CH668186A5

CH668186A5 - Nasal verabreichbare pharmazeutische zusammensetzung.

Info

Publication number: CH668186A5
Application number: CH3314/85A
Authority: CH
Inventors: Jean-Rene Kiechel; Francoise-Mispelter Acezat; Danielle Plas
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1984-08-10
Filing date: 1985-07-31
Publication date: 1988-12-15
Also published as: GB8519847D0; GB2162745A; AT388670B; ATA233485A; IT8548428A0; GB8810747D0; DE3527587A1; JPS6147415A; FR2568773A1; BE903029A; GB2203044A; FR2568773B1; IT1200099B; GB2203044B; IL76042A0; US4885305A; GB2162745B

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Dosierungsform, enthaltend Calciumantagonisten, die für eine nasale Verabreichung vorgesehen sind.

Calciumantagonisten, ebenfalls Calcium-Kanal-blockie-rendè Mittel genannt, stellen eine Gruppe von Wirkstoffen dar, die geeignet sind, als alleinige Therapie zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, u.a. Angina pectoris, Hypertension, Cerebrale Insuffizienz, und in bestimmten Fällen Migräne, verwendet zu werden. Eine besondere Klasse von Calciumantagonisten sind gegebenenfalls weiter substituierte 1,4-Dihydropyridine, die in Stellung 4 einen monocyclischen Ring enthalten.

Nachfolgend werden diese Verbindungen als Calciumantagonisten gemäss der Erfindung bezeichnet.

Der Ring kann beispielsweise ein Phenyl- oder Pyridyl-ring sein, die gebenenfalls substituiert sein können durch zumindest einen einwertigen Rest. Zwei gut bekannte Calciumantagonisten gemäss der Erfindung sind Nicardipin und Nifedipin. Nifedipin wurde als ein Lungenspray verabreicht, um dessen Wirksamkeit auf die Lungen zu bestimmen. Im allgemeinen werden Calciumantagonisten oral (inbegriffen sublingual) oder durch Injektion, um einen systemischen Effekt zu erhalten, verabreicht. Die auf diese Art verabreichten Wirkstoffe können jedoch eine kurze Wirkungsdauer besitzen. Wiederholte orale und parenterale Verabreichungen mehrere Male am Tag, um entsprechende Blutspiegel des Wirkstoffes zu halten, sind eine Belastung für den Patienten. Es besteht deshalb eine wirkliche Notwendigkeit, das Verab-reichungssystem für Calciumantagonisten gemäss der Erfindung zu verbessern. Bis anhin wurden die Calciumantagonisten gemäss der Erfindung systemisch mittels des Nasalweges zur Behandlung von Krankheiten verabreicht.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass Calciumantagonisten, ausgewählt aus der Klasse von gegebenenfalls substituierten 1,4-Dihydropyridinen, die in Stellung 4 einen monocyclischen Ring tragen, nasal verabreicht werden können, mit Resultaten, die denen bei oraler Verabreichung erhaltenen bei weitem überlegen sind. Die nasale Verabreichung der Calciumantagonisten gemäss der Erfindung ist eine besonders zweckmässige Art der Verabreichung, insbesondere falls hohe Blutspiegel des Wirkstoffes sofort nach Verabreichung, beispielsweise zur Behandlung von akuten Attacken von Angina pectoris, s Bluthochdruck usw., notwendig sind.

In einem Aspekt liefert die Erfindung eine nasale pharmazeutische Zusammensetzung, die vorgesehen ist, um systemisch durch die Nasalschleimhaut absorbiert zu werden, und die als Wirkstoff einen Calciumantagonisten, der ausge-io wählt ist aus gegebenenfalls weiter substituierten 1,4-Dihy-dropyridinen, die in der 4-Stellung einen monocyclischen Ring enthalten, zusammen mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger für nasale Verabreichung enthalten. In einem anderen Aspekt liefert die Erfindung die i5 Verwendung eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dihy-dropyridins, das in Stellung 4 einen monocyclischen Ring enthält, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur systemischen Verabreichung als nasale Zusammensetzung.

Besonders bevorzugte Calciumantagonisten umfassen 20 l,4-Dihydro-4-phenylpyridine, wie Bay k 9320, Felodipin, Fluordipin, FR 7534, FR 34 235, FR 38 245, Mesudipin, Nicardipin, Nifedipin, Niludipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin und SKF 24 260. Solche Calciumantagonisten sind bekannt und im Stand der Technik beschrieben. 25 Die besonders bevorzugten Calciumantagonisten sind diejenigen, die wasserlöslich sind, inbegriffen Nicardipin.

