KR20180102091A - 당뇨병의 치료를 위한 약제학적 제제 - Google Patents

당뇨병의 치료를 위한 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

항-염증 및 항혈관형성 활성을 갖는 테트라- 또는 펜타펩티드와 인슐린의 조합을 포함하는, 당뇨병의 치료를 위한 약제학적 제제가 개시되어 있다.

Description

당뇨병의 치료를 위한 약제학적 제제
본 발명은 당뇨병 (diabetes) 및 관련된 안구 병상 (ocular pathologies)의 치료를 위해 인슐린 (insulin)과 항-염증 및 항혈관형성 활성을 갖는 테트라- 또는 펜타펩티드의 조합 (combinations)에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 조합은 당뇨 망막병증 (diabetic retinopathy), 백내장 (cataract), 녹내장 (glaucoma) 및 퇴행성 황반병증 (degenerative maculopathy)과 같은 시각 기관 (visual apparatus)의 퇴행 과정과 같은 당뇨병의 증상을 예방 및 길항작용한다.
당뇨병 (Diabetes mellitus: DM)은 인슐린 활성의 감소로 인한 대사 변경 (metabolic alteration)이다. 구체적으로, DM은 상기 호르몬의 감소된 이용가능성, 그의 정상 작용에 대한 장애 (impediment), 또는 상기 2가지 요인의 조합에 기인할 수 있다. DM은 제1형 DM 및 제2형 DM으로 불리는 두가지 타입이 알려져 있다.
제1형 DM은 DM 환자의 약 10%에 영향을 미치고, 인슐린을 생산하는 랑게르한스섬의 β 세포의 파괴로 인해 췌장이 인슐린을 생산하지 못하여, 결과적으로 일생 동안 매일 인슐린을 주사해야 한다. 그러나, β-세포의 파괴 속도는 매우 다양하여, 상기 질환의 발병은 일부 개인, 대개 어린이 및 청소년에서는 급속하게 발생할 수 있고, 성인에서는 더 느리게 발생할 수 있다.
제2형 DM은 훨씬 더 많이 만연해 있고, 당뇨병 환자의 약 90%에 영향을 주며, 다수의 유전적 및 환경적 요인들의 조합으로 인한 다인성 병인 (multifactorial etiology)을 갖는다. 원인이 되는 인자는, 인슐린 분비의 변경 및 인슐린 저항의 개시, 즉 상기 호르몬의 작용에 대한 표적 조직의 감소된 감수성 (sensitivity)과 같은 2가지 주요 기전에 의해 상기 질환의 발병을 유도한다.
DM은 점차 보편화되고 있고; 미국에서만, 약 200,000건의 신규 당뇨병 사례가 매년 보고되고 있다. 상기 질환으로 고통받는 전세계 인구의 비율은 현재 WHO는 5%로 추정하고 있고, 여성에 대한 유병률 (prevalence)은 25%이고, 또한 2030년까지, 전세계의 360,000,000명 이상의 사람이 DM에 걸릴 것으로 추정된다. 상기 질환은 나이에 따라 증가하는데, 30세 미만에서 0.5%에서 65세 이상에서 10% 이상의 범위에 있다.
전체 인슐린 결핍인 제1형 DM에서 및 식이 치료 (dietary treatment) 및 경구 당뇨병치료제 (antidiabetics)에 저항하는 제2형 DM에서, 약리학적 치료는 인슐린의 투여를 대체 요법으로 포함한다.
오늘날에는, 돼지 (porcine) 인슐린의 아미노산 치환에 의해 수득되거나 또는 에스케리치아 콜리 (Escherichia coli)의 재조합 균주로부터 생산된 인간 인슐린이 주로 사용되고 있다. 작용 기간에 기반하여 분류되는, 다양한 타입의 인슐린 조제 (preparations)가 있다: 급속-작용 (fast-acting)인, 속효 (regular) 또는 가용성 (soluble) 인간 인슐린, 인슐린 리스프로 (insulin lispro), 인슐린 아스파트 (insulin aspart) 및 인슐린 글루리신 (insulin glulisine); 중간-작용 (intermediate-acting)인, NPH 인간 인슐린 및 완속 (slow) 인간 인슐린; 긴 작용기간을 갖는 초-완속 (ultra-slow) 인간 인슐린; 및 지효성 (delayed-action) 인슐린 유사체 (analogues) 예컨대 인슐린 글라르긴 (insulin glargine) 및 인슐린 데테미르 (insulin detemir).
인슐린은 피하 조직, 바람직하게는 복부의 피하 조직으로 주사에 의해 투여된다. 가장 일반적인 치료 용법 (treatment regimen)은 3회의 주사를 식사들 전에 투여하는 것을 포함한다. 상기 주사들을, 저녁 식사 전 또는 잠자리에 들기 전에 투여되는 중간-작용 인슐린과 조합하여 야간 요건 (overnight requirement)을 커버하는 것이 유용하다.
다른 프로토콜은 기본적 요건을 커버하는 인슐린 유사체 예컨대 글라르긴 또는 데테미르의 매일 주사, 및 식사 시에 급속-작용 인슐린의 주사를 포함한다. 상기 프로토콜은 식후 (postprandial) 혈중 글루코스 수준의 더 효과적인 조절을 제공하지만, 하루 내내 혈중 글루코스 수준을 유지하는데에는 덜 효과적이다.
미국 FDA는 최근에 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자에서 혈중 글루코스 조절을 향상시키기 위해, 작은 흡입기 (inhaler)를 사용하여 호흡으로 투여하기 위한 건성 형태 (dry form)를 승인하였다. 상기 약제는 식사 전에 취해야 하고, 이는 빠르게 흡수된다.
DM에서 항상 존재하는 한가지 특징은 고혈당증 (hyperglycaemia)이고, 이는 경시적으로 혈관의 주요 합병증들과 관련이 있는 경향이 있다: 당뇨병에 특이적이지 않은, 죽상경화증 (atherosclerosis)의 매우 중증의 초기 형태인 대혈관병증 (macroangiopathy), 및 망막, 신장 및 신경에서 특히 발생하고, 또한 당뇨병에 특이적인, 작은 동맥에서 순환의 변경인 미세혈관병증 (microangiopathy). 구체적인 장애를 초래하는 DM의 장기간 합병증으로는 당뇨 망막병증 (diabetic retinopathy: DR)이 있고, 이는 25세 내지 60세의 당뇨병 환자에게 주로 영향을 주고; 보통 당뇨병 초기 단계 중에는 나타나지 않지만, 상기 환자가 DM을 적어도 10년 동안 앓는 경우 기하급수적으로 발전한다. DR은 혈관 벽의 손상에 의해 야기되고, 특히 시각 기관의 미세순환에 의해 야기되며, 이는 혈액 공급 및 산소 공급이 망막의 일부분으로 충분하게 이루어지지 않아서, 결과적으로 허혈성 (ischaemic)이 되어 사망하는 경향이 있다. 이러한 상황이 발생하기 전에, 허혈성 부위의 조직들은 새로운 혈관의 성장 인자를 분비하고, 조절되지 않는 방식으로 증식하여, 망막 조직을 더 손상시키고, 그의 기능을 위태롭게 한다. 가장 심각한 증식 형태로, DR은 집중적인 혈관 증식 (다발 형성 (tuft formations))의 존재를 특징으로 하고, 극도로 취약한 혈관이 되어, 종종 파열되는 경향이 있어서, 심각한 망막 손상을 일으키고, 이는 시력 저하를 일으키고, 및 가장 심각한 사례에서, 실명 (blindness)을 초래한다. 장애를 덜 초래하는 비-증식 형태로, DR은 새로운 혈관 형성을 나타내지 않았고, 단지 미세동맥류 (microaneurisms)를 나타내었지만; 그러나, 이는 작은 망막 혈관에 영향을 줄 뿐만 아니라 더 큰 혈관에 영향을 주었고, 또한 때로 단백질, 지질 및 탄수화물 침전물과 삼출물을 형성하고, 이들이 조합되어 시력을 악화시킨다. 상기 비-증식 형태는 종종 증식 형태로 퇴행하는 경향이 있다.
