JP2578477B2 - ソフトスタチン類に関する改良 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、ソマトスタチン類似体を含有する医薬組
成物および乳癌の処置におけるその用途に関する。

［従来の技術および発明の態様］ ソマトスタチンは、下記構造 を有する環状ドデカペプチドを間にはさむテトラデカペ
プチドであり、成長ホルモン放出抑制、インシュリンお
よびグルカゴン放出抑制並びに胃液分泌低下特性を有す
る。その作用は短く、持続性が短いというこの問題を解
決するために、作用時間の長いソマトスタチン類似体が
これまでにも製造されている。これらの化合物は依然と
して注射により投与されねばならないため、特に繰り返
し投与の場合は苦痛なものとなり得る。

ソマトスタチン類似体、特にオクトレオチドおよびそ
の誘導体の非経口組成物は、特に興味深い特性を示し、
例えば乳酸が医薬組成物中に存在する場合にそれらの耐
容性が改善され得ることが判明した。

第一の態様において、この発明はソマトスタチン類似
体および乳酸を含有する医薬組成物を提供する。

この明細書で使用されている「類似体」の語は、１個
もしくはそれ以上のアミノ酸単位が脱落および／または
１個もしくはそれ以上の他のアミノ基（複数も可）によ
り置換、並びに／または１個またはそれ以上の官能性基
が１個または幾つかの他のアイソスター基により置換さ
れた、天然テトラデカペプチド・ソマトスタチンの直鎖
または環状ポリペプチドから誘導された直鎖または環状
ポリペプチドを全て包含する。また「類似体」の語は、
糖残基を有する対応する誘導体も包含する。一般に、こ
の語は、非修飾ソマトスタチンペプチドと質的に同じ作
用を呈する生物活性ペプチドの修飾誘導体を全て包含す
る。以後、これらの化合物を「本発明化合物」と称す。

環状、架橋環状および直鎖ソマトスタチン類似体は公
知化合物である。前記化合物およびそれらの製法は米国
特許明細書第4310518号および第4235886号、ヨーロッパ
特許明細書EP−Ａ−1295、70021、113209、215171、203
031、214872、143307号およびベルギー国特許明細書BE
−Ａ−900089号に記載されている。

本発明化合物が糖残基を有する場合、これは好ましく
はＮ−末端アミノ基および／またはペプチド側鎖に存在
する少なくとも１個のアミノ基、さらに好ましくはＮ−
末端アミノ基に結合している。前記化合物およびそれら
の製法は例えばWO88/02756に開示されている。

好ましい本発明化合物は下記の化合物である。

A.式（Ｉ）〜（III）で示される化合物 ［式中、 Ｗは、Ｓまたは(CH₂)s（式中、ｓは０、１または
２）、 ＸおよびＺのうち一方はＳおよび他方はＳまたはC
H₂、 Ｙは、Ｓまたは(CH₂)t（式中、ｔは０、１または
２）、 R₁およびR₂は、各々互いに独立してC_1-5アルキル、ベ
ンジル、１個または２個のC_1-5アルキル、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、および／またはC_1-5アルコ
キシ置換基を有するベンジル、または５もしくは６員複
素環により置換されたC_1-5アルキル、 R₃は、非置換またはC_1-5アルキル、C_1-5アルコキシも
しくはハロゲン置換基を有する３−インドリルメチル、 R₄はC_1-5アルキル、C_1-5ヒドロキシアルキル、ベンジ
ル、カルボキシ−（C_1-5アルキル）、アミノ（C_1-5アル
キル）またはC_1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、ニトロおよび／またはC_1-5アルコキシ置換基を有
するベンジル、 R₅は、C_1-5アルキル、ベンジルまたはC_1-5アルキル、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／または
C_1-5アルコキシ置換基を有するベンジルである］ C_1-5アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロ
ピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチルおよびペンチ
ルがある。C_1-5アルコキシ基の例としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ
−ブトキシおよびペントキシがある。ハロゲンはフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素である。さらに、「５また
は６員複素環」の語は、１個または２個の酸素、窒素お
よび／または硫黄ヘテロ原子を有する環、例えばイミダ
ゾール、フラン、チアゾール、ピラゾールおよびピリジ
ンを包含する。

式（Ｉ）、（II）および（III）で示される化合物に
は不斉中心が存在するため、前記化合物の光学異性体が
存在する。これらの環状ヘキサペプチド類を構成する様
々なアミノ酸の不斉中心の各々について、ＤおよびＬ立
体配置の両方が含まれる。

