WO2007115997A2 - Kombinationspräparate aus modafinil, ritalin und topiramat bei kokainabhängigkeit und/oder zur behandlung von impulskontrollstörungen - Google Patents

Kombinationspräparate aus modafinil, ritalin und topiramat bei kokainabhängigkeit und/oder zur behandlung von impulskontrollstörungen Download PDF

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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Definitions

  • the invention relates to combination preparations comprising modafinil and / or ritalin and topiramate or derivatives thereof, where appropriate with / cappa opioid receptor antagonists and preparations comprising modafinil and / or ritalin and / or topiramate or derivatives thereof and naso-and / or vasoprotective substances optionally together with / Cappa öpioidrezeptor antagonists for withdrawal and / or substitution treatment in Kokainabhangmaschine and / or for the treatment of ImpuiskontroilstDNAen in humans
  • ritalin methylphenidate
  • topiramate for the treatment of depression
  • ritalin alone and topiramate alone for the treatment of cocaine dependence is also known (WO 03/037313, WO 2005/105087, WO 00/66108 and US 6906099).
  • WO 2004/091546 discloses the use of modafinil for the treatment of cocaine dependence
  • the object is also achieved by the use of combinations of compounds of the following formulas I, II or III with naso or vasoprotective substances, in each case optionally with / rappa opioid receptor antagonists, if appropriate for the manufacture of Position of a drug for withdrawal and / or substitution treatment in cocaine dependence and / or for the treatment of impulse control disorders
  • R 2 is optionally, independently of one another, linear or branched C 12 -alkyl, linear or branched C 12 -alkenyl, linear or branched C 12 -alkynyl, -CH 2 n -C 3 -8- cycloalkyl, -CH 2 ) n -C 3 8 -cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3 8 -heterocycloalkyl, - (CHa) n -C 3 8 -heterocycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 6 14 -Ary!
  • the ring B is preferably a heteroaliphatic ring having a heteroatom selected from N, O or S,
  • the compounds of the general formulas I 1 II and / or III or their pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates are suitable for the preparation of a medicament for the treatment of cocaine dependence and / or impulse control disorder.
  • the medicament is admixed with pharmaceutically acceptable carriers as well as auxiliaries and additives.
  • Kokamabhangmaschine for the purposes of this invention is acute intoxication [acute intoxication] any harmful use, dependency syndrome and withdrawal syndrome
  • Impulse control disorders in the sense of this invention are impulse control disorders in the event of personality disorders, substance-related disorders and abnormal habits and impulse control disorders in the sense of psychiatric nomenclature
  • salts are preferably selected from chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, tartrate, acetate, mucate.
  • the hydrates are preferably selected from mono-, di-tri-, tetra- and pentahydrate Preferred esters are carboxylic acid esters with C 1 6 - Alkyl acyl, benzyl and benzoate used
  • solid carriers include lactose china clay, sucrose, talc gelatin agar, pectin, gum acacia, magnesium stearate, and stearic acid.
  • liquid carriers are sugar syrup, soil, and the like. nussol, olive oil and water
  • gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen
  • auxiliaries and additives are diluents, buffers, granulating agents Lubricants, disintegrants, binders, surface-active agents, thickeners and dyes and pigments Preservatives (including antioxidants) , Flavors and flavorings
  • the compounds of the general formulas I, II or III and the frappa opioid receptor antagonists described below are administered in a pharmaceutically sufficient amount.
  • Pharmaceutically sufficient means in this case an amount sufficient to produce a pharmaceutical effect in the individual to which the compound is / are added administered This threshold is for each individual in slightly different concentration ranges
  • the compounds of the general formula I II or III or their pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers and / or hydrates are preferably used in an amount of from 1 mg to 1000 mg, more preferably from 10 mg to 600 mg and in particular from 50 mg to 500 mg each per dosage form corresponding to 0.01 mg to 13 mg, more preferably 0, 1 mg to 8 mg and especially 0 6 mg to 7 mg per kilogram of body weight wherein the administration can be carried out simultaneously or separately. That is, the two or more Active ingredients can be taken together directly after
  • the total amount of the various active substances should be 0.3 mg to 100 mg, preferably to 10 mg per day and kg body weight.
  • Administration may take the form of powder Tablets solution, suppositories or patches, in each case with delayed or delayed release, are also possible.
  • Other administration forms which permit oral, intravenous, buccal, transdermal, subcutaneous, rectal, inhalative or sublingual administration are also possible.
  • An amount of 200 mg is preferred to 300 mg for compound I and 100 mg to 500 mg for compound
  • one or more / (appa opioid receptor antagonists for example selective kappa opioid receptor antagonists for the treatment of and / or for the preparation of a Drug for the treatment of impulse control disorder and / or Kokamabhangmaschine be used
  • the opioid receptor system comprises three types of heterogeneous G-protein coupled opioid receptors.
  • the ⁇ (mu), ⁇ and ⁇ (/ ⁇ appa) receptor each of which has selective agonists and antagonists.
  • Antagonists blockers
  • the reaction mechanism of the antagonists at the receptor can be divided into the competitive and non-competitive antagonism
  • Competitive means that with an excess of an agonist, the antagonist may optionally be completely displaced from the receptor in non-competitive antagonism
  • - X is O, NH, N-Ci is independently 6 alkyl or S,
  • R 5 is H, linear or branched C 1 -C 12 alkyl, (preferably H and C1-C3 alkyl), linear or branched C 2 12 alkenyl, linear or branched C 2 12 -Alk ⁇ nyl, - (CH 2 V 1 -C 3 8 - cycloalkyl - (CH 2 J n -C 3 8 -cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3 ⁇ -heterocycloalkyl, - (CH 2 VC 3 8 - heterocycloalkenyl - (CH 2 ) n -C 6 14 -aryl or - (CH 2 ) n -C 6 -
  • R 5 is as defined above, or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates thereof
  • the selective Jcappa opioid receptor antagomosts that fall under the general formula IV include, for example, Bmaltorphimin (BNI) and Norbinaltorphimin (norBNI) as well as derivatives and isomers thereof, for example, furan or pyran analogues
  • radicals R 5 , R 6 and X may each be identical or different and wherein YR 5 , m, X, R 6 and n are as defined in formula IV and the ring A is a 5-14-gl ⁇ edr ⁇ gen, aliphatic, heteroaliphatic, aromatic or heteroaromatic, mono- or bicyclic ring (preferably 6-gl ⁇ edr ⁇ gen monocyclic aromatic or heteroaromatic ring), which may optionally be substituted with Z,
  • each n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates thereof
  • the selective teppa opioid receptor antagonists which fall under the general formula V include indolorphorphins and amidines, for example guanidine pentane (GNTI) and derivatives and isomers thereof Further preferred are selective / ⁇ appa opioid receptor antagonists of the general formula VI:
  • R 5 and n are as defined in formula IV,
  • R b here preferably H and Ci. 3 alkyl
  • R 8 and R 9 are H, -OH, -SH, -NH or -Nd -6- alkyl and R 8 and R 9 may optionally together form a carbocyclic or heterocyclic ring having 5-7 members, in particular six members,
  • R 7 is H, -OH or -OC 1-6 -alkyl, especially -OH, or pharmaceutically-acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates thereof.