일련의 연구들 (Invest Ophthalmol Vis Sci . 1999, 40:3281-3286; Invest Ophthalmol Vis Sci . 2007, 48:5671-5676)에서 경구 저혈당 치료 (hypoglycaemic treatment)에서 인슐린에 의한 비경구 치료로의 전환은, 혈중 글루코스 조절이 더 좋음에도 불구하고, 때로 역설적으로 DR을 악화시키는 것으로 보이고, 이는 아마도 투여된 인슐린이 비정상적인 과다혈관화 (hypervascularization)를 유도하는 인자인, VEGF (vascular endothelial growth factor)의 생산을 자극하기 때문이다.
상기 발견을 고려하여, 인슐린의 저혈당 효과가 DR의 근원인 망막 혈관화의 퇴행 과정에 있어서 VEGF의 작용을 반대하는 활성 성분과 조합되는 약제학적 제제의 개발에 큰 관심이 있다.
망막 및 황반에서 혈관화 장애 (vascularization disorders)와 관련된 안구 병상에서 항-VEGF 약제 (아플리베르셉트 (aflibercept), 라니비주맙 (ranibizumab), 베바시주맙 (bevacizumab), 페갑티닙 (pegaptinib), 람팔리주맙 (lampalizumab) 및 아비시파르 페골 (abicipar pegol))의 효능은 투여 형태와 긴밀하게 관련이 있으며, 이는 반드시 유리체내 (intravitreal) 주사로 거의 매달 투여해야 한다.
소 펩티드 (small peptides)는 또한 VEGF 저해제로 알려져 있고 (Mol Cancer Ther, 13, (2014) 1092-1104; WO2008017372), 또한 망막 과다혈관화의 동물 모델에서 효과적임이 입증되었다 (Investigative Ophthalmology & Visual Science, June 2003, Vol. 44, No. 6; Investigative Ophthalmology and Visual Science, 56, (2015) 2392-2406). 상기 치료법은 매우 무능하고, 고가이며, 장시간 동안 활성 성분의 유효한 농도를 유지하지 못하고, 또한 종종 완전히-진행된 (full-blown) DR의 최대 중증 사례에서 비효과적이다. DR의 예방 및 치료를 위한 보다 편리하고 효과적인 투여 형태는 현재 알려져 있지 않다.
따라서, 종종 실명으로 이어질 수 있는 안구 병상을 적은 외상으로 더 효과적인 방식으로 투쟁하는 혁신적인 치료 전략을 개발할 필요가 있다.
하기에 개시되는 인슐린 치료와 조합된 약제학적 제제는 제한된 비용으로, 지속적인 치료 및 경시적으로 활성 성분의 효과적인 일정 수준을 허용하는 비-외상적 투여 경로를 사용하여 당뇨병과 관련된 안구 병상의 예방 및 치료를 허용한다.
본 발명은, 당뇨병과 관련된 안구 병상의 치료를 위해 인슐린과 조합된 치료적 사용을 위한, 하기 일반 화학식 (I)의 펩티드 및 그의 염에 관한 것이다:
L1-X1-X2-X3-X4
상기에서:
L1은 H, 또는 아실, 또는 선택적으로 N-아실화 및/또는 N-알킬화 및/또는 Cα-알킬화된, Glu, Gln, Pro, 히드록시-Pro, Azt, Pip, pGlu, Aib, Ac4c, Ac5c 및 Ac6c로부터 선택된 아미노산이고;
X1 및 X3은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 선택적으로 N-알킬화 및/또는 Cα-알킬화된, Arg, Orn 및 선택적으로 구아니딜화 Lys, 및 메타 또는 파라 위치에서 아미노 또는 구아니디노기로 치환된 페닐알라닌으로부터 선택된 염기성 아미노산이고;
X2는 선택적으로 N-알킬화된, Glu, Lys, α-메틸-류신, α-메틸-발린, α-메틸-글루탐산, Aib, Ac4c, Ac5c 및 Ac6c로부터 선택된 아미노산이고;
X4는 C-말단 단부에 아미드화 또는 비-아미드화되고 및 선택적으로 Cα-알킬화된, Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg, Phg로부터 선택된 소수성 아미노산이다.
상기 화학식 I의 펩티드는 WO 08017372로부터 알려져 있다.
하기는 본 발명에 따른 펩티드의 화학식에 포함될 수 있는 일부 비천연적 아미노산에 사용되는 통상적인 약어이다:
Azt = 아제티딘산, Pip = 피페콜산, Aib = α-아미노-이소부티르산, Ac4c = 1-아미노시클로부탄-1-카르복실산, Ac5c = 1-아미노시클로펜탄-1-카르복실산, Ac6c = 1-아미노시클로헥산-1-카르복실산, h-Phe = 호모페닐알라닌, 1-Nal = β-1-나프틸-알라닌, 2-Nal = β-2-나프틸-알라닌, h-1-Nal = 호모-β-1-나프틸-알라닌, h-2-Nal = 호모-β-2-나프틸-알라닌, Cha = 시클로헥실-알라닌, Chg = 시클로헥실-글리신, Phg = 페닐-글리신, pGlu = 피로글루탐산.
본 발명에 따른 용도를 위한 바람직한 펩티드는 하기이다:
Ac-Arg-Glu-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Tyr-OH; Glu-Arg-Glu-Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Glu-Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Glu-Arg-Trp-NH2; Ac-Arg-Glu-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Glu-N(Me)Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Glu-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Trp-NH2; Ac-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Aib-Arg-Trp-NH2; Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Glu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-NH2; Ac-Arg-Ac5c-Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Ac5c-Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Ac5c-Arg-Trp-NH2; Ac-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Trp-NH2; Ac-Arg-Glu-Arg-Phe-OH; Ac-Arg-Glu-Arg-Tyr-OH; Ac-Arg-Glu-Arg-Trp-OH; Ac-Arg-Glu-N(Me)Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Phe-OH; pGlu-Arg-Glu-Arg-Trp-OH; Ac-Arg-Aib-Arg-Phe-OH; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-OH; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-OH; Ac-Arg-Ac5c-Arg-Phe-OH; Ac-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-OH; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Trp-OH; Ac-N(Me)Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ac-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-N(Me)Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg- α(Me)Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-Aib-N(Me)Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ac-Aib-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Aib-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-Aib-N(Me)Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-Aib-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-Aib-Arg-Aib-N(Me)Arg-α(Me)Phe-NH2.