以下、式（Ｉ）、（II）および（III）で示されるソ
マトスタチンの環状ヘキサペプチド類似体を示す。

好ましい式（Ｉ）の化合物は次の通りである。

１）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Thr
−Phe） ２）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Thr
−Phe） ３）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｌ−Trp−Lys−Thr
−Phe） ４）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Thr
−ｐ−Cl−Phe） ５）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−５−Ｆ−Trp−L
ys−Thr−Phe） ６）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｌ−５−Ｆ−Trp−L
ys−Thr−Phe） ７）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Ser
−Phe） ８）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val
−Phe） ９）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val
−Trp） 10）シクロ−（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｌ−Trp−Lys−Val
−Phe） 11）シクロ−（Ser−Ala−Ｎ−Me−Phe−His−Ｄ−Trp
−Lys） 好ましい式（II）の化合物は次の通りである。

12）シクロ−（Pro−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Thr−Phe） 13）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Thr−Phe） 14）シクロ−（Pro−Phe−Ｌ−Trp−Lys−Thr−Phe） 15）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Thr−ｐ−Cl
−Phe） 16）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−５−Ｆ−Trp−Lys−Thr
−Phe） 17）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−５−Ｆ−Trp−Lys−Thr
−Phe） 18）シクロ−（Pro−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Ser−Phe） 好ましい式（III）の化合物は次の通りである。

B.式（IV）で示される化合物 ［式中、 Ａは、C_1-12アルキル、C_7-10フェニルアルキルまたは
式RCO−で示される基、 ただし、 ｉ）Ｒは水素、C_1-11アルキル、フェニルもしくはC
_7-10フェニルアルキル、または ii）RCO−は、 ａ）所望によりＦ、Cl、Br、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アルキ
ルおよび／またはC_1-3アルコキシにより環置換されてい
てもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニン残基、 ｂ）上記ａ）項記載のもの以外の天然α−アミノ酸もし
くは対応するＤ−アミノ酸の残基、または ｃ）個々のアミノ酸残基が同一または異なって、上記
ａ）および／またはｂ）項記載のものから選ばれるジペ
プチド残基（ただし、アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα
−アミノ基並びにジペプチド残基ｃ）のＮ−末端アミノ
基は所望によりモノ−またはジ−C_1-12アルキル化され
ていてもよい）、 Ａ′は、水素、またはＡがC_1-12アルキルもしくはC
_7-10フェニルアルキルの場合はC_1-12アルキルもしくはC
_7-10フェニルアルキル、 Y₁およびY₂は一緒になって直接結合を表すか、または
Y₁およびY₂は各々独立して水素もしくは式（１）〜
（５）で示される基、 （式中、 Raはメチルまたはエチル、 Rbは水素、メチルまたはエチル、 ｍは１〜４の整数、 ｎは１〜５の整数、 Rcは（C_1-6）アルキル、 Rdは天然α−アミノ酸のα−炭素原子に結合した置換
基（水素を含む）、 Reは（C_1-5）アルキル、 Ra′およびRb′は独立して水素、メチルまたはエチ
ル、 R₈およびR₉は独立して水素、ハロゲン、（C_1-3）アル
キルまたは（C_1-3）アルコキシ、 ｐは０または１、 ｑは０または１、および ｒは０、１または２である）、 Ｂは、所望によりハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アル
キルおよび／またはC_1-3アルコキシにより環置換されて
いてもよい−Phe−、またはナフチルアラニン、 Ｃは、所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよ
く、また所望によりハロゲン、NO₂、NH₂、OH、C_1-3アル
キルおよび／またはC_1-3アルコキシによりベンゼン環置
換されていてもよい（Ｌ）−Trp−または（Ｄ）−Trp
−、 Ｄは、所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよい
−Lys−、チアLys、γＦ−Lys、δＦ−LysもしくはOr
n、または４−アミノシクロヘキシルAlaもしくは４−ア
ミノシクロヘキシルGly残基、 Ｅは、Thr、Ser、Val、Phe、Ileまたはアミノイソ酪
酸残基、 Ｆは、式−COOR₇、−CH₂OR₁₀、 （式中、 R₇は水素またはC_1-3アルキル、 R₁₀は水素または生理学的に許容し得、生理学的に加
水分解可能なエステルの残基、 R₁₁は、水素、C_1-3アルキル、フェニルまたはC_7-10フ
ェニル−アルキル、 R₁₂は、水素、C_1-3アルキルまたは式−CH（R₁₃）−X₁
で示される基、 R₁₃は、CH₂OH、−(CH₂)₂−OH、−(CH₂)₃−OHもしくは
−CH(CH₃)OH、または天然α−アミノ酸のα−炭素原子
に結合した置換基（水素を含む）、並びに X₁は、式−COOR₇、−CH₂OR₁₀、 または （式中、 R₇およびR₁₀は前記の意味、 R₁₄は水素またはC_1-3アルキル、および R₁₅は水素、C_1-3アルキル、フェニルまたはC_7-10フェ
ニルアルキルである） で示される基、および R₁₆は水素またはヒドロキシ、 ただし、R₁₂が−CH（R₁₃）−X₁である場合、R₁₁は水
素またはメチルであるものとする）、 で示される基、 ただし、残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ−立体配置を有し、
２および７位の残基並びに残基Y₁４）およびY₂４）があ
ればこれらも各々独立して（Ｌ）−または（Ｄ）−立体
配置を有するものとする］ 式（IV）で示される化合物の場合、次の意味またはそ
れらの組み合わせが好ましい。