Die für nasale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung kann sich in einer für systemische Verabreichung des Wirkstoffes 30 durch nasale Schleimhautmembranen unter Verwendung üblicher Nasenapplikatoren üblichen Form befinden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Applikatoren können in bekannter Weise hergestellt werden (s. beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 35 edited by A. Osol, Mack, Pennsylvania, insbesondere Seiten 1614—1628, und Pharmazeutische Technologie, herausgegeben von H. Sucker und Co., Georg Thieme Verlag, Deutschland, 1978, Seiten 722-729).

Die nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusam-40 mensetzungen gemäss der Erfindung können sich in fester Form oder vorzugsweise in flüssiger Form befinden. Die Zusammensetzungen müssen formuliert sein, um einen wirksamen Anteil des Wirkstoffes pro Dosis zu verabreichen und auch genügend stabil und mit der Nasenschleimhaut kompa-45 tibel sein, und beispielsweise eine gut verträgliche Osmolari-tät und pH besitzen.

Falls sich die nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung in flüssiger Form befinden, kann ein Lösungsmittel, wie beispiels-50 weise Wasser, verwendet werden. Ein zusätzliches Lösungsmittel, wie Propylenglykol, kann anwesend sein, vorzugsweise in einer Konzentration von weniger als 10%, beispielsweise 0,1 bis 10%. Die Zusammensetzung befindet sich vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung. Andererseits kann es 55 sich in Form einer Suspension oder einer Emulsion befinden.

Falls erwünscht, können die für nasale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung ebenfalls in Pulverform sein. Vorzugsweise ist 6{)das Pulver dazu bestimmt, sich rasch bei Kontakt mit der Nasenschleimhaut zu lösen. Das Pulver ist zweckmässigerweise amorph und sollten Kristalle vorhanden sein, so besitzen diese eine extrem kleine Grösse.

Falls erwünscht, können auch andere nasal zu verab-65 reichende pharmazeutische Zusätze in der nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung anwesend sein. Die exakte Auswahl anderer Zusätze hängt von einer Zahl von Faktoren ab, inbegriffen Sta-

bilität und Verträglichkeit der resultierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Verschiedene Zusätze wurden in der Literatur beispielsweise von H.J.M. von de Donk et al., in First European Congress of Biopharmacy and Pharmacokinetics, 1.—3. April 1981, Herausgeber J.M. Aiache and J. Hirtz, Cler-mont-Ferrand, Seiten 406—413 beschrieben. Beispielsweise sind ein Anti-Oxidant oder Konservierungsmittel sowie Na-triummetabisulphat oder Methylparahydroxybenzoat oder vorzugsweise Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridinium-chlo-rid, Phenododeciniumbromin, Natriumbenzoat, Natrium-proprionat, Natriumsorbat oder ein schützendes Gas, wie Kohlendioxid oder Stickstoff, anwesend. Die Konzentration des Anti-Oxidants oder Konservierungsmittels in einer Lösung kann beispielsweise von 0,001 bis 2 per cent betragen. Falls erwünscht, kann ein Tensid, wie Sorbitanmono-oleat, anwesend sein. Natürlich sind die Anteile der pharmazeutischen Zusätze so niedrig gehalten wie möglich, beispielsweise in einer flüssigen Form beträgt der Anteil des Wirkstoffes weniger als 5%.

Falls sich die nasal zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung in einer festen Form befindet, so kann ein inerter Träger verwendet werden, beispielsweise von ca. 85 bis 97,5% der Zusammensetzung ausmachen kann. Andererseits kann auch kein inerter Träger notwendig sein.

Es ist bevorzugt, einen nasalen Spray, der isotonisch ist bezogen auf die Schleimhautciliaren, zu verwenden. Zweckmässigerweise beträgt der osmotische Druck der Flüssigkeit, die den Spray bildet, von ca. 200 bis 600 mOsm, insbesondere von 280 bis 360 mOsm pro Liter. Der erwünschte osmotische Druck kann erhalten werden durch Zugabe irgendeines üblichen, nicht-toxischen Isotonisierungsmittels. Natriumchlorid kann beispielsweise verwendet werden. Vorzugsweise wird auch ein nicht-toxischer Zucker, beispielsweise Glukose, verwendet.

Die exakten Anteile der anwesenden Isotonisierungsmit-tel hängen u.a. von der osmotischen Kraft des einzelnen Isotonisierungsmittels und dem osmotischen Druck der anderen Bestandteile in der nasalen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung ab.

Der endgültige pH-Wert der Zusammensetzung gemäss der Erfindung beträgt vorzugsweise zwischen ca. 3,5 und ca. 9, insbesondere von 3 bis 4.

Der erwünschte pH-Wert kann unter Verwendung eines Puffer-Systems, beispielsweise Essigsäure/Natriumacetat, Kohlendioxid (beispielsweise als ein Bicarbonat oder ein Hy-drogenphosphat, oder als ein Schutzgas) und eines PBS-Puffers erhalten werden.