상기 펩티드 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 및 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 펩티드의 전신 주사 투여는, 구체적으로 피하로 및 인슐린 치료와 조합하여, 당뇨병과 관련된 안구 병상의 발병에 길항작용하고, 또한 이미 발병된 경우, 어떠한 독성 효과를 나타내지 않고, 그의 퇴행을 유도한다.
이는, 아플리베르셉트, 라니비주맙, 베바시주맙, 페갑티닙, 람팔리주맙 및 아비시파르 페골의 사례에서와 같이, 약리학적으로 유효한 농도로 혈액-유리체 장벽 (blood-vitreous barrier)을 가로지르는데, 일반적으로 전신 투여된 약제 및 구체적으로 펩티드가 겪는 어려움이 잘 알려져 있기 때문에 놀라운 것이다. 상기 약제들은 안구 병상에 비효과적일 뿐만 아니라, 심각한 유해 효과를 일으킨다.
그의 다른 양상에서, 본 발명은 상기에 정의된 바와 같은 펩티드와 인슐린의 조합을, 개별 (separate), 동시 (simultaneous) 또는 순차적 (sequential) 투여하기에 적합한 형태로 포함하는, 약제학적 제제를 제공한다.
상기 제제는 펩티드 및 인슐린을 동일한 투여 형태 (dosage form)로 포함할 수 있거나 또는 개별의 투여 유닛으로, 예컨대 화학식 I의 펩티드의 용액을 함유하는 주사용 앰플 (ampoules) 및 피하 투여를 위해 인슐린으로 미리-충전된 (pre-filled) 주사기 (syringes)로 구성된, 키트 형태 (kit form) 일 수 있다.
인슐린과 조합되는 권장된 치료적 용도를 위해, 본 발명에 따른 펩티드는 그대로, 또는 염의 형태로, 액체 또는 고체 약제학적 조성물로서 제제화될 수 있고, 이는 인슐린 치료를 위해 기존에 사용된 모든 경로, 예컨대 피하, 근육 내, 정맥 내, 구강, 비강, 설하, 국소, 경피 또는 흡입 (inhalation)으로 투여될 수 있다. 피하 투여가 바람직하고, 상기 경로는 통상적으로 인슐린에 대해 사용되고 있다. 인간에서 상기 펩티드의 유닛 용량 (unit doses)은 넓은 범위에서, 통상적으로 투여 (dose) 당 100 ㎍ 내지 500 mg, 및 바람직하게는 1 mg 내지 200 mg 내에서 가변할 수 있다. 상기 용량은 질병의 단계에 의존하고 환자의 체중, 성별 및 나이를 고려하여 전문가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
인슐린의 적합한 형태는 속효 또는 가용성 인간 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파트, 인슐린 글루리신, NPH 인간 인슐린, 완속 인간 인슐린; 긴 작용기간을 갖는 초-완속 인간 인슐린; 및 지효성 인슐린 유사체 예컨대 인슐린 글라르긴 및 인슐린 데테미르를 포함한다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1 - 피하 투여를 위한 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 숙시네이트 또는 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 숙시네이트 및 인슐린을 함유하는 제제
Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 숙시네이트, pH 7.1-7.3, 290-350 mOsmol/Kg, 의 80 mg/mL 용액의 1 L의 제조 (용액 2):
80 g의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 숙시네이트 및 2.0 g의 NaH2PO4·H2O를 800 mL의 무발열수 (pyrogen-free water)에 용해시키고, 상기 pH를 1N NaOH를 사용하여 7.1-7.3으로 수정하고, 상기 용액을 무발열수로 1 L의 부피로 만들고 및 0.22 μm를 통해 여과하여 멸균하였다.
Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 숙시네이트, pH 7.1-7.3, 290-350 mOsmol/Kg의 91 mg/mL 용액의 1 L의 제조 (용액 4):
91 g의 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 숙시네이트 및 2.0 g의 NaH2PO4·H2O를 800 mL의 무발열수에 용해시키고, 상기 pH를 1N NaOH를 사용하여 7.1-7.3으로 수정하고, 상기 용액을 무발열수로 1 L의 부피로 만들고 및 0.22 μm를 통해 여과하여 멸균하였다.
표 1은 1 mL의 20 U/mL 인슐린 (용액 1)을 1 mL의 상기에 개시된 펩티드 용액 (용액 2 및 4)과 혼합하여 제조된 인슐린/펩티드 제제를 나타낸다.
용액 인슐린 (U*) 펩티드
(mg/mL)
3 20 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 80
5 20 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 91
*상업용 제제 (40 U/mL)는 식염수 용액과 1:1로 희석된다.
표 1 - 인슐린/펩티드 제제는 1 mL의 20 U/mL 인슐린을 1 mL의 펩티드 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2의 80 mg/mL 용액 또는 펩티드 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2)의 91 mg/mL 용액과 혼합하여 제조된다.
실시예 2 - 당뇨병-경향 (diabetes-prone) BioBreeding 래트 (rats)의 치료에서 효능
당뇨병과 관련된 망막 혈관 변경의 치료에서, 실시예 1에서 개시된, 제제 3의 효능을, 실험 모델 DP BB 래트 (당뇨병-경향 BioBreeding 래트, M&B Bomholtvej, Denmark)를 사용하고, 망막전위도검사 (electroretinography: ERG)에 의한 상기 치료된 동물의 망막 기능 및 정량적 면역조직화학 기술 (quantitative immunohistochemical techniques)에 의한 망막의 혈관화 상태를 분석하여, 평가하였다.
DP BB 래트는 제1형 당뇨병의 유용한 실험 모델이고, 이는 이들이, 12-13주령에서, 망막의 비정상적인 혈관화의 형성으로 인한 시력의 퇴행 과정의 발생을 포함하는, 다양한 측면에서, 인간에서 관찰되는 것과 매우 유사한 당뇨병 유형으로 자연발생으로 발전하기 때문이다.
모든 성별의 60마리의 3-주령 DP BB 래트 (30마리의 수컷 및 30마리의 암컷)를 사용하였다. 실험은 안과 및 시력 연구에서 동물 사용에 대한 ARVO 진술서 및 EEC Directive 86/609에 따라 수행하였다. 상기 동물들을, 23±1℃, 50±5% 습도, 12시간의 명/암 사이클, 및 사료와 물에 대한 비제한적인 접근하도록 조절된 환경에서 사육하였다. 상기 동물들을 생후 3주에서 30주까지 관찰하였고, 체중, 혈중 글루코스, 요중 글루코스 및 혈중 인슐린을 포함하는 다양한 파라미터를 모니터링하였다. 구체적으로, 당뇨병의 발병은, 혈중 글루코스를 1주에 2회 및 13주부터는 매일 One-Touch 프로파일 (LifeScan, Milpitas, CA)에 의해; 요중 글루코스를 1주에 2회 Clinistix (Bayer Diagnostica, Basingstoke, United Kingdom)에 의해; 인슐린 수준을 1주에 2회 RIA 키트 (BioRad, Milan, Italy)에 의해 측정하여, 평가하였다. 상기 래트를, 그들의 혈중 글루코스 수준이 12 mM 초과 15 mM 미만인 경우 과혈당 (hyperglycaemic)으로 간주하고, 그들의 혈중 글루코스 수준이 2회 연속 결정에서 15 mM을 초과하는 경우 당뇨로 간주하였다. 어린 (3-주령) 동물은 4 내지 5 mM 범위의 혈중 글루코스 수준을 가지고; 10주령에서 6 내지 8 mM 범위의 혈중 글루코스 값을 가지며; 15주령에서 상기 동물은, 15 mM을 초과하는 혈중 글루코스 값 및 200 내지 270 g 범위의 체중을 갖는, 명백하게 당뇨이다. 이러한 이유로, 15주령부터 상기 래트에게 인슐린 치료를 제공하였고, 혈중 글루코스 수준에 의존하여, 1 내지 2U 범위의 1일 2회 투여로 피하로 투여된다 (Humulin R, Eli Lilly France SA, Paris, France).
