DE69404675T2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur intranasalen verabreichung von hydroxocobalamin - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzung zur intranasalen verabreichung von hydroxocobalaminInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung für intranasale Verabreichung von Hydroxocobalamin, eine Substanz aus der Vitamin B12-Familie.
- Vitamin B12 ist zuerst im Jahre 1948 isoliert worden und ist seit dieser Zeit in breitem Umfang in therapeutisch wirksamen Arzneimitteln bei der Behandlung perniziöser Anämie und anderer Störungen mit Vitamin B12-Mangel verwendet worden. Diese Erkrankungen werden hauptsächlich bewirkt durch eine unzureichende Absorption von Vitamin B12 aus dem Magen-Darm-Trakt.
- Vitamin B12 tritt im menschlichen Körper als Methylcobalamin, Adenosylcobalamin, Hydroxocobalamin und Cyanocobalamin auf. Nur Cyanocobalamin und Hydroxocobalamin werden bei der Behandlung von Patienten verwendet.
- Orale, sublinguale sowie nasale Verabreichung von Vitamin B12 schienen unwirksame Behandlungen zu sein, und daher ist die Verabreichung durch intramuskuläre Injektion bisher die einzhge befriedigende und medizinisch anerkannte Therapie. Intramuskuläre Injektionen von Vitamin B12 haben jedoch viele Nachteile, insbesondere weil dieser Wirkstoff oft älteren Menschen verabreicht wird. Solche Menschen haben verringerte Muskelmasse oder sind atroph, so daß wiederholte Injektionen unangenehm und schmerzvoll sind und auch Besuche des Arztes erfordern. Erhaltungstherapie mit Vitamin B12 bedeutet mindestens monatliche Injektion und muß lebenslänglich fortgesetzt werden.
- Schon im Jahre 1953 veröffentlichten Monto et al (Am. J. Med. Sci., 1953, Vol 225, Seiten 113-119) eine Studie, die einen alternativen Weg zur Verabreichung von Vitamin B12 betraf, d.h. nasale Inhalation, die auf die Abscheidung von therapeutisch wirksamem Material in den Lungen abzielte. Cyanocobalamin in Lactose-Pulver und in physiologischen Kochsalzlösungen, die 15 bis 200 µg kristallines cyanocobalamin pro ml enthielten, wurden für nasale Inhalation verwendet. Die Ergebnisse dieser Erforschung der Verabreichung von Vitamin B12 durch Inhalation wurde als ermutigend, aber nur vorläufige Beobachtungen im Hinblick auf die Effizienz der Behandlung von perniziöser Anämie durch Inhalation von kristallinem Cyanocobalamm darstellend beschrieben. Die Veröffentlichung erwähnte, daß intranasale B12-Tropfen und -Staub, als Verabreichungswege, zu jener Zeit ebenfalls unter Erforschung waren.
- Israels und Shubert (The Lancet. Feb. 13, 1954, Seiten 341- 343) betonten den Nachteil, keine Alternative für die intramuskuläre Verabreichung von Vitamin B12 zu haben, und veröffentlichten einige Experimente, die einige der Ergebnisse von Monto et al (1953) unterstützten, d.h. Vitamin B12 scheint therapeutisch wirksam zu sein, wenn es durch Inhalation als ein Pulver verabreicht wird.
- Im Jahre 1954 veröffentlichten Monto et al weitere Experimente, mit nasaler Inhalation und Installation von kristallinem Vitamin B12 (Arch. of Int. Med. 93, 1954, Seiten 219-230). Sie berichteten über eine gute hämopoetische Wirkung nach nasaler Verabreichung von Cyanocobalamin in Lactose-Pulver oder in einer Dosis von 100 µg pro ml in einer Salzlösung. Obgleich die Therapie als nicht nur wirksam, sondern sicher und wirtschaftlich charakterisiert wurde, gab es keine Fortsetzung oder irgendeine tatsächliche medizinische Verwendung der Therapie in den folgenden Jahrzehnten. Da das dringende Bedürfnis nach einem alternativen Verabreichungsweg fortbestand zu existieren, waren die Schlußfolgerungen in den Veröffentlichungen offensichtlich zu optimistisch.
