BE897028A

BE897028A - A-endorfine fragment bevattend farmaceutisch preparaat

Info

Publication number: BE897028A
Application number: BE0/210984A
Authority: BE
Inventors: De Wied
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1982-06-14
Filing date: 1983-06-10
Publication date: 1983-12-12
Also published as: JPS59501066A; IT1162876B; IT8367658A0; WO1984000008A1; NL8202403A; DE3341435T1; US4593017A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   BESCHRIJVING behorende bij een 
U ITVINDINGSOCTROOIAANVRAG E ten name van 
AKZO N. V. voor :   "a-Endorfine   fragment bevattend farmaceutisch preparaat" Met recht van voorrang op de octrooiaanvrage ingediend in Nederland op 14 juni 1982, NO 82.02403 Uitvinder : David DE WIED 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 a-Endorfine fragment bevattend farmaceutisch preparaat. 



   De uitvinding heeft betrekking op de farmaceutische toepassing van een bepaald fragment van het peptide a-endorfine. a-en y-endorfinen zijn fragmenten van   ss-endorfine.   Zowel a-, P-als y-endorfine zijn in tal van testsystemen-veelal analgetische en gedragstest   systemen-getest.   



   In een aantal gedragstestsystemen bleken a-endorfine en y-endorfine een tegenovergestelde werking te vertonen. Een voorzichtige conclusie uit de testresultaten luidde dat a-endorfine psychostimulerende activiteit en y-endorfine neuroleptische activiteit zou bezitten. 



   Het verwijderen van het eerste aminozuur (Tyr) van y-endorfine, resulterende in   des-Tyr-y-endorfine,   bleek voorts een versterking van de neuroleptische eigenschappen en een nagenoeg verdwijnen van de opiaat eigenschappen te bewerkstelligen (zie Europese Octrooiaanvrage no. : 0.004. 394). 



   Verdere structuur/werkingsstudies ten aanzien van y-endorfine derivaten leidde tot de conclusie dat het kleinste peptide, dat nog alle neuroleptische eigenschappen bezit, het C-terminale fragment 6-17 van y-endorfine is (zie Europese Octrooiaanvrage No. : 0.015. 036). 



   Aan structuur/werkingsstudies ten aanzien van a-endorfine derivaten is tot nu toe veel minder aandacht besteed. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 a-Endorfine is, zoals reeds gezegd, bekend als psychostimulant ; terwijl ook bekend is dat bij C-terminale afbraak deze psychostimulerende eigenschappen vooralsnog behouden blijven. 



   D. H. Coy beschrijft in een grote reeks van U. S. octrooien (zie bijvoorbeeld U. S. P. 4.127. 517 t/m U. S. P. 4.127. 541) dat successieve C-terminale afbraak van een   p-endorfine   derivaat, waarin het tweede aminozuur vervangen is door een D-aminozuur, telkens leidt tot peptiden met psychostimulerende eigenschappen, doch tevens sedatieve, hypnotische, analgetische en prolactine-vrijmakende eigenschappen. 



   Voorts werd gevonden (zie b. v. Pharmac. Ther. 16, 67 (1982) dat het a-endorfine fragment (2-9)-a-endorfine niet meer dan slechts een tiende deel van de werking van a-endorfine vertoont in de bekende paalklim 
 EMI3.1 
 test. Met andere woorden (2-9)-a-endorfine is aanzienlijk zwakker in het vertraqen van de extinctie van aangeleerd vluchtgedrag (avoidance behavior) dan a-endorfine en zou op basis van dit testresultaat vrijwel   oeen   Draktisch bruikbare psychostimulant kunnen opleveren. 
 EMI3.2 
 



  Verrassenderwijze werd echtergevonden, dat het fragment (2-9)-a-endorfine en structureel zeer verwante analoga hiervan met een aminozuur sequentie : H-R   (1) -Gly-L-Phe-R (2) -L-Thr-L-Ser-L-Glu-L-Lys-OH, l   waarin R (l) Gly of L-Ala voorstelt en R (2) L-Met, L-Met (O) of L-Met (02) voorstelt, alsmede de functionele derivaten hiervan, bijzonder waardevolle dopaminerge eigenschappen bezitten, waardoor zij zich bij uitstek lenen voor toepassing bij de behandeling van de ziekte van Parkinson, en dat zij bovendien de endogen produktie van vasopressine stimuleren, waardoor zij toepasbaar 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 zijn bij alle behandelingen, waarbij tot dusver het hormoon vasopressine werd voorgeschreven. 



