JP2007527851A - 乾癬の治療薬を製造するためのカハラリド化合物の使用 - Google Patents

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Abstract

カハラリド化合物、特にカハラリドFは、毒性を回避し、臨床的改善をもたらして、皮膚疾患を患う哺乳動物を治療する方法に有用である。

Description

本発明は、乾癬の治療薬を製造するためのカハラリド化合物の使用に関する。
乾癬は、世界人口の1〜3%に影響を与えている、慢性的で遺伝的な影響をうける、寛解・再発性の落屑性かつ炎症性の皮膚疾患である。銀色の雲母状鱗屑に覆われた、境界の極めて明瞭な紅斑性丘疹および丸いプラークを特徴とする。乾癬の皮膚病変は掻痒性が変わりやすい。プラーク、膿疱、滴状および関節炎など異なる何種類もの乾癬がある。現在、乾癬の治療法はなく、対症療法しかない(Greaves and Weinstein、1995年、Drug Therapy, 332、581〜588頁)
この疾病は、2つの異なる世代で現れる。15歳と35歳の間にピークを示す早発の症状(1型)が最も多く、通常、家系に関連する。晩発の症状(2型)は55歳と60歳の間にピークを示す。
遺伝的素因および自己免疫病因論の証拠があるが、乾癬の原因は知られていない。全身影響、例えば連鎖球菌性咽頭炎、皮膚損傷、ワクチン接種やステロイドなどのある種の経口薬が発症の一因となることがある。その後、免疫系が炎症および過度の真皮細胞再生を促し、ストレスや食事などの付加的な因子がこれを悪化させる可能性があると考えられる。
現在の治療の目標は、患者の仕事、安らぎ、あるいは個人生活または社会生活を実質的に妨げないところまで乾癬の重症度および程度を軽減することであった。どの重症度の安定慢性尋常性乾癬でも初期治療は局所的である。しかし、皮膚の20%を超えて罹患している患者には、局所的治療だけでは実用的でないことがあり、開始時に全身療法が指示されることもある。
慢性尋常性乾癬の局所的治療には、皮膚軟化薬、角質溶解薬、コールタール、アントラリン、中程度から強力な効果を有するコルチコステロイド、およびカルポトリエンの使用が含まれる。これらの治療は全て、効果が一定ではなく、この疾患の頻繁な再発を防ぐことはできず、副作用を示し、それら自体に美容上の問題をもたらす。ステロイドの使用は耐性を誘導し、その後のステロイド治療の効果を無効にする可能性もある。
全身的治療は、局所的治療に反応しなかった、肉体的、社会的または経済的に支障をきたすほどの乾癬を罹患している患者に行われてきた。今日までの選択は、光線療法または全身的薬物療法であった。一般に、全身的治療は、B波長紫外線照射を行う光線療法、光感受性増強剤メトキサレンとA波長紫外線光線療法(PUVA)を組み合わせた光化学療法、メトトレキサート、エトレチナート、全身性コルチコステロイド、およびシクロスポリンを使用している。これらの全身的治療はそれぞれ効果が変わりやすく、好ましくない副作用を有し、中には非常に有毒であり、この疾患を頻繁に再発させるものもある。例えば、光線療法を長期使用することで、皮膚を早期に老化させ、皮膚癌の発生を増加させることがある。メトトレキサートの使用では、肝臓の障害を避けるために注意深く観察する必要がある。経口レチノイドの使用は、重度の先天異常の可能性があるために、女性において注意深く管理しなければならない。このリスクは、この薬物の使用を終了した後、数年にわたる。免疫抑制剤であるシクロスポリンは、他の内科的治療に失敗し、または他の内科的治療が禁忌である患者に用いられる。治療法の循環および光線療法と局所用薬剤との併用も、乾癬の治療に有用な処方であることも発見されている。
したがって、現在、効果、安全性および副作用プロフィールが改善された、現在使用できる局所的または全身的治療に関係する不利益を回避する効果的な乾癬治療法が緊急に必要とされている。
EP610078 WO0158934 WO0236145 PCT/GB2002/004735 Greaves and Weinstein、1995年、Drug Therapy, 332、581〜588頁 Hammanら、J. Am. Chem. Soc.、1993年、115、5825〜5826頁 Hamann, Mら、J. Org. Chem、1996年、61、6594〜6600頁、「Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp.」 Scheuer P.J.ら、J. Nat. Prod. 1997、60、562〜567頁、「Two acyclic kahalalides from the sacoglossan mollusk Elysia rufescens」 Scheuer P.J.ら、J. Nat. Prod. 2000、63(1)、152〜154頁、「A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia ornata and the green alga Bryopsis species」 Kan, Y.ら、J. Nat. Prod. 1999、62(8)、1169〜1172頁、「Kahalalide K: A new cyclic depsipeptide from the hawaiian green alga bryopsis species」 Goetzら、Tetrahedron、1999年、55、7739〜7746頁、「The absