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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von zentral wirkenden
Cholinesterasehemmern zur Modulation der hypothalamisch-hypophysären-gonadialen
Achse durch Stimulation der Sekretion von Gonadotropin-freisetzendem
Hormon. Eine Modulation findet beispielsweise Anwendung bei der
Stimulation der Ovulation, in der Behandlung von Lutealphasedefekt, Ästhenozoospermie,
Oligozoospermie, hypogonadotroper Hypogonadismus und Kryptorchismus
und bei der Einleitung der Pubertät.
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Hintergrund
der Erfindung
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beeinflussung der Sekretion
von Gonadotropin-freisetzendem Hormon (GnRH – auch bekannt als GRF, zuvor
bezeichnet als LHRH oder LRF) unter Anwendung oral wirksamer Präparate,
die die zentrale cholinerge Aktivität beeinflussen.
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Die
Zuführung
von Acetylcholin zu Hypophysenvorderlappen, inkubiert mit hypothalamischen Fragmenten,
führt zu
einer luteinisierenden Hormonfreisetzung (LH), die mit Hilfe einer
Muscarin-Blockade durch Atropin blockiert werden kann. Prostigmine, ein
Acetylcholinesterasehemmer, sowie Acetylcholin verstärken die
LH-Freisetzung in diesem System (Fiorindo RP und Martini L, "Nachweis einer cholinergen Komponente
in der neuroendokrinen Steuerung der luteinisierenden Hormonsekretion", Neuroendocrinology
18:322–332,
1975). Die Werte für
follikelstimulierendes Hormon (FSH) sind bei Zusatz von hypothalamischen
Fragmenten zu inkubierten Hypophysenvorderlappen erhöht mit einer
weiteren Erhöhung,
die durch Acetylcholin erzeugt wird, ein Effekt, der durch Atropin
antagonisiert wird (Simonovic, I., Motta, M. und Martini, L., "Acetylcholin und
die Freisetzung von follikelstimulierenden Hormon als freisetzender
Faktor"; Endocrinology
95:1371, 1974). Da cholinerge Mittel keinen direkten Einfluss auf
die Hypophysenvorderlappen zur Stimulierung der LH- oder FSH-Freisetzung
haben, wurde von ihnen angenommen, dass sie Gonadotropin freisetzendes
Hormon (GnRH, früher
als zwei Hormone angesehen, luteiniesierendes Hormon-freisetzendes
Hormon, LHRH, und follikelstimulierendes Hormon-freisetzendes Hormon,
FSHRH) aus dem Hypothalamus freisetzen. Seit dem Auftreten von Assay
auf GnRH ist diese Tatsache direkt nachgewiesen worden. (Richardson, S.B.,
Prasad, J.A., Hollander, C.S., "Acetylcholin, Melatonin
und Kalium-Depolarisation stimuliert die Freisetzung von luteinierendem
Hormon-freisetzendem Hormon bei Ratten-Hypothalamus in vitro", Procl. Nat. Acad.
Aci USA 79(8):2686–9,
1982). Bei gesunden Ratten stimuliert die Injektion von Acetylcholin
in das laterale Ventrikel die LH-Freisetzung.
Diese kann mit Atropin blockiert oder mit Protigmin verstärkt werden.
Damit hat es den Anschein, dass die cholinerge Stimulation eine
GnRH- Freisetzung
von dem Hypothalamus wahrscheinlich ein Muscarin-Mechanismus, bewirkt.
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Sowohl
die cholinerge Blockade mit Muscarin als auch die nikotinische cholinerge
Stimulation scheinen die Gonadotropin-Freisetzung über hypothalamische
Mechanismen zu unterdrücken.
Die Hemikastration weiblicher Ratten führt normalerweise zu einer
durch Gonadotropin vermittelten Hypertrophie der verbleibenden Ovarien.