   Laatstgenoemde toepassing, waarbij endogeen vasopressine wordt opgewekt, bezit het additionele voordeel dat de bijwerkingen, die het toedienen van (exogeen) vasopressine met zich meebrengt, - bijvoorbeeld de werking op de   bloeddruk-,   geheel of nagenoeg geheel achterwege blijft. 



   Via het stimuleren van de endogen vasopressine produktie kan het onderhavige peptide gebruikt worden als anti-diureticum of als bloedvat vernauwend agens. 



  Zo kan men bijvoorbeeld patiënten behandelen die lijden aan diabetis insipidus of bloedende oesophagevarices. Voorts kan het onderhavige peptide gebruikt worden bij de behandeling van cognitieve storingen, zoals amnesie. 



   Als een verder uitvloeisel van dit stimuleren van vasopressine produktie kan het onderhavige peptide met formule I of een functioneel derivaat hiervan, gebruikt worden als een diagnostisch hulpmiddel om patiënten op te sporen met een te lage vasopressine produktie. 



   Onder functionele derivaten worden verstaan : (a) de C-terminale lagere alifatische esters (1-6 C-atomen) zoals de methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl of isobutyl ester, (b) C-terminale amiden of monomethyl of dimethyl gesubstitueerde amiden, en (c) farmaceutisch aanvaardbare zouten inclusief de zuur-additiezouten. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   De peptiden volgens de hiervoor beschreven formule I worden bereid op de voor peptiden gebruikelijke wijze via fragment-condensatie of via de vaste phase techniek. 



   De voorkeur wordt gegeven aan de toepassing van het peptide :   H-Gly-Gly-L-Phe-L-Met-L-Thr-L-Ser-L-Glu-L-Lys-OH   en farmaceutisch acceptabele zuuradditiezouten hiervan. 



   De onderhavige peptiden volgens formule   i   worden bij voorkeur parenteraal, rectaal of intranasaal (via (neusspray) toegediend. Zij kunnen op de gebruikelijke wijze gemengd worden met gebruikelijke farmaceutische hulpstoffen (vulstoffen, oplosmiddelen, verdunningsmiddelen etc.). 



   De dosering waarin de peptiden volgens de uitvinding bij voorkeur worden toegediend, varieert tussen 0,1   gg   en 10 mg per kg lichaamsgewicht per dag. Voor humane toediening wordt de voorkeur gegeven aan een dagelijkse dosering van 5   g   tot 500 mg. 



    Testmethode t. a. v. vasopressine produktie  
Het effect van   (2-9)-a-endorfine   op het AVP (arg-vasopressine) gehalte van oog-plexus plasma werd als volgt onderzocht. 



   Vrouwelijke Wistar ratten (140-160 g) werden met ether verdoofd voor een strikt gecontroleerde periode van 45 seconden. Monsters van oog-plexus bloed werden genomen en bewaard in gekoelde plastic buisjes waaraan heparin werd toegevoegd. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  De buisjes werden gecentrifugeerd bij 4 C om het plasma te verkrijgen. Het immunoreactieve AVP werd rechtstreeks in 20 cl oog-plexus plasma gemeten met behulp van RIA (radio-immuno-assay) methodieken. 



   De ratten werden behandeld met placebo of met 10   g (2-9) -a-endorfine   per rat, subcutaan geinjicieerd. 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> 



  AVP <SEP> gehalte
<tb> Tijdstip <SEP> na <SEP> uitgedrukt <SEP> in <SEP> pg/ml
<tb> injectie <SEP> in <SEP> placebo <SEP> (2-9)minuten <SEP> (0,5 <SEP> ml <SEP> saline) <SEP> &alpha;-endorfine
<tb> 2 <SEP> < 50 <SEP> 667 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> < 50 <SEP> 92
<tb> 10 <SEP> < 50 <SEP> 78
<tb> 
   Door Apomorfine gestimuleerde stereotype snuffelgedrag  
Subcutane behandeling van ratten met 250 pg/kg apomorfine bewerkstelligt met name een uitgesproken stereotype snuffelgedrag. 



