)-fenylalaninerest is . Het verdient het meest aanbeveling dat a') een D-fenylalanine- of D-N-(C^_galkyl)-fenylalaninerest voorstelt , in het bijzonder een D-fenylalanine-of D-(N-methyl)-fenylalaninerest .

1.4. Indien RCO de betekenis b) of c) heeft , 30 is de gedefinieerde rest bij voorkeur lipofiel. Aanbevolen resten b) zijn dus b') fci,-aminozuurresten met een koolwaterstof-zijketen, bijvoorbeeld leucine of norleucineresten , welke resten de L- of D-configuratie bezitten en aanbevolen resten c) zijn dipeptideresten waarin de individuele aminozuurresten 35 gelijk of verschillend zijn en gekozen worden uit die gedefinieerd .6801734 V · - 8 - onder a1) en b') hiervoor.

1.5. Het is het meest aanbevelenswaardig dat RCO de betekenis a) heeft, in het bijzonder a') .

2. B = B *, waarin B’ is Phe of Tyr 5 3. C = C’, waarin C’ is -(D)Trp- 4. D = D', waarin D' is -Lys-, -MeLys- of -Lys(£-Me)-, in het bijzonder -Lys-, 5. E = E', waarin E’ de rest van een natuurlijk -aminozuur dat geen Val is^, in het bijzonder -Thr-^ voorstelt.

10 6. F = F', waarin F' een groep met formule ^ 11 -CO-N , in het bijzonder een groep met formule R12 *11 15 -CO-N^ voorstelt ( in welk geval ^ = waterstof ^ ch(r13)-x1 of methyl).In het laatste geval heeft het -CH(R.j3)-X.| gedeelte bij voorkeur de L-configuratie . Bij voorkeur verschilt F' van * -ThrNH2 , indien E’ = Thr.

6.1. R.j i is bij voorkeur een waterstofatoom .

6.2. Als substituent gehecht aan het «X-koolstofatoom van een natuurlijk aminozuur (dat wil zeggen met formule H2N-CH(R13)-COOH), is R13 bij voorkeur -CH20H, -CH(CH3)-0H, 25 isobutyl of benzyl, of R13 is -(CH^-OH of -(CH^-OH . Ze is in het bijzonder -CHgOH of -CH(CH3)0H.

6.3. is bij voorkeur een groep met formule -CO-Nof -CH--0R _ , in het bijzonder metiïormule 30 X R 2 10 / *15 -CH2-0R10 en R10 is bij voorkeur waterstof of heeft de onder 7 hierna gegeven betekenis. Het verdient het meest aanbeveling indien ze waterstof voorstelt.

35 7. Als rest van een fysiologisch aanvaardbare, fysiologisch hydrolyseerbare, ester is R^q bij voorkeur HCO, ^2-]2~ .8801734 - 9 - alkylcarbonyl, Cg_.j2fenylalkylcarbonyl of benzoyl.

8. Bij voorkeur bezitten de resten op de 2-en 7-plaatsen de L-configuratie.

9. Bij voorkeur vormen en Y2 tezamen 5 een direkte binding . De meest aanbevolen verbinding met formule IV is de verbinding met formule IVa H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-o1 eveneens bekend als octreotide.

jq C. Verbindingen met de formules V-VIII.

H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH V

(Zie Vale en med., Metabolism, 27_ , Supp. 1, 139 (1978))

TAsn-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Gabaj VI

(Zie Europese octrooipublicatie no.1295 en aanvrage no. 78 100 994.9)

j. MeAla-Tyr- (D) Trp-Lys-Va 1-Phe ^ VII

(Zie Veber en med., Life Sciences, 34. > 1371-1378 (1984) en 20 Europese octrooiaanvrage no. 82106205.6 (gepubliceerd als no. 70 021)) eveneens bekend als cyclo (N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)

NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala-| VIII

25 (zie R.F. Nutt en med. Klin, Wochenschr. (1986) 64 (Suppl. VII) 71-73)

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld in vrije vorm, zoutvorm of in de vorm van complexen daarvan voorkomen. Zuuradditiezouten kunnen worden gevormd 30 met bijvoorbeeld organische zuren, polymeerzuren of anorganische zuren. Onder dergelijke zuuradditiezoutvorraen vallen bijvoorbeeld de hydrochloriden en acetaten. Complexen worden bijvoorbeeld gevormd uit verbindingen volgens de uitvinding door toevoeging van anorganische materialen, bijvoorbeeld anorganische zouten of

O C

J hydroxyden, zoals calcium- en zinkzouten , en/of door toevoeging van polymere organische materialen.

.8801734 - 10 -

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid. Ze worden geschikt toegepast in de vorm van een acetaat.hydraat. Typerende peptide-concentraties liggen tussen 85 en 95%.

·* Volgens de uitvinding bevat het f armeutische preparaat behalve het melkzuur en de verbinding volgens de uitvinding bij voorkeur eveneens een basische verbinding,die zodanig wordt gekozen, dat het farmaceutische preparaat wordt gebufferd tot een pH van 4-4,5, bij voorkeur tot 4,2.

10 , . · .