상기 치료를 위해 사용된 용액들은 실시예 1에서 개시된 바와 같다.
상기 연구 디자인은, 수컷 5마리 및 암컷 5마리의 10마리의 래트의 6개의 그룹을 포함한다: 그룹 A: 동물을 4주째에 안락사시켰고, 이는 4-5 mM의 혈중 글루코스 수준을 나타내었고 및 완전히-진행된 당뇨병은 부재하였고, 및 임의의 치료를 하지 않았음; 그룹 B: 동물을 15주째에 안락사시켰고, 이는 혈중 글루코스 수준이 15 mM에 도달하였고, 임의의 치료를 하지 않았고, 및 당뇨로 간주되었음; 그룹 C: 2U의 인슐린을 15주에서 30주까지 1일 2회 피하로 투여받은 동물; 그룹 D: 2U의 인슐린 + 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2를 15주에서 30주까지 1일 2회 피하로 투여받은 동물; 그룹 E: 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2를 3주에서 15주까지 1일 2회 피하로 투여받은 동물; 그룹 F: 3주에서 15주까지 1일 2회 피하로 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2를 투여받고 및 15주에서 30주까지 1일 2회 피하로 2U의 인슐린 + 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2를 투여받은 동물. 각 그룹에서 상기 동물들의 망막 기능을, 정량적 조직화학 분석을 위한 안락사 및 망막 제거 전에, ERG로 평가하였다.
망막 기능의 평가
DM의 발병을 예방하거나 또는 그의 퇴행을 수득하는데 실시예 1의 제제 1의 효능을, 다양한 조건 하에 치료된 동물의 망막 기능을 분석하여, 평가하였다. 망막 기능은, 암소시 전장 (scotopic full-field) ERG를 사용하는, ERG에 의해 평가하였다. 상기 전기생리학적 신호는 J. Neurochem. 2011;119:1317-1329에 보고된 바와 같이 기록하였다. 상기 래트를 밤새 어둠에 적응시켰고 및 아베르틴 (avertin)의 복강내 주사에 의해 마취시켰다. 동공을 0.5% w/w의 아트로핀 (atropine)으로 확장시켰다. Ganzfeld 자극기 (stimulator) (Biomedica Mangoni, Pisa, Italy)에 의해 생성된 3.4 내지 1 log cd-s.m2 범위의 상이한 세기를 갖는 빛의 플래시 (flashes)로 반응 (원추 및 간상 모두)을 자극시켰다. 파장 진폭 (wave amplitude)을 자극으로부터 8 ms의 고정된 시간에서 측정하여, 비-광수용체 오염을 최소화하였다. 파장 b의 진폭은 상기 파장의 최저치에서 파장 b의 피크까지 측정하였다. 5개의 가능한 오실레이터 (potential oscillators: PO) 중, 1 log cd-s.m2으로 광의 플래시에 의해 생성되는, PO2, PO3 및 PO4 만을 고려하였다. 각 PO에 있어서, 최저치-피크 진폭을 측정하였고, 상기 진폭은 합산되었다 (SOPs).
표 2에서 개시된 바와 같이, Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2의 매일 피하 투여로 당뇨병의 발병 단계 (그룹 E)에서 망막 혈관 손상의 형성을 방지하였고 및 상기 질환이 완전히-진행되는 경우 상기 동물의 인슐린 치료를 필요로 한다 (그룹 F). 그러나, 인슐린 치료 단독으로는 주요 망막 혈관 손상이 유발되어, 시력을 심각하게 손상하였고 (그룹 C), 반면에 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 + 인슐린에 의한 치료는 망막 손상의 퇴행 및 시력의 양호한 회복을 유발하였다 (그룹 D).
그룹 치료
(b.i.d)		 안락사 SOPs
(μL)* (주) (μV)
A 없음 3주 3주 250±11
B 없음 15주 15주 180±14
C 50 용액 1 15주-30주 30주 120±12
D 100 용액 3 15주-30주 30주 220±15
E 50 용액 2 3주-15주 15주 230±18
F 50 용액 2 3주-15주 30주 245±13
100 용액 3 15주-30주
*실시예 1에서 개시된 바와 같은 용액
표 2 - 망막 기능의 평가. 상기 망막 기능은, 암소시 전장 ERG를 사용하는, ERG에 의해 평가하였다. 밤새 어둠에 적응시킨 래트를 아베르틴의 복강내 주사에 의해 마취시켰고, 및 동공을 0.5% w/w의 아트로핀으로 확장시켰다. Ganzfeld 자극기 (Biomedica Mangoni, Pisa, Italy)에 의해 생성된 빛의 플래시 (1 log cd-s.m2)에 의해 반응 (원추 및 간상 모두)을 자극시켰다. 파장 진폭을 자극으로부터 8 ms의 고정된 시간에서 측정하여, 비-광수용체 오염을 최소화하였다. 파장 b의 진폭은 상기 파장의 최저치에서 파장 b의 피크까지 측정하였다. 5개의 가능한 오실레이터 (PO) 중, 1 log cd-s.m2으로 광의 플래시에 의해 생성되는, PO2, PO3 및 PO4 만을 고려하였다. 각 PO에 있어서, 최저치-피크 진폭을 측정하였고, 상기 진폭을 합산하였다 (SOPs). 각 그룹은 수컷 5마리 및 암컷 5마리의 10마리의 DP BB 래트로 형성하였다. 15주부터 상기 동물들은 자연발생으로 완전히-진행된 당뇨병으로 발전하였고 망막 혈관 상황의 변경에 의해 유발된 시력의 퇴행 과정을 수반하였다. 그룹 A: 동물을 4주째에 안락사시켰고, 이는 4-5 mM의 혈중 글루코스 수준을 나타내었고 및 완전히-진행된 당뇨병은 부재하였고, 및 임의의 치료를 하지 않았다. 그룹 B: 동물을 15주째에 안락사시켰고, 이는 혈중 글루코스 수준이 15 mM에 도달하였고, 임의의 치료를 하지 않았고, 및 당뇨병으로 간주되었다. 그룹 C: 2U의 인슐린 (50 μL 용액 1)을 15주에서 30주까지 1일 2회 피하로 투여받은 동물. 그룹 D: 2U의 인슐린 + 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (100 μL 용액 3)를 15주에서 30주까지 1일 2회 피하로 투여받은 동물. 그룹 E: 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (50 μL 용액 2)를 3주에서 15주까지 1일 2회 피하로 투여받은 동물. 그룹 F: 3주에서 15주까지 1일 2회 피하로 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (50 μL 용액 2) 및 15주에서 30주까지 1일 2회 피하로 2U의 인슐린 + 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (100 μL 용액 3)를 투여받은 동물.