Diese kann mit Hilfe von Atropin-Implantaten in den Hypothalamus-Vorderlappen
blockiert werden. Monti, J.M., Sala, M.A., Otegui, J.E. et al., "Hemmung von ovariar-kompensatorischer
Hypotrophie durch Implantate von Atropin in den Hypothalamus", Experentia 26:1263–1264, 1970). Ähnliche
Implantate blockieren den Anstieg in LH und FSH in männlichen
Ratten nach Orchidektomie. Keine Wirkung war bei Atropin-Implanaten
in die Hypophyse festzustellen; ein mit der Unfähigkeit von Acetylcholin zu
Stimulierung der Gonadotropin-Freisetzung aus Hypophyse in vitro
in Übereinstimmung stehendes
Ergebnis, wie vorstehend ausgeführt
wurde (Libertun, C. und McCann, S.M., "Blockade der Postorchtektomie-Erhöhung in
Gonadotropin durch Implantate von Atropin in den Hypothalamus", Proc. Soc. Exp.
Biol. Med., 152:143–146,
1976). Diese Daten stehen in Übereinstimmung
mit der Existenz eines muscarinen cholinergen Mechanismus, der die GnRH-Freisetzung
in dem Hypothalamus vermittelt.
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Demgegenüber unterdrückt die
Verabreichung von Nikotin die LH-Sekretion mit einer daraus folgenden
Verzögerung
oder Hemmung der Ovulation Blake, C.A., "Parallelität und divergierende Abweichung
in der Freisetzung von luteinisierendem follikelstimulierendem Hormon
in Ratten, die mit Nikotin behandelt wurden", Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 145:716–720, 1974;
Kanematsu, S. und Sawyer, CH., "Hemmung
des durch Progesteron unterstützten
LH-Stoßes
bei Prooestrus",
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 143:1183–5, 1973; Blake, C.A., Scaramuzzi, R.J.,
Norman, R.L., Kanematsu, S. und Sawyer, CH., "Nikotin verzögert den ovulatorischen Stoß von luteinisierendem
Hormon in der Ratte",
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 141:104–1016, 1972). Diese Wirkung
tritt in dem Hypothalamus auf, wenn eine vollständige chirurgische Abtrennung
dieses nicht verändert" (Blake, C.A., Norman,
R.L. und Sawyer, CH., "Lokalisierung
der hemmenden Wirkungen von Estrogen und Nikotin auf die Freisetzung
von luteinisierendem Hormon in Ratten", Neuroendocrinology, 16:22–35, 1974)
und wirkt sich nicht auf die Hypophyse aus, die immer noch vollständig auf
exogenes LH-RH ansprechbar ist, (Blake, C.A., Norman, R.L. und Sawyer,
CH., "Wirkungen
der Deafferenzierung und von Ovarialsteroiden auf die Ansprechbarkeit
der Hypophyse auf LH-RH in weiblichen Ratten"; siehe bei Gual und Rosenberg, Herausg.; "Hypothalamische hypophysiotrope
Homone"; Excerpta
Medica, Amsterdam, 1973, S. 33–38).