- Andere Vorschläge für intranasale Verabreichung von Vitamin B12 sind beschrieben in PCT/US 86/00665 und PCT/US 86/00793. Beide Vorschläge beruhen auf der Annahme, daß frühere Experimente, wegen der Tatsache versagt hatten, daß das verabreichte Cyanocobalamin, in einer Lösung oder einem Pulver, nicht in der Nasenhöhle blieb, sondern durch die Nase hindurchging bis zum Rachen oder den Lungen. Um dieses Problem zu lösen, schlagen beide Patentanmeldungen vor, daß die nasale Formulierung für eine viel längere Zeit in der Nasenhöhle verbleiben sollte. Um diese längere Verweilzeit zu erreichen, wird die Formulierung in Form eines Aerosols (PCT/US/86/00665) verabreicht, oder die Formulierung sollte eine erhöhte Viskosität besitzen, über 2500 cP (PCT/üS/86/00793) . Dieses sollte eine konsistente, kontinuierliche und gleichförmige Absorption von Vitamin B12 ergeben. Eine Konzentration von 0,05 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, ist als typische Konzentrationen von Vitamin B12 in den Zusammensetzungen beider Patentanmeldungen beschrieben.
- Umfangreiche Forschungen sind vom Anmelder zum Mechanismus der nasalen Absorption von Hydroxocobalamin und Cyanocobalamin durch das Nasenepithel durchgeführt worden. Zu diesem Zweck wurden beide Substanzen menschlichen Freiwilligen in isotonen wäßrigen Lösungen nasal verabreicht. Die Forschungen haben zu einem neuen Einblick in den zugrundeliegenden Mechanismus der nasalen Absorption von Vitamin B12 geführt.
- Für die nasale Absorption von Vitamin B12 sind die längere nasale Verweilzeit der Formulierung oder die Menge oder das Volumen der Formulierung von keiner oder geringer Bedeutung. Das Ausmaß der nasalen Absorption von Vitamin B12 wird größtenteils und hauptsächlich nur durch die Konzentration von Vitamin B12 in der nasalen Formulierung bestimmt.
- Eine hohe und effiziente intranasale Absorption von Vitamin B12 ist für medizinische Therapie vorteilhaft und kann nur durch Verwendung von Hydroxocobalamin erreicht werden, das eine signifikant höhere Löslichkeit in Wasser zeigt als Cyanocobalamin. Nur mit Hydroxocobalamin kann eine überlegene nasale Zusammensetzung in einem wäßrigen Medium mit bei weitem der höchsten Konzentration von Vitamin B12 und folglich einei viel effizienteren nasalen Absorption von Vitamin B12 hergestellt werden. Solch eine nasale Formulierung kann weniger häufig von Patienten genommen werden, was die Therapie viel einfacher und preiswerter macht.
- Die folgenden Experimente wurden mit 6 gesunden menschlichen Freiwilligen durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit, die das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Absorption bedeutet, eines nasal verabreichten Vitamins B12 festzustellen. Für die Studie wurden nur Nichtraucher ausgewählt, weil bei Rauchern Serumspiegel von Vitamin B12 gefunden werden können, die von Normaispiegeln abweichen. Serumspiegel wurden durch Radioimmuntest gemessen und in pMol/1 ausgedrückt.
- Die Ergebnisse des ersten Experimentes sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Vitamin-B12-Serumkonzentration bei 6 Freiwilligen nach nasaler Verabreichung von Hydroxocobalamin in einer isotonen wäßrigen Lösung.
- Das Experiment, wie beschrieben in Tabelle 1, wurde mit nasaler Verabreichung von 500 µg cyanocobalamin wiederholt. Die Formulierungen wurden auch als Aerosol und mit Formulierungen getestet, die Verdickungsmittel, wie Methylcellulose 400 mPas 1-2% und Hydroxypropylmethylcellulose 4000 mPas 1%, enthielten. Keine der Formulierungen gab ein Ergebnis, das signifikant verschieden war von den Ergebnissen, wie sie in Tabelle 1 aufgelistet sind.