Bij voorkeur wordt de basische verbinding gekozen uit natriumhydroxyde en natriumwaterstofcarbonaat. Een dergelijke verbinding wordt bij voorkeur in een dusdanige hoeveelheid toegevoegd dat het verkregen farmaceutische preparaat een pH heeft die zoals hiervoor is aangegeven , is gebufferd.

Het verdient aanbeveling dat het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding op waterbasis is. Het preparaat kan op dezelfde wijze als voor bekende preparaten op basis van bijvoorbeeld azijnzuur en natriumacetaat worden toegepast.

Geschikt wordt het gebruikt voor parenterale toediening, bijvoorbeeld subcutaan. Typerende doses voor subcutane toediening liggen tussen 0,05 en 1 mg verbinding volgens de uitvinding per ml , in het bijzonder tussen 0,1 en 1 mg/ml, bij voorkeur 2 maal of 1 maal daags, of door continu infuseren toegediend. Het preparaat kan in dezelfde doses en op dezelfde wijze als voor 25 ...

andere bekende preparaten die hetzelfde actieve middel bevatten worden toegediend.

De verhouding van melkzuur tot verbinding volgens de uitvinding ligt bij voorkeur tussen ongeveer 1:1 tot ongeveer 40:1 , in het bijzonder tussen 5:1 en 40:1 . Het melkzuur J wordt geschikt toegepast als hydraat , bijvoorbeeld 88% zuiver.

Typerend kan het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding per ml 0,05-1 mg van een verbinding volgens de uitvinding , ongeveer 2 tot 4 mg melkzuur , in het bijzonder als een hydraat ( 88% zuiver) , voldoende natriumwaterstofcarbonaat O C t of natriumhydroxyde tot pH 4,2 en steriel water bevatten.

.8801734 - 11 -

Verder kan het preparaat volgens de uitvinding nog bijvoorbeeld een verduurzamingsmiddel, bijvoorbeeld fenol, en/of een middel voor het instellen van de isotoniciteit, bijvoorbeeld mannitol of natriumchloride, bevatten. Bij voorkeur 5 wordt fenol aan het preparaat toegevoegd indien dit als flesjes met een veelvoudige doses wordt geformuleerd.

Wordt mannitol toegepast voor het instellen van de isotoniciteit van het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding dan is de hoeveelheid mannitol bij voorkeur niet 10 groter dan 5,5 gew.% .van het preparaat. Geschikt is mannitol in een verhouding van mannitol tot melkzuur van ongeveer 10:1 tot 20:1 aanwezig.

Indien natriumchloride voor het instellen van de isotoniciteit wordt toegepast, is dit bij voorkeur aanwezig 15 in een verhouding tot melkzuur van ongeveer 1:1 tot 20:1 , vooral tussen 2:1 en 10:1 .

De preparaten volgens de uitvinding kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid of vervaardigd, bijvoorbeeld door mengen van een somatostatineanalogon met melkzuur 20 en desgewenst cfe andere bestanddelen , zoals vermeld, in de gewenste hoeveelheden. Bij voorkeur wordt het somatostatineanalogon eerst opgelost in water . De preparaten volgens de uitvinding worden geschikt onder steriele en aseptische omstandigheden bereid of vervaardigd; de verbindingen volgens de uitvinding 25 kunnen eveneens onder steriele omstandigheden worden bereid. De preparaten volgens de uitvinding die bestemd zijn voor parenterale toediening, in het bijzonder voor injecteren, worden geschikt onder aseptische omstandigheden in ampullen of flesjes gebracht. Het farmaceutische preparaat kan onder kooldioxyde 30 of een ander inert gas, bij voorkeur onder kooldioxyde, worden verpakt, ter verhindering van ontleding.

Na injectie wordt het preparaat volgens de uitvinding plaatselijk veel beter verdragen dan een preparaat dat azijnzuur en natriumacetaat bevat, bijvoorbeeld de bekende 35 preparaten van de verbinding met formule IVa. In het bijzonder is de parenterale toediening van een preparaat volgens de uitvinding, bijvoorbeeld door subcutane injectie, minder pijnlijk.

.8801734 t' - 12 -

Behalve de verbeterde plaatselijke tolerantie na het injecteren , vertonen de preparaten volgens de uitvinding, die als basis een polypeptide als somatostatineanalogon bevatten, goede stabiliteitseigenschappen.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn in het bijzonder geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van borstkanker.

Borstcarcinomen zijn het meest voorkomende type tumoren bij vrouwen die ouder zijn dan 40 jaren en vormen 10 . .

de voornaamste doodsoorzaak. De uitvinding kan van belang zijn voor tumoren die hormoon.afhankelijk zijn, bijvoorbeeld oestrogeen-afhankelijk of hormoon-afhankelijk .Borstkanker is een ziekte waaraan nog veel moet worden gedaan om enige verlichting te geven.

15

Gevonden werd dat de verbindingen met de formules I-III, de verbindingen met formule IV , waarin B is B', C is C', D is D* ,.....E is E’ en F is F' , in het bijzonder de verbinding met formule IVa , en hun derivaten met een suikerrest, in het bijzonder de derivaten die bereid kunnen worden volgenséen 20 . /

Amadori of Heyns herschikking uit een natuurlijk of synthetisch verkrijgbaar mono-, di- of oligosaccharide en de verbindingen met formules V-VIII , zoals hiervoor gedefinieerd, een gunstige werking uitoefenen op patiënten met borstkanker, bijvoorbeeld de voortgang van de ziekte tegenhouden, zoals blijkt uit 25 bijvoorbeeld de mate en duur van de respons.