Obgleich nikotinische Wirkungen allein hemmend sind, zeigen die
Daten, dass der Nettoeffekt der Acetylcholinesterasehemmung oder
der Acetylcholin-Verabreichung darin besteht, kurzfristig die Guanotropin-Sekretion
zu stimulieren.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung gewährt
ein Methode zur Behandlung von Erkrankungen, die aus der Stimulation
der hypothalamischen-hypophysären-gonadialen
Achse profitieren, wie beispielsweise Ausfall der Ovulation, einige
Fälle von
unerklärte
Unfruchtbarkeit, Lutealphasedefekt, hypogonadotroper Hypogonadismus, Ästhenozoospermie,
Oligozoospermie, verzögertes
Einsetzen der Pubertät
und Kryptorchismus.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Geeignete
Acetylcholinesterasehemmer für die
vorliegende Erfindung schließen
solche ein, die eine zentrale Wirkung haben und ein Medium für eine lange
Wirkungsdauer haben (wie beispielsweise 1 bis 100 Stunden und typischer
Weise 1,5 bis 72 Stunden). Geeignete Acetylcholinesterasehemmer
sind solche, die mühelos
die Blut-Hirn-Schranke passieren. Geeignete Verbindungen für diese
Aufgabe schließen
ein: Donepezil, Rivastigmin, Galantamin, Lycoramin und die Analoga
von Galantamin oder Lycoramin. Die am besten geeigneten Verbindungen für diese
Aufgabe sind Galantamin, Lycoramin und deren Analoga, worin mindestens
eine der folgenden Methoxy-, Hydroxy- oder Methyl-Gruppen des Galantamins
oder Lycoramins durch die folgenden ersetzt ist:
die Hydroxy-Gruppe
durch eine andere Alkoxy-Gruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
eine Hydroxy-Gruppe, Wasserstoff, eine Alkanoyloxy-Gruppe, eine Benzoyloxy-Gruppe
oder substituierte Benzoyloxy-Gruppe, eine Carbonat-Gruppe oder
eine Carbamat-Gruppe oder eine Trialkylsilyloxy-Gruppe;
die
Hydroxy-Gruppe durch eine Alkoxy-Gruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen,
Wasserstoff, eine Alkanoyloxy-Gruppe, eine Benzoyloxy- oder eine substituierte
Benzoyloxy-Gruppe, eine Carbonat-Gruppe oder eine Carbamat-Gruppe;
die
N-Methyl-Gruppe durch Wasserstoff, Alkyl, Benzyl, Cyclopropylmethyl-Gruppe oder eine
Benzoyloxy- oder eine substituierte Benzoyloxy-Gruppe.
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Es
können
eine oder mehrere der Methoxy-, Hydroxy- und Methyl-Gruppen von Galantamin
oder Lycoramin durch die vorgenannten Gruppen ausgetauscht werden.
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Was
eine substituierte Gruppe betrifft, so kann diese Gruppe ausgewählt sein
aus Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aus Halogen-Gruppen und Halogenalkyl-Gruppen,
wie beispielsweise Trifluormethyl. Wenn von Alkyl-Gruppen die Rede
ist, schließt
dieser Begriff, sofern es der Zusammenhang erlaubt, auch Gruppen
ein, bei denen es sich um Cycloalkyl-Gruppen handelt oder die diese enthalten,
einschließlich
Adamantyl. Aryl-Gruppen
sind im typischen Fall Phenyl oder Naphthyl, wobei jedoch auch Heteroatyl
eingeschlossen sein kann, wie beispielsweise Morpholino.
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Galantamin
und Lycoramin haben die folgenden Formeln: Galantamin
Lycoramin
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Geeignete
Anologa wurden beispielsweise in der Internationalen Patentveröffentlichung WO88/08708
beschrieben und in einem Artikel von Bores und Kosley in "Drugs of the Future" 21:621–631 (1996).
Andere verwendbare pharmakologische Mittel für derartige Präparate schließen Rivastigmin
ein und andere pharmakologische Mittel mit Halbwertszeiten von 1
bis 11 Stunden.
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Speziell
verwendbare Analoga von Galantamin und Lycoramin, die in der vorliegenden
Erfindung von Nutzen sind, schließen Analoga davon ein, worin die
Methoxy-Gruppe derartiger Verbindungen ersetzt ist durch einen Wasserstoff,
eine Hydroxy- oder Alkoxy-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
einer Acyloxy-Gruppe, wie beispielsweise eine Alkanoyloxy-Gruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoyl-Gruppe, oder wo
die Methoxy-Gruppe ersetzt ist durch Mono- oder Dialkylcarbonat
oder durch eine Mono- oder Dialkylcarbonat-Gruppe, worin die Alkyl-Gruppen 1 bis
8 Kohlenstoffatome enthalten und bevorzugt 4 bis 8 Kohlenstoffatome,
oder worin die Methoxy-Gruppe davon ersetzt ist durch eine Aryl-,
Carbamat- oder Carbonat-Gruppe, worin die Aryl-Gruppe ausgewählt ist
aus Phenyl, Naphthyl, substituierten Phenyl- und substituierten
Naphthyl-Gruppen, worin der Substituent ausgewählt ist aus Alkyl- und Alkoxy-Gruppen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-Gruppen und Halogen-Gruppen.