- Aus diesen Experimenten haben wir die Schlußfolgerung gezogen, daß
- - die Absorption von Hydroxocobalamin und Cyanocobalamin in der menschlichen Nase zwischen 0-60 Minuten nach nasaler Verabreichung stattfindet und der maximale Serumspiegel (Cmax) zwischen 30-60 Minuten (Tmax) erreicht wird; und daß
- - die nasale Verabreichung der Formulierungen wie Aerosol, wie beschrieben in PCT/U586/00665, oder die Formulierung, die Verdickungsmittel enthält, wie beschrieben in PCT/US 86/00793, nicht oder nicht signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaß der nasalen Absorption von Vitamin B12 beeinflußt oder modifiziert.
- Weitergeführte Forschungen wurden zum tatsächlichen Mechanismus der nasalen Absorption von cyanocobalamin und Hydroxocobalamin durchgeführt.
- Die folgenden überraschenden Ergebnisse wurden gewonnen und die folgenden Schlußfolgerungen wurden gezogen:
- - Das Ausmaß der nasalen Absorption von Vitamin B12 wird hauptsächlich bestimmt durch das Niveau der Konzentration von Vitamin B12 in löslichgemachter Form, die auf die Nasenschleimhaut aufgebracht wird.
- - Die wirksamsten Konzentrationen von Vitamin B12 in den Formulierungen für nasale Verabreichungen liegen höher als 1%. Die maximale Konzentration, die mit Cyanocobalamin erreicht werden kann, beträgt etwa 1%. Konzentrationen über 1% können nur mit Hydroxocobalamin erreicht werden, wegen seiner guten Löslichkeit in Wasser. Die Löslichkeit von Hydroxocobalamin-Substanzen kann so hoch liegen wie 10%, was bedeutet, daß bis zu etwa 10-mal mehr Vitamin B12 pro Volumeneinheit nasal verabreicht und anschließend absorbiert werden können, wenn Hydroxocobalamin verwendet wird.
- Dieser überraschende Befund ist veranschaulicht in Tabelle 2, welche die nasale Absorption von Hydroxocobalamin bei 6 Freiwilligen zeigt, nach nasaler Verabreichung von Hydroxocobalamin in einer Konzentration von 2%, was eine viel höhere Konzentration ist, als maximal mit Cyanocobalamin möglich. Aus den Ergebnissen wird deutlich, daß die Absorptionseffizienz mit der steigenden Konzentration in einer nasalen Formulierung ansteigt. In Figur 1 werden die Ergebnisse aus Tabelle 1 und Tabelle 2 veranschaulicht. Die leeren Kreise stellen die mittleren Serumspiegel von Hydroxocobalamin 0,5% (500 µg/100 µl) und die gefüllten Kreise von Hydroxocobalamin 2% (1500 µg/75 µl) dar. Die vertikalen Balken stellen die Standardabweichung dar.
- Der Anstieg in Cmax nach nasaler Verabreichung von 2% Hydroxocobalamin ist um ein Mehrfaches höher als nach Verabreichung der 0,5% Konzentration. Die Konzentration von Hydroxocobalamin scheint von entscheidender Bedeutung für eine effiziente nasale Absorption zu sein. Eine überlegene nasale Absorption von Vitamin B12 in der Therapie kann daher nur durch Verabreichung einer Formulierung erreicht werden, die eine hohe Konzentration von Hydroxocobalamin enthält. Tabelle 2. Vitamin-B12-Serumkonzentration bei 6 Freiwilligen nach nasaler Verabreichung von Hydroxocobalamin in einer isotonen wäßrigen Lösung.