Aanbevolen somatostatineanaloga meteen suikerrest zijn die beschreven in WO 88/02756.

Een bijzonder aanbevolen verbinding is N5*- -Zr°£-glucosyl(1-4)-de-oxyfructosyl/-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-30

Thr-ol (aangeduid als verbinding IVb) .

Het gunstige effect van de hiervoor genoemde somatostatineanaloga op patiënten met borstkanker kan met de volgende klinische proeven worden aangetoond:

Bij een eerste klinisch onderzoek werden vijf 35 patiënten die leden aan metastatische borstcarcinomen, die geen voorgaande systemische behandeling van metastase (adjuvans- behandeling wordt buiten beschouwing gehouden) hadden ondergaan en .6801734 - 13 - een gemakkelijke toegang tot hun aderen hadden^bestudeerd.

De patiënten hadden PS 0 of 1 en konden na de menopauze zijn.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen continu parenteraal worden toegediend,bijvoorbeeld subcutaan 5 met behulp van een pomp met een snelheid van bijvoorbeeld 0,5 tot 2 mg per 24 uren, gedurende tenminste 3 dagen.

Het groeifactor IGF profiel werd bepaald en de spiegels bleken verlaagd te zijn.

Een tweede klinisch onderzoek kan als volgt 10 worden uitgevoerd:

Bij een tweede onderzoek werden de verbindingen volgens de uitvinding toegediend aan tenminste 14 patiënten met borstkanker en de mate en duur van de respons werd bepaald.

Patiënten waren opgenomen die borstkanker hadden, 15 zoals blijkt uit histologische biopsie (klieranalyse -E0A) .

Zij vormen een metastatische ziekte en/of loco-regionale localisa-tie, die meetbaar en beoordeelbaar is . Desgewenst worden patiënten opgenomen die resistent zijn tegen een andere behandeling van de conventionele therapie, zoals chirurgie, radiotherapie, 20 andere chemotherapie en/of hormoontherapie.

De patiënten bezitten tenminste één doelwit, bij analyses met röntgenstralen, die meetbaar of beoordeelbaar is, zoals een primitieve metastatische tumor die cutaan of sub-cutaan-is. Ze kan gangliair of visceraal zijn. Bij voorkeur hebben de 25 patiënten gezwellen die binnen de maand voorafgaande aan het onderzoek waren vooruitgegaan en een geschatte overlevingstijd van tenminste 3 maanden hebben.

Bij voorkeur worden van het onderzoek buitengesloten: 30 patiënten waarbij de enige kriteria voor het diagnostiseren van borstkanker biologische modificaties zijn, patiënten met een carcino-embryonaal antigeen pathologie, patiënten met ascitis , een pleurale uitzaaiing, 35 een pulmonaire lymphangitiscarcinoom of een localisatie in been als enige metastatische manifestatie, patiënten behandeld aan een uniek tumoraal doelwit door radiotherapie, korter dan 8 weken voor opname bij het .8801734 * - 14 - onderzoek ( ze komen echter in aanmerking indien er tekenen van progressie gedurende deze tijd optreden), patiënten met een unieke cerebrale localisatie, patiënten met een andere kwaadaardige tumor met 5 uitzondering van een carcinoom in situ in de cervix uteri of een spino- of basocellulaire huidkanker, en patiënten die niet in staat waren regelmatige consultaties bij te wonen.

Met deze uitsluitingen kan de doeltreffendheid 10 van de verbindingen duidelijker worden gevolgd. De verbindingen kunnen volgens de behandelmethode van de uitvinding echter worden toegepast ter behandeling van patiënten die onder de hiervoor vermelde uitsluitingsgroepen vallen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen 15 in dezelfde dosering of in een lagere dosering dan bij het eerste onderzoek worden toegediend, doch bij voorkeur geschiedt dit in twee doses, één 's morgens en de andere 's avonds.

De behandeling duurt tenminste 3 maanden of totdat een volledige remissie is opgetreden. De respons kan volgens de gebruikelijke 20 methodologie worden gevolgd, bijvoorbeeld volgens de IUCC respons- kriteria, bijvoorbeeld progressie, stabilisatie, partiele of volledige remissie. De beoordeling wordt bijvoorbeeld op de dagen 0, 15, 45, 60 en 90 uitgevoerd.

Een derde klinisch onderzoek kan als volgt 25 worden uitgevoerd:

In aanmerking komen patiënten met gevorderde borstkanker. Verder werden hun borstkankergezwellen geanalyseerd met autoradiografie op aangrenzende, weefselgebieden onder • i , ... , , , 125 _ 8 _ m 22 toepassing als radioligand van bijvoorbeeld I-/Leu , D-Trp , 25 125 3 30 Tyr _7~somatostatine-28 of een I-Tyr analogon van de verbinding IVa, voor hun gehalte aan somatostatinereceptoren.