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Andere
verwendbare Analoga schließen
Verbindungen ein, worin unabhängig
davon, ob die Methoxy-Gruppe ersetzt worden ist oder nicht, die
Hydroxy-Gruppe durch
eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, eine
Acyloxy-Gruppe, wie beispielsweise eine Alkanoyloxy-Gruppe mit den
typischen von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzoyloxy- oder substituierte
Benzoyloxy-Gruppe ersetzt wurde, worin der Substituent ausgewählt ist aus
Alkyl- und Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-Gruppen
und Halogen-Gruppen, aus einer Carbonat-Gruppe oder einer Carbamat-Gruppe,
die ein Mono- oder Dialkyl oder ein Arylcarbamat oder Carbonat sein
kann, wobei die Alkyl-Gruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome und bevorzugt
4 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder wobei die Aryl-Gruppe ausgewählt ist
aus Phenyl-, Naphthyl-, substituierten Phenyl- und substituierten
Naphthyl-Gruppen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Alkyl- und Alkoxy-Gruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aus Trifluormethyl-Gruppen und Halogen-Gruppen.
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GnRH
und verschiedene längerwirkende Agonisten
werden in einer großen
Zahl von klinischen Situationen angewendet. Sie können zur
Stimulation oder Unterdrückung
der HPG-Achse verwendet werden. Sie können allein oder in Kombination
mit gonadotropen Präparaten,
Hormonen oder Hormon-Antagonisten verwendet werden. Eine kurzzeitige
(oder pulsierende) Verabreichung von GnRH stimuliert die Gonadotropinsekretion,
während
eine anhaltende Verabrei chung oder die Verwendung langwirkender
Analogy über
mehr als näherungsweise
2 Wochen die Gonadotropen desensibilisiert und die Gonadotropiensekretion
verringert. Diese "medikamentöse Kastration" findet zahlreiche
Anwendungen (Ascolie M und Segaloff DL, "Adenohypophysische Hormone und ihre
hypothalamische Freisetzungsfaktoren", in Goodman and Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 9. Ausg., McGraw-Hill, New York, 1996, S.
1363–1382).
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Die
zur Beeinflussung der reproduktiven Achse verwendeten Peptide müssen durch
Injektion, Infusion oder intranasal verabreicht werden. Die Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mäßiger oder langwirkender, oral
verfügbarer,
zentralaktiver cholinerger Mittel zur Stimulation der Gonadotropinsekretion
allein oder in Verbindung mit Gonadotropinen, GnRH, GnRH-Analoga
oder anderen Hormonpräparaten.
Oral-cholinerge Mittel können
in dafür
geeigneten Patienten die parenteralen Medikationen ersetzen, wie
beispielsweise Testosteron-Präparate
oder Gonadotropine. Die Verwendung dieser Mittel könnte die
Notwendigkeit von Injektionen, subkutanen und intravenösen Infusionspumpen
und die Unannehmlichkeiten und Gefahren einer Infektion vermeiden.
Die Beeinflussung der HPG-Achse für die Ovulationseinleitung
auf der Ebene des Hypothalamus ist stärker physiologisch als GnRH
und Gonadotropine. Es könnte
erwartet werden, das Auftreten von ovariellen Hyperstimulationssyndromen
und mehrfachen Schwangerschaften zu verringern, da normale inhibitorische
Feedback-Mechanismen auf der Ebene des Hypothalamus wirken können und
der Hypothalamus, wie bei der Verwendung von GnRH, auf die Hypophyse
wirkt, das Auftreten dieser Komplikationen von denen der Gonadotropin-Therapie verringert,
die unmittelbar auf die Ovarien wirkt (Blacker CM, "Ovulationsstimulation
und Einleitung", Endo
Metab Clin N Am 21(1):57–83,
1992).
