CN110327321B - 对饮酒导致中枢神经突触可塑性改变具有解救作用氨基酸在制备治疗酒精成瘾的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供对饮酒导致中枢神经突触可塑性改变具有解救作用氨基酸的应用，所述氨基酸优选为酪氨酸，当高剂量给予酪氨酸时可有效地治疗或缓解酒精成瘾症状。当酪氨酸与阿坎酸和或甘氨酸组合使用时，能够取得协同效果，更加有效地治疗或缓解酒精成瘾症状，有利于临床推广。

Description

对饮酒导致中枢神经突触可塑性改变具有解救作用氨基酸在 制备治疗酒精成瘾的药物中的应用
技术领域
本发明属于酒精成瘾或酒精依赖治疗领域，具体涉及氨基酸特别是酪氨酸在酒精成瘾或酒精依赖治疗中的应用。
背景技术
酒精成瘾是一种反复饮酒造成的失去“控制酒精摄入”能力的慢性复发性脑病，临床表现为强烈和强制的饮酒需求，停止饮酒时，可见焦虑、烦躁、抑郁、心悸，甚至震颤等戒断症状，但酒精成瘾的发病机制尚不清楚。酒精成瘾的核心特征是戒断后仍长期存在复发行为，酒精依赖是全球性难题，可导致一系列医学、经济和社会的严重后果，而国内尚无立项的治疗药物，目前国外已批准的酒精成瘾治疗药物也十分有限，仅有如戒酒硫、纳曲酮等，而且上述药物的临床治疗效果也并不理想。
酒精成瘾直接或间接涉及大脑的内源性阿片受体、γ-氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺和5-羟色胺等系统，并且研究发现，酒精对中枢突触可塑性及神经环路的影响，如长时程增强(Long-TermPotentiation,LTP)，被认为是与成瘾早期密切相关的重要神经生物学基础。中脑腹侧被盖区 (Ventraltegmentalarea,VTA)富含多巴胺能(Dopamine，DA)神经元，脑VTADA投射系统则介导酒精的中枢奖赏效应。因此，有必要研究新的神经递质系统的激活剂/抑制剂以用于通过调节大脑的神经递质系统来达到治疗酒精成瘾的目的。
发明内容
本发明提供了一种酪氨酸的新用途。酒精能够长时程抑制突触前氨基丁酸类(抑制性)神经递质释放增强(LTPGABA)，从而使多巴胺能神经元的活动脱抑制，合成和分泌的多巴胺水平升高，产生成瘾的欣快感，此作用可能是酒精成瘾的重要神经生物学机制。本发明提供的高剂量的酪氨酸，可以解救与酒精成瘾密切相关脑区的被酒精抑制的LTPGABA，减轻动物饮酒量及酒精戒断综合征。
进一步地，本发明提供了酪氨酸在制备治疗酒精成瘾药物中的应用。
进一步地，所述酪氨酸的剂量不低于50mg/kg，为高剂量给药。
更进一步地，所述酪氨酸能够抑制GABA且促进多巴胺的合成。
进一步地，所述药物中还包括甘氨酸，优选地，所述甘氨酸的剂量不低于400mg/kg，为高剂量给药。
进一步地，本发明还提供了酪氨酸在制备治疗酒精成瘾药物组合物中的应用，所述药物组合物包括酪氨酸和阿坎酸，或者所述药物包括酪氨酸和甘氨酸，或者所述药物包括酪氨酸、阿坎酸和甘氨酸。
进一步地，所述药物组合物还包括医学上可接受的载体，优选地，所述载体为赋形剂、稳定剂和或防腐剂。
更进一步地，所述所述酪氨酸的剂量不低于50mg/kg，为高剂量给药。
更进一步地，所述酪氨酸能够抑制GABA且促进多巴胺的合成。
更进一步地，所述药物通过注射给药。
有益效果
本发明提供了酪氨酸的一种新的应用，所述酪氨酸可以解救饮酒对中枢突触长时程增强的抑制作用，并且显著抑制酒精成瘾大鼠的饮酒量。本研究成果为临床治疗酗酒及减轻酗酒患者的饮酒量提供了新思路和科学依据。
本发明还提供了酪氨酸与阿坎酸和或甘氨酸的组合应用，上述成分的组合应用取得了协同效果，能够更好地治疗酒精成瘾，利于临床推广。
附图说明
图1：FH/Wjd大鼠治疗前后脑组织中多巴胺和GABA含量。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
以下实施方式部分采用的统计方法如下：
实验结果以平均值±标准差的形式表示，使用GraphPadPrism5.0 进行统计学分析，包括Studentt检验，单向和双向ANOVA，P值<0.05 被认为是显著差异。
实施例1：对酒精成瘾有治疗作用氨基酸的筛选
FH/Wjd大鼠具有遗传性5-羟色胺功能低下和大量自主饮酒的特点，是理想的嗜酒动物模型，可通过双瓶实验、操作性自身饮酒实验来筛选具有酒精成瘾治疗作用的活性成分。
