JPS59501066A - α−エンドルフインフラグメントを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 α−エンドルフィンフラグメントを含有する医薬製剤本発明は、ペプチド、α− エンドルフィンの特定フラグメントの医薬用途に関するものである。

α−オヨヒγ−エンＦルフィンは、β−エンドルフィンの７ラグメントである。

α−５β゛−およびγ−エノドルフィｙは、多数の試験方式、たとえば鎮痛試験 方式および行動試験方式で試験されている。

多くの行動試験方式において、α−エンドルフィンおよびγ−エンドルフィンは 、反対の効果を示すことが判明した。これら試験結果からの深重な結論は、α− エンドルフィンが精神刺戟活性（ｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ａｃｔ ｉｖｉｔｙ）を有し、またγ−エンドルフィンが神経弛緩活性を有することであ る。

γ−エンドルフィンから最初のアミノ酸（Ｔｙｒ）’ｅ除去してデスーＴｙｒ− γ−エンドルフィンを生成させると、神経弛緩特性の強化と阿片特性（ｏｐｉａ ｔｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）の実質的消失とをもたらすことが判明した（ヨー ロッパ特許出願第０．００４．３９４号参照）。

さらに、ｒ−エンドルフィン誘導体に関する構造活性研究は、全ての神経弛緩特 性を保有する最小のペプチドがγ−エンドルフィンのＣ−末端フラグメントロ〜 １７であるという結論に達した（ヨーロツ！耐特許出願第０．０１５．０３６号 参照）。

α−エンドルフィン誘導体に関する構造活性研究は、従来殆んど注目されていな い。

上記したように、α−エンドルフィンは精神刺戟剤として知られている。さらに 、Ｃ−末端開裂を行なっても、これらの精神刺戟特性はまだ保持され続けること も知られている。

多くの米国特許、たとえば米国特許第４．１２７．５１７号乃至米国特許第４． １２７．５４１号各公報においてり、　Ｈ，Ｃｏｙは、第２アミノ酸がＤ−アミ ノ酸で置換されているβ−エンドルフィン誘導体の連続的なＣ−末端開裂が、そ れぞれの場合精神刺戟特性だけでなく鎮静、催眠、鎮痛およびプロラクチン−放 出特性をも有するペプチドを生成することを記載している。

さらに、α−エンドルフィンフラグメント、（２−９）−α−エンドルフィンは 、周知の棒高飛び試験において、α−エンドルフィンよりも１０倍活性が低いこ とも判明している（たとえば、ｐｈａｒｍａｃ−Ｔｈｅｒ、、第１６巻、第６７ 頁、１９８２年参照）。換言スれば、（２−９）−α−エンドルフィンは、α− エンドルフィンよシも、条件性は回避行動（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　ａｖｏｉ ｄａｎｃｅｂｅｈａｖｉｏｒ　）の消失を遅延させるのが著しく弱い。この試験 結果に基づき、このペプチドは実際上有用な精神刺戟作用を持たないと結論する ことができる。

驚ろくべきことに、今回、アミノ酸配列：Ｈ−Ｒ（］　）−Ｇｌ　ｙ−Ｌ−Ｐｈ ｅ　−Ｒ（２）−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−８ｅ　ｒ　−Ｌ−Ｇｌ　ｕ　−Ｌ−Ｌｙｓ　 −ＯＨＩ〔式中、Ｒ（１）はＱｌｙもしくはＬ−Ａｌａを示し、Ｒ（２）はＬ− Ｍｅｔ、；、’、　Ｌ−１１４ｅｔ（０）もしくはＬ　−Ｍｅｔ（０２）　ｆ示 す〕を有するフラグメント（２−９）−α−エンドルフィンおよびその構造上極 めて近縁の同族体、ならびにその機能性誘導体は、特に価値あるドーパミン作用 特性を有し、その結果これらはパーキンソン氏病の治療に７使用するのに適する ことが見出され、さらにこれらはバンプレシンの内因性生産を刺戟し、その結果 これらはバンプレシンホルモンが従来処方されていた全ての治療に有用であるこ とが判明した。

内因性バンプレシン生産を刺戟する後者の用途は、外因性バンプレシンの投与に 伴なう副作用、たとえば血圧に対する作用がずっと少ないという利点をさらに有 する。

内因性バンプレシン放出の刺戟によシ、式ＩのペプチＦおよびその誘導体は抗利 尿剤または血管収縮剤として使用することができ、したがって、たとえば床筋症 または出血性食道静脈瘤に罹患している患者を処置することができ、さらにたと えば健忘症候群のような認識不能症に罹患している患者の処置にも使用すること ができる。

さらに、この有用性（バンプレシン放出）の結果、弐■のペプチドまたはその機 能性誘導体は、明らかにバンプレシンの生成゛不全を伴なう拍梓者を検出するだ めの診断手段として使用することができる。

機能性誘導体は次のものである： （ａ）　Ｃ−末端低級脂肪族エステル（１−６０原子）、たとえばメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル覗しくけイソブチルエステル、 （ｂ）、−末端アミドま（た。工７．ヶヤーもしくは２．アヤー置換アミド、お よび （ｃ）酸付加塩を含む医薬上許容しうる塩。　′上記式■によるペプチドは、ペ プチドに対する常法により、フラグメントの縮合または固相技術を介して製造さ れる。