  • R may be the radicals shown above in formula VI and in which optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by linear or branched C 12 -alkyl, linear or branched C 12 -alkenyl, linear or branched C 12 -alkynyl , - (CH 2 VC 3 8 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3 8 -cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3 8 -heterocycloalkyl - (CH 2 ) n -C 3 8 -heterocycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 6 14 -aryl or - (CH 2 ) n -C 6 M -heteroaryl, where all radicals are unsubstituted or halogen, -OH, -NQ 2 -NH 2, -NHC 1 e-alkyl, -N (C 1 6 alky
  • the radicals R 10 may be the same or different and H, linear or branched Ci 12 -Alky! (preferably C 1 3 -Alky!), linear or branched C 2 i 2 alkenyl, linear or branched C 2 12 -Alk ⁇ nyl, - (CH 2) n -C 3 8 cycloalkyl, - (CH 2) n C 3 8 -Cycloalkenyl, - (CH 2 ) n -C 3 B -heterocycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3 8 -heterocycloalkenyl - (CH 2 ) n -C ⁇ 14 -aryl, - (CH 2 ) n -C 6 14 -heteroaryl or a cinnamate are, where all radicals being unsubstituted or ⁇ with halogen, -OH, -NO 2, -NH 2, -NHC 1 alkyl, -
  • R 10 optionally form a carbocyclic or heterocyclic aliphatic or aromatic ring, or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates thereof
  • Other preferred / capp opioid receptor antagonists in this invention are competitive rappa opioid receptor antagonists, for example, the compounds known in the art, Mr 2266.
  • WIN 44,441 quadazocine
  • TAA triethylene glycol naltrexamine
  • - n is O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, and
  • O may be optionally replaced by S, NH or N-Ci "e alkyl, or pharmaceutically acceptable salts, esters, ethers, tautomers and / or hydrates of DA.
  • buprenorphine and its derivatives are suitable as non-selective / capp opioid receptor antagonists.
  • a composition which comprises a compound of the formula I as defined above, a compound of the formula II as defined above and a compound of the formula III as defined above and which furthermore comprises one or more / cappa opioid receptor groups.
  • Antagonists as defined above, wherein the above-mentioned compositions may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier and / or adjuvant
  • the / capp opioid receptor antagonist is preferably used in an amount of 0, 1 mg to 1000 mg, more preferably from 1 mg to 750 mg and especially from 5 mg to 250 mg, each per dosage form, corresponding to 0.001 mg to 13 mg, particularly preferably 0.01 mg to 10 mg and in particular 0 06 mg to 3 mg per kilogram body weight
  • the compounds of the formula I II and / or. are administered in an amount as already defined above, wherein administration may be simultaneous, sequential or separate. That is, the active ingredients may be administered to a patient directly in sequence or in staggered intervals (e.g., every 5 to 60 minutes) Administration may be in the form of powder, tablet solution, suppositories or patches with either delayed or no sustained release
  • compositions according to the invention by mixing a compound of the formula I as defined above and / or a compound of the formula II as defined above and a compound of the formula III as defined above and optionally one or more / capp opioid receptor antagonists and optionally a pharmaceutically acceptable carrier and / or adjuvant
  • the compounds of the general formulas I to III are prepared by processes known in the art.
  • Derivatives of the compounds can also be prepared from their basic structures by customary processes.
  • cocamine dependence and / or pulse control disorders can also be treated by mixtures of compounds of the formulas I, II or III with naso or vasoprotective substances.
  • the present invention therefore also relates to the use of mixtures of compounds of the formulas I. , II or III with naso or vasoprotective agents for the treatment or manufacture of a medicament for the treatment of cocaine dependence and / or impulse control disorders
  • vasodilating or nasoprotective substances such as hydralazine, dihydralazine, minoxidil, diazoxide, nitroprusside sodium are used.
  • minoxidil hydralazine, dihydralazine, minoxidil, diazoxide, nitroprusside sodium
  • compositions according to the invention may contain further additives in the context of nasal or pulmonary administration.
  • Sea salt preparations vitamins AE or dexpanthenol, hyaluronate natural cheeses such as eucalyptus and peppermint, essential oils of chamomile, sage and thyme, (RS) -3-hydroxy-4,4-dimethyl-2-tetrahydrofuranone, wool wax, paraffin, white flake, water for injections or other fat emulsions
  • compositions are particularly preferred here.
  • compositions are also preferred for nasal or pulmonary use.
  • Slow-release film tablets with the pharmaceutically active constituents specified below in the context of the individual preparation examples are prepared by mixing the pharmaceutically active constituents with the following auxiliaries and then pressing the resulting mixture Lactose monohydrate, polyacrylate dispersion 30%, methacrylic acid ethacrylate copolymer (1.1), ammonium methacrylate copolymer type B, hypromellose 4000, magnesium steate, Macrogol 6000, talc, hypromellose S, titanium dioxide, iron oxide red E 172.
  • a prolonged-release tablet containing a mixture of methylphenidate (Ritalin) at a dose of 40 mg and topiramate at a dose of 50 mg is successfully administered to a patient for the treatment of cocaine dependence.
  • a prolonged-release tablet containing a mixture of modafinil at a dose of 200 mg, methylphenidate at a dose of 40 mg and topiramate at a dose of 30 mg is successfully administered to a patient for substitution treatment with a given cocaine inactivity
  • Medicinal Use Example 3 A mixture of modafinil at a dose of 200 mg, methylphenidate at a dose of 40 mg, topiramate at a dose of 30 mg and norbinaltorphide at a dose of 10 mg per kg of body weight (750 mg per tablet) as a corresponding kappa Opioid receptor antagonist is successfully administered in the form of a prolonged-release tablet to a patient for substitution treatment for cocaine addiction.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Kombinationspräparate aus Modafinil, Ritalin und Topiramat und/oder deren Derivaten zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhängigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstörungen.