De patiënten hebben een progressief verlopende ziekte en meetbare en/of beoordeelbare parameters volgens de kriteria van het IUCC ( dat wil zeggen het verschijnen van nieuwe gezwellen of 35 groei van bestaande metastatische gezwellen) die niet reageren op primaire hormonale en/of cytotoxische therapie. Zoals bij het hiervoor aangegeven klinische onderzoek, worden bij het derde .8801734 - 15 - onderzoek bij voorkeur eveneens patiënten met vroegere of gelijktijdige kwaadaardige gezwellen op andere plaatsen uitgesloten, met uitzondering van conus biopsied in situ carcinoom van de cervix uteri en op geschikte wijze behandeld basaal of squameus 5 celcarcinocm van de huid .

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in dezelfde dosering als , of met een lagere dosering dan , bij het tweede onderzoek worden toegediend. Bij voorkeur worden de verbindingen volgens de uitvinding parenteraal toegediend, 10 bijvoorbeeld subcutaan, in het bijzonder op een continue subcutane wijze met behulp van een draagbare injectiepomp ( infuuspomp).

De behandeling duurt tenminste 2 maanden of totdat een volledige remissie optreedt. De respons kan volgens een gebruikelijke methodologie worden gevolgd , bijvoorbeeld volgens de 15 IUCC response criteria. De beoordeling geschiedt bijvoorbeeld op dag 0, 30 en 60 . Alle laesies werden bij elke beoordeling gemeten of indien meerdere laesies aanwezig zijn, kan een representatief aantal van 5 leasies voor meting worden uitgekozen.

Regressie van de laesies is de som van de produkten van de middel-20 lijnen van elke afzonderlijke laesie of die welke voor het onderzoek werden uitgekozen, welke met 50% of meer afnamen.

De verbindingen volgens de uitvinding , bijvoorbeeld octreotide, worden bijvoorbeeld parenteraal, bijvoorbeeld cubcutaan of oraal , toegediend. De geschikte dosering zal 25 variëren, afhankelijk van bijvoorbeeld het toegepaste somatostatine- analogon, de gastheer, de wijze van toediening en de ernst van de te behandelen aandoening. Doseringen kunnen in het traject liggen dat gebruikt wordt voor het behandelen van gastro-enteropancreatische endocrine (GI) tumoren, zoals vipoma’s of 30 acromegalie , tot ongeveer 10 malen deze dosis. Aanbevolen trajecten liggen bijvoorbeeld tussen ongeveer 4 en 10 malen de GI-tumor of acromegaliedosis .

Zo kunnen bijvoorbeeld voor octreotide^ GI-tumoren in het begin worden behandeld met 0,05 mg 1 maal of 2 maal 35 daags door sub-cutane injectie. De dosering kan worden verhoogd tot 0,2 mg 3 maal daags. Voor acromegalie kunnen dagelijkse doses .8801734 - 16 - van 100 tot 300 pg s.c. worden toegepast. Octreotide wordt tot tenminste 1 mg getolereerd.

Geïndiceerde dagelijkse doses van octreotide bij de toepassing volgens de uitvinding liggen tussen 0,1 tot 5 1 mg s.c., bij voorkeur 0,2 tot 1 mg s.c. Octeotide wordt bij voorkeur parenteraal in de vorm van een preparaat op basis van melkzuur, zoals hiervoor is beschreven, toegediend. De verbinding IVb (octreotide met een suikerrest) wordt bij voorkeur in een orale vorm toegediend, bijvoorbeeld in een dosis van 10 2 jig tot 20 mg p.o. , bij voorkeur 300 tot 5000jig p.o. Orale eenheidsdoseringen kunnen bijvoorbeeld ongeveer 0,5 jig tot ongeveer 10 mg van verbinding IVb bevatten.

Bij voorkeur wordt een dopamineagonist eveneens ter behandeling van borstkanker toegediend.

15 De aanbevolen dopamineagonist is bromocriptine, bij voorkeur als het mesylaat toegepast.

Onder verdere voorbeelden vallen: N,N-diethyl-N'-jf(3tf-4aK,10afl)-1,2,3,4,4a,5,10, 10a-octahydro-6-hydroxyl-1-propyl-3-benzo^chinolinyl/sulfamide , 20 eveneens bekend als CV, bij voorkeur toegepast als het hydrochloride.

Aanbevolen verbindingen zijn ergotderivaten met laag molecuulgewicht, dat wil zeggen verbindingen die geen peptide-gedeelte op de 8-plaats bezitten, dat wil zeggen geen ergot-peptiden. Ze kunnen bijvoorbeeld een aminogroep bevatten, bijvoorbeeld 25 een acylamino-, ureidio- of sulfaminogroep of thiomethylgroep op de 8-plaats, die bijvoorbeeld gesubstitueerd kan zijn door één of desgewenst twee alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen. Geschikt bezitten deze een enkelvoudige binding op de 9,10-plaats van de ergolinekern.

30 Aanbevolen verbindingen zijn 8()(, -sulfamoylamino- ergolinen. Deze kunnen gebaseerd zijn op formule Ia’ , waarin R,| onder andere een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen voorstelt, R2 onder andere een waterstofatoom of een alkyl-35 groep met 1-4 koolstofatomen weergeeft en R^a onder andere een -NHSt^N^C^Jalkyl^ groep is.