ペプチド： Ｈ−Ｇｌ　ｙ−ＧＩ　Ｙ　−Ｌ−Ｐｈｅ　−Ｌ−Ｍｅ　ｔ　−Ｌ−Ｔｈ　ｒ　− Ｌ−Ｓ　ｅ　ｒ−Ｌ−Ｇｌ　ｕ−Ｌ−Ｌｙｓ　＝ＯＨおよびその医薬上許容しう る酸付加塩の使用が好ましい。

式■のペプチドは、好ましくは非経口的、経直腸的または鼻孔内（鼻孔スプレー ）として投与される。これらは、常法によシ慣用の医薬キャリヤ（増量剤、溶剤 、希釈剤など）と混合することができる。

本発明によるペプチドの好適な投与量は、体重Ｉ　Ｋｇ当ｐ１日０．１μｙ〜ｘ ｏｍｇである。人間に対する好適な１日当シの投与量の範囲は５μＩ〜５００吟 である。

服装プラズマのＡＶＰ　（ａｒｇ　−バンプレシン）レベルニ対する（２−９） −α−エンドルフィンの効果を試験した。

雌のウィスタ一種ラット（１４０〜１６０ｇ）ｋ、厳密に調節して４５秒間にわ たりエーテルで麻酔した。服装血液の試料−２’−＝ｅＪＭ委だ。これらチュー ブを４℃で遠心分離して、血漿（プラズマ）を得だ。免疫反応性ＡＶＰを、２０ μｔの服装プラズマにおいて、ＲＩＡ　（放射免疫分析法）によシ直接に測定し た。

これらラットをプラシーボによシ、またはラット１匹当ｐｌＯμｇの（２−９） −α−エンドルフィンを皮下注射して処置した。

アポモルヒネ誘発雷同スニツフイング（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ　ｓｎｉｆｆｉ ｎｇ）アポモルヒネによるラット皮下処置（２５０μＩ／〜）は、歩行過多およ び特に雷同スニツフイング挙動を誘発した。試験すべき薬剤での前処置によると の雷同スニツフイングの増大は、ドーノＲミン活性を示唆するものと考えられる 。

ラット群にプラシーポ（０，５ｍＪ塩水）、（２−９）−α−エンドルフィン（ ５０μｙ）または（３−９）−α−エンドルフィン（５ｅｒｇ）をそれぞれ皮下 注射し、かつ１時間後にアポモルヒネ（２５０μ９／〜）を皮下注射した。追加 ラット群には２回のプラシーポ（０，５ｄ塩水）注射を行なった。最後の注射の ２０分後、これらラットヲ小さい開放場内（ｏｐｅｎ　ｆｉｅｌｄ）で試験し、 雷同スニツフイングの持続を４分間測定した。

アポモルヒネ（２５０μｆｉ　／に９．　ｓ、ｃ、）は常開スニッフィックを誘 発し、かつこの反応は５０μＩの（２−９）−α−エンドルフィンでの前処置に より相乗された。（３−９）−α−エンドルフィンによる前処置は、アポモルヒ ネの相乗作用を有しない。

実　施　例 注射剤 封入アンプル中の凍結乾燥混合物は、０．５１ｎｇのＨ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌ− Ｐｈｅ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−８ｅｒ−Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｌ７ｓ　−Ｏ Ｈと ５０ｆｑのマンニトールとから構成されていた。

注射前に、１ｍｌの水をアンプル内の混合物へ加えた。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式■： Ｈ−Ｒ（ｆ）−Ｇ　ｌ　ｙ　−Ｌ　−Ｐｈｅ　−Ｒｆ２）−Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−８ ｅｒ−Ｌ−Ｇｌ　ｕ−Ｌ−Ｌｙｓ　−ＯＨ〔式中、Ｒ（１）はＧｌｙまたはＬ　 −Ａｌａを示し、かつＲ（２）はＬ　−Ｍｅｔ、　Ｌ　−Ｍｅｔ（０）またはＬ 　−Ｍｅｔ（０＊）を示す〕を有するペプチドまたはその機能性誘導体を活性成 分とし、１種もしくはそれ以上の従来の医薬上許容し得るキャリヤと共に含有し てなるドーパミン作用および／または内因性バンプレシン放出特性を有する医薬 製剤。 ２、使用する活性成分が、式ＩにおいてＲ（１１がＧｌｙ　でありかつＲ（２） がＬ　−Ｍｅｔであるペプチドであることを特徴とする請求の範囲１に記載の製 剤。 ３、　ドーパミン作用剤および／または内因性バンプレシン放出剤として使用す るための、請求の範囲１に記載の一般弐〇有するペプチドまたはその機能性誘導 体。 ４、　ドーパミン活性有効量の式１のペプチドまたはその機能性誘導体と、医薬 上許容しうるキャリヤとの混合物を患者に投与することを特徴とする、・ｑ−キ ンソン氏病に罹患した患者の処置方法。 と′ｆ：特徴とする、たとえば健お症候群のような認識不能症に罹患した患者の 処置方法。 ＆　抗利尿上有効量の式■のペプチドまたはその機能性誘導体と、医薬上許容し うるキャリヤとの混合物を患者に投与することを特徴とする、抗利尿剤を必要と する患者の処置方法。 ７、有効量の式■のペプチドまたはその機能性誘導体を被検者へ投与し、次いで 被検者のバンブレシンレベル全測定スることを特徴とする１、６ソプレシンの生 産不全を伴なう被検者の検出方法。