Description

Kombinationspräparate aus Modafinil, Ritalin und Topiramat und/oder deren Derivaten zur Entzugs- und/oder Substitutϊonsbehandlung bei Kokaϊnabhangigkeϊt und/oder zur Behandlung von Impuiskontroilstörungen
Die Erfindung betrifft Kombinationspraparate umfassend Modafinil und/oder Ritalin und Topiramat bzw Derivate davon gegebenenfalls mit /cappa-Opioidrezeptor-Antagonisten und Präparate umfassend Modafinil und/oder Ritalin und/oder Topiramat bzw Derivate davon und naso- und/oder vasoprotektive Substanzen gegebenenfalls zusammen mit /cappa-öpioidrezeptor-Antagonisten zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhangigkeit und/oder zur Behandlung von Impuiskontroilstörungen beim Menschen
Die Verwendung von Modafinil, Ritalin (Methylphenidat) und Topiramat zur Behandlung von Depressionen ist gut bekannt Darüber hinaus ist auch die Verwendung von Ritalin alleine und Topiramat alleine zur Behandlung von Kokainabhangigkeit bekannt (WO 03/037313, WO 2005/105087, WO 00/66108 und US 6906099) Ferner ist aus WO 2004/091546 die Verwendung von Modafinil zur Behandlung von Kokainabhangigkeit bekannt
Nicht bekannt ist jedoch die Verwendung der oben aufgezahlten Kombinationspraparate zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhangigkeit und/oder zur Behandlung von Impuiskontroilstörungen beim Menschen
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, alternative und gegebenenfalls verbes- serte Behandlungsmethoden von Kokainabhangigkeit und/oder Impuiskontroilstörungen zur Verfugung zu stellen
Die Aufgabe wird gelost durch die Verwendung von Kombinationen aus Verbindungen der nachfolgenden Formel I und/oder Verbindungen der nachfolgenden Formel Il und Verbin- düngen der nachfolgenden Formel III gegebenenfalls mit /cappa-Opioidrezeptor- Antagonisten, gegebenenfalls zur Herstellung eines Medikaments, zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhangigkeit und/oder zur Behandlung von Impuiskontroilstörungen
Die Aufgabe wird auch gelost durch die Verwendung von Kombinationen von Verbindungen der nachfolgenden Formeln I, Il oder III mit naso- oder vasoprotektiven Substanzen jeweils gegebenenfalls mit /rappa-Opioidrezeptor-Antagonisten, gegebenenfalls zur Her- Stellung eines Medikaments, zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokain- abhangigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstorungen
Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon
Verbindungen der Formel Il
Figure imgf000003_0002
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether Tautomere und/oder Hydrate davon
In den oben genannten Formeln I und Il ist
- R unabhängig voneinander H, Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1 6-Alkyl, -N(C1 6- Alkylk, -NH(C=NH)NH2, -C=O-OH, -C=O-OC1 6-Alkyl, -C=O-NH2, -C=O-NHCi β-Alkyl -C=O-N(C1 6-AIkVl)2 -C=O-SO2 C1 6-Alkyl, ~(CH2)n-Cβ 10-Aryl oder -0-C1 6-Alkyl x 1-1 1
- p 1 -5,
- R1 H, -(CHs)n-OH, -(CHz)n-OR2 -(CHz)n-NO2, -(CH2)π-NH2 -(CH2Jn-NHR2 -(CH2)n~NR2 2, R2 -(CH2)n-C=O-(CH2)n-OH,
Figure imgf000003_0003
-(CH2)n-C=O-(CH2)n-NO2 -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NH2, -(CH2)n-C=O-(CH?)n-NHR2 oder -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NR2 2 - R2 gegebenenfalls unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C1 12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkιnyl, -(CH2)n- C3 8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3 8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3 8-Heterocycloalkyl, -(CHa)n-C3 8- Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6 14-Ary! oder -(CH2)n-C6 14-Heteroaryl, und - n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei alle Reste unsubstituiert sind oder mit Halogen -OH, -NO2, -NH2 -NHC1 6-Alkyl, -N(C1 6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -0-C1 6~Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann sowie der Ring B in Formel Il heteroaromatisch, aliphatisch oder heteroaliphatisch und X' ist in den Formeln I und Il unabhängig voneinander C oder S ist
Bevorzugt ist in den Verbindungen der Formel I
- R H, Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3,
- X' S und - R1 -Ci.3-Alkyl-C=O-NH2, -C1 3-Alkyl-C=O-NHCi 3-Alkyl oder -C1 3-Alkyl-C=O-N(Ci.3- Alkyl)2
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindung der Formel I die Struktur
Figure imgf000004_0001
aufweist
Bevorzugt ist in den Verbindungen der Formel Il der Ring B ein heteroaliphatischer Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S,
- R H, Halogen (F1 Cl, Br, I) oder -CH3,
- X1 C und
- R1 -OC1 3-Alkyl
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindung der Formel Il die Struktur
Figure imgf000005_0001
aufweist
Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0002
sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon
In der oben genannten Formel III ist
- R3 unabhängig voneinander H, -C1 6-Alkyl, Phenyl, -C2 6-Alkenyl -C=O-Ci β-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1 β-Alkyl,
R4 -C1 β-Alkyl, Phenyl, -C2 6-Alkenyl, -C=O-C1 „-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-C1 β-Alkyl und - s 1 bis 6,
- wobei die Reste R3 und R4 unsubstituiert sind oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1 e-Alkyl -N(C1 6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -0-C1 β-Alkyl substituiert sein können
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindung der Formel III die Struktur
Figure imgf000005_0003
aufweist Folglich sind folgende Kombinationen aus Verbindungen der Formeln I1 Il und/oder III im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt:
Vertreter der Formel I Vertreter der Formel Il Vertreter der Formel
Figure imgf000006_0001
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I1 Il und/oder III oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate eignen sich zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kokainabhäπgigkeit und/oder Impulskontrollstörung. Gegebenfalls sind dem Medikament noch pharmazeutisch annehmbare Trä- ger sowie Hilfs- und Zusatzstoffe beigemischt.