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Die
bevorzugten Mittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung
sind Rivastigmin und Galantamin. In bestimmten Situationen kann
Donepezil zur Anwendung gelangen. Bei diesen handelt es sich um
Acetylcholinesterasehemmern, die oral gut aufgenommen werden und
bevorzugt zum Hirn abgetrennt werden.
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Rivastigmin
hat eine Plasma-Halbwertszeit von 1 bis 2 Stunden und wird in Dosismengen
von 0,5 bis 10 mg zwei- bis sechsmal täglich mit einer maximalen täglichen
Dosis von 18 mg verabreicht (Produkt Monographie: Exelon, Novartis
Pharma AG, Basel, Schweiz, April 1998). Galantamin hat eine Plasma-Haltwertszeit von
5 Stunden und wird in Dosismengen von 1 bis 20 mg zwei- bis viermal
täglich
mit einer maximalen Dosis von 60 mg pro Tag verabreicht (Westra
P. et al., "Pharmakokinetik
von Galantamin (ein langwirkendes Anticholinesterase-Medikament)
in anästhesierten
Patienten, Br. J. Anästhesie, 58:1303–1307, 1986;
Mihailova D., et al. "Pharmakokinetik
von Galantamin-hydrobromid nach einzelner subkutaner und oraler
Dosierung in Menschen", Pharmacology
39:50–58,
1989). Donepezil wird in Dosismengen von 1 bis 15 mg einmal täglich gegeben
(Rogers, SL. et al. "eine
24-wöchige
Doppelblind-, Placebo-kontrollierte Studie von Donepezil in Patienten
mit Alzheimer-Erkrankung",
Neurology 50:136–145,
1998). Die Dosierungen bei Kindern lassen sich anteilmäßig herabsetzen,
wobei Dosierungsformen mit kontrollierter Verzögerung mit mehrfachen Dosisgaben überlagert
werden können.
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Häufige Nebenwirkungen
schließen Übelkeit und
Brechreiz, Anorexie, Benommenheit, Müdigkeit, Taubheit ein. Diese
werden verringert durch langsamen Aufbau der Dosierung und Herabsetzung
mit fortgesetzter Verabreichung. Donepezil erzeugt ein häufigeres
Auftreten von Muskelkrämpfen
als die kürzen
wirkenden Medikamente und Schlaflosigkeit, welche diese nicht erzeugen.
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Cholinerge
Mittel können
Depressionen verschlimmern. Cholinerge Mittel können vagotonische Wirkungen
auf das Herz ausüben
und dadurch Sick-Sinus-Syndrom
verstärken
oder Bradykardie verstärken
und kann Bronchoconstriction bewirken, teilweise bei Patienten mit
Asthma und chronischer Lungenerkrankung, kann gastrointestinale
Motilität verstärken oder
Säuresekretion,
kann theoretisch die Blasenmotilität erhöhen, kann elliptische Anfälle hervorrufen
oder Parkinson-Symptome
verstärken
oder die Symptome einer Organophosphat-Anticholinesterase-Vergiftung.
Es gibt unzureichende Daten über Missbildungen,
um mögliche
fötale
Fehlbildungen auszuschließen,
sowie über
Daten der sicheren Anwendung dieser Verbindungen bei Kindern, die
ebenfalls noch benötigt
werden.
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Ovulation
einleitende Protokolle
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Viele
Patienten mit hypogonadotroper Amenorrhöe oder hypothalamischer Dysfunktion,
die richtig bewertet und verfolgt wurden und für Kandidaten zur Infusionspumpen-Behandlung
mit GnRH eingeschätzt
wurden, können
auf die orale Verabreichung von Acetylcholinesterasehemmern reagieren.