1.AはC_7-10フェニルアルキル、特にフェネチル、または
式RCOで示される基である。好ましくはＡは式RCOで示さ
れる基である。

1.1.好ましくはＲはC_1-11アルキルまたはC_7-10フェニル
アルキル、特にC_7-10フェニルアルキル、さらに好まし
くはフェネチルであるか、または RCOはａ）、ｂ）またはｃ）の意味を有する。

1.2.RCOがａ）、ｂ）またはｃ）の意味を有する場合、
アミノ酸残基ａ）およびｂ）のα−アミノ基およびジペ
プチド残基ｃ）のＮ−末端アミノ基は、好ましくは非ア
ルキル化またはモノ−C_1-12アルキル化、特に−C_1-8ア
ルキル化、さらに好ましくは−メチル化されている。最
も好ましくはＮ−末端は非アルキル化状態である。

1.3.RCOがａ）の意味を有する場合、これは好ましくは
ａ′）所望によりモノ−Ｎ−C_1-12アルキル化されてい
てもよいＬ−またはＤ−フェニルアラニンまたは−チロ
シン残基である。さらに好ましくはａ′）はＬ−もしく
はＤ−フェニルアラニン残基またはＬ−もしくはＤ−Ｎ
−（C_1-8アルキル）−フェニルアラニン残基、特にＤ−
フェニルアラニンまたはＤ−（Ｎ−メチル）−フェニル
アラニン残基である。

1.4.RCOがｂ）またはｃ）の意味を有する場合、定義さ
れた残基は好ましくは親油性である。すなわち好ましい
残基ｂ）はｂ′）炭化水素側鎖を有するα−アミノ酸残
基、例えばロイシンおよびノルロイシン残基であり、前
記残基はＬ−またはＤ−立体配置を有する。また好まし
い残基ｃ）は、個々のアミノ酸残基が同一または異なっ
て、前記ａ′）およびｂ′）記載のものから選ばれたも
のであるジペプチド残基である。

1.5.最も好ましいRCOはａ）の意味、特にａ′）の意味
を有する。

2.BはＢ′（ただし、Ｂ′はPheまたはTyr）である。

3.CはＣ′（ただし、Ｃ′は−（Ｄ）Trp−）である。

4.DはＤ′（ただし、Ｄ′は−Lys−、−MeLys−または
−Lys（ε−Me）−、特に−Lys−）である。

5.EはＥ′（ただし、Ｅ′はVal以外の天然α−アミノ酸
の残基）、特に−Thr−である。

6.FはＦ′（ただし、Ｆ′は式 特に で示される基 （式中、R₁₁＝ＨまたはCH₃） である。後者の場合、−CH（R₁₃）−X₁部分は好ましく
はＬ−立体配置を有する。Ｅ′がThrである場合、好ま
しくはＦ′は−ThrNH₂以外である。

6.1.R₁₁は好ましくは水素である。

6.2.式H₂Ｎ−CH（R₁₃）−COOHで示される天然アミノ酸
のα−炭素原子に結合した置換基として、R₁₃は好まし
くは−CH₂OH、−CH（CH₃）−OH、イソブチルまたはベン
ジルであるか、またはR₁₃は−(CH₂)₂−OHまたは−(CH₂)
₃−OHである。それは特に−CH₂OHまたは−CH（CH₃）OH
である。

6.3.X₁は好ましくは式 または−CH₂−OR₁₀、特に式−CH₂−OR₁₀で示される基で
あり、R₁₀は好ましくは水素であるかまたは下記７項記
載の意味を有する。最も好ましくはそれは水素である。