   Toename van dit gedrag door voorbehandeling met de te testen stof wordt beschouwd als een indicatie voor dopaminerge aktiviteit van die stof. 



   Groepen ratten werden subcutaan   geinjicieerd   met placebo (0,5 ml saline), (2-9)-a-endorfine (50   pg)   of   (3-9) -a-endorfine   en vervolgens na 1 uur met apomorfine (250   pg/kg).   Voorts werd aan een groep ratten met een tussenpauze van 1 uur twee keer een placebo (0,5 ml saline) injectie gegeven. 



  Twintig minuten na de laatste injectie werden de ratten geobserveerd en de duur van het stereotype snuffelgedrag gedurende 4 minuten gemeten. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



  Resultaat 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> behandeling <SEP> duur <SEP> in <SEP> sec.
<tb> stereotype <SEP> aantal
<tb> le <SEP> injectie <SEP> 2e <SEP> injectie <SEP> snuffel-ratten
<tb> (1 <SEP> uur <SEP> later) <SEP> qedraq <SEP> 
<tb> placebo <SEP> placebo <SEP> 30, <SEP> 7 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> placebo <SEP> apomorfine <SEP> 121,4 <SEP> 6
<tb> (2-9)-a-endorfine <SEP> apomorfine <SEP> 158,0 <SEP> 6
<tb> (3-9)-a-endorfine <SEP> apomorfine <SEP> 115, <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 
 
Alleen (2-9)-a-endorfine versterkt de werking van het door apomorfine opgewerkte stereotype snuffelgedrag. 



   Voorbeeld Injectiepreparaat
Een gevriesdroogd mengsel in een afgesloten ampul bestaat uit 0,5 mg H-Gly-Gly-L-Phe-L-Met-L-Thr-L-Ser-L-Glu-L-Lys-OH en 50 mg mannitol. 



   Voor injectie wordt 1 ml water aan het mengsel in de ampul toegevoegd.

Claims

Conclusies 1. Farmaceutisch preparaat met dopaminerge en de endogen produktie van vasopressine stimulerende werking bestaande uit een peptide met de algemene formule I : H-R (l)-Gly-L-Phe-R (2)-L-Thr-L-Ser-L-Glu-L-Lys-OH waarin R (l) Gly of L-Ala voorstelt en R (2) L-Met, L-Met (O) of L-Met (02) voorstelt, of een functioneel derivaat hiervan, als het actieve bestanddeel, en een of meerdere gebruikelijke farmaceutisch acceptabele hulpstoffen.
2. Preparaat volgens conclusie 1 met het kenmerk dat als actief bestanddeel een peptide volgens formule I wordt toegepast, waarin R (l) Gly en R (2) L-Met voorstelt.
3. Peptide met de algemene formule I, beschreven in conclusie 1, of een functioneel derivaat hiervan, voor toepassing als dopaminerge en/of de endogen produktie van vasopressine stimulerende stof.
4. Methode voor de behandeling van patiënten die lijden aan de ziekte van Parkinson gekenmerkt door het toedienen van een peptide volgens conclusie 3 of een functioneel derivaat hiervan.
5. Methode voor het behandelen van patiënten met cognitieve storingen, zoals geheugenverlies, gekenmerkt door het toedienen van een peptide volgens conclusie 3 of een functioneel derivaat hiervan. <Desc/Clms Page number 9>
6. Methode voor het behandelen van patiënten die een anti-diureticum nodig hebben, gekenmerkt door het toedienen van een peptide volgens conclusie 3 of een functioneel derivaat hiervan.
7. Methode voor het aantonen van vasopressine deficiëntie in patiënten gekenmerkt door het toedienen van een peptide volgens conclusie 3 of een functioneel derivaat hiervan.