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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verbesserung der
endogenen Geschlechtshormonproduktion unter Verwendung von Gonadotropin-freisetzenden
Hormon-Agonisten.
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Hintergrund der Erfindung
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Natives
Gonadotropin-freisetzendes Hormon (GnRH), auch bekannt als LH-RH,
ist ein Hormon, das durch den Hypothalamus in pulsierender Weise
freigesetzt wird. Die Freisetzung von GnRH führt zu einer Kaskade von hormonellen
Ereignissen, was zu der Produktion von Testosteron führt. Spezifisch
stimuliert die Freisetzung von GnRH die Hirnanhangdrüse luteinisierendes
Hormon (LH) und Follikel-stimulierenes Hormon (FSH) zu produzieren,
welche alle als "Gonadotropine" erachtet werden.
LH und FSH sind wichtig für
die Aufrechterhaltung der normalen männlichen und weiblichen reproduktiven
Funktionen und sie wirken auf die Leydigzellen in den Hoden, damit
sie Testosteron produzieren, ein so genanntes "Androgen". LH, FSH, und Testosteron werden manchmal
als "Geschlechtshormone" bezeichnet.
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Das
durch die Leydigzellen produzierte Testosteron wird weiter zu Dihydrotestosteron
(DHT) durch 5α-Reduktaseenzym
umgewandelt. Auf DHT wird durch ein Enzym eingewirkt, das Aromatase
genannt wird, welches es in Estradiol umwandelt. Ungefähr 98% des
Testosterons, das im Blut vorhanden ist, ist in einer gebundenen
Form hauptsächlich
an Geschlechtshormonbindendes Protein (SHBG) und, in geringerem
Ausmaß, an
Albumin und Cortisol-bindendes Globulin, verfügbar. Testosteron und Estradiol
bewirken eine Feedback-Hemmung auf Hirnanhangdrüsen- und Hypothalamus-Level, und sie hemmen
deshalb, wenn ihre Konzentration bei einem ausreichenden Spiegel
ist, die Freisetzung von GnRH aus dem Hypothalamus.
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Es
wurde herausgefunden, daß die
Verabreichung von nativem GnRH die Geschlechtshormonproduktion erhöht. Belchetz
PE, et. al.; Responses to Continuous and Intermittent Delivery of
Hypothalamic Gonadotropin-Releasing Hormone, Science 1978; 202:631–633, zeigten,
daß intermittierende,
nicht aber kontinuierliche, Verabreichung von GnRH zu Anstiegen
in Plasma-LH und
FSH Spiegeln führte.
In einer anderen Studie (Rommler, et al.; LH-Rh Double Stimulation
Technique in the Differential Diagnosis of Amenorrhea, Acta Endocr.
(Kbh) Suppl. 1973; 177–292)
wurden Doppelstimulierungstests mit 25 mcg LH-RH jeweils an 3 aufeinanderfolgenden
Tagen an 12 normal menstruierenden Frauen durchgeführt. Anstiege
in den Serum LH Spiegeln wurden nach jeder der zwei Stimulationen
gefunden. Der zweite LH Anstieg war so hoch wie der erste Anstieg, wenn
der Intervall zwischen den Injektionen 6 Stunden oder mehr war.
Die zweite Welle war deutlich höher
als die Erste, wenn der Intervall zwischen den Injektionen 1 und
4 Stunden war. Schneider, et al.; Evidence for Partial Refractoriness
of the Human Pituitary. Acta. Endocr. (Kbh) Suppl. 1973; 173–86, berichteten ähnliche Ergebnisse.
Hinsichtlich dieser und ähnlicher
Ergebnisse wurde natives GnRH therapeutisch verwendet, um die Gonadotropinproduktion
zu erhöhen,
welche wiederum die Testosteronproduktion stimuliert. Leider wird natives
GnRH üblicherweise
ambulant verabreicht, und ist nicht verfügbar für eine bequeme oder Selbst-Verabreichung.
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GnRH
Agonisten (verschiedenartig bezeichnet als "LH RH Agonisten") sind Verbindungen, die natives GnRH
in der Struktur imitieren, aber nicht notwendigerweise in der Funktion.