7.生理学的に許容し得、生理学的に加水分解可能なエス
テルの残基として、R₁₀は、好ましくはHCO、C_2-12アル
キルカルボニル、C_8-12フェニルアルキルカルボニルま
たはベンゾイルである。

8.好ましくは２および７位の残基はＬ−立体配置を有す
る。

9.好ましくはY₁およびY₂は一緒になって直接結合を表
す。

式（IV）で示される最も好ましい化合物は、オクトレ
オチドとして知られている化合物（IVa）である。

C.式（Ｖ）〜（VIII）で示される化合物 ［ベール等、「メタボリズム」（Metabolism）、27巻、
補遺１、139頁（1978年）参照］ ［ヨーロッパ特許公開第1295号および同出願第7810099
4.9号参照］ ［ベーバー等、「ライフ・サイエンシーズ」（Life Sci
ences）、34巻、1371−1378頁（1984年）およびヨーロ
ッパ特許出願第82106205.6号（第70021号として公開）
参照］シクロ（Ｎ−Me−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val
−Phe）としても知られている。

［ナット等「クリン・ボーシェンシュリフト」（Klin.W
ochenschr.）（1986年）64（補遺VII）71−73頁参照］ 具体的な化合物を含む上記出版物全ての内容を詳細に
引用して説明の一部とする。

本発明化合物は例えばそれらの遊離形態、塩形態また
は錯体形態で存在し得る。酸付加塩類は例えば有機酸、
ポリマー酸および無機酸により生成され得る。かかる酸
付加塩形態は、例えば塩酸塩および酢酸塩を含む。錯体
は例えば無機物質、例えば無機塩類または水酸化物、例
えばCa−およびZn−塩類、および／またはポリマー有機
物質を加えることにより本発明化合物から形成される。

本発明化合物は常法により製造され得る。それらは好
都合には酢酸塩水和物の形で使用される。一般的なペプ
チド濃度は85〜95パーセントである。

この発明によると、乳酸および本発明化合物に加え
て、医薬組成物はまた好ましくは医薬組成物をpH4〜4.
5、好ましくは4.2の緩衝状態にすべく選択された塩基性
化合物を含有する。

好ましくは塩基性化合物は、水酸化ナトリウムおよび
炭酸水素ナトリウムから選択される。かかる化合物は、
好ましくは生成した医薬組成物を上記pH値の緩衝状態と
する量で加えられる。

好ましくはこの発明の医薬組成物は水を基剤とする。
それは、例えば酢酸および酢酸ナトリウムを基礎とする
公知組成物の場合と同じ方法で使用され得る。好都合に
はそれは非経口投与、例えば皮下投与用に使用される。
一般的な皮下投与用量は、1ml当たり本発明化合物0.05
〜1mg、特に0.1〜1mg/mlであり、好ましくは１日２回も
しくは１回または連続注入により投与される。組成物は
同じ活性成分を含有する他の公知組成物の場合と同じ用
量および方法で投与され得る。

乳酸対本発明化合物の割合は、好ましくは約1:1〜約4
0:1、特に5:1〜40:1である。乳酸は好都合には例えば88
％純度の水和物として使用される。

一般的にこの発明の医薬組成物は1ml当たり0.05〜1mg
の本発明化合物、約２〜4mgの乳酸（特に88％純度の水
和物として）、pH4.2とするのに十分な量の炭酸水素ナ
トリウムまたは水酸化ナトリウムおよび滅菌水を含有し
得る。

この発明の組成物は、他の成分、例えば保存剤、例え
ばフェノール、および／または等張性調整剤、例えばマ
ンニトールまたは塩化ナトリウムを含有し得る。好まし
くは、マルチ用量バイアルとしてそれを製剤化する場
合、フェノールを組成物に加える。

この発明の医薬組成物の等張性の調整にマンニトール
を使用する場合、マンニトールの量は好ましくは組成物
の5.5重量％を越えない。好都合にはマンニトールは、
約10:1〜20:1のマンニトール対乳酸比で存在する。

塩化ナトリウムを等張性の調整に使用する場合、それ
は好ましくは約1:1〜20:1、さらに好ましくは2:1〜10:1
の対乳酸比で存在する。

この発明の組成物は、常法、例えばソマトスタチン類
似体を乳酸さらに所望により望ましい量の他の上記成分
と混合することにより製造され得る。好ましくはソマト
スタチン類似体をまず水に溶かす。この発明の組成物
は、無菌および感染予防条件下で有利に製造される。ま
た本発明化合物は無菌条件下で製造され得る。本発明組
成物は非経口投与用、特に注射用であり、好都合には無
菌条件下アンプルまたはバイアルに仕込まれる。医薬組
成物は、分解を防ぐために二酸化炭素または他の不活性
気体、好ましくは二酸化炭素下で包装され得る。