Mischungen der Substanzen können rezeptorspezifische Verbesserungen und synergistische Wirkungsweisen gegenüber den Einzelsubstanzen ergeben, die die jeweiligen Einzelsubstanzen nicht liefern können. Kokamabhangigkeit im Sinne dieser Erfindung ist eine akute Intoxikation [akuter Rausch] jeglicher schädlicher Gebrauch, Abhangigkeitssyndrom sowie Entzugssyndrom
Impulskontrollstorungen im Sinne dieser Erfindung sind Impulskontrollstorungen bei Per- sonlichkeitsstorungen substanzbedingte Störungen und abnorme Gewohnheiten und Störungen der Impulskontrolle im Sinne der psychiatrischen Nomenklatur
Pharmazeutisch annehmbare Salze sind bevorzugt ausgewählt aus Chlorid, Bromid, lo- did, Sulfat, Phosphat, Tartrat, Acetat Mucat Die Hydrate sind bevorzugt ausgewählt aus Mono-, Di- Tri- Tetra- und Pentahydrat Als Ester werden bevorzugt Carbonsaureester mit C1 6-Alkyl Acyl, Benzyl und Benzoat verwendet
Pharmazeutisch annehmbare Trager sowie Hilfs- und Zusatzstoffe sind beispielsweise ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas Beispiele für feste Trager sind unter anderem Lactose Porzellanerde, Saccharose, Talk Gelatine Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsaure Beispiele für flussige Trager sind Zuckersirup, Erd- nussol, Olivenöl und Wasser Beispiele für gasformige Trager sind unter anderem Kohlendioxid und Stickstoff Beispiele für Hilfs- und Zusatzstoffe sind Verdünnungsmittel, Puf- fer, Granuliermittel Gleitmittel, Sprengmittel, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel sowie Farbstoffe und Pigmente Konservierungsstoffe (einschließlich Antio- xidantien), Geschmacksstoffe und Aromastoffe
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Il oder IM sowie die nachfolgend beschπe- benen frappa-Opioidrezeptor-Antagonisten werden in einer pharmazeutisch ausreichenden Menge verabreicht Pharmazeutisch ausreichend bedeutet dabei eine Menge, die ausreicht, um eine pharmazeutische Wirkung in dem Individuum dem die Verbιndung/en verabreicht wurde/n, auszulosen Dieser Schwellenwert liegt bei jedem Individuum in etwas unterschiedlichen Konzentrationsbereichen
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I Il oder III oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether und/oder Hydrate werden bevorzugt in einer Menge von 1 mg bis 1000 mg eingesetzt, besonders bevorzugt von 10 mg bis 600 mg und insbesondere von 50 mg bis 500 mg jeweils pro Darreichungsform entsprechend 0,01 mg bis 13 mg, besonders bevorzugt 0, 1 mg bis 8 mg und insbesondere 0 6 mg bis 7 mg pro Kilogramm Korpergewicht wobei die Verabreichung gleichzeitig aufeinander folgend oder getrennt erfolgen kann Das heißt, die zwei oder mehr Wirkstoffe können zusammen direkt nach- einander oder zeitlich versetzt (z B im Abstand von 5 bis 60 Minuten) einem Patienten verabreicht werden Die Gesamtmenge der verschiedenen Wirkstoffe soll 0,3 mg bis 100 mg, vorzugsweise bis 10 mg pro Tag und kg Korpergewicht betragen Die Verabreichung kann in Form von Pulver Tabletten Losung, Zäpfchen oder Pflaster, jeweils mit verzoger- ter oder ohne verzögerte Freisetzung erfolgen Auch andere Darreichungsformen, die eine orale, intravenöse, buccale, transdermale, subkutane, rektale, inhalative oder sublinguale Verabreichung ermöglichen, sind denkbar Bevorzugt ist eine Menge von 200 mg bis 300 mg für Verbindung I und 100 mg bis 500 mg für Verbindung Il
In einer weiteren Ausfuhrungsform der Erfindung können zusätzlich zu den oben dargestellten Kombinationen aus zwei oder mehr Verbindungen der Formeln I bis IN ein oder mehrere /(appa-Opioidrezeptor-Antagonisten, beispielsweise selektive kappa- Opioidrezeptor-Antagonisten zur Behandlung von und/oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Impulskontrollstorung und/oder Kokamabhangigkeit ver- wendet werden
/cappa-Opioidrezeptor-Antagonisten
Als /(appa-Opioidrezeptor-Antagonisten können Verbindungen oder deren pharmazeu- tisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate eingesetzt werden, wie sie beispielsweise von D Metcalf und A Coop in The AAPS Journal 2005, 7 (3) Art 71 (Oktober 27, 2005) Seite 704 bis 722 beschrieben werden
Das Opioidrezeptor-System umfasst drei Typen von heterogenen G-Proteιn gekoppelten Opioidrezeptoren Den μ(mu}-, δ- und κ(/<appa)-Rezeptor, wobei jeder dieser Rezeptoren selektive Agonisten und Antagonisten besitzt Antagonisten (Blocker) haben eine hohe Affinitat zum Rezeptor bei fehlender oder geringer intrinsischer Aktivität (Wirkung) Den Reaktionsmechanismus der Antagonisten am Rezeptor kann man in den kompetitiven und nicht kompetitiven Antagonismus unterteilen Kompetitiv bedeutet, dass mit einem Uberschuss eines Agonisten der Antagonist gegebenenfalls vollständig vom Rezeptor verdrangt werden kann Beim nicht kompetitiven Antagonismus ist diese Verdrangungsre- aktion nicht oder nur begrenzt möglich, beispielsweise durch irreversible Bindung des Antagonisten oder durch eine Reaktion des Antagonisten mit einer anderen Stelle des Rezeptors als der Bindungsstelle des Agonisten
Bevorzugt sind selektive teppa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000009_0001
IV
worin
- R5, R5 und X jeweils gleich oder verschieden sein können - Y -(CHR5)m mit m = 0, 1 oder 2 ist
- X unabhängig voneinander O, NH, N-Ci 6-Alkyl oder S ist,
R5 H, lineares oder verzweigtes C1 12-Alkyl, (vorzugsweise H und C1 3-Alkyl) lineares oder verzweigtes C2 12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkιnyl, -(CH2V1-C3 8- Cycloalkyl -(CH2Jn-C3 8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3 β-Heterocycloalkyl, -(CH2VC3 8- Heterocycloalkenyl -(CH2)n-C6 14-Aryl oder -(CH2)n-C6 -|4-Heteroaryl ist, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NO2 -NH2, -NHC1 6-Alkyl -N(C1 β-Alkyl)2 -NH(C=NH)NH2 oder -0-C1 5-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann und n jeweils unabhängig voneinander O, 1 2, 3 4, 5 oder 6 ist, - R6 Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1 β-Alkyl, -N(C1 Θ-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder
-0-C1 6-Alkyl sowie R5 wie oben definiert ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon
Zu den selektiven Jcappa-Opioidrezeptor-Antagomsten die unter die allgemeine Formel IV fallen, zahlen z B Bmaltorphimin (BNI) und Norbinaltorphimin (norBNI) sowie Derivate und Isomere davon, beispielsweise Furan- oder Pyran-Analoge
Weiterhin bevorzugt sind selektive /cappa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel V
Figure imgf000010_0001
V,
worin
- die Reste R5, R6 und X jeweils gleich oder verschieden sein können und wobei Y R5, m, X, R6 und n wie bei Formel IV definiert sind und der Ring A einen 5-14-glιedrιgen, aliphatischen, heteroaliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen, mono- oder bicyclischen Ring (vorzugsweise 6-glιedrιgen monocyclischen aromatischen oder heteroaromatischen Ring) darstellt, der gegebenenfalls mit Z substituiert sein kann,
- wobei Z Halogen, lineares oder verzweigtes C1 12-Alkyl lineares oder verzweigtes C2 12~Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkιnyl, -(CHj)n-C3 8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3 8- Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3 8-Heterocycloalkyl -(CH2)n-C3 8-Heterocycloalkenyl, -(CHb)n- C6 14-Aryl -(CH2)n-C5 „-Heteroaryl, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)-C1 8-Alkyl, -(CH2Jn- NH(C=NH)-NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)NH(C=NH)NH2, -(CH2)n-NH(C=N-CN)NH2, -(CHa)n-C=O-Ci β-Alkyl, -(CHz)n-C=O-C1 β-Alkyl-NH-C=O-Ci 6-Alkyl-NH2, -(CH2)n- NH(C=S)NH2, -(CH2)n-NH(C=NH)S-Ci β-Alkyl, -(CH2)n-(C=NH)NH2, -(CH2),,-
Figure imgf000010_0002
β-Alkyl, -(CH2)n-C=O-NH-Aryl, -(CH2)n~ C=O-NH-C1 6-Alkylaryl ist, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen -NO2, -OH, -NH2, -NHC1 6-Alkyl, -N(C1 β-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -0-C1 β-Alkyl substituiert sein können, ein oder mehrere Wasserstoff atome durch C1 β-Alkyl, Aryl oder C1 6- Alkylaryl ersetzt sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
- n jeweils unabhängig voneinander O, 1 , 2, 3 4, 5 oder 6 ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon
Zu den selektiven teppa-Opioidrezeptor-Antagonisten die unter die allgemeine Formel V fallen zahlen z B Indolmorphinane und Amidine, beispielsweise Guanidinnaltπndol (GNTI) sowie Derivate und Isomere davon Weiterhin bevorzugt sind selektive /<appa-Opioidrezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel VI:
Figure imgf000011_0001
VI,
worin
- R5 und n wie bei Formel IV definiert sind,
- Rb hier vorzugsweise H und Ci.3-Alkyl ist, und
- R8 und R9 H, -OH, -SH, -NH oder -N-d-6-Alkyl sind und R8 und R9 gegebenenfalls zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5-7 Gliedern, insbesondere sechs Gliedern, bilden können,
- R7 H, -OH oder -O-C1-6-Alkyl, insbesondere -OH, ist oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon.
Verbindungen, die unter die allgemeine Formel VI fallen sind unter anderen sogenannte nicht-Epoxymorphinane, wie z.B. JDTic, ein trans-(3R, 4R)-Dimethyl-4-(3~hydroxyphenyl)- piperidin und Derivate und Isomere davon.
Weiter bevorzugte /<appa-Opioidrezeptor-Antagonisten sind Verbindungen der allgemeinen Strukturformel VI!
Figure imgf000011_0002
VII, bei denen R die oben in Formel VlI dargestellten Reste sein können und bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzt sein können durch lineares oder verzweigtes C1 12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkιnyl, -(CH2VC3 8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3 8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3 8-Heterocycloalkyl -(CH2)n-C3 8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6 14-Aryl oder -(CH2)n-C6 M-Heteroaryl, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NQ2 -NH2, -NHC1 e-Alkyl, -N(C1 6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -0-C1 6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und - n jeweils unabhängig voneinander O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon
Weiterhin bevorzugt sind /cappa-Opioidrezeptor-Antagomsten der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000012_0001
VIII1
worin
- die Reste R10 gleich oder verschieden sein können und H, lineares oder verzweigtes Ci 12-Alky! (vorzugsweise C1 3-Alky!), lineares oder verzweigtes C2 i2-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkιnyl, -(CH2)n-C3 8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3 8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3 B-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3 8-Heterocycloalkenyl -(CH2)n-Cβ 14-Aryl, -(CH2)n-C6 14-Heteroaryl oder ein Cinnamat sind, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2 -NHC1 β-Alkyl, -N(C1 6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -0-C1 e-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und n O, 1 2, 3, 4 5 oder 6 ist,
- und zwei der Reste R10 gegebenenfalls einen carbocyclischen oder heterocychschen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden, oder pharmazeutisch annehmbare Salze Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon Weitere bevorzugte /cappa-Opioidrezeptor-Antagonisten in dieser Erfindung sind kompeti- tive /rappa-Opioidrezeptor-Antagonisten, z.B. die im Stand der Technik bekannten Verbindungen Mr 2266. WIN 44,441 (Quadazocin) oder Triethylenglykolnaltrexamin (TENA) der Formeln:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
- bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzt sein können durch lineares oder verzweigtes C1-12-Alkyl (vorzugsweise C-^-Alkyl), lineares oder verzweigtes C2-i2-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkinyl, -(CH2)n-C3.8- Cycloalkyl, -(CH2)n-C3.8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3_8-Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3.8- Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-i4-Aryl, -(CH2)n-C6.14-Heteroaryl oder ein Cinnamat sind, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC^-Alkyl, -N(Ci_s-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C-|.6-Alkyl substituiert sein können und eine
Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
- n O, 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ist, und
- wobei O wahlweise durch S, NH oder N-Ci„e-Alkyl ersetzt sein kann, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate da- von.