망막 혈관화 상태의 면역조직화학 시험 및 정량적 분석 - 상기 치료된 동물의 망막의 혈관화 상태를 전체 망막에서, 내피 세포 (endothelial cells)에 대한 중요 마커인 CD31에 대한 항체 (BD Biosciences, San Diego, CA, USA)를 사용하여 연구하였다. 상기 망막에 대한 면역조직화학 시험 및 신생혈관 다발 형성, 혈관 및 무혈관 (avascular) 면적의 정량적 분석은 문헌에 개시된 바와 같이 수행하였다 (Exp Eye Res. 2013; 111:27-35; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53:2181-2192; J Neurochem. 2011; 119:1317-1329; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006; 47:2125-2134). 상기 동물을 안락사시키고 및 안구를 적출 (enucleation)한 후에, 상기 망막을 제거하였고, 48℃에서 0.1M 포스페이트 버퍼 중에 4% 파라포름알데히드에서 1.5시간 동안 침지시킴으로써 고정시켰고, 0.1M 포스페이트 버퍼 PB 중에 25% 사카로스로 옮겼고, 및 48℃에서 보관하였다.
후속하여, 모든 시료들을 수집하였을 때, 처리된 망막을 해동시켰고 및 72시간 동안 48℃에서 CD31 항체 (0.5% Triton X-100을 함유하는 0.1M 포스페이트 버퍼 중 1:50)와 인큐베이트하였다. 상기 수집된 전체를 그 다음에 48시간 동안 48℃에서 AlexaFluor 488 2차 항체 (Molecular Probes, Eugene, OR, USA; 0.1M 포스페이트 버퍼 중에 1:200)와 인큐베이트하였다. 마지막으로, 상기 처리된 망막을 0.1M 포스페이트 버퍼에서 세척하였고, 0.1M 글리세린 포스페이트 버퍼 혼합물을 사용하여, 젤라틴으로 코팅된 현미경 슬라이드상에 장착하고 및 커버슬립을 덮었다.
망막 혈관화 영상은 디지털 카메라 컨버터 (SD-Fi1c 카메라; Nikon Corp.)를 사용하는 형광 현미경 (epifluorescence microscope) (Eclipse E800; Nikon Corp., Amsterdam, Netherlands)으로 수득하였다. 상기 전자 영상을 영상-프로세싱 소프트웨어 (Adobe Photoshop; Adobe Systems, Inc., Mountain View, CA, USA)로 처리하여 상기 결과들을 정량적으로 분석하였다. 각 실험 조건에 대해, 상기 정량적 데이터는 10마리의 상이한 래트들의 20개의 망막으로부터 유래하였다. 표 3은 분석된 시료들의 평균 데이터를 나타내었다.
그룹 치료
(b.i.d)		 안락사 그룹의 NTA°/그
룹 A의 NTA*
(μL)* (주)
A 없음 3주 3주 1.00±0.11
B 없음 15주 15주 7.10±0.18
C 50 용액 1 15주-30주 30주 15.02±0.62
D 100 용액 3 15주-30주 30주 2.12±0.12
E 50 용액 2 3주-15주 15주 1.51±0.12
F 50 용액 2 3주-15주 30주 1.10±0.11
100 용액 3 15주-30주
*실시예 1에서 개시된 바와 같은 용액
°NTA 신생혈관화 다발 면적
*아직 당뇨병에 걸리지 않은 동물
표 3 - 망막에서 면역조직화학 시험 및 신생혈관 다발 형성의 정량적 분석. 상기 치료된 동물의 망막의 혈관화 상태를 전체 망막에서, 내피 세포에 대한 중요 마커인 CD31에 대한 항체 (BD Biosciences, San Diego, CA, USA)를 사용하여 연구하였다. 상기 동물을 안락사시키고 및 안구를 적출한 후에, 상기 망막을 제거하였고, 48℃에서 0.1M 포스페이트 버퍼 중에 4% 파라포름알데히드에서 1.5시간 동안 침지시킴으로써 고정시켰고, 0.1M 포스페이트 버퍼 PB 중에 25% 사카로스로 옮겼고, 및 48℃에서 보관하였다. 후속하여, 모든 시료들을 수집하였을 때, 처리된 망막을 해동시켰고 및 72시간 동안 48℃에서 CD31 항체 (0.5% Triton X-100을 함유하는 0.1M 포스페이트 버퍼 중 1:50)와 인큐베이트하였다. 상기 수집된 전체를 그 다음에 48시간 동안 48℃에서 AlexaFluor 488 2차 항체 (Molecular Probes, Eugene, OR, USA; 0.1M 포스페이트 버퍼 중에 1:200)와 인큐베이트하였다. 마지막으로, 상기 처리된 망막을 0.1M 포스페이트 버퍼에서 세척하였고, 0.1M 글리세린 포스페이트 버퍼 혼합물을 사용하여, 젤라틴으로 코팅된 현미경 슬라이드상에 장착하고 및 커버슬립을 덮었다. 망막 혈관화 영상은 디지털 카메라 컨버터 (SD-Fi1c 카메라; Nikon Corp.)를 사용하는 형광 현미경 (Eclipse E800; Nikon Corp., Amsterdam, Netherlands)으로 수득하였다. 상기 전자 영상을 영상-프로세싱 소프트웨어 (Adobe Photoshop; Adobe Systems, Inc., Mountain View, CA, USA)로 처리하여 상기 결과들을 정량적으로 분석하였다. 각 실험 조건에 대해, 상기 정량적 데이터는 10마리의 상이한 래트들의 20개의 망막으로부터 유래하였다. 상기 연구 디자인은, 수컷 5마리 및 암컷 5마리의 10마리의 DP BB 래트의 6개의 그룹을 포함한다. 15주부터 상기 동물들은 자연발생으로 완전히-진행된 당뇨병으로 발전하였고 신생혈관화 다발 형성에 의한 망막 혈관 상황 변경에 의해 유발된 시력의 퇴행 과정을 수반하였다. 신생혈관화 면적은 아직 당뇨병에 걸리지 않은 동물에 존재하는 신생혈관화 면적 (그룹 A
Figure pct00001
망막 면적의 0.1%)과 그룹에서의 면적 사이의 비율로 표시하였다. 그룹 A: 동물을 4주째에 안락사시켰고, 이는 4-5 mM의 혈중 글루코스 수준을 나타내었고 및 완전히-진행된 당뇨병은 부재하였고, 및 임의의 치료를 하지 않았다. 그룹 B: 동물을 15주째에 안락사시켰고, 이는 혈중 글루코스 수준이 15 mM에 도달하였고, 임의의 치료를 하지 않았고, 및 당뇨로 간주되었다. 그룹 C: 2U의 인슐린을 15주에서 30주까지 1일 2회 피하로 투여받은 동물 (50 μL 용액 1). 그룹 D: 2U의 인슐린 + 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (100 μL 용액 3)를 15주에서 30주까지 1일 2회 피하로 투여받은 동물. 그룹 E: 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (50 μL 용액 2)를 3주에서 15주까지 1일 2회 피하로 투여받은 동물. 그룹 F: 3주에서 15주까지 1일 2회 피하로 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (50 μL 용액 2) 및 15주에서 30주까지 1일 2회 피하로 2U의 인슐린 + 4 mg의 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (100 μL 용액 3)를 투여받은 동물.