注射後、本発明組成物は、局所的に酢酸および酢酸ナ
トリウムを含有するもの（例、化合物IVaの公知組成
物）よりもかなり耐容性に優れている。特に本発明組成
物の非経口投与、例えば皮下注射の場合、苦痛が少な
い。

注射後の改善された局所耐容性に加えて、基本的にソ
マトスタチン類似体としてポリペプチドを含む本発明組
成物は優れた安定特性を呈する。

この発明の医薬組成物は特に乳癌の処置での使用に適
している。

乳癌は40歳以上の女性において最も多いタイプの腫よ
うで、死因の上位を占める。この発明は、ホルモン依存
性、例えばエストロゲン依存性、またはホルモン非依存
性の腫ように対して有用であり得る。乳癌はさらに重要
な努力を投じてある程度の軽減策を見出すべき疾患であ
る。

前述の、式（Ｉ）〜（III）で示される化合物、式（I
V）（ただし、ＢはＢ′、ＣはＣ′、ＤはＤ′、Ｅは
Ｅ′およびＦはＦ′である）で示される化合物、特に化
合物（IVa）および糖残基を有するそれらの誘導体、特
に天然または合成モノ、ジまたはオリゴサッカリドから
アマドリまたはヘインズ転位により製造され得る誘導体
並びに式（Ｖ）〜（VIII）で示される化合物は、例えば
応答の範囲および持続性により示されるように、例えば
病気の進行を停止させることについて乳癌患者に対して
有益な作用を有することが判った。

糖残基を有する好ましくはソマトスタチン類似体は、
WO88/02756に開示されているものであり、その内容を引
用することにより説明の一部とする。

特に好ましい化合物は （化合物IVbとして示す）である。

［実施例および発明の効果］ 前述のソマトスタチン類似体による乳癌患者に対する
有益な作用は、下記の臨床試験において示され得る。

第一臨床試験では、以前に全身的転移処置（アジュバ
ント処置は無視）の経験が無く、静脈に接近し易い５名
の転移性乳癌患者について試験を行う。患者達のPSは０
または１であり、閉経後であり得た。

本発明化合物は、少なくとも３日間にわたって、非経
口的、例なばポンプ手段により皮下的に24時間当たり例
えば0.5mg〜2mgの割合で連続投与され得る。

成長因子IGFプロフィールを測定すると、レベルの低
下が認められた。

第二臨床試験は次の要領で実施され得る。

第二試験では、本発明化合物を少なくとも14名の乳癌
患者に投与し、応答の範囲および持続性を測定する。

患者には、組織生検（腺分析−EOA）により明らかに
された乳癌患者が含まれる。彼等は、転移性疾患および
／または測定可能および評価可能な局所領域定位（loco
−regional localisation）を呈する。所望により、常
用的な療法、例えば手術、放射線療法、他の化学療法お
よび／またはホルモン療法に対する他の処置に耐性を示
す患者を含ませてもよい。

患者達は、Ｘ線分析において測定可能または評価可能
な少なくとも１つの標的、例えば皮膚または皮下の原発
性転移性腫ようを呈する。それは結節性または臓器性で
あり得る。試験前１箇月以内に進行した病変を呈し、生
存時間が少なくとも３箇月はあると評価されている患者
が好ましい。

好ましくは、この試験は、 −乳癌に関する唯一の診断基準が生物学的変形である
患者、 −胎性癌抗原病理により投与された患者、 −腹水症、胸膜しん出、肺癌リンパ管炎、または唯一
の転移の証明として骨定位を呈する患者、 −試験に入る前の８週間未満の期間に放射線療法によ
り唯一の腫よう性標的に関する処置を受けた患者（ただ
し、この期間中に進行の証拠がある患者は適格であ
る）、 −唯一の脳定位を伴う患者、 −子宮頚部上皮内癌または脊髄もしくは基底細胞皮膚
癌以外の別の悪性腫ようを呈する患者、および −定期的な診察を受けることができない患者を除く。

これらの患者を除外すれば、化合物の効果はさらに明
確に立証され得る。しかしながら、上記の除外条件に該
当する患者を処置する場合でも、上記化合物はこの発明
での処置方法において使用され得る。