- Gemäß der Erfindung ist die Konzentration von Hydroxocobalamin in der nasalen Formulierung höher als 1%, vorzugsweise höher als 1,2%. Die maximale Löslichkeit von Hydroxocobalamin beträgt etwa 10%, was etwa lox höher ist, als mit Cyanocobalamin erreicht werden kann.
- Nasale Verabreichung der erfundenen Zusammensetzung kann gemäß irgendeinem Verfahren stattfinden, das aus der pharmazeutischen Literatur bekannt ist. Es ist auch möglich, Kapseln, Tampons oder Schwämme zu verwenden, die die nasale Hydroxocobalamin-Zusammensetzung enthalten.
- Gemäß der Erfindung enthält die nasale pharmazeutische Zusammensetzung Hydroxocobalamin in einem wäßrigen Medium und die Gesamtzusammensetzung besitzt eine niedrige Viskosität, niedriger als 1000 cP, vorzugsweise unter 100 cP.
- Die Zusammensetzung kann auch eine Anzahl von Hilfsstoffen und Zusatzstoffen enthalten, von denen aus der pharmazeutischen Literatur bekannt ist, daß sie zu nasalen Formulierungen zugesetzt werden, wie etwa Konservierungsstoffe, Mittel zur Einstellung des phs oder der Osmolarität, Tenside, Komplexierungsmittel, Stabilisatoren und Löslichmacher.
- Hydroxocobalamin in pharmazeutischen Formulierungen kann Hydroxocobalamin, Hydroxocobalamin-HCl, -Sulfat, -Acetat oder ein anderes wasserlösliches und pharmazeutisch annehmbares Hydroxocobalamin-Salz sein. In Wasser tritt Hydroxocobalamin im Gleichgewicht mit Aquocobalamin auf. In pharmazeutischen Zusammensetzungen sollte die Qualität des Hydroxocobalamins den Erfordernissen einer Pharmacopoeia entsprechen. In den Experimenten, die in Tabelle 1 und 2 dargestellt sind, ist Hydroxocobalamin gemäß den Anforderungen der British Pharmacopoeia 1988 verwendet worden.
Claims (7)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur nasalen
Verabreichung, die Hydroxocobalamin und/oder Hydroxocobalamin-
Hydrochlorid und/oder Hydroxocobalamin-Sulfat und/oder
Hydroxocobalamin-Acetat und/oder ein anderes
wasserlösliches und pharmazeutisch annehmbares Hydroxocobalamin-Salz
enthält, gelöst in einer wäßrigen Lösung in einer
Konzentration über 1 Gew.-% und mit einer Viskosität von
weniger als 1000 cP.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Konzentration von
Hydroxocobalamin in der Zusammensetzung zwischen 1,1 und 10 Gew.%
liegt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie auch
einen Konservierungsstoff und/oder ein Mittel zur
Einstellung des phs und/oder ein Mittel zur Einstellung der
Osmolarität und/oder ein Tensid und/oder einen
Chelatbildner und/oder ein Stabilisierungsmittel und/oder einen
Löslichmacher enthält.
4. Vorrichtung oder Abgabevorrichtung für nasale
Verabreichung, welche die pharmazeutische Zusammensetzung nach
einem der vorangehenden Ansprüche enthält.
5. Kapsel oder Einheitsdosis-Ampulle für nasale
Verabreichung, die eine pharmazeutische Zusammensetzung nach
einem der vorangehenden Ansprüche enthält.
6. Nasaler Tampon oder nasaler Schwamm oder eine ähnliche
Vorrichtung, der (die) die pharmazeutische
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche enthält.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung von Vitamin B12 bei
Menschen nach einem der Ansprüche 1-3 oder einer
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 4-6, welches den Schritt
umfaßt, daß Hydroxocobalamin und/oder Hydroxocobalamin-
Sulfat und/oder Hydroxocobalamin-Acetat und/oder ein
anderes wasserlösliches pharmazeutisch annehmbares
Hydroxocobalamin-Salz in einer Konzentration über 1 Gew.-% und
mit einer Viskosität von weniger als 1000 cP gelöst wird.
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