Die Protokolle variieren zwischen den Zentren mit der Verwendung
stimulatorischer Mittel, die von Erhöhungen in Plasma-Hormonmessungen
und Ultraschallbestimmungen der ovarialen Follikelgröße geleitet
werden, erheblich. Die Bewertung und Überwachung, die bei einer GnRH-Verabreichung
angewendet wurden, würden
auch bei der Ovulationseinleitung mit Acetylcholinesterasehemmer
angewendet werden. In dem von Blacker eingesetzten Protokoll (Blacker
CM., "Ovulationsstimulation
und -einleitung",
Endo Metab Clin N Am 21(1):57–83,
1992) beginnt die Therapie beispielsweise mit Beginn der follikulären Phase
mit den als Zwischenstufe wirkenden Mitteln, Galantamin bei 2 bis
5 mg dreimal täglich oder
Rivastigmin bei 1 bis 2 mg dreimal täglich oder einer geeigneten
Retard- Dosierungsform
beider Verbindungen. Sofern ein normales follikuläres Ansprechen
nicht erhalten wird, was mit Hilfe von transvaginalem Ultraschall
oder Serum-Östradiolspiegeln
ermittelt wird, lässt
sich die Dosierung bis zu einem Maximum für Galantamin mit 15 bis 20
mg dreimal täglich
oder Rivastigmin mit 4 bis 6 mg dreimal täglich nach Toleranz erhöhen. Sofern
zu irgendeinem Zeitpunkt ein übermäßiges Ansprechen
erfolgt, müssen die
Dosierungen verringert werden, um eine ovarielle Hyperstimulation
oder Mehrfachschwangerschaft zu vermeiden. In ungewöhnlichen
Fällen
können
die Dosierungen bei Galantamin bis zu 30 bis 35 mg dreimal täglich oder
bei Rivastigmin 8 mg dreimal täglich
erhöht
werden. Die geringfügige
Abnahme in den Plasmahormonspiegeln unmittelbar vor der Ovulation
lassen sich durch Verringerung oder Zurückhalten der Medikamentengabe
für eine
kurze Zeitdauer reproduzieren. Eine luteale Unterstützung kann
durch Fortsetzen des Galantamins oder Rivastigmins für näherungsweise
2 Wochen vorzugsweise mit geringeren Dosierungen geschaffen werden.
Alternativ kann wie in der Beschreibung von Blacker für eine luteale
Unterstützung
mit GnRH-Infusion mit HCG-Injektionen oder Progesteron-Verabreichung
gesorgt werden. Die Ermittlung einer geeigneten Dosierung kann mit
Hilfe von Maßnahmen
erfolgen, die der Fachwelt bekannt sind. Allerdings wird die Dosierung wahrscheinlich
zwischen den einzelnen Personen schwanken und sich lediglich nach
mehreren Menstruationszyklen bestimmen lassen.
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Weitere
GnRH-Protokolle sind von Miller, MM. Hoffmann, Dl., "Ovulationseinleitung" in KL Becker, Herausg., "Principles and Practice
of Endocrinology and Metabolism",
JB. Lippicott, Philadelphia, 1995, S. 900–909; Ascoli M. und Segaloff,
DL., "Adenohypophysenhoromone
und ihre hypothalamischen Freisetzungsfaktoren" in Goodman und Gilmans "The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 9. Ausg., McGraw-Hill, New York, 1996, S.
1363–1382; Fauser
und Van Heusden, Endo Rev 18(1):71–106, 1997., beschrieben wurden.
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Superovulation
in der Behandlung der unerklärte
Infertilität
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Nach
kurzfristigen Studien an Versuchstieren stimulieren cholinerge Mittel
die Gonadotropinsekretion und sind bei der Förderung der Entwicklung zusätzlicher
Follikel während
normaler Menstruationszyklen in Fällen von Infertilität von Nutzen.
In beobachteten Schwangerschaftsquoten legen Studien mit Clomiphen
oder HMG-Injektionen eine Zunahme nahe (Deaton JL., Gibson, M.,
Nakajima ST. et al., "A randomized
controlled trial of clomiphene citrate and intrauterine insemination
versus well-timed intercourse in couples with unexplained infertility
or surgically corrected endometriosis, Fertil Steril 54:1083, 1990;
Collins, JA., "Superovulation
in the treatment of unexpained infertility", Semin Reprod Endocrinol 8:165, 1990).