本発明化合物は、第一試験の場合と同用量またはそれ
より低用量、好ましくは午前に１回および午後に１回の
２用量で投与され得る。少なくとも３箇月間または完全
に緩解するまで処置を行なう。応答は、常套方法によ
り、例えばIUCC応答基準（例、進行、安定化、部分的ま
たは完全な緩解）に従い追跡され得る。例えば第０、1
5、45、60および90日目に評価を実施する。

第三臨床試験は次の要領で実施され得る。

進行した乳癌の患者を含む。さらに、彼等の乳癌につ
いて、例えば¹²⁵I−［Leu⁸,D−，Trp²²，Tyr²⁵］−ソマ
トスタチン−28または化合物IVaの¹²⁵I−Tyr³類似体を
放射性リガンドとして用いる隣接組織断片におけるオー
トラジオグラフィーによりそれらのソマトスタチン・レ
セプター中の含有量を分析する。患者達は、進行性疾患
を患い、最初のホルモンおよび／または細胞毒性療法に
応答しないIUCCの基準による測定可能および／または評
価可能なパラメーター（すなわち新しい病変の出現また
は現存する転移性病変の増大）を有する。上記第二臨床
試験と同様、好ましくは第三試験もまた、他の部位に以
前または同時発生の悪性腫ようがある患者は除外する
が、ただし、円錐生検された子宮頚部上皮内癌および適
切に処置された皮膚の基底またはへん平上皮細胞癌は例
外である。

本発明化合物は第二試験と同用量またはそれより低用
量で投与され得る。好ましくは本発明化合物を、非経口
的、例えば皮下的、特にポータブル手動ポンプ（注入ポ
ンプ）手段による連続皮下方式により投与する。少なく
とも２箇月間または完全に緩解するまで処置を行なう。
応答は、例えばIUCC応答基準に従い常法により追跡され
得る。例えば第０、30および60日目に評価を実施する。
各評価時に全病変を測定するか、または多数の病変が存
在する場合は代表数の５病変部を測定用に選択し得る。
病変の緩解は、各病変部または試験用に選択された病変
部の結果の合計であり、50％またはそれ以上の減少を呈
する。

本発明化合物（例、オクトレオチド）は、例えば非経
口、例えば皮下または経口投与される。適当な用量は、
例えば使用されるソマトスタチン類似体、宿主、投与方
法および処置される状態の重さにより異なる。用量は、
胃腸すい臓内分泌性（GI）腫よう、例えばVIP産生腫よ
うまたは先端巨大症の処置における用量ないしその用量
の約10倍の範囲であり得る。好ましい範囲は例えばGI腫
ようまたは先端巨大症の用量の約410倍である。

すなわちオクトレオチドの場合、GI腫ようは最初皮下
注射により１日１回または２回0.05mgの用量で処置され
得る。用量は１日３回0.2mgに増加され得る。先端巨大
症の場合、100〜300μｇの一日用量（皮下）が使用され
得る。オクトレオチドは少なくとも1mgまで耐容性があ
る。

この発明の用途におけるオクトレオチドの指示一日用
量は、0.1〜1mg（皮下）、好ましくは0.2〜1mg（皮下）
である。オクトレオチドは、好ましくは前述の乳酸を基
剤とする製剤形態で非経口投与される。化合物IVb（糖
残基を有するオクトレオチド）は、好ましくは例えば２
μｇ〜20mg（経口）、好ましくは300〜5000μｇ（経
口）の用量の経口形態で投与される。経口単位用量は例
えば約0.5μｇ〜約10mgの化合物IVbを含有し得る。

好ましくはドーパミン・アゴニストも乳癌の処置にお
いて投与される。好ましいドーパミン・アゴニストはブ
ロモクリプチンであり、好ましくはメタンスルホン酸塩
として使用される。

別の例としては、CVとしても知られているN,N−ジエ
チル−Ｎ′−［（３α−4aα,10aβ）−1,2,3,4,4a,5,1
0,10a−オクタヒドロ−６−ヒドロキシル−１−プロピ
ル−３−ベンゾ［キノリエル］スルファミドがあり、好
ましくは塩酸塩として使用される。

好ましい化合物は、低分子量の麦角誘導体、すなわち
８位にペプチド部分を有しない化合物、すなわち非エル
ゴペプチド類である。それらの化合物は、８位に例えば
アミノ基、例えばアシルアミノ、ウレイドもしくはスル
ファミノ部分またはチオメチル部分を有し得、それらは
例えば１個または所望により２個の（C_1-4）アルキル基
により置換され得る。好都合には、これらはエルゴリン
核の9,10位に単一結合を有する。