Anfänglich
wurden GnRH Agonisten als potentielle Therapie für männliche und weibliche Unfruchtbarkeit
erachtet. Es wurde postuliert, daß aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit
zwischen nativem GnRH und GnRH Agonisten, die Agonisten die Geschlechtshormonkonzentrationen ähnlich zu
nativem GnRH erhöhen
würden.
Leider zeigten tierische und menschliche Studien, daß die chronische
Verabreichung von GnRH Agonisten zu einer Unterdrückung von Geschlechtshormonkonzentrationen
führte.
Somit wurde herausgefunden, daß GnRH
Agonisten den gegenteiligen Effekt von nativem GnRH haben. Dementsprechend
wurden GnRH Agonisten traditionell verwendet zur Reduzierung der
Spiegel von Geschlechtshormonen, wie zum Beispiel Östrogen,
Progesteron und Testosteron. Tatsächlich wurden GnRH Agonisten
therapeutisch verwendet, um beispielsweise Androgen-abhängige Tumoren
auszuhungern, aufgrund ihrer potenten Fähigkeit, Testosteronkonzentrationen
beinahe auf Kastrationsspiegel zu reduzieren.
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Eine
Anzahl von unterschiedlichen Mechanismen können in die Reduktion von Gonadotropin
und Androgenspiegeln, die mit GnRH Agonisten assoziiert ist, involviert
sein. Es wurde postuliert, daß die
kontinuierliche Therapie mit GnRH Agonsiten zu einer Verminderung
in der Anzahl von Hirnanhangdrüsen
GnRH und/oder Hoden LH-Rezeptoren führt, was zu einer Desensibilisierung
der Hirnanhangdrüse
bzw./oder der Hoden führt.
Es wurde auch vorgeschlagen, daß LH
Moleküle,
die als Ergebnis einer GnRH Agonisten-Stimulierung freigesetzt wurden,
eine veränderte
biologische Aktivität
haben. Jedoch wurde keine Theorie universell aktzeptiert.
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Es
besteht deshalb ein Bedürfnis
nach einer Therapie, die in der Lage ist Gonadotropin und/oder Androgenspiegel
für verlängerte Zeiträume zu erhöhen, welche
relativ leicht zugeführt
werden kann.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt Verfahren bereit zur Verbesserung oder
Erhöhung
der Produktion, oder anderweitig zur Erhöhung der Spiegel von endogenen
Gonadotropinen und/oder Androgenen. Das Verfahren umfasst die Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge eines GnRH-Agonisten an einen
Patienten, der eine solche Therapie benötigt, um dabei die Spiegel
von beispielsweise Follikel-stimulierendem Hormon (FSH), luteinisierendem
Hormon (LH), und Testosteron zu erhöhen. Jeder geeignete Verabreichungsweg
kann verwendet werden.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Wie
zuvor erwähnt,
wurden GnRH-Agonisten in der Geschichte therapeutisch verwendet,
um sogenannte Geschlechtshormon-Konzentrationen,
wie zum Beispiel LH, FSH und Testosteron zu vermindern. Es wurde
nun herausgefunden, dass, durch eine geeignete Dosierung, GnRH-Agonisten
verwendet werden können,
um Geschlechtshormon-Spiegel zu erhöhen oder zu verstärken. Somit
werden Therapien bereitgestellt für Krankheiten, die mit Mangelzuständen in
Gonadotropin, Androgen, oder einer Kombination aus beiden assoziiert
sind.
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Verfahren
zur Verbesserung von Gonadotropin-Spiegeln, Androgenen-Spiegeln,
oder beiden, umfassen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen
Menge eines GnRH-Agonisten an einen Patienten, der eine solche Therapie
benötigt.
Krankheiten, die für
eine solche Therapie geeignet sind, sind Hypogonadismus in alternden
Männern,
Kryptochidismus, männliche
Unfruchtbarkeit, Amenorrhoe und weibliche Unfruchtbarkeit, ebenso
wie verminderte Libido, insbesondere in männlichen Patienten. Zusätzlich können die
Verfahren hierin verwendet werden, um existierende Therapien zu
verbessern. Zum Beispiel wird die sexuelle Dysfunktion, wie zum
Beispiel erektile Dysfunktion, derzeit mit Phosphodiesterase-Hemmern
und Dopamin-Agonisten behandelt,
welche physiologische Aspekte der Krankheit lindern. Jedoch wurde
herausgefunden, dass sexuelle Dysfunktion ebenfalls eine psychologische
Komponente hat. Desweiteren haben erhöhte Testosteron-Spiegel einen
Einfluss auf die psychologische Komponente der sexuellen Dysfunktion.