표 3에 개시된 바와 같이, Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2의 매일 피하 투여로 당뇨병의 발병 단계에서 망막 혈관 손상의 형성을 방지하였고 (그룹 E), 및 상기 질환이 완전히-진행되는 경우 상기 동물의 인슐린 치료를 필요로 한다 (그룹 F). 그러나, 인슐린 치료 단독으로는 망막 혈관 손상을 나타내는 NTA에서의 주요 증가를 유발하여, 표 2에서 데이터에 의해 확인된 바와 같이 (그룹 C), 시력을 심각하게 손상하였고, 반면에 Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 + 인슐린에 의한 치료는 망막 손상의 퇴행 및 시력의 양호한 회복을 유발한다 (표 2, 그룹 D).
실시예 3 - 스트렙토조토신 (streptozotocin)에 의한 처리에 의해 당뇨가 생긴 래트의 치료에서 실시예 1에서 개시된 제제 5의 효능
당뇨병과 관련된 망막 혈관 변경의 치료에서, 실시예 1에 개시된 제제 5의 효능은, 제1형 당뇨병의 실험 모델로서, 150 mg/Kg의 스트렙토조토신 (STZ; Sigma, St. Louis, MO, USA; Eur J Sci Res ISSN 1450-216X Vol.32 No.3, 2009, pp.398-402)의 단회 복강내 주사로 당뇨병이 만들어지고, SD-STZ 래트로 불리우는, 양쪽 성별 모두의 8주령 Sprague-Dawley (SD) 래트 (170-250 g)를 사용하여 평가하였다. 상기 당뇨병 상태의 중증도를 체중, 임상적 증후 및 혈중 글루코스 수준을 매일 모니터링하여 평가하였다.
당뇨병에 걸린 동물에서 나타나는 망막 혈관 변경을, 실시예 2에서 보고된 바와 같이, 망막 기능에 대한 망막전위도검사 (ERG) 및 망막의 혈관화 상태를 결정하는 정량적 면역조직화학 기술에 의해 평가되었다.
STZ의 용량은, 사용시에, 상기 화합물을 0.05M 시트레이트 버퍼, pH 4.5 중에 용해시켜서 제조하였다. STZ 투여를 위해, 상기 동물들을 배위 (dorsal position)로 놓고, 주사 부위를 살균하였고 요오드-포비돈 (iodine-povidone) 용액으로 버퍼링하였고; 멸균 25g 니들을 사용하여 래트의 꼬리 복강 (caudal abdominal cavity)에서 i.p. 주사로 수행하였다. STZ의 투여로 야기된 당뇨병의 중증도를 매일 모니터링하여, 혈중 글루코스 수준을 매일 One-Touch 프로파일 (LifeScan, Milpitas, CA)에 의해; 요중 글루코스를 1주에 2회 Clinistix (Bayer Diagnostica, Basingstoke, United Kingdom)에 의해; 인슐린 수준을 1주에 2회 RIA 키트 (BioRad, Milan, Italy)에 의해 평가하였다. 혈중 글루코스가 STZ으로 처리하고 24시간 후에 6-8 mM 초과하고 STZ으로 처리하고 2-3일 후에 15 mM을 초과하는 경우 상기 동물들을 당뇨로 간주하였고, 상기 동물들은, 혈중 글루코스 수준에 따라, 1 내지 2U 범위의 용량의 인슐린 (Humulin R, Eli Lilly France SA, Paris, France)으로 1일 2회 피하로 치료되었다.
모든 성별의 50마리의 8-주령 SD 래트 (30마리의 수컷 및 30마리의 암컷)를 사용하였다. 상기 동물들을, 23±1℃, 50±5% 습도, 12시간의 명/암 사이클, 및 사료와 물에 대한 비제한적인 접근하도록 조절된 환경에서 사육하였다.
상기 치료를 위해 사용된 용액들은 실시예 1에서 개시된 바와 같다.
상기 연구 디자인은, 수컷 5마리 및 암컷 5마리의 10마리의 래트의 5개의 그룹을 포함한다: 그룹 A: SD 래트를 STZ의 i.p. 투여 직전에 안락사시켰고, 이는 당뇨병 증후를 나타내지 않았고, 4-5 mM의 혈중 글루코스 수준을 나타내었고, 및 치료를 하지 않았고; 그룹 B: SD-STZ5w 래트는, STZ을 투여하고 24시간 후에, 혈중 글루코스 수준이 이미 >12 mM을 나타내었고, 치료를 하지 않았고 및 STZ으로 처리하고 5주 후에 안락사시켰고; 그룹 C: SD-STZ5w 래트는, STZ으로 처리하고 24시간 후에, 후속하여 5주 동안, 4.55mg의 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (100 μL 용액 5)를 1일 2회 피하로 투여하였고, STZ으로 처리하고 5주 후에 안락사시켰고; 그룹 D: SD-STZ10w 동물은, STZ으로 처리하고 24시간 후에, 후속하여 10주 동안, 2U의 인슐린 (50 μL 용액 1)을 1일 2회 피하로 투여하였고; 그룹 E: SD-STZ10w 동물은, STZ으로 처리하고 24시간 후 및 후속하여 10주 동안 2U의 인슐린 + 4.55 mg의 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (100 μL 용액 5)를 1일 2회 피하로 투여하였다. 각 그룹에서 동물들의 망막 기능은 안락사 및 정량적 조직화학 분석을 위한 망막 제거 전에 ERG에 의해 평가되었다.
망막 기능의 평가 - DM의 발병을 예방하거나 또는 그의 퇴행을 수득하는데, 실시예 1에 개시된 제제 5의 효능은 실시예 2에 상세히 개시된 바와 같은 다양한 조건 하에 치료된 동물의 망막 기능을 분석하여 평가하였다.
표 4에 개시된 바와 같이, Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2의 매일 투여로 당뇨병의 발병 및 발전 단계에서 망막 혈관 손상의 형성을 처음부터 (ab initio) 예방하였다 (그룹 C 및 E). 그러나, 인슐린 치료 단독으로는 주요 망막 혈관 손상을 일으켰고, 시력을 심각하게 손상시켰다 (그룹 B 및 D).
그룹 치료
(b.i.d)		 안락사° 동물 SOPs
(μL)* (h, 시간; w, 주°) (μV)
A 없음 - 0 SD 250±13
B 없음 0 5w SD-STZ5w 100±16
C 100 용액 5 24h-5w 5w SD-STZ5w 240±15
D 50 용액 1 24h-10w 10w SD-STZ10w 80±10
E 100 용액 5 24H-10w 10w SD-STZ10w 245±13
°STZ으로 처리 후에 안락사 시간; h 시간; w 주
*실시예 1에 개시된 바와 같은 용액
표 4 - 망막 기능의 평가. 망막 기능은, 실시예 2에서 상세하게 보고된 바와 같이, ERG에 의해 평가되었다.
상기 연구 디자인은, 수컷 5마리 및 암컷 5마리의 10마리의 래트의 5개의 그룹을 포함한다. 각 그룹은, 수컷 5마리 및 암컷 5마리의 10마리 SD-STZ 래트에 의해 형성되었고, 양쪽 성별 모두의 8주령 Sprague-Dawley (SD) 래트 (170-250 g)로부터의 동물들은 150 mg/Kg의 스트렙토조토신 (STZ; Sigma, St. Louis, MO, USA; Eur J Sci Res ISSN 1450-216X Vol.32 No.3, 2009, pp.398-402)의 단회 복강내 주사로 당뇨병이 만들어졌고, SD-STZ 래트로 불리우며, 이는 STZ으로 처리하고 24시간 후에 완전히-진행된 당뇨병을 나타내었다.