Die nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können in üblicher Weise formuliert werden, beispielsweise durch Vermischen der Bestandteile, beispielsweise um eine Lösung in Wasser zu bilden, falls erwünscht, gefolgt von einer Filtration der Lösung und/oder Sterilisierung unter üblichen Bedingungen, beispielsweise durch Erhitzen. Falls eine pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung erwünscht ist, dann ist es bevorzugt, ein Lyophilisat herzustellen durch Gefriertrocknung der gekühlten Lösung der nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung in einem Vakuum.

Die nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung sind beim Gebrauch üblicherweise auf an sich bekannte Weise verpackte in einem Nasalsprüh-Applikator, der eingerichtet ist, einen Sprühstrahl der Zusammensetzung zu geben. Falls erwünscht, kann der Druck eines komprimierten Gases, beispielsweise Luft, Stickstoff oder Ultraschalleinrichtungen, verwendet werden, um den Sprühstrahl zu liefern. Der Applikator kann so konstruiert sein, dass er eine Einheitsdosisform aufnimmt, bei3 668186

spielsweise eine Ampulle, eine Kapsel oder ähnliches, enthaltend eine geeignete Menge der für nasale Verabreichung geeigneten Zusammensetzung gemäss der Erfindung für eine Einheitsdosis. Die Ampulle kann ein geeignetes Volumen ha-s ben, beispielsweise 0,5 bis 10 ml, um verschiedene Dosen der nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung zu ergeben. Zahlreiche geeignete, für ein nasales Versprühen geeignete Applikatoren, sind bekannt, beispielsweise Microcompack von Aerosol Services AG., CH-4113 Moeh-io lin, Schweiz, oder Applikatoren von Valois S.A., Le Neu-bourg, Frankreich, von denen beide flüssige Sprays liefern.

Falls die nasal zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung flüssig ist, dann kann das Volumen der in einer Dosis zu verabreichenden Zusam-15 mensetzung zwischen weiten Grenzen schwanken. Ein geeignetes Volumen ist von 0,1 bis 0,2 ml. Geeignete Konzentrationen des Wirkstoffes betragen von beispielsweise 0,1 bis ungefähr 0,45%, (d.i. 1 bis 4,5 mg/ml) vorzugsweise ca. 4 mg/ml, beispielsweise 3 bis 3,9 mg/ml. Die Teilchengrösse 20 des Sprays ist vorzugsweise grösser als 10 Mikron, beispielsweise im Bereich von ungefähr 10 bis 1000, beispielsweise 800 bis 1000 Mikron.

Falls die nasal zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung fest ist, können das 25 Volumen und die Teilchengrösse der in einer einzigen Dosis zu verabreichenden Zusammensetzung zwischen weiten Grenzen schwanken. Geeignete Konzentrationen des Wirkstoffes betragen von ungefähr 0,4 bis 10%. Vorzugsweise ist das Volumen in der Grössenordnung von ungefähr 0,1 ml 30 und die Teilchengrösse beträgt von ca. 10 bis 1000, beispielsweise 25 bis 1000 Mikron.

Eine besonders bevorzugte, für nasale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung enthält eine wässrige Lösung von Nicardipin. 35 Die nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind verwendbar für die gleichen Indikationen, die eine systemische Verabreichung benötigen, beispielsweise kardiale und cerebrale Ströungen, nachdem oral oder bukal verabreichbare 40 Zusammensetzungen, die den gleichen Wirkstoff enthalten, beispielsweise zur Behandlung von Angina pectoris, Bluthochdruck, Cerebralinsuffizienz usw., und insbesondere zur Behandlung von akuten Attacken, beispielsweise von Angina pectoris, geeignet sind.

45 Diese Wirkung wird bestätigt in üblichen Bioverfügbar-keits-Untersuchungen, worin nasal zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss der Erfindung verglichen werden mit anderen üblichen Zusammensetzungen so und Blutspiegelwerte des Wirkstoffes gemessen werden.

In einer Untersuchung wurde eine nasal zu verabreichende Zusammensetzung gemäss der Erfindung, enthaltend 4 mg Nicardipin-hydrochlorid per ml destilliertem Wasser nasal einem Rhesus-Affen (Gewicht von 7 bis 12 kg) verab-55 reicht. Eine Dosis von 0,5 ml dieser Zusammensetzung wird jeden Morgen in jedes Nasenloch gesprüht. Blutproben werden 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden und 24 Stunden nach Verabreichung entnommen und mit Lithiumheparin behan-60 delt. Die behandelten Blutproben werden zentrifugiert, und die Konzentration des Nicardipins im Plasma auf an sich bekannte Weise durch Überführung des Nicardipins in ein entsprechendes Pyridin-Derivat und Bestimmung mittels der Gaschromatographie-Technik bestimmt. Die gleichen Tiere 65 werden in einem anderen ähnlichen Versuch mit oral verabreichtem Nicardipin in einer Dosis von 20 mg mit Hilfe einer Magensonde behandelt. Es werden folgende Resultate erhalten.