Somit würden
die hierin bereitgestellten Verfahren die existierende Therapie
für sexuelle
Dysfunktion fördern.
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Eine „therapeutisch
wirksame Menge",
wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge eines GnRH-Agonisten,
die einem Patienten in einer Häufigkeit
gegeben wird, die die Spiegel von LH, FSH, oder Testosteron in einem
Patienten erhöht,
ohne die normalen Spiegel dieser Hormone in dem Patienten, der eine
solche Therapie erhält,
zu vermindern. Die spezifische therapeutisch wirksame Menge für irgendeinen
speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der
behandelten Krankheit; der Schwere der Krankheit; der Aktivität der spezifischen
verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung;
dem Alter, Körpergewicht,
der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Ernährung des
Patienten; der Verabreichungszeit; dem Verabreichungsweg; der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung;
den Arzneistoffen, die in Kombination oder gleichzeitig mit der
spezifischen verwendeten Verbindung verwendet werden; und anderen
Faktoren, die denjenigen mit durchschnittlichem Können im
medizinischen Fachgebiet bekannt sind. Zum Beispiel liegt es wohl
innerhalb des Könnens
im Fachgebiet, die Dosierungen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen,
die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt
zu erreichen, und die Dosierung nach und nach zu erhöhen, bis
der gewünschte
Effekt erreicht ist. Die Spiegel der Hormone, deren Konzentrationen
erhöht werden
sollen, werden auch leicht gemessen unter Verwendung von kommerziell
erhältlichen
diagnostischen Assays, welche verwendet werden können, um einen Basislinien-Hormonspiegel zu
erstellen, einen Anstieg im Hormonspiegel über die Basislinie und eine
Verminderung im Hormonspiegel unter die Basislinie. Diese Parameter
können
verwendet werden, um einen speziellen Patienten geeignet zu dosieren,
so dass ein Patient den gewünschten
Effekt erhält.
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Von
einem gepulsten Dosierregime eines GnRH-Agonisten wurde herausgefunden,
dass es Geschlechtshormon-Spiegel erhöht ohne eine Verminderung in
den Geschlechtshormon-Spiegeln durchzumachen, wie es in typischen
GnRH-Dosierregimes gesehen wird. Insbesondere ist eine „gepulste
Dosierung" eine,
wo es einen Zeitraum der GnRH-Verabreichung gibt, und einen Zeitraum
zwischen dem nächsten
Verabreichungs-Zeitraum, in ausreichender Zeit, um es einem Patienten
zu erlauben, den GnRH-Agonisten aus seinem Körper auszureinigen. In einem
typischen Verabreichungs-Zeitraum
werden zwischen einer und vier Dosierungen eines GnRH-Agonisten an den
Patienten bereitgestellt. Am typischsten werden eine bis zwei Dosierungen
des GnRH-Agonisten in einem Verabreichungs-Zeitraum bereitgestellt.
Der Zeitraum zwischen einzelnen Dosierungen in einem Verabreichungs-Zeitraum
kann zwischen einer Stunde und acht Stunden sein, typischer zwischen
einer Stunde und vier Stunden. Typischerweise bleibt GnRH im Menschen
für ungefähr 48 Stunden.
Dementsprechend ist der Zeitraum zwischen Verabreichungs-Zeiträumen vorzugsweise
zwischen 36 Stunden und 60 Stunden, abhängig von der einzelnen Person.
Zusätzlich
kann der Verlauf der Therapie so lange sein, wie ein Patient einen
Anstieg in den Geschlechtshormon-Spiegeln benötigt. Typischerweise wird eine
solche Therapie für
mehr als eine Woche sein, vorzugsweise zwei oder mehr Wochen und
am bevorzugtesten einen Monat. Die Dosierspiegel für den GnRH-Agonisten können zwischen
5 mcg und 1500 mcg durch einen parenteralen Verabreichungsweg sein,
zwischen 500 mcg und 15 mg durch einen sublingualen Verabreichungsweg
und 125 mcg und 3,75 mg durch einen Inhalations-Verabreichungsweg.