Es kann ein der Ovulationseinleitung ähnliches Protokoll verfolgt
werden mit nach Erfordernis bis zur Lutealphase fortgesetzten Behandlung auf
Grund einer Lutealphaseninsuffizienz, oder es können Lutealphasen-Standardtherapien
zur Anwendung gelangen.
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Lutealphasendefekt
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Die
Lutealphasendysfunktion kann mit Hilfe von Acetylcholinesterasehemmern
der vorliegenden Erfindung unter Anwendung von endometrialen Biopsien
und Serum-Progesteron-Konzentrationen zur Bewertung des Ergebnisses
angewendet werden. Die Behandlung wurde mit 2 bis 5 mg Galantamin zweimal
täglich
oder dreimal täglich
oder mit 1 bis 2 mg Rivastigmin dreimal täglich begonnen und wurde alle
paar Tage in geringen Schritten erhöht, bis das gewünschte Ergebnis
erhalten wurde. Zur Ermittlung der korrekten Dosierung wurden mehrere
Zyklen benötigt.
Die Behandlung der Lutealphasendysfunktion kann die Einleitung der
Behandlung während
der Follikularphase erfordern (Rebar, RW., "Disorders of menstruation, ovulation
and sexual response" in
KL. Becker, Herausg., "Principles
and Practice of Enducrinology and Metabolism", JB. Lippincott, Philadelphia, 1995,
S. 880–899).
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Hypogonadotroper Hypogonadismus
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Cholinesterasehemmer
der vorliegenden Erfindung sind für die Stimulation von endogenen GnRH
in Patienten von Nutzen, die potentiell ansprechbar sind, wie beispielsweise
Frauen mit funktioneller hypothalamischer Amenorrhöe, Männer mit erworbenem
idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus, in einigen Fällen von
Kallmans-Syndrom oder anderer hypothalamischer Dysfunktion, bei
denen es kein vollständiges
Fehlen von GnRH-Zellen gibt. Die Anfangsdosierungen von 2 bis 5 mg
Galantamin zweimal täglich
oder dreimal täglich oder
von 1 bis 2 mg Rivastigmin ließen
sich um 4 mg Galantamin pro Tag einmal wöchentlich oder 1 bis 2 mg Rivastigmin
einmal täglich
pro Woche oder um eine tägliche
Dosis von 15 bis 75 mg Galantamin oder 8 bis 18 mg Rivastigmin erhöhen, wobei
die letzte Dosis nicht später
als am späten
Nachmittag genommen wird, um eine fortgesetzte Stimulation und nachfolgende
Abwärtsregulierung
zu vermeiden. Alternativ kann Donepezil beginnend mit 5 mg/Tag und zunehmend
bis zu 10 mg/Tag nach 4 Wochen verabreicht werden. Einige Patienten
können
bis zu 15 mg/Tag vertragen. Es sollten die niedrigsten wirksamen
Dosierungen zur Anwendung kommen.
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Die
Messungen zur Auswertung könnten
je nach der klinischen Aufgabe und je nach dem Geschlecht FSH- oder
LH-Messungen einbeziehen, die Menstrualfunktion-, Estradiol-, Progesteron-
oder Testosteron-Messungen oder Spermienzahlen. Die Gonadotropinsekretion
sollte in gewissen Abständen überwacht
werden, um sicher zu stellen, dass die Stimulation durch Unterdrückung nach
Langzeitbehandlung nicht verdrängt
worden ist.