그룹 A: SD 래트를, STZ의 i.p. 투여 직전에 안락사시켰고, 이는 당뇨병 증후를 나타내지 않았고, 4-5 mM의 혈중 글루코스 수준을 가지며, 및 치료를 하지 않았고; 그룹 B: SD-STZ5w 래트는, STZ을 투여하고 5주 후에, 완전히-진행된 당뇨병을 나타내었고, 매우 높은 혈중 글루코스 수준을 나타내었고, 치료를 하지 않았고, STZ으로 처리하고 5주 후에 안락사시켰고; 그룹 C: SD-STZ5w 래트는, STZ으로 처리하고 24시간 후부터 5주까지, 2U의 인슐린 + 4.55 mg의 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (100 μL 용액 5)를 1일 2회 피하로 투여하고, STZ으로 처리하고 5주 후에 안락사시켰고; 그룹 D: SD-STZ10w 동물은, STZ으로 처리하고 24시간 후부터 10주까지, 2U의 인슐린 (50 μL 용액 1)을 1일 2회 피하로 투여하였고; 그룹 E: SD-STZ10w 동물은, STZ으로 처리하고 24시간 후부터 10주까지, 2U의 인슐린 + 4.55 mg의 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (100 μL 용액 5)를 1일 2회 피하로 투여하였다.
망막 혈관화 상태의 면역조직화학 시험 및 정량적 분석. DM의 발병을 예방하거나 또는 그의 퇴행을 수득하는데, 실시예 1에 개시된 제제 5의 효능은 실시예 2에 상세히 개시된 바와 같은 조직화학 기술에 의해 정량적으로 평가하였다.
각 실험 조건에 있어서, 정량적 데이터는 10마리의 상이한 래트의 20개의 망막으로부터 유래하였다. 표 5는 분석된 시료들의 평균 데이터를 보여주었다.
그룹 치료
(b.i.d)		 안락사°° 동물 NTA°그룹/NTA 그룹 A*
(μL)** (h, 시간; w, 주°°)
A 없음 - 0 SD 1.00±0.12
B 없음 0 5w SD-STZ5w 13.81±0.29
C 100 용액 5 24h-5w 5w SD-STZ24h 1.09±0.13
D 50 용액 1 24h-10w 10w SD-STZ10w 17.11±0.44
E 100 용액 5 24h-10w 10w SD-STZ10w 1.48±0.11
°NTA 신생혈관화 다발 면적
*당뇨병에 아직 걸리지 않은 동물
°°STZ으로 처리 후에 안락사 시간; h 시간; w 주
**실시예 1에 개시된 바와 같은 용액
표 5 - 망막에서 면역조직화학 시험 및 신생혈관 다발 형성의 정량적 분석. 치료된 동물의 망막의 혈관화 상태는 실시예 2에서 보고된 바와 같이 연구되었다. 각 실험 조건에 있어서, 상기 정량적 데이터는 10마리의 상이한 래트의 20개의 망막으로부터 유래하였다. 상기 연구 디자인은, 수컷 5마리 및 암컷 5마리의 10마리의 래트의 5개의 그룹을 포함하고, STZ에 의한 처리로 당뇨병을 발생시켰다. 치료하고 24시간 후에 상기 동물은 완전히-진행된 당뇨병을 나타내었고, 결국 신생혈관화 다발 형성으로 망막 혈관 상황 변경으로 유발된 시력의 퇴행 과정을 수반하였다. 신생혈관화 면적은 당뇨병이 아직 발생하지 않은 동물에 존재하는 신생혈관화 면적 (그룹 A
Figure pct00002
망막 면적의 0.1%)과 상기 그룹의 면적 사이의 비율로서 표시되었다. 그룹 A: SD 래트를, STZ의 i.p. 투여 직전에 안락사시켰고, 이는 당뇨병 증후를 나타내지 않았고, 4-5 mM의 혈중 글루코스 수준을 가지며, 및 치료를 하지 않았고; 그룹 B: SD-STZ5w 래트는, STZ을 투여하고 5주 후에, 완전히-진행된 당뇨병을 나타내었고, 매우 높은 혈중 글루코스 수준을 나타내었고, 치료를 하지 않았고, STZ으로 처리하고 5주 후에 안락사시켰고; 그룹 C: SD-STZ5w 래트는, STZ으로 처리하고 24시간 후부터 5주까지, 2U의 인슐린 + 4.55 mg의 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (100 μL 용액 5)를 1일 2회 피하로 투여하고, STZ으로 처리하고 5주 후에 안락사시켰고; 그룹 D: SD-STZ10w 동물은, STZ으로 처리하고 24시간 후부터 10주까지, 2U의 인슐린 (50 μL 용액 1)을 1일 2회 피하로 투여하였고; 그룹 E: SD-STZ10w 동물은, STZ으로 처리하고 24시간 후부터 10주까지, 2U의 인슐린 + 4.55 mg의 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 (100 μL 용액 5)를 1일 2회 피하로 투여하였다.
표 5에 개시된 바와 같이, Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2의 매일 투여로 당뇨병 발병 단계에서 망막 혈관 손상의 형성을 예방하였다 (그룹 C 및 E). 그러나, 치료의 부재 (그룹 B) 또는 인슐린 치료 단독 (그룹 D)으로 NTA에서 주요 증가를 유도하였고, 표 3에서 데이터에 의해 확인되는 바와 같이 (그룹 D), 이는 망막 혈관 손상을 나타내었고, 시력이 심각하게 손상되었다.