.8801734 - 1 7 -

Onder de aanbevolen voorbeelden vallen: a) 1,6-dimethyl-8%-(N,N-dimethylsulfamoylamino)-ergoline-I } (eveneens bekend als Mesulergine, hierna verbinding B genoemd), b) 6-n-propyl“8Ct-(N,N-diethylsulfamoylamino)-ergoline-I 5 (N,N-diethyl-N'-(6-propylergolin-8oi--yl)sulfamide)> bij voorkeur toegepast als het hydrochloride, eveneens bekend als CQP, (hierna verbinding C genoemd), c) N,N-diethyl-N,-/X8Cs<)-1-ethyl-6-methyl-ergolin-8-yl7-sulfamide, tO bij 'voorkeur toegepast als het hydrochloride, (hierna verbinding D genoemd).

Het meest aanbevolen voorbeeld is (b) , dat wil zeggen verbinding C.

15 Onder andere aanbevolen verbindingen vallen: i) 3-(9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8ö[ -yl)-1,1-diethyl-ureum (eveneens bekend als Lisuride, bij voorkeur toegepast als het maleaat); ii) 6-n-propyl-8&-methylmercaptomethyl-ergoline-I (eveneens bekend als Pergolide, bij voorkeur toegepast als het mesylaat); iii) Transhydrolisuride, eveneens bekend als terguride met de chemische naam 3-(6-methyl-ergolin-8 ¢£- —y 1) — 1,1-diethyl- 25 ureum, bijvoorbeeld gepubliceerd in DOS 3135305 en 3124714.

iv) 6-n-propyldihydro-lisuride, eveneens bekend als proterguride met de chemische naam 3-(6-n-propyl-ergolin-8-yl)-1,1-diethyl-ureum v) 6- en 2-gesubstitueerde, bijvoorbeeld 6-n-propyl- en/of 2-methyl- of broomderivaten van terguride, lisuride en proterguride bijvoorbeeld gepubliceerd in de Europese octrooi- publicatie 21206(A.1) en 160842 (A.1) , waarbij in het bijzonder gewezen wordt op de voorbeelden en farmacologische gegevens daarvan. Een voorbeeld hiervan is 2-broomerguride , eveneens bekend als 2-broomlisuride , bij voorkeur toegepast in de vorm van het hydrochloride.

.8801734 ·* - 1 8 - vi) Metergoline, eveneens bekend als de benzylester van (+)-N-(carboxy)-1-methy1-9,1O-dihydrolysergamine, vii) dosergoside, eveneens bekend als N-(1S,2S,3E)-2-hydroxy-1- 5 (hydroxymethyl)-3-heptadecanyl)-6-methylergoline-8-beta- carboxamide, viii) FCE-21336, eveneens bekend als 1-ethy1-3-(3'-dimethylamino- propyl)-3-(6-alkyl-ergoline-8'-beta-carbonyl)-ureum, bij ^ voorkeur toegepast als het difosfaat.

ix) GYKI-32887,eveneens bekend als 6-methyl-8-(N-mesyl-N-2-azidoethyl)ergoleen, bij voorkeur toegepast als het bimaleaat, zoals bijvoorbeeld is beschreven in USP 4.299.836.

15

Onder groepen verbindingen vallen de verbindingen met formule I’ , waarin R.|1 een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, ^ een waterstof- of chloor- of broomatoom of de methylgroep, ' een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, waarin de dubbele binding zich niet aan het koolstofatoom dat grenst aan het stikstofatoom bevindt , en R^' een alkylgroep met 3-7 koolstofatomen, cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, adamantylgroep , fenylgroep, fenylgroep gesubstitueerd door één of een aantal leden gekozen uit de groep bestaande uit alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkoxy met 1-3 koolstofatomen , alkylthio met 1-3 koolstofatomen, tri-fluormethyl, hydroxyl, nitro, amino en mono- en di-(C.j_.j alkyl)-amino of fenyl met een gecondenseerde , niet-aromatische heterocyclische ring met 5- of 6-leden in de ring , waaronder 1 of 2 heteroatomen gekozen uit de groep bestaande uit zuurstof en zwavel , gepubliceerd in het Britse octrooischrift 2,152.507A, voorstellen , waarbij in het bijzonder wordt gewezen op de voorbeelden en farmacologische gegevens daarvan, bijvoorbeeld *8801734 > - t9 - (5R,8S,1OR)-2,6-dimethy1-8-pivaloylamino-ergoline (hierna verbinding E genoemd), bij voorkeur toegepast als het hydrochloride, en het 2-chloorderivaat (5R,8S,10R)-2-chloor- 6-methy 1-8()( -pivaloy lamino-ergoline.

-* Onder andere voorbeelden vallen verbindingen met formule I", waarin

Rj" een waterstofatoom of een alkylgroep met t-4 koolstofatomen, R^" een waterstof- , chloor- of broomatoom of 10 de methylgroep, R^1’ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, waarin de dubbele binding zich niet aan het koolstofatoom grenzend aan het stikstofatoom bevindt , en 15 R4" een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een adamantylgroep, een fenylgroep, een fenylgroep gesiistitiBerd door één of twee substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkoxy met 1-3 koolstofatomen, alkylthio met 1-3 koolstofatomen, 20 trifluormethyl, hydroxyl, nitro, amino en mono- en di-(Cj_g alkyl)- amino, of fenyl gecondenseerd met een niet-aromatische heterocyclische 5- of 6-ring , waarvan één of twee heteroatomen gekozen zijn uit de groep bestaande uit zuurstof en/of zwavel , weergeven, onder de voorwaarde dat indien 25 een waterstofatoom voorstelt, noch R^", noch Rde methylgroep is, bijvoorbeeld de verbindingen waarin R^"= H, R2" =Br of in het bijzonder CH^, Rg" » CH^ en R^" = tert.butyl, van de Duitse octrooiaanvrage P 3447383.1 op 24 december 1984 ingediend als Engelse octrooiaanvrage 8531420, nu gepubliceerd 30 als Brits octrooischrift 2169291A en eveneens in andere landen.