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4

Orale Verab- Nasale Verabreichung reichung (20 mg) (4 mg)

Cmax (ng.Ml-^) 91,4 ±11,8 101,8 ± 9,3

Tmax (h) 2,1+ 0,5 0,4+ 0,1 AUC 0-24 h

(ng/ml-'/h) 457,4 + 86,6 191,5 ± 36,3

(Qnax = Maximalkonzentration; Tmax = die Zeit, um Cmax zu erhalten; AUC = die Fläche unter der Kurve).

Wie der Tabelle unter Beachtung dessen, dass die oral verabreichte Dosis 5mal grösser ist als die nasal verabreichte Dosis, entnommen werden kann, beträgt die Bioverfügbar-keit des nasalen Weges ungefähr 230% des oralen Weges, Überdies zeigen die Resultate, dass die Calciumantagonisten gemäss der Erfindung aus der Nasalschleimhaut rasch in dem systemischen Blutkreislauf absorbiert werden, ohne einen bedeutenden «First pass — Effekt». Die Calciumantagonisten gemäss der Erfindung werden deshalb zweckmässigerweise nasal verabreicht.

Die tatsächliche Dosisspanne für die nasale Verabreichung der Calciumantagonisten gemäss der vorliegenden Erfindung hängt von der ausgewählten Verbindung, den Bedingungen der Behandlung usw., ab. Im allgemeinen wird die zu verabreichende Dosis so sein, dass der gleiche Blutspiegel der Verbindung während 24 Stunden erreicht wird, wie nach oraler Verabreichung. Die Dosen sind dann oft 2-bis lOmal niedriger als die oralen Dosen. Zufriedenstellende tägliche Dosen liegen in der Grössenordnung von 5 bis 20 mg, zweckmässigerweise verabreicht, falls erwünscht, 2-bis 6mal täglich in Dosen von ca. 1 bis ca. 15 mg. Für Nicardipin beträgt die bevorzugte Tagesdosis von ca. 1 bis ca.

6 mg, beispielsweise enthaltend 0,5 bis 6 mg. Vorzugsweise sind die Calciumantagonisten gemäss der Erfindung die einzige nasale Therapie für die zu behandelnden Zustände. Das nachfolgende Beispiel beschreibt die Erfindung:

Beispiel

1. Zusammensetzung

10 Bestandteile per 1 ml per 10 Liter

Nicardipinhydrochlorid 0,004 g 40 g

Wasser auf 1 ml 101

15

2. Herstellung der Zusammensetzung

40 g Nicardipinhydrochlorid werden in 10 Liter Wasser aufgelöst. Das Gemisch wird in Gegenwart von Kohlendioxid durch ein Filter (0,22 Mikron Löcher) filtriert.

20

3. Füllen der Ampullen

Ampullen werden mit einem Maximum von 1 ml Lösung unter Kohlendioxid gefüllt, versiegelt und dann in einem Autoklaven bei 121 °C während 5 Minuten sterilisiert.

25

4. Verwendung

Die Ampullen werden aufgebrochen und dann in einen üblichen Nasal-Dispenser eingeführt. Der Dispenser sprüht für jede Dosis ungefähr 0,13 ml der Lösung enthaltend 30 0,52 mg Nicardipinhydrochlorid aus. Die Dosis wird in jedes Nasenloch, falls erwünscht, bei der Behandlung von Angina pectoris bis zu 6mal täglich eingesprüht.

40

45

. 50

55

60

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Claims

668186 PATENTANSPRÜCHE

1. Nasal zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung, die für eine systemische Verabreichung durch die Nasenschleimhaut vorgesehen ist, enthaltend als Wirkstoff einen Calciumantagonisten, ausgewählt aus der Gruppe von gegebenenfalls weiter substituierten 1,4-Dihydropyridinen, die in Stellung 4 einen monocyclischen Ring enthalten, zusammen mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger für nasale Verabreichung.

2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das Di-hydropyridin Nicardipin ist.

3. Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich die für nasale Verabreichung geeignete Zusammensetzung in flüssiger Form befindet.

4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Wirkstoffes von 0,1 bis 0,45 Gewichts-% beträgt.

5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass man gegebenenfalls weiter substituierte 1,4-Dihydropy-ridine, die in Stellung 4 einen monocyclischen Ring enthalten, mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger für nasale Verabreichung vermischt.