Solche Dosierungen werden vorzugsweise zweimal am Tag jeden anderen
Tag bereitgestellt, wobei die Dosierungen an einem speziellen Tag
zwischen einer Stunde und acht Stunden auseinander liegen.
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GnRH-Agonisten
sind wohl bekannt und schließen
ein, sind aber nicht beschränkt
auf Leuprolidacetat, Buserelin, Naferelin, Deslorein, Histerelin,
Goserelin, Cetrorelix. Die GnRH-Agonisten können in einer Vielzahl von
wohl bekannten Formulierungen vorliegen und sie können unter
Verwendung von jeder aus einer Vielzahl von wohl bekannten Verabreichungs-Verfahren
verabreicht werden. Somit können
die GnRH-Agonisten zum Beispiel Teil einer flüssigen, Gel-förmigen,
festen, Pulver-, oder Suspensionstyp-Formulierung sein, welche durch Injektion,
Inhalation, transdermal, oral oder dergleichen verabreicht werden
kann. Vorzugsweise werden die GnRH-Agonisten in einer „nicht
invasiven" Art und
Weise verabreicht (d.h. ohne Stechen des Patienten, wie zum Beispiel,
wenn Arzneistoffe durch Injektion verabreicht werden). Somit sind
nicht injizierbare Formulierungen bevorzugt und inhalierte Formulierungen
sind insbesondere bevorzugt.
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Die
GnRH-Agonisten können
in pharmazeutische Zusammensetzungen eingeschlossen sein, welche nicht
toxische physiologisch tolerierbare oder verträgliche Träger, Hilfsstoffe oder Vehikel
umfassen, die hierin kollektiv als Verdünnungsmittel bezeichnet werden.
Verträgliche
Hilfsstoffe schließen
Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren und Dispensiermittel
ein; verträgliche
Träger
schließen
Lösungsmittel, Bulk-Bildner
und Füllstoffe
ein; und verträgliche
Vehikel schließen
Wasser, Elixiere, Sirupe, Hydroalkohole, Schleime, Öle, Glycolether
und Derivate davon ein. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen
kann auch wünschenswert
sein in einer Formulierung eines GnRH-Agonisten und kann sichergestellt
werden durch verschiedene antibakterielle und antifungale Wirkstoffe,
zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und
dergleichen. Es kann auch wünschenswert
sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, zum Beispiel Zucker und
Natriumchlorid, unter anderem.
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In
Fällen,
wo der GnRH-Agonist in eine Suspension eingeschlossen ist, kann
die Formulierung Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte
Isostearyl-Alkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline
Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth,
oder Mischungen aus diesen Substanzen, unter anderen.
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Nützliche
intranasale Formulierungen eines GnRH-Agonisten können Stabilisatoren
und Oberflächen-aktive
Stoffe enthalten. Unter den pharmazeutisch verträglichen Oberflächen-aktiven
Stoffen sind Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate, wie zum Beispiel
Polyoxyethylen-glycerol-triricinoleat, auch bekannt als Polyoxyl
35 Kastoröl
(CREMOPHOR EL), oder Poloxyl 40 hydriertes Kastoröl (CREMOPHOR
PH40), beide erhältlich
von BASF Corp.; mono-Fettsäureester
von Polyoxyethylen (20) Sorbitan, wie zum Beispiel Polyoxyethylen (20)
Sorbitanmonolaurat (TWEEN 80), Polyoxyethylenmonostearat (TWEEN
60), Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonopalmitat (TWEEN 40), oder Polyoxyethylen
(20) Sorbitanmonolaurat (TWEEN 20) (alle erhältlich von ICI Surfactants
of Wilmington, DE); Polyglycerylester, wie zum Beispiel Polyglyceryloleat;
und Polyoxy-ethyliertes Kernöl
(LABRAFIL, erhältlich
von Gattefosse Corp.). Vorzugsweise wird der Oberflächen-aktive
Stoff zwischen ungefähr
0,01 Gewichtsprozent und 10 Gewichtsprozent der pharmazeutischen
Zusammensetzung vorliegen.