Als nicht selektive /cappa-Opioidrezeptor-Antagonisten sind beispielsweise Buprenorphin und dessen Derivate geeignet. Weiterhin umfasst vom Umfang der Erfindung ist somit auch eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I wie oben definiert, eine Verbindung der Formel Il wie oben definiert und eine Verbindung der Formel III wie oben definiert und die weiterhin einen oder mehrere /cappa-Opioidrezeptor-Antagonisten wie oben definiert enthalt, wobei die oben genannten Zusammensetzungen ferner einen pharmazeutisch annehmbaren Trager und/oder Hilfsstoff enthalten können
Der /cappa-Opioidrezeptor-Antagonist wird bevorzugt in einer Menge von 0, 1 mg bis 1000 mg eingesetzt, besonders bevorzugt von 1 mg bis 750 mg und insbesondere von 5 mg bis 250 mg, jeweils pro Darreichungsform, entsprechend 0,001 mg bis 13 mg, besonders bevorzugt 0,01 mg bis 10 mg und insbesondere 0 06 mg bis 3 mg pro Kilogramm Korpergewicht Die Verbindungen der Formel I Il und/oder !!! werden in einer Menge, wie sie bereits oben definiert wurde, verabreicht, wobei die Verabreichung gleichzeitig, aufeinander folgend oder getrennt erfolgen kann Das heißt die Wirkstoffe können zusammen direkt nacheinander oder zeitlich versetzt (z B im Abstand von 5 bis 60 Minuten) einem Patienten verabreicht werden Die Verabreichung kann in Form von Pulver, Tabletten Losung, Zäpfchen oder Pflastern mit jeweils verzögerter oder ohne verzögerte Freisetzung erfolgen
Auch andere Darreichungsformen zur oralen, intravenösen, buccalen, transdermalen subkutanen, rektalen, inhalativen oder sublingualen Darreichungsform sind denkbar
Weiterhin zum Umfang der Erfindung gehört ein Verfahren zur Herstellung der erfin- dungsgemaßen Zusammensetzungen durch Vermischen einer Verbindung der Formel I wie oben definiert und/oder einer Verbindung der Formel Il wie oben definiert und einer Verbindung der Formel III wie oben definiert und gegebenenfalls eines oder mehrerer /cappa-Opioidrezeptor-Antagonisten und gegebenenfalls eines pharmazeutisch annehmbaren Tragers und/oder Hilfsstoffs
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I bis III erfolgt nach im Stand der Technik bekannten Verfahren Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, Il und III und insbesondere Modafinil Topiramat und Ritalin sei auf The Merck Index, 13 Auflage, 2001 , S 1089, 1 1 12 und 1703 und die darin zitierten Literaturstellen verwiesen Derivate der Verbindungen können auch ausgehend von deren Grundstruktu- ren durch übliche Verfahren hergestellt werden Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV bis VIII sei insbesondere auf ,The AAPS Journal 2005, 7 (3) Art 71 (Oktober 27, 2005) Seite 704 bis 722" und die dann zitierten Literaturstellen verwiesen Die Herstellung der Medikamente in Form von Pulver, Tabletten Losung, Zäpfchen oder Pflaster, jeweils mit verzögerter oder ohne verzögerte Freisetzung erfolgt nach im Stand der Technik bekannten Verfahren, beispielsweise durch Mischen der Komponenten, ge- gebenenfalls Zugabe der Trager sowie Hiifs- und Zusatzstoffe und weiteres Mischen gegebenenfalls Losen oder Dispergieren der Komponenten bzw Verpressen der Komponenten zu einer Tablette
Bei der nasalen oder pulmonalen Anwendung wird häufig eine unerwünschte vaso- konstringierende Wirkung der verwendeten Substanzen beobachtet Ebenfalls nachteilig ist die schleimhautzerstorende Wirkung der Substanzen per se
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden dass sich Kokamabhangigkeit und/oder Impulskontrollstorungen auch durch Mischungen von Verbindungen der Formeln I, Il oder III mit naso- oder vasoprotektiven Substanzen therapieren lassen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch die Verwendung von Mischungen von Verbindungen der Formeln I, Il oder III mit naso- oder vasoprotektiven Substanzen zur Behandlung oder zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kokamabhangigkeit und/oder Impulskontrollstorungen
Im Einzelnen werden vasodilatative oder nasoprotektive Substanzen wie Hydralazin, Di- hydralazin, Minoxidil, Diazoxid, Nitroprussid Natrium verwendet Bevorzugt ist Minoxidil,
Figure imgf000015_0001
das zusätzlich eine Regeneration der Nasenhaare fordert Ebenso möglich ist die Beigabe von Calcium-Kanalblockern wie Nifedipin, Verapamil oder Diltiazem zu den oben beschriebenen erfindungsgemaßen Zusammensetzungen
Neben den nasoprotektiv wirkenden Stoffen können die erfindungsgemaßen Zusammensetzungen im Rahmen der nasalen oder pulmonalen Verabreichung weitere Zusatzstoffe enthalten Meersalzpraparationen, Vitamine A E oder Dexpanthenol, Hyaluronat naturli- che Öle wie Eukalyptus- und Pfefferminzoi, ätherische Ole aus Kamille, Salbei und Thymian, (RS)-3-Hydroxy-4,4~dιmethyl-2-tetrahydrofuranon, Wollwachs, Paraffin, weißes Va- selin, Wasser für Injektionszwecke oder andere Fettemulsionen
Folglich ist es auch eine nasale Salbenapphkation mit den oben genannten Stoffen und Wirkstoffen im Rahmen der vorliegenden Erfindung
Besonders bevorzugt sind hierbei folgende Zusammensetzungen
Figure imgf000016_0001
Bevorzugt für die nasale oder pulmonale Anwendung sind ferner folgende Zusammensetzungen
Figure imgf000017_0001
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele naher beschrieben, ohne dass sie durch diese beschrankt sein soll
Herstellungsbeispiele:
Es werden Retardfilmtabletten mit den nachfolgend im Rahmen der einzelnen Herstel- lungsbeispiele angegebenen arzneihch wirksamen Bestandteilen durch Vermischen der arzneilich wirksamen Bestandteile mit folgenden Hilfsstoffen und anschließendes Ver- pressen der erhaltenen Mischung hergestellt Lactose-Monohydrat, Polyacrylat-Dispersion 30%, Methacrytsaure-Ethacrylat-Copolymer (1.1), Ammonium-Methacrylat-Copolymerisat Typ B, Hypromellose 4000, Magnesiumstea- rat, Macrogol 6000, Talkum, Hypromellose S, Titandioxid, Eisenoxid rot E 172.
Figure imgf000018_0001
Medizinisches Anwendungsbeispiel 1 :
Eine Retardfilmtablette, die eine Mischung von Methylphenidat (Ritalin) in einer Dosierung von 40 mg und Topiramat in einer Dosierung von 50 mg enthält, wird zur Behandlung der Kokainabhängigkeit einem Patienten erfolgreich verabreicht.