所述FH/Wjd大鼠来自北京大学医学部实验动物科学部，为12-16周龄，体重约280-360g的SPF级FH/Wjd雄性大鼠。
双瓶实验如下：
首先使FH/Wjd大鼠以有刻度的Richter管自由摄取水2天，然后连续3天只让其摄取10％(v/v)的酒精溶液；此后连续1周使其自由摄取水和10％酒精溶液，计算大鼠在24小时内的饮酒量、饮水量和酒精偏爱度，酒精偏爱度＝酒精溶液摄取量/(酒精溶液摄取量+水摄取量)×100％。
操作性自身饮酒实验如下：
操作性自身饮酒实验流程分为训练阶段和实验阶段，首先训练 FH/Wjd大鼠通过按压杠杆来自施用酒精或蔗糖，且获得酒精所需的劳动的量根据单个强化时间表的目的固定比率FR而变化；蔗糖溶液(3％v/v) 作为替代的强化物被系统地采用，以评价测试化合物是否对酒精溶液自施用施加选择性作用；在FR中，大鼠响应于4次连续杠杆按压(FR4)获得酒精或蔗糖，每个FR4时期持续30分钟。
氨基酸作为基本的生命元素，其具有多种生理作用，且现有技术已知甘氨酸受体、谷氨酸系统在酒精依赖中有重要的作用，因此，本实施例尝试以常见的天然氨基酸为靶标筛选其是否具有酒精成瘾治疗作用。
具体选择的氨基酸如下：甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、5-羟赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、4-羟脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、鸟氨酸和丝氨酸。
每天一次分别以5mg/kg、20mg/kg和50mg/kg三个剂量的氨基酸进行尾部静脉给药，以生理盐水作为阴性对照，以10mg/kg纳曲酮作为阳性对照；每个剂量组选择10只小鼠，连续给药7天后对大鼠进行双瓶实验和操作性自身饮酒实验。
实验结果显示，仅50mg/kg给药的酪氨酸治疗酒精成瘾具有显著效果，除以50mg/kg给药的甘氨酸外，其余氨基酸并未表现出治疗酒精成瘾的效果(结果未显示)。
其中，酪氨酸的实验结果如下：
表1：双瓶实验结果
Figure BDA0002162165750000041
※表示相对于生理盐水处理组p＜0.05，※※表示相对于生理盐水处理组p＜ 0.01
表2：操作性自身饮酒实验结果
Figure BDA0002162165750000042
Figure BDA0002162165750000051
※表示相对于生理盐水处理组p＜0.05，※※表示相对于生理盐水处理组p＜ 0.01
即高剂量的酪氨酸(50mg/kg)具备治疗酒精成瘾的显著效果，有应用于临床的潜力。
研究表明，酒精成瘾与脑内奖赏通路功能紊乱密切相关，酒精的奖赏效应主要是由中脑边缘多巴胺能神经元和抑制性GABA反馈神经纤维组成的“奖赏环路”进行传递，后者大多起源于伏核，接受神经递质调节后反馈至腹侧背盖区，从而构成一个相对完整的“效应-反馈-调整”神经通路。饮酒情况下，酒精首先作用于特定靶标，包括N-甲基-D-门冬氨酸、 GABA、甘氨酸、阿片、5-HT和烟碱型乙酰胆碱受体，继而通过相应的神经递质或神经肽系统，减弱中脑边缘多巴胺能神经通路受到的抑制水平，提高伏核内多巴胺释放水平，酗酒情况下，高频酒精刺激可以与奖赏通路结构相互适应，导致后者功能紊乱，诱导酒精成瘾。已知的用于酒精成瘾的药物包括甘氨酸转运体抑制剂，其能够抑制甘氨酸清楚，降低酒精引发的伏核内DA水平。
基于上述酒精成瘾的研究知识，结合本申请研究表明50mg/kg给药甘氨酸具有一定的酒精成瘾的治疗效果的实验，进一步研究了更高水平的甘氨酸给药对酒精成瘾的治疗效果，实验设计同前，结果如下表3-4所示：
表3：双瓶实验结果
Figure BDA0002162165750000052
Figure BDA0002162165750000061
※※表示p相对于生理盐水处理组＜0.01
表4：操作性自身饮酒实验结果
Figure BDA0002162165750000062
※※表示相对于生理盐水处理组p＜0.01
由表3-4所示结果可知，虽然高浓度的甘氨酸(尤其是400mg/kg) 对酒精成瘾有一定的治疗作用，但其相对于生理盐水处理组并没有显著差异，且治疗效果也远远不及纳曲酮处理组，但高浓度甘氨酸有用于治疗酒精成瘾的潜在价值，后续可将其他具有酒精成瘾治疗效果的药物与甘氨酸组合施用。