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Unter
den pharmazeutisch nützlichen
Stabilisatoren sind Antioxidantien, wie zum Beispiel Natriumsulfit,
Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Natriumformaldehydsulfoxylat,
Schwefeldioxid, Ascorbinsäure,
Isoascorbinsäure,
Thioglycerol, Thioglycolsäure,
Cysteinhydrochlorid, Acetylcystein, Ascorbylpalmitat, Hydrochinon,
Propylgallat, Nordihydroguaiaretsäure, butyliertes Hydroxytoluen,
butyliertes Hydroxyanisol, Alpha-Tocopherol und Lecithin. Vorzugsweise
wird der Stabilisator zwischen ungefähr 0,01 Gewichtsprozent und
5 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.
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Suspensionen
können
auch gelatisierende Wirkstoffe einschließen, wie zum Beispiel Ethylendiamintetraessigsäure, ihre
Derivate und Salze davon, Dihydroxyethylglycin, Zitronensäure und
Weinsäure,
unter anderem. Zusätzlich
kann eine geeignete Fluidität
einer Suspension aufrechterhalten werden, zum Beispiel durch die
Verwendung von Beschichtungs-Materialien, wie zum Beispiel Lecithin,
durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Partikelgröße in dem
Fall von Dispersionen, und durch die Verwendung von Oberflächen-aktiven Stoffen,
wie zum Beispiel denjenigen, die zuvor erwähnt wurden.
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Feste
Dosierformen für
die orale Verabreichung schließen
Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen
festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem
inerten, pharmazeutisch verträglichen
Bindemittel oder Träger
gemischt werden, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dicalziumphosphat
und/oder (a) Füllstoffen
oder Streckmitteln, wie zum Beispiel Stärken, Laktose, Saccharose,
Glucose, Mannitol und Kieselsäure;
(b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate,
Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; (c)
Feuchthaltemitteln, wie zum Beispiel Glycerol, (d) Zerfallsmitteln,
wie zum Beispiel Agar-Agar,
Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapioca-Stärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und
Natriumcarbonat; (e) Lösungsverzögerungsmitteln,
wie zum Beispiel Paraffin; (f) Absorptionsbeschleunigern, wie zum
Beispiel quaternären
Ammonium-Verbindungen; (g) Befeuchtungsmitteln, wie zum Beispiel
Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; (h) Absorbentien, wie zum
Beispiel Kaolin und Bentonitton; und (i) Schmiermitteln, wie zum
Beispiel Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen,
Natriumlaurylsulfat und Mischungen daraus. In dem Fall von Kapseln,
Tabletten und Pillen, kann die Dosierform auch Puffersubstanzen
umfassen.
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Feste
Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs können
auch als Füllstoffe
in weichen und hart gefüllten
Gelatine-Kapseln verwendet werden, unter Verwendung von solchen
Bindemitteln wie Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtigen
Polyethylenglykolen und dergleichen.
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Die
festen Dosierformen von Tabletten, Kapseln, Pillen und Granulaten
können
hergestellt werden mit Beschichtungen und Hüllen, wie zum Beispiel einer
Magensaft-resistenten Beschichtung und anderen Beschichtungen, die
im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind.
Sie können
wahlweise trübende
Stoffe enthalten und können
auch derart zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoff (die
aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise in einem bestimmten
Teil des Intestinaltrakts freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art
und Weise. Beispiele für
einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere
Substanzen und Wachse ein.
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Flüssige Dosierformen
für die
orale Verabreichung schließen
pharmazeutisch verträgliche
Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen
können
die flüssigen
Dosierformen inerte Verdünnungsmittel
enthalten, die üblicherweise
im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere
Lösungsmittel,
Lösungsvermittler
und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol,
Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol,
1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-,
Erdnuss-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Castor- und Sesamöl), Glycerol,
Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan
und Mischungen daraus.
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BEISPIELE
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Beispiel 1
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Die
Ziele dieser Studie waren, die Pharmakokinetiken, das Sicherheitsprofil
und die hormonelle Reaktion von fixiertem (5 mg q.d., 5 mg b.i.d.