Medizinisches Anwendungsbeispiel 2:
Eine Retardfilmtablette, die eine Mischung von Modafinil in einer Dosis von 200 mg, Me- thylphenidat in einer Dosis von 40 mg und Topiramat in einer Dosis von 30 mg enthält, wird einem Patienten erfolgreich zur Substitutionsbehandlung bei gegebener Kokainab- gängigkeit verabreicht
Medizinisches Anwendungsbeispiel 3: Eine Mischung von Modafinil in einer Dosis von 200 mg, Methylphenidat in einer Dosis von 40 mg, Topiramat in einer Dosis von 30 mg und Norbinaltorphimm in einer Dosierung von 10 mg pro kg Körpergewicht (750 mg pro Tablette) als entsprechender kappa- Opioidrezeptor-Antagonist wird in Form einer Retardfilmtablette erfolgreich einem Patienten zur Substitutionsbehandlung bei Kokainabhängigkeit verabreicht.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Kombinationen aus mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder mindestens einer Verbindung der Formel Il zusammen mit mindestens einer Verbindung der Formel III zur Herstellung eines Medikaments zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhängigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstόrungen beim Menschen
Figure imgf000019_0001
I sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder
Hydrate davon;
Figure imgf000019_0002
sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon;
wobei bedeuten:
- R unabhängig voneinander H, Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1 6-Alkyl, -N(C1 β-Alkyl)2l -NH(C=NH)NH2, -C=O-OH, -C=O-OC1 β-Alkyl, -C=O-NH2, -C=O-NHCe-Alkyl, -C=O-N(C1 6-Alkyl)2, -C=O-SO2O1 6-Alkyl, -(CH2Jn-C6 10-Aryl oder -O-C e-Alkyl,
- x 1 -1 1 ,
- P 1 -5,
- R1 H, -(CHz)n-OH1 -(CH2)n-OR2, -(CHj)n-NO2, -(CH2)n~NH2, -(CH2)n~NHR2 -(CH2)H-NR2,, R2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-OH, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-OR2, -(CH2Jn- C=O-(CHz)n-NO2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NH2, -(CH2)n-C=O-(CH2)n~NHR2 oder -(CH2)n-C=O-(CH2)n-NR2 2,
- R2 gegebenenfalls unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C1 12- Alkyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2 12- Alkinyl, -(CH2)n-C3 8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3 B-Cycloalkenyl, -(CH2)π-C3 8-
Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3 a-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6 14-Aryl oder -(CH2)n-C6 14-Heteroaryl und
- n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, wobei alle Reste unsubstituiert sind oder mit Halogen -OH, -NO2 -NH2 -NHC1 6- Alkyl -N(C1 6-Alkyl)2 -NH(C=NH)NH2 oder -0-C1 6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann sowie der Ring B in Formel Il heteroaromatisch, ahphatisch oder heteroaliphatisch und X ist in den Formeln I und Il unabhängig voneinander C oder S ist
Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der Formel I
- R H Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3,
- X1 S und
- R1 -Ci 3-Alkyl-C=O-NH2, -C1 3-AIkVl-C=O-NHC1 3-Alkyl oder -C1 3-Alkyl-C=O- N(C1 3-AIkVl)2 ist
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel I die Struktur
Figure imgf000020_0001
aufweist
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der Formel Il der Ring B ein heteroaliphatischer Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S, R H1 Halogen (F, Cl, Br, I) oder -CH3,
X' C und
R1 -OCi.3-Alkyl ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel Il die Struktur
Figure imgf000021_0001
aufweist.
6 Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel IM folgende Struktur aufweisen:
Figure imgf000021_0002
sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder
Hydrate davon, wobei
- R3 unabhängig voneinander H, -C1-6-Alkyl, Phenyl, -C2-6-Alkenyl, -C=O-C1-6- Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO∑-C^-Alkyl,
- R4 -C1-β-Alkyl, Phenyl, -C2.6-Alkenyl, -C=O-C1-6-Alkyl, -(C=NH)NH2 oder -SO2-
Figure imgf000021_0003
- s 1 bis 6 sind,
- wobei die Reste R3 und R4 unsubstituiert sind oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHd-e-Alkyl, -N(C1 6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-C1-β-Alkyl substituiert sein können.
7. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel III folgende Struktur aufweisen: H2
Figure imgf000022_0001
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination mindestens einen Vertreter der Formel I und mindestens einen Vertreter der Formel Ml oder mindestens einen Vertreter der Formel Il und mindestens einen Vertreter der Formel III oder jeweils mindestens einen Vertreter der Formel I, Il und IH aufweist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination ferner mindestens einen /cappa-Opioidrezeptor- Antagonisten aufweist
10. Verwendung nach vorangehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der /(appa-Opioidrezeptor-Antagonist ausgewählt ist aus:
Verbindungen der allgemeinen Formel IV:
Figure imgf000022_0002
IV,
worin
- R5, R6 und X jeweils gleich oder verschieden sein können
- Y -(CHR5)m mit m = 0, 1 oder 2 ist,
- X unabhängig voneinander O, NH, N-C-i-6-Alkyl oder S ist, - R5 H1 lineares oder verzweigtes C1 12-Alkyl, (vorzugsweise H und C1 3-Alkyl), lineares oder verzweigtes C2 12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkιnyl -(CHj)n-C3 s-Cycloalkyl -(CH2)n-C3 β-Cycloalkenyl, ~(CH2)n-C3 8- Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3 8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)π-C6 14-Aryl oder -(CH2Jn-C6 14-Heteroaryl ist, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen -OH, -NO2, -NH2, -NHC1 β-Alkyl, -N(C1 6-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -OC1 6- Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C-O)- ersetzt sein kann, und
- n jeweils unabhängig voneinander O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
- R6 Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHC1 6-Alkyl, -N(C1 β-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -0-C1 6-Alkyl sowie R5 wie oben definiert ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon,
Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000023_0001
V,
worin
- die Reste R5, R6 und X jeweils gleich oder verschieden sein können und wobei Y, R5, m, X, R6 und n wie bei Formel IV definiert sind und der Ring A einen 5- 14-glιedrιgen, aliphatischen, heteroaliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen, mono- oder bicyclischen Ring (vorzugsweise 6-glιedπgen mo- nocychschen aromatischen oder heteroaromatischen Ring) darstellt, der gegebenenfalls mit Z substituiert sein kann,
- wobei Z Halogen, lineares oder verzweigtes C1 12-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2 12-Alkιnyl, -(CH2VC3 8- Cycloalkyl, -(CH2)n-C3 8-Cycloalkenyl -(CH2)n-C3 8-Heterocycloalkyl, -(CH2),,- C3 8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6 14-Aryl, -(CH2)n-C6.14-Heteroaryl, -(CH2)n- NH2, -(CHz)n-NH(C=NH)-C1 8-Alkyl, -(CHa)n-NH(C=NH)-NH2, -(CH2)P- NH(C=NH)NH(C=NH)NH2 -(CH2)n-NH(C=N-CN)NH2, -(CHz)n-C=O-C1 8-Alkyl,