好ましい化合物は８α−スルファモイルアミノエルゴ
リン類である。これらは、式 ［式中、 ▲R^a ₁▼は特に（C_1-4）アルキル、▲R^a ₂▼は特にＨま
たは（C_1-4）アルキル、▲R^a ₃▼は特に−NHSO₂Ｎ［（C
_1-4）アルキル］₂である］ で示される構造に基づき得る。

好ましい例には下記の化合物がある。

ａ）1,6−ジメチル−８α−（N,N−ジメチルスルファモ
イルアミノ）−エルゴリン−Ｉ（メスレルギンとしても
知られている。以後化合物Ｂとする）、 ｂ）６−ｎ−プロピル−８α−（N,N−ジメチルスルフ
ァモイルアミノ）−エルゴリン−Ｉ（N,N−ジエチル−
Ｎ′−（６−プロピルエルゴリン−８α−イル）スルフ
ァミド）、好ましくは塩酸塩として使用、CQPとしても
知られている（以後、化合物Ｃとする）、 ｃ）N,N−ジエチル−Ｎ′−［（８α）−１−エチル−
６−メチル−エルゴリン−８−イル］スルファミド、好
ましくは塩酸塩として使用（以後、化合物Ｄとする）。

最も好ましい例は（ｂ）、すなわち化合物Ｃである。

他の好ましい化合物には下記のものがある。

ｉ）３−（9,10−ジデヒドロ−６−メチル−エルゴリン
−８α−イル）−1,1−ジエチル尿素（リスリドとして
も知られている。好ましくは酸性マレイン酸として使
用）。

ii）６−ｎ−プロピル−８α−メチルメルカプトメチル
−エルゴリン−Ｉ（ペルゴリドとしても知られている。
好ましくはメシレートとして使用）。

iii）化学名３−（６−メチル−エルゴリン−８α−イ
ル）−1,1−ジエチル尿素、テルグリドとしても知られ
ているトランスヒドロリスリド、例えば西ドイツ国公開
公報第3135305号および第3124714号に公開。

iv）化学名３−（６−ｎ−プロピル−エルゴリン−８α
−イル）−1,1−ジエチル尿素、プロテルグリドとして
も知られている６−ｎ−プロピルジヒドロ−リスリド。

ｖ）テルグリド、リスリドおよびプロテルグリドの６−
および２−置換、例えば６−ｎ−プロピルおよび／また
は２−メチルもしくはブロモ誘導体［例えばヨーロッパ
特許公開第21206号（A.1）および第160842号（A.2）に
公開、それらの内容、特に実施例および薬理データを引
用して説明の一部とする］、例として２−ブロモリスリ
ドとしても知られている２−ブロモエルグリドがあり、
好ましくは塩酸塩形態として使用。

vi）（＋）−Ｎ−（カルボキシ）−１−メチル−9,10−
ジヒドロリセルグアミンベンジルエステルとしても知ら
れている、メテルゴリン。

vii）Ｎ−（1S,2R,3E）−２−ヒドロキシ−１−（ヒド
ロキシメチル）−３−ヘプタデカニル）−６−メチルエ
ルゴリン−８−ベータ−カルボキシアミドとしても知ら
れているドセルゴシド。

Viii）１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−（６−アルキル−エルゴリン−８′−ベータ
−カルボニル）尿素としても知られているFCE−21336、
好ましくはジりん酸塩として使用。

ix）６−メチル−８−（Ｎ−メシル−Ｎ−２−アジドエ
チル）エルゴレンとしても知られているGYKI−32887、
好ましくは重マレイン酸塩として使用、例えば米国特許
第4299836号に開示されている。

化合物の群には、式（Ｉ′） ［式中、 R₁′は水素またはC_1-4アルキル、 R₂′は水素、塩素、臭素またはメチル、 R₃′は、C_1-5アルキルまたは二重結合が窒素原子に隣
接した炭素原子部分に存在しないC_3-5アルケニル、 R₄′は、C_3-7アルキル；C_3-7シクロアルキル；アダマ
ンチル；フェニル；C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、C
_1-3アルキルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ並びにモノおよびジ（C_1-3アルキル）−
アミノから成る群から選ばれた１個またはそれ以上の基
により置換されたフェニル；または酸素および硫黄から
成る群から選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む
５もしくは６員環を有する縮合非芳香族複素環を有する
フェニルである］ で示される化合物（イギリス国特許明細書第2152507A号
に公開、その内容、特に実施例および薬理データを引用
して説明の一部とする）が含まれる。例としては、（5
R,8S,10R）−2,6−ジメチル−８α−ピバロイルアミノ
−エルゴリン（以後化合物Ｅ、好ましくは塩酸塩として
使用）、および２−クロロ誘導体、（5R,8S,10R）−２
−クロロ−６−メチル−８α−ピバロイルアミノ−エル
ゴリンがある。