Deze dopamineagonisten kunnen bijvoorbeeld in ds vorm van de vrije base of in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm, bijvoorbeeld het hydrochloride, maleaat of mesylaat, worden toegepast.

35 De verbindingen kunnen bij het tweede klinische v 8 8 0 1 73 4 \ - 20 - onderzoek tezamen met de verbindingen volgens de uitvinding worden toegediend. De verbindingen worden in dagelijkse doses toegepast ter verlaging van de prolactinespiegels . Zo wordt bijvoorbeeld bromocriptine toegediend in een dagelijkse dosis 5 van 5 mg p.o. 2 maal daags.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op : a) toepassing van een somatostatineanalogon met formule I-III, formule IV, waarin B is ΒΛ, C is C', D is D' , 10 E is E' , F is F' en A, A’, en de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, en hun derivaten met een suikerrest, bij voorkeur hun derivaten die bereid kunnen worden volgens een Amadori of Heyns herschikking van een natuurlijk of synthetisch , rd: met de.fcrnules V-VII.I, verkrijgbaar mono- , di- of oligosaccharideJs.m vrije vorm of m 15 een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm of complexvorm , ter behandeling van borstkanker, bijvoorbeeld hormoon-afhankelijke of hormoon-onafhankelijke borsttumoren en/of somatostatinereceptor positieve borsttumoren, en/of b) toepassing van een somatostatineanalogon 20 zoals vermeld onder a) hiervoor ter bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel· dat geschikt is voor de behandeling van borstkanker, in het bijzonder een parenteraal of oraal preparaat, bijvoorbeeld een preparaat voor subcutane toediening, en/of c) werkwijze ter behandeling van borstkanker 25 bij een patient welke omvat het toedienen van een somatostatine analogon zoals vermeld onder a) hiervoor aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft, en/of d) methode voor het gezamenlijk toedienen van een somatostatineanalogon zoals vermeld onder a) hiervoor 30 en een dopamineagonist ter behandeling van borstkanker aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft.

De farmaceutische preparaten volgens· de uitvinding zijn bijzonder bruikbaar voor het behandelen van borstkanker indien het somatostatineanalogon subcutaan , bijvoorbeeld door continu 35 infuseren , wordt toegediend. Het toedienen kan continu gedurende .8801734 - 21 - 24 uren met een aanvaardbare tolerantie voor de patient worden toegediend.

Voorbeelden van preparaten zijn: ^ Somatostatine concentraties per ml 1. Ampullen

Vb. 1 Vb.2 VB.3 Vb.4 10 A. Octreotide1 0,05 mg 0,1 mg 0,2 mg 0,5 mg

Mannitol 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg

Melkzuur (88%) 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg

Natriumwaterstofcarbonaat tot jH 4,2 tot pH 4,2 totpH4,2 tot jH 4,2 15 Water (injectiekwaliteit) tot ,1 ml tot 1 ml tot 1 ml tot 1 ml

Kooldioxyde q.s. q.s. q.s. q.s.

Vb. 5 B.Octreotide1 0,2 mg 20 NaCl 7,5 mg

Melkzuur (88%) 3,4 mg

Natriumwaterstofcarbonaat tot pH 4,2 Water (injectiekwaliteit) tot 1 ml Koold ioxyde q.s.

25 2. Flesjes

Vb. 6

Octreotide1 0,2 mg

Mannitol 45,0 mg 30

Melkzuur (88%) 3,4 mg

Fenol 5,0 mg

Natriumwaterstofcarbonaat tot pH 4,2 ater (injectiekwaliteit) tot 1 ml

Kooldioxyde q.s.

35 .8801734 opgegeven met het aeetaatpeptidegehalte van 87 percent -22-

De preparaten worden volgens standaardmethoden bereid y bijvoorbeeld in porties van 50 1 , ter verschaffing van ongeveer 43000 ampullen van 1 ml op 8400 flesjes onder kooldioxydegas. De preparaten worden gefiltreerd ( bijvoorbeeld door openingen 5 van 0,2 y bij 0,5 bar) en onder aseptische omstandigheden gebracht in de ampullen of flesjes.

.@801734

Claims

1. Een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit een somatostatineanalogon , melkzuur en een basische verbinding bevat, welk preparaat een pH tussen 4 en 4,5 heeft.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, 5 dat de verhouding van melkzuur tot het somatostatineanalogon tussen 1st en 40:1 ligt.

3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dit bovendien een middel voor het instellen van de isotoniciteit bevat.