实施例2：酪氨酸与其他酒精成瘾治疗药物的组合施用
已知酪氨酸是合成去甲肾上腺素和肾上腺素及甲状腺素的原料，酪氨酸经酪氨酸氢化酶作用可生成多巴，再经多巴胺脱羧酶作用生成多巴胺。不受理论限制地，高剂量的施用酪氨酸可导致多巴胺分泌增加从而治疗酒精成瘾。而甘氨酸在体外能够抑制多巴胺的氧化，从而增强多巴胺的活性，基于实施例1的实验结果以及公知甘氨酸受体抑制剂可用于治疗酒精成瘾的技术知识，不受理论限制地，高剂量的腹腔内注射甘氨酸能够达到在体内抑制多巴胺氧化和或抑制和或减缓甘氨酸再摄取从而增强其活性以治疗酒精成瘾的效果。
为了达到更好的治疗效果，选择酪氨酸和或甘氨酸与已有的酒精成瘾治疗药物组合施用以筛选疗效更佳的酒精成瘾治疗药物组合物。以下通过双瓶实验确定组合施用的效果，双瓶实验同实施例1，测定大鼠的酒精偏好度，选择的已有酒精成瘾治疗药物为纳曲酮、戒酒硫和阿坎酸，用量分别为5mg/kg、10mg/kg、5mg/kg，酪氨酸用量为50mg/kg，甘氨酸用量为 400mg/kg，每个实验组选择10只FH/Wjd大鼠进行药物尾部静脉注射，连续给药7天后对大鼠进行双瓶实验和操作性自身饮酒实验。
实验结果如下：
表5：双瓶实验酒精偏好度结果
Figure BDA0002162165750000071
※表示p＜0.05
Figure BDA0002162165750000072
※表示相对于单独阿坎酸处理组p＜0.05，△表示相对于单独酪氨酸处理 p＜0.05，※△表示相对于相对于酪氨酸和甘氨酸组合处理p＜0.05
由酒精偏好度实验结果可知，酪氨酸和甘氨酸联用、阿坎酸和酪氨酸联用、以及联用酪氨酸、甘氨酸和阿坎酸对治疗酒精成瘾均获得了协同效果，能够更好地治疗酒精成瘾，适合作为临床用药进行推广。
实施例3酪氨酸对神经递质的影响
现有技术研究表明酒精成瘾与神经递质密切相关，酒精能够长时程抑制突触前氨基丁酸类(抑制性)神经递质释放增强，因此本实施例对酪氨酸和GABA、多巴胺的作用进行了初步研究。
FH/Wjd大鼠分为2两组，每组15只，分别尾部静脉注射生理盐水或50mg/kg的酪氨酸，连续给药10天后立即将大鼠断头处死，取脑组织，检测中脑边缘腹侧被盖区VTA及其投射区伏隔核NAC的多巴胺和 GABA的含量。
结果如图1所示(※表示p＜0.05)，即酪氨酸处理导致大鼠脑组织中GABA含量显著降低，而多巴胺的含量则显著提高，提示酪氨酸可能通过GABA途径和多巴胺途径发挥酒精成瘾的治疗作用，对饮酒导致中枢神经突触可塑性改变具有解救作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.酪氨酸以及阿坎酸在制备治疗酒精成瘾药物组合物中的应用，其特征在于：所述药物组合物包括酪氨酸和阿坎酸，并且所述药物的剂型为注射剂。
2.酪氨酸以及甘氨酸在制备治疗酒精成瘾药物组合物中的应用，其特征在于：所述药物组合物包括酪氨酸和甘氨酸，并且所述药物的剂型为注射剂。
3.酪氨酸、阿坎酸以及甘氨酸在制备治疗酒精成瘾药物组合物中的应用，其特征在于：所述药物组合物包括酪氨酸、阿坎酸和甘氨酸，并且所述药物的剂型为注射剂。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述药物组合物还包括医学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述载体为赋形剂、稳定剂和/或防腐剂。
6.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述酪氨酸能够抑制GABA且促进多巴胺的合成。
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心理应激、多巴胺神经元与酪氨酸;胡家庆等;《中华航海医学与高气压医学杂志》;20030630;第10卷(第2期);第121-123页 *
酒精滥用与成瘾中枢神经递质的研究进展;陈锋等;《中国药物依赖性杂志》;20071231;第16卷(第1期);第5-11页 *

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