SEQUENCE LISTING <110> 1695PCT <120> Pharmaceutical formulations for the treatment of diabetes <130> MEDICAL AND BIOTECHNOLOGICAL SERVICES IN SIGLA M.B.S. S.R.L. <160> 65 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 1 Glu Arg Glu Arg Phe 1 5 <210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 2 Arg Glu Arg Tyr 1 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 3 Arg Glu Arg Trp 1 <210> 4 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X is N(Me) Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 4 Arg Glu Xaa Phe 1 <210> 5 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X is N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 5 Arg Glu Xaa Tyr 1 <210> 6 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X is N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 6 Arg Glu Xaa Trp 1 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X is pGlu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> X is N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 7 Xaa Arg Glu Xaa Phe 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X is pGlu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> X is N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 8 Xaa Arg Glu Xaa Tyr 1 5 <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X is pGlu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xis N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 9 Xaa Arg Glu Xaa Trp 1 5 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X is pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 10 Xaa Arg Glu Arg Phe 1 5 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X is pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 11 Xaa Arg Glu Arg Tyr 1 5 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X is pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 12 Xaa Arg Glu Arg Trp 1 5 <210> 13 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <400> 13 Arg Xaa Arg Phe 1 <210> 14 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 14 Arg Xaa Arg Tyr 1 <210> 15 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 15 Arg Xaa Arg Trp 1 <210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 16 Xaa Arg Xaa Arg Phe 1 5 <210> 17 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 17 Arg Xaa Arg Phe 1 <210> 18 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X is N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 18 Arg Xaa Xaa Tyr 1 <210> 19 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X is N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 19 Arg Xaa Xaa Trp 1 <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X is pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> X is N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 20 Xaa Arg Xaa Xaa Phe 1 5 <210> 21 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X is pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> X is N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 21 Xaa Arg Xaa Xaa Tyr 1 5 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X is pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> X is N(Me)Aeg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 22 Xaa Arg Xaa Xaa Trp 1 5 <210> 23 <211> 5 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MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 30 Arg Xaa Xaa Tyr 1 <210> 31 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 31 Arg Xaa Xaa Trp 1 <210> 32 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 32 Xaa Arg Xaa Xaa Phe 1 5 <210> 33 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa is pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 33 Xaa Arg Xaa Xaa Tyr 1 5 <210> 34 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 34 Xaa Arg Xaa Xaa Trp 1 5 <210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 35 Xaa Arg Xaa Arg Phe 1 5 <210> 36 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 36 Xaa Arg Xaa Arg Tyr 1 5 <210> 37 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 37 Xaa Arg Xaa Arg Trp 1 5 <210> 38 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <400> 38 Arg Glu Arg Phe 1 <210> 39 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <400> 39 Arg Glu Arg Tyr 1 <210> 40 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <400> 40 Arg Glu Arg Trp 1 <210> 41 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> N(Me)Arg <400> 41 Arg Glu Xaa Tyr 1 <210> 42 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Arg(Me) <400> 42 Xaa Arg Glu Xaa Phe 1 5 <210> 43 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <400> 43 Xaa Arg Glu Arg Trp 1 5 <210> 44 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Arg(Me) <400> 44 Arg Xaa Xaa Phe 1 <210> 45 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Arg(Me) <400> 45 Arg Xaa Xaa Phe 1 <210> 46 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Arg(Me) <400> 46 Xaa Arg Xaa Xaa Tyr 1 5 <210> 47 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <400> 47 Xaa Arg Xaa Arg Trp 1 5 <210> 48 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ac5c <400> 48 Arg Xaa Arg Phe 1 <210> 49 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Arg(Me) <400> 49 Arg Xaa Xaa Tyr 1 <210> 50 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Arg(Me) <400> 50 Xaa Arg Xaa Xaa Trp 1 5 <210> 51 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ac5c <400> 51 Xaa Arg Xaa Arg Trp 1 5 <210> 52 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 52 Xaa Xaa Arg Phe 1 <210> 53 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 53 Xaa Xaa Xaa Phe 1 <210> 54 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 54 Arg Xaa Xaa Phe 1 <210> 55 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha(Me)Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 55 Arg Xaa Arg Xaa 1 <210> 56 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha.(Me)Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 56 Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 57 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha(Me)Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 57 Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 58 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha(Me)Phe <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDATION <400> 58 Arg Xaa Xaa Xaa 1 <210> 59 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 59 Xaa Xaa Xaa Arg Phe 1 5 <210> 60 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Phe 1 5 <210> 61 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 61 Xaa Arg Xaa Xaa Phe 1 5 <210> 62 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(5) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> alpha(Me)Phe <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 62 Xaa Arg Xaa Arg Xaa 1 5 <210> 63 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> alpha(Me)Phe <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 63 Xaa Xaa Xaa Arg Xaa 1 5 <210> 64 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> alpha(Me)Phe <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 64 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 65 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> alpha(Me)Phe <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> AMIDATION <400> 65 Xaa Arg Xaa Xaa Xaa 1 5

Claims (8)

  1. 당뇨병과 관련된 안구 병상 (ocular pathologies)의 치료를 위해 인슐린과 조합된 요법에서 사용하기 위한, 하기 일반 화학식 (I)의 펩티드 및 그의 염으로서:
    L1-X1-X2-X3-X4,
    L1은 H, 또는 아실, 또는 선택적으로 N-아실화 및/또는 N-알킬화 및/또는 Cα-알킬화된, Glu, Gln, Pro, 히드록시-Pro, Azt, Pip, pGlu, Aib, Ac4c, Ac5c, Ac6c로부터 선택된 아미노산이고;
    X1 및 X3은, 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 선택적으로 N-알킬화 및/또는 Cα-알킬화된, Arg, Orn 및 선택적으로 구아니딜화 Lys, 및 메타 또는 파라 위치에서 아미노 또는 구아니디노기로 치환된 페닐알라닌으로부터 선택된 염기성 아미노산이고;
    X2는 선택적으로 N-알킬화된, Glu, Lys, α-메틸-류신, α-메틸-발린, α-메틸-글루탐산, Aib, Ac4c, Ac5c, Ac6c로부터 선택된 아미노산이고;
    X4는 C-말단 단부에 아미드화 또는 비-아미드화되고 및 선택적으로 Cα-알킬화된, Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg, Phg로부터 선택된 소수성 아미노산인 펩티드.
  2. 청구항 1에 있어서, Ac-Arg-Glu-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Tyr-OH; Glu-Arg-Glu-Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Glu-Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Glu-Arg-Trp-NH2; Ac-Arg-Glu-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Glu-N(Me)Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Glu-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Trp-NH2; Ac-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Aib-Arg-Trp-NH2; Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Glu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-NH2; Ac-Arg-Ac5c-Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Ac5c-Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Ac5c-Arg-Trp-NH2; Ac-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Tyr-NH2; Ac-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Trp-NH2; Ac-Arg-Glu-Arg-Phe-OH; Ac-Arg-Glu-Arg-Tyr-OH; Ac-Arg-Glu-Arg-Trp-OH; Ac-Arg-Glu-N(Me)Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Phe-OH; pGlu-Arg-Glu-Arg-Trp-OH; Ac-Arg-Aib-Arg-Phe-OH; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-OH; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-OH; Ac-Arg-Ac5c-Arg-Phe-OH; Ac-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-OH; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Trp-OH; Ac-N(Me)Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ac-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-N(Me)Arg-Aib-Arg-(Me)Phe-NH2; Ac-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-Arg-Aib-N(Me)Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-Aib-N(Me)Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ac-Aib-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Aib-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-Aib-N(Me)Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-Aib-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-α(Me)Phe-NH2; Ac-Aib-Arg-Aib-N(Me)Arg-α(Me)Phe-NH2 또는 그의 염으로부터 선택되는 것인 펩티드.
  3. 청구항 1에 있어서, Ac-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 또는 Ac-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2 또는 그의 염으로부터 선택되는 것인 펩티드.
  4. 청구항 1 내지 3에서 정의된 바와 같은 펩티드와 인슐린의 조합을 개별, 동시 또는 순차적으로 투여하기에 적합한 형태로 포함하는 약제학적 제제 (pharmaceutical formulations).
  5. 청구항 4에 있어서, 당뇨병 합병증, 구체적으로 당뇨 망막병증 (diabetic retinopathy)의 치료에 사용하기 위한 것인 약제학적 제제.
  6. 청구항 4 또는 5에 있어서, 인슐린의 표준 투여량 (standard dosages)과 조합되는 1 내지 200 mg 범위의 펩티드의 유닛 용량 (unit dose)을 포함하는 것인 약제학적 제제.
  7. 청구항 4 또는 5에 있어서, 피하, 근육 내, 정맥 내, 구강, 비강, 설하, 국소, 에어로졸 또는 경피 경로, 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 것인 약제학적 제제.
  8. 청구항 7에 있어서, 피하 투여에 적합한 것인 약제학적 제제.
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