4. Preparaat volgens conclusie 1 , met het kenmerk, dat dit per ml 0,05-1 mg somatostatineanalogon^2-4 mg melkzuur, voldoende natriumwaterstofcarbonaat of natriumhydroxyde om een pH vai 4,2 te hebben, een middel voor het instellen van de isotoniciteit en steriel water bevat.

5. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het somatostatineanalogon wordt gekozen uit de verbindingen met formules I-III, waarin W is S of (CH9)s , waarin s = 0, 1 of 2, één van de substituenten X en Z= S en de andere 20. of CH2 is, Y S of voorstelt , waarin t=0, 1 of 2, elk van de substituenten en onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen , een benzylgroep met één of twee alkyl met 1-5 koolstofatomen, halogeen, hydroxyl, 25 amino, nitro en/of alkoxy met 1-5 koolstofatomensubstituenten of alkylgroep met 1-5 koolstofatomen gesubstitueerd door een heterocyclische 5- of 6-ring voorstelt, Rg een 3-indolylmethylgroep , die ongesubstitueerd is of door alkyl met 1-5 koolstofatomen , alkoxy met 1-5 30 koolstofatomen of halogeen is gesubstitueerd, weergeeft, R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen , hydroxy-alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, benzylgroep , carboxy-(C^_galkyl)-groep, amino(C^_galkyl) groep of benzylgroep met een alkylgroep met .8801734 - 24 - 1-5 koolstofatomen, halogeenatoom, hydroxylgroep, aminogroep , nitrogroep en/of alkoxygroep met 1-5 koolstofatomen als substituent voorstellen, verbindingen met formule IV, waarin 5. een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen, fenyl- alkylgroep met 7-10 koolstofatomen of een groep met formule RCO-voorstelt, waarin i) R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-11 koolstofatomen , een fenylgroep of een fenylalkylgroep met 10 7-10 koolstofatomen weergeeft, of ii) RCO- is a) een L- of D-fenylalaninerest waarvan de ring desgewenst gesubstitueerd is door F, Cl, Br, ISK^, NK^, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen, 15 b) de rest van een natuurlijk (X -aminozuur dat verschilt van dat gedefinieerd onder a) hiervoor of van een overeenkomstig D-aminozuur, of c) een dipeptiderest waarin de individuele aminozuurresten gelijk zijn of verschillen en worden gekozen uit 20 die gedefinieerd onder a) en/of b) hiervoor , waarbij de 6(,_amino- groep van de aminozuurresten a) en b) en de N-eindstandige aminogroep van de dipeptideresten c) desgewenst gemono- of di-C^^^kyleerd zijn, A' een waterstofatoom is, of , indien A een 25 alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen voorstelt, eveneens een alkylgroep met 1-12 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7-10 koolstofatomen weergeeft, Y,| en Y2 tezamen een direkte binding vormen, of waarin elk van de substituenten Y^ en Y2 , onafhankelijk van elkaar, 30 een waterstofatoom of een groep met formule 1-5 is , waarin R de methyl- of ethylgroep, Si R^ een waterstofatoom, de methyl- of ethylgroep, m een geheel getal van 1-4, n een geheel getal van 1-5,

35 R^ een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, de substituent gehecht aan het-koolstofatoom van een natuurlijk c\f-aminozuur ( waaronder waterstof), .8801734 - 25 - R een alkylgroep met 1-5 koolstofatomenj R ' en R^' , onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, de methyl- of ethylgroep, R0 en R_ , onafhankelijk van elkaar, een water- O 7 5 stofatoom , halogeenatoom, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen, p 0 of 1 , q 0 of 1 en R 0 , 1 of 2 voorstellen, jq B een -Phe- groep voorstelt, waarvan de ring des gewenst gesubstitueerd is door halogeen, NC^j NH^, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen of naftylalanine weergeeft, C een (L)-Trp- of (D)-Trp-groep voorstelt, die desgewenst ge C^-N-methyleerd is en waarvai de benzeenring desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, NC^, OH, alkyl met 1-3 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-3 koolstofatomen, D = -Lys-, ThiaLys, ifF-Lys, &F-Lys of Orn, desgewenst ge(k-N-methyleerd, of een 4-aminocyclohexylAla of 2o 4-aminocyclohexylGlyrest , E eenThr, Ser, Val, Phe, ïle groep of een amino-\ isoboterzuurrest weergeeft, F een groep met formule -COOR^, -OE^OR^, /*11

25 -C0N voorstelt of een groep met formule 6 is, waarin ^R12 R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is,

30 RjO een waterstofatoom of de rest van een fysiologisch aanvaardbare, fysiologisch hydrolyseerbare ester voorstelt, R^j een waterstofatoom, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen , fenylgroep of C^_^Qfenylalkylgroep voorstelt,