Figure imgf000024_0001
-(CH2),,- NH(C=NH)S-C1 6-Alkyl, -(CH2)n-(C=NH)NH2 -(CHz)n-NH(C=NH)NH-C1 6-Alkyl, -(CH2)H-C=O-NH-C1 8-Alky! -(CH2)n-C=O-NH-Aryl, -(CHz)n-C=O-NH-C1 β-
Alkylaryl ist, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -NO2 -OH, -NH2, -NHC1 6-Alkyl, -N(C1 β-Alkyl)2 -NH(C=NH)NH2 oder -0-C1 6-Alkyl substituiert sein können, ein oder mehrere Wasserstoffatome durch C1 6-Alkyl Aryl o- der C1 6-Alkylaryl ersetzt sein können, und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
- n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether Tautomere und/oder Hydrate davon
Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000024_0002
vi
worin - R5 und n wie bei Formel IV definiert sind,
- R5 hier vorzugsweise H und C1 3-Alkyl ist und
- R8 und R9 H, -OH, -SH, -NH oder -N-C1 6-Alkyl sind und R8 und R9 gegebenenfalls zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5-7 Gliedern, insbesondere sechs Gliedern, bilden können - R7 H, -OH oder -0-C1 6-Alkyl, insbesondere -OH ist oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon, Verbindungen der allgemeinen Formel VII:
Figure imgf000025_0001
VIi,
- bei denen R die oben in Formel VII dargestellten Reste sein können und bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzt sein können durch lineares oder verzweigtes d.i2-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-12- Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-i2-Alkinyl, -(CH2)n-C3.8-Cycloalkyl,
-(CH2)π-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CHz)n-C3^8- Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6.14-Aryl oder -(CH2)n-C6-1<rHeteroaryl, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH1 -NO2, -NH2, -NHC1-6-Alkyl, -N(C1-6- Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2 oder -O-C,-B-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
- n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon;
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII:
Figure imgf000025_0002
VIII,
worin - die Reste R10 gleich oder verschieden sein können und H, lineares oder verzweigtes Ci„i2-Alkyl (vorzugsweise Ci_3-Alkyl), lineares oder verzweigtes C2-12- Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-i2-Alkinyl, -(CH2)n-C3^-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3.8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-Heterocycloalkyl, -(CHz)n-C3-8- Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-Ce-i4-Aryl, -(CH2)n-C6-i4-Heteroaryl oder ein Cinna- mat sind, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHCWAlkyl, -N(d-β-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -O-d.B-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
- n O, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
- und zwei der Reste R10 gegebenenfalls einen carbocyclischen oder heterocyc- lischen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon;
kompetitive /cappa-Opioidrezeptor-Antagonisten Mr 2266, WIN 44,441 (Quadazo- cin) oder Triethylenglykolnaltrexamin (TENA) der Formeln:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome ersetzt sein können durch lineares oder verzweigtes
Figure imgf000026_0003
(vorzugsweise Ci_3-Alkyl), lineares oder verzweigtes C2.12-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C2-i2-Alkinyl, -(CH2)π-C3-8-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-8-Cycloalkenyl, -(CH2)n-C3-8-
Heterocycloalkyl, -(CH2)n-C3.8-Heterocycloalkenyl, -(CH2)n-C6-i4-Aryl1 -(CH2)n- C6-i4-Heteroaryl oder ein Cinnamat sind, wobei alle Reste unsubstituiert oder mit Halogen, -OH, -NO2, -NH2, -NHd-β-Alkyl, -N(C1 -β-Alkyl)2, -NH(C=NH)NH2, oder -0-C1 6-Alkyl substituiert sein können und eine Methylengruppe der obigen Reste durch -(C=O)- ersetzt sein kann, und
- n O, 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ist, und
- wobei O wahlweise durch S, NH oder N-C1 6-Alkyl ersetzt sein kann, oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester, Ether, Tautomere und/oder Hydrate davon
Medikament, enthaltend eine der Kombinationen nach einem der vorangehenden Ansprüchen
Medikament nach vorangehendem Anspruch in Form von Pulver, Tabletten, Losung, Zäpfchen oder Pflaster, jeweils mit verzögerter oder ohne verzögerte Freisetzung
Verfahren zur Herstellung der Medikamente nach einem der Ansprüche 11 und 12 durch Vermischen mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder mindestens einer Verbindung der Formel Il und mindestens einer Verbindung der Formel III und gegebenenfalls mindestens eines oder mehrerer /cappa-Opioidrezeptor- Antagonisten und gegebenenfalls mindestens eines pharmazeutisch annehmba- ren Tragers und/oder Hilfsstoffs
Verwendung von Mischungen von mindestens einer Verbindung der Formeln I, Il und/oder III mit mindestens einer naso- oder vasoprotektiven Substanz zur Herstellung eines Medikaments zur Entzugs- und/oder Substitutionsbehandlung bei Kokainabhangigkeit und/oder zur Behandlung von Impulskontrollstorungen
Verwendung nach vorangehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die naso- oder vasoprotektive Substanz ausgewählt ist aus Hydralazin, Dihydralazm, Minoxidil, Diazoxid und Nitroprussid Natrium
Verwendung nach vorangehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die naso- oder vasoprotektive Substanz folgende Strukturformel besitzt
Figure imgf000028_0001
Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass folgende Mischungen verwendet werden mindestens eine Verbindung der Formel I1 Il oder III mit mindestens einer naso- oder vasoprotektiven Substanz, mindestens eine Verbindung der Formel I und mindestens eine Verbindung der Formel Il mit mindestens einer naso- oder vasoprotektiven Substanz, mindestens eine Verbindung der Formel I und mindestens eine Verbindung der Formel III mit mindestens einer naso- oder vasoprotektiven Substanz, mindestens eine Verbindung der Formel Il und mindestens eine Verbindung der Formel III mit mindestens einer naso- oder vasoprotektiven Substanz sowie mindestens eine Verbindung der Formeln I, Il und III mit mindestens einer naso- oder vasoprotektiven Substanz
Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass zusatzlich ein /oppa-Opioidrezeptor-Antagonist in den Kombinationen enthalten ist
Medikament, enthaltend eine der Kombinationen nach einem der Ansprüche 15 bis 19
Medikament nach vorangehendem Anspruch zur nasalen oder pulmonalen Anwendung, bevorzugt in Form von Salbe oder Nasenspray
Verfahren zur Herstellung der Medikamente nach einem der Ansprüche 19 und 20 durch Vermischen der Bestandteile der Kombinationen nach einem der Ansprüche
14 bis 18
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