und 10 mg q.d.) oralem Leuprolidacetat zu bewerten, verabreicht
für 28
Tage an gesunde männliche
Freiwillige. Dies war eine Phase 1, Einzelzentrum, fixierte Dosis
offene markierte Studie, worin drei Dosen von oralem Leuprolidacetat
an 60 gesunde männliche
Freiwillige für
28 Tage verabreicht wurden. Zwanzig Personen wurden jeder Dosierungsgruppe
zugeordnet. Die Dosierungsgruppen wurden nacheinander dosiert, beginnend
mit 5 mg q.d. Gruppe (Gruppe A). Die Dosierung für die 5 mg b.i.d. Gruppe (Gruppe
B) begann zwei Wochen nach dem Beginn der Gruppe A und die Dosierung
für die
10 mg q.d. Gruppe (Gruppe C) begann zwei Wochen nach dem Beginn
der 5 mg b.i.d. Gruppe. Die Formulierung, die für die Dosierung der Patienten
verwendet wurde, bestand aus Wasser, Etahnol, Ölsäure, Leuprolidacetat 5 mg/ml und
TWEEN 80. Die endgültige
zu dosierende Formulierung wurde bei der Forschungsstelle durch
einen Apotheker hergestellt. Für
alle Messungen wurde der endgültige
Wert, der vor dem Beginn der Studien-Arzneistoff-Verabreichung erhalten wurde, als der
Basislinienwert für
diese Variable verwendet. Wenn geeignet, wurden nur Vor-Dosis (vor
der Morgen-Dosis für
die Leuprolidacetat 5 mg b.i.d. Gruppe) Hormonwerte verwendet. Die
beobachteten Plasma-Testosteron-Spiegel
während
der ersten zehn Tage der Studie sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Testosteron-Spiegel ng/dL
| Leuprolid-acetat-Dosis | Basis-linie | Tag
2 | Tag
3 | Tag
4 | Tag
5 | Tag
6 | Tag
7 | Tag
8 | Tag
9 | Tag
10 |
| Gruppe
A | 453
25 | 452
45 | 406
25 | 384
70 | 430
55 | 434
55 | 413
75 | 405
85 | 358
8 | 369
80 |
| Gruppe
B | 485
00 | 563
5 | 541
35 | 527
40 | 502
85 | 493
25 | 484
75 | 449
10 | 427
65 | 428
95 |
| Gruppe
C | 458
85 | 495
85 | 501
00 | 492
20 | 463
90 | 412
65 | 435
50 | 409
00 | 428
05 | 405
95 |
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Die
Testosteron-Spiegel für
Gruppe B waren höher
als die Basislinie bis zum Tag 7 der Studie. Die Testosteron-Spiegel
für Gruppe
C waren höher
als die Basislinie bis zu Tag 6 der Studie. Wenn Leuprolidacetat, verabreicht
bei einer Dosis von 5 mg q.d. (Gruppe A) die Spiegel von Testosteron
nicht über
die Basislinie anhob, führte
die 5 mg b.i.d. (Gruppe B) Verabreichung zu einer signifikanteren
Erhöhung
von Plasma-Testosteron im Vergleich zu 10 mg q.d. Dosis (Gruppe
C). In Gruppen B und C senkten sich die Testosteron-Spiegel unter
die Basislinie von Tag 7 und Tag 6 an.
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Dies
war wahrscheinlich begründet
in der erschöpften
Hirnanhangdrüsen-Reaktion
nach mehrfachen Stimuli.
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Beispiel 2
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Zwei
Beispiele für
die Leuprolidacetat-Formulierung für die sublinguale Verabreichung
sind hier bereitgestellt. Tabelle 2
| Alkohol,
dehydriert, USP, 200 Proof | 80
% v/v | 57,00% |
| Hydroxypropylzellulose,
NF | 2,50%
m/v | 2,50%
m/v |
| Benzoesäure, USP | 10%
m/v | 10%
m/v |
| Leuprolidacetat | 45
mg pro ml | 45
mg pro ml |
| Öl, Pfefferminz,
NF | | 2,00% |
| Stickstoff,
NF | Q.S. | Q.S. |
| Wasser,
gereinigt, USP destilliert | Q.S. | Q.S. |
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Füge die geeignete
Menge an Stickstoff-gesättigtem
gereinigtem Wasser zu einem sauberen, trocken tarierten und geeignet
großen
Gefäß hinzu.
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Füge den Alkohol
zu dem gereinigten Wasser unter Mischen hinzu.
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Füge die Hydroxypropylcellulose
zu dem Wasser/Alkohol hinzu unter Mischen bis zur Auflösung.
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Füge die Benzoesäure hinzu
unter Mischen bis zur Auflösung.