35 Rj2 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een groep met formule -CH(R12)~X^ weergeeft, .8801734 - 26 - Rj3 *" CH2OH , -(CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, of -CH(CH3)OH of de substituent gehecht aan het CM -koolstofatoom van een natuurlijk ixl-aminozuur ( waaronder waterstof) voorstelt, en 5. een groep met formule -COOR^, -CH2OR.|q of -CO-N ' is, waarin ^R15 ^0 en Rjq de hiervoor gegeven betekenissen hebben, ' R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomenvoorstelt en \ R^3 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 ^ koolstofatomen , een fenylgroep of een fenylalkylgroep is en R^g een waterstofatoom of de hydroxylgroep voorstelt, onder de voorwaarde dat indien R^ een -CH(R^3)-X^ groep voorstelt, R^ een waterstofatoom of de methylgroep is , 20 waarin de resten B, D en E de L-configuratie bezitten en de resten op de 2- en 7-plaats en eventuele resten Y^4) en Y24) elk » onafhankelijk van elkaar, de (L)- of (D)-configuratie bezitten, en verbindingen met de formules V-VIII ^ H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Ly$-Thr-Phe-Cys-OH V P Asn-Phe-Phe- (D ) Trp-Ly s -Thr-Phe-Gab a-j VI j-MeAla-Tyr- (D) Trp-Lys-Val-Phe -j VII 30 NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala VIII in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm of complexvorm.

^ 6. Preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het somatostatineanalogon de verbinding met formule IVa r .........— " 1 1 ·"— ' a H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol is, in vrije vorm of in .8801734 - 27 - een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm of complexvorm.

7. Toepassing van een somatostatineanalogon met één van de formules I-III, waarin W * S of (C^gj waarin s = 0, I of 2, 2 één van de substituenten X en Z = S en de andere is S of Y = S of ^CH2^t ’ = 0» 1 of 2, elk van de substituenten R^ en R2, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, de benzylgroep, een benzylgroep met 1 of 2 alkyl met 1-5 koolstofatomen, halogeen, hydroxy, amino, nitro en/of alkoxy met 1-5 koolstofatomen substituenten of alkyl met 1-5 koolstofatomen gesubstitueerd door een heterocyclische 5- of 6-ring weergeeft, R^ een 3-indolylmethylgroep voorstelt, welke ongesubstitueerd is of gesubstitueerd is door alkyl met 1-5 koo1stofatomen ,alkoxy met 1-5 koolstofatomen en/of halogeen, R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, hydroxyalkylgroep met 1-5 koolstofatomen, benzylgroep, carboxy-2Q (C^alkyDgroep, amino(C^_^alkyl)groep of benzylgroep die gesubstitueerd is door alkyl met 1-5 koolstofatomen, halogeen, hydroxyl, amino, nitro en/of alkoxy met 1-5 koolstofatomen, voorstelt, R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, 2^ benzylgroep of benzylgroep die gesubstitueerd is door alkyl met 1-5 koolstofatomen , halogeen, hydroxyl, amino, nitro en/of alkoxy met 1-5 koolstofatomen voorstelt, met formule IV, waarin A, A', Y.| en Y2 de in conclusie 12 gedefini eerde betekenissen hebben, 30 B = B’, waarin B* is Phe of Tyr, C = C' , waarin C' is -(D)Trp-, D = D', waarin D’ is Lys, MeLys of Lys(&-Me), E is E’ , waarin E* de rest van een natuurlijk C*.-aminozuur is dat verschilt van Val, 35 R F = F', waarin F1 een groep met formule ^“11 -CON^^^ is, waarin ^vCH(Rt3)-X1 . 880 1 734 - 28 - een waterstofatoom of de methylgroep voorstelt, R ^ een -CI^OH groep is, of de substituent gehecht aan het 06-koolstofatoom van een natuurlijk ^-aminozuur 5 (waaronder waterstof ) is en een groep met formule R,. 14 -COOR^, -C^OR,^ of -CON^ voorstelt, waarin ^R15 r^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, R._ een waterstofatoom of de rest van 10 een fysiologisch aanvaardbare, fysiologisch hydrolyseerbare ester,

15 R ^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en R.j j. een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, fenylgroep of fenylalkylgroep voorstellen, of een derivaat daarvan met een suikerrest die bereid kan 20 worden volgens een Amadori of Heyns herschikking uit een natuurlijk of synthetisch verkrijgbaar mono-, di- of oligosaccharide, of met formules V-VIII I--_____-1 H-Cys-Phe-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Phe-Cys-OH V, 25 (Asn-Phe-Phe-D)Trp-Ly s-Thr-Phe-Gaba η VI, MeAla-Tyr-(D)Trp-Lys-Va1-Phe VII, i_I NMePhe-His-(D)Trp-Lys-Val-Ala VIII, 30 1-1 in vrije vorm of een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm, of complexvorm , bij de behandeling van borstkanker.

8. Toepassing volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de somatostatineanalogon de verbinding met formule 35 IVa „8801734 τ • ί - 29- H-(D)Phe-C;/s-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol of de verbinding met formule IVb -glucosyl(1-4)-deoxyfructosyl/-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-5 Thr-Cys-Thr-ol , in vrije vorm, in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm of complexvorm, is.

9. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling van borstkanker, met het kenmerk, dat men één of een aantal 10 somatostatineanaloga met één van de formules I-VIII , zoals gedefinieerd in conclusie 7, in vrije vorm, een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm en/of complexvormen een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

10. Toepassing van een somatostatineanalogon 15 met één van de formules I-VIII zoals gedefinieerd in conclusie 7, in vrije vorm , een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm en/of complexvorm en een dopamineagonist ter behandeling van borstkanker.

11. Preparaten als beschreven in de beschrijving 20 en/of voorbeelden.

12. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. -o-o-o-o- ^8801734