他の例としては、式（Ｉ″） ［式中、 R₁″は水素またはC_1-4アルキル、 R₂″は水素、塩素、臭素またはメチル、 R₃″は、C_1-5アルキルまたは二重結合が窒素原子に隣
接した炭素原子部分に存在しないC_3-5アルケニル、 R₄″は、C_1-7アルキル；C_3-7シクロアルキル；アダマ
ンチル；フェニル；C_1-3アルキル、C_1-3アルコキシ、C
_1-3アルキルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ並びにモノおよびジ（C_1-3アルキル）−
アミノから成る群から選ばれた１個またはそれ以上の基
により置換されたフェニル；または酸素および／または
硫黄から成る群から選ばれた１個または２個のヘテロ原
子を含む５もしくは６員環を有する非芳香族複素環と縮
合したフェニル、 ただし、R₂″が水素である場合、R₃″もR₄″もメチル
ではないものとする］ で示される化合物、例えばR₁″＝Ｈ、R₂″＝Brまたは特
にCH₃、R₃″＝CH₃およびR₄″＝ｔ−ブチルである化合物
がある。これらは1984年12月24日付西ドイツ国出願P344
7383.1号（イギリス国出願第8531420号に対応、現在イ
ギリス国出願第2169291A号として公開、他の国々におい
ても同様）に開示されており、その内容（実施例全部を
含む）を引用して説明の一部とする。

これらのドーパミン・アゴニストは、例えば遊離塩基
形態または医薬的に許容し得る酸付加塩形態、例えば塩
酸塩、マレイン酸塩またはメタンスルホン酸塩の形態で
使用され得る。

前記化合物は、本発明化合物と組み合わせて第二臨床
試験において投与され得る。化合物は、プロラクチン・
レベルを低下させる一日用量で投与される。例えばブロ
モクリプチンは１日２回5mgの一日用量（経口）で投与
される。

従って、この発明は一態様において次のものを提供す
る。

ａ）乳癌、例えばホルモン依存性もしくはホルモン非依
存性胸部腫ようおよび／またはソマトスタチン・レセプ
ター陽性胸部腫ようの処置における、式（Ｉ）〜（II
I）、式（IV）（ただし、ＢはＢ′、ＣはＣ′、Ｄは
Ｄ′、ＥはＥ′、ＦはＦ′並びにＡ、Ａ′、Y₁およびY₂
は前記の意味で示されるソマトスタチン類似体およびそ
れらの糖残基を有する誘導体、好ましくは天然または合
成入手可能なモノ、ジもしくはオリゴサッカリドからア
マドリまたはヘインズ転位により製造され得る誘導体、
または式（Ｖ）〜（VIII）で示されるソマトスタチン類
似体の遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態または
錯体形態の用途、および／または ｂ）乳癌の処置に適した医薬、特に非経口用もしくは経
口用組成物、例えば皮下投与組成物の製造における、上
記ａ）項で挙げられたソマトスタチン類似体の用途、お
よび／または ｃ）処置を必要とする対象に上記ａ）記載のソマトスタ
チン類似体を投与することを含む、乳癌対象の処置方
法、および／または ｄ）処置を必要とする対象に対する乳癌の処置におい
て、上記ａ）記載のソマトスタチン類似体をドーパミン
・アゴニストと共に投与する方法。

この発明の医薬組成物は、ソマトスタチン類似体を例
えば連続注入により皮下投与する場合、特に乳癌の処置
に有用である。患者の許容し得る耐容性により24時間連
続して投与を実施することができる。

組成物の例は下記の通りである。

これらの組成物は標準技術により製造され、例えば50
リットルの投与量で二酸化炭素供給下約43000本の1mlア
ンプルまたは8400本のバイアルを製造する。組成物をろ
過（例、0.2ミクロンの穴、0.5バール）し、無菌条件下
アンプルまたはバイアルに導入する。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】遊離形態または医薬的に許容し得る塩形態
   または錯体形態にある、式 で示される化合物を有効成分とする、乳癌の処置剤。