Füge Pfefferminzöl hinzu,
wenn es in die Formulierung eingeschlossen ist, und mische gut.
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Füge vorsichtig
das Leuprolidacetat hinzu während
langsam gemischt wird bis zur Auflösung.
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Füge Stickstoff-gesättigtes
gereinigtes Wasser hinzu, um das Endvolumen auszumachen.
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Beispiel 3
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Eine
Studie wurde durchgeführt,
um die Bioverfügbarkeit
von Leuprolidacetat zu bestimmen, wenn es durch den sublingualen
Weg verabreicht wurde. Die Studie wurde in 15 gesunden Frauen nach
der Menopause oder operativ sterilisierten weiblichen Freiwilligen
durchgeführt.
Diese Studie wurde gemäß einem
Einzeldosis, gefasteten, vier Perioden, offen-markierten, randomisierten
Design durchgeführt.
Jeder Patient erhielt eine einzelne sublinguale Dosis von Leuprolidacetat:
1 1,25 mg, 2,25 mg, 4,5 mg oder eine 1 mg subkutane Dosis. Formulierung
A, beschrieben in Beispiel 2, wurde für alle die Leuprolidacetatsublingualen
Dosen verwendet. Lupron-Injektion (TAP Pharmaceuticals Inc., Lake
Forest, IL), enthaltend 1 mg Leuprolidacetat, Natriumchlorid für die Tonizitäts-Einstellung
und 1,8 mg Benzylalkohol als Konservierungsstoff, wurde für die subkutane
Dosis in allen Patienten verwendet. Fünf-ml Plasma-Proben wurden gesammelt
durch Venipunktion vor der Studie und in geeigneten Zeitintervallen
nach der Dosierung. Plasma-Leuprolidacetat-Konzentrations–Daten wurden
tabellarisch erfasst und die beschreibenden Statistiken wurden berechnet.
Ungefähr
1% der verabreichten sublingualen Dosis wurde absorbiert, verglichen
mit der subkutanen Referenz nach der Angleichung auf die unterschiedlichen
Dosierungen.
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Beispiel 4
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Eine
Studie wurde durchgeführt,
um das Ausmaß der
Absorption nach Inhalations-Verabreichung von Leuprolidacetat in
drei Aerosol-Formulierungen zu bestimmen, einer 10 mg/ml Lösung, einer
10 mg/ml Suspension und einer 20 mg/ml Suspension. Das Ausmaß der Absorption,
das mit jeder Aerosol-Formulierung erhalten wurde, wurde mit der
Absorption verglichen, die nach intravenöser Verabreichung einer 1 mg
Dosis erhalten wurde. Die Studie war eine offen-markierte, Einzeldosis,
randomisierte, vier Perioden Überkreuz-Studie, die
24 normale erwachsene männliche
Freiwillige involvierte. Die Personen wurden zufällig in vier Gruppen zugeordnet,
von denen jede eine unterschiedliche Regime-Sequenz Behandlung erhielt.
Am Ende der Studie erhielt jede Person jede der vier unterschiedlichen
Regimes von Leuprolidacetat. Tabelle 3
| Gruppe | Periode
1 | Periode
2 | Periode
3 | Periode
4 |
| 1 | A | B | C | D |
| 2 | B | D | A | C |
| 3 | C | A | D | B |
| 4 | D | C | B | A |
- A = 1 mg Leuprolidacetat-Inhalation (Lösung) Aerosol
- B = 1 mg Leuprolidacetat-Inhalation (Suspension) Aerosol
- C = 2 mg Leuprolidacetat-Inhalation (Suspension) Aerosol
- D = 1 mg Leuprolidacetat-iv-Injektion
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Für jede Dosierungs-Periode
wurden Blutproben unmittelbar vor der Dosierung und in spezifizierten Intervallen über 24 Stunden
nach Dosierung genommen. Das Plasma wurde aus diesen Proben herausgetrennt,
in Röhrchen
markiert und gefroren. Am Ende der Studie wurden die Plasma-Leuprolidacetat-Spiegel bestimmt
durch Radioimmuno-Assay. Die absoluten Bioverfügbarkeiten für die Inhalations-Aerosol-Dosierformen
waren ungefähr:
4%, 18% und 14% für
die 1 mg Lösung,
1 mg Suspension bzw. 2 mg Suspension.