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Herbeiführung der
Geschlechtsreife
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Das
Behandlungsprotokoll ist im Wesentlichen das Gleiche wie bei dem
hypogonadotropen Hypogonadismus. Patienten, deren Geschlechtsdrüsen und
Hypophysen auf GnRH nach einer Initialreaktion ansprechen, können unter
Umständen über eine
ausreichende hypothalamische Funktion verfügen, um auf eine cholinerge
Therapie zu reagieren. Unter der Voraussetzung, dass die erwartete
Behandlung mit GnRH mehrere Jahre die Anwendung einer tragbaren
Infusionspumpe einbeziehen würde, kann
bei dem Versuch einer oralen cholinergen Therapie zur Bewertung
ihrer Möglichkeiten
angeraten sein. Unter Anwendung von Therapieplänen, wie sie vorstehend beim
hypogonadotropen Hypogonadismus beschrieben wurden, lässt man
eine zweimonatige Dauer zu, um beschwerdenfrei eine optimale Dosierung
mit einem Minimum an Nebenwirkungen zu erzielen, gefolgt von einer
viermonatigen Therapie, wäre
eine sechsmonatige Behandlungsdauer zur Bewertung der Möglichkeit
der Wirksamkeit für
einen einzelnen Patienten zu empfehlen. Die optimale Dosierung wird
wie bei GnRH auf den Einzelfall zugeschnitten. In die Messungen
zur Auswertung lassen sich Hormon- oder Gonadotropin-Messungen einbeziehen,
solche des Testikularvolumens, Wachstumsgeschwindigkeit und Entwicklung
von sekundären Geschlechtsmerkmalen.
Die Gonadotropinsekretion sollte in Abständen überwacht werden, um sicher
zu stellen, dass die Stimulation durch Unterdrückung nach der Langzeitbehandlung
nicht verdrängt
wird.
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Oligozoospermie und/oder
Aesthenozoospermin
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Infertile
männliche
Vertreter mit normalen oder abnormalen Gonadotropinen und geringen Spermienzahlen
oder abnormalen Spermamerkmalen sind mit GnRH-Präparaten mit Erfolg behandelt worden
(Aulitzky W., Frick J., Hadziselimovic F., "Pulsatile LHRH therapy in patients with
oligozoospermia and disturbed LH pulsatility", Int. J. Androl 12(4):265–72, 1989;
Matsumiya K., Kitamura M., Kishikawa H., Kondoh N., Fujiwara Y.,
Okuyama A., "A prospektive
comparative trial of a gonadotropin-releasing hormone analogue with
clomiphene citrate for the treatment of oligoaesthenozoospermia", Int. J. Urol 5(4):361–3, 1998).
Hierfür
wird das gleiche Behandlungsprotokoll vorgeschlagen wie für den hypogonadotropen
Hypogonadismus. Erforderlich ist ein Minimum einer dreimonatigen
Therapie, um die Auswirkungen auf Spermien zu bewerten.
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Kryptorchismus
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Einige
Fälle von
Hodenretention sprechen auf die Behandlung mit LHRH und/oder HCG
an (Lala R., Matarazzo P., Gennari F., Cortese MG., Canavese F.,
DeSanctis C., "Early
hormonal and surgical treatment of cryptorchidism", J. Urol 157(5):1898–1901, 1997;
Fedder J. and Boesen M., "Effect
of a combined GnRH/hCG therapy in boys with undescended testicles:evaluated
in relation to testicular localization within the first week after
birth", Arch Androl
40(3)181–186,
1998). Eine Reihe von Behandlungen von Jungen mit Kryptorchismus
mit Cholinesterasehemmern folgt dem Protokoll, wie es bei hypogonadotrophen
Hypogonadismus vorgeschlagen wurde, allerdings mit Dosierungseinstellungen
auf Basis des Körpergewichts.
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Die
vorstehend angegebenen Dosierungen gelten für Galantamin oder Rivastigmin.
Dosierungen für
andere geeignete Mittel lassen sich jedoch mit Hilfe von Standardmethoden
ermitteln, wie sie beispielsweise ausgeführt wurden im Kapitel 6 (von Benjamin
Calesnick) in Drill's
Pharmacology in Medicine (4. Ausg., Joseph R., DiPalma, Herausg.
McGraw-Hill, 1971) oder in Kapitel 6 (von B. E. Rodda et al.) in "Biopharmaceutical
Statistics for Drug Development (Herausg. Karl E. Pease, Marcel
Dekker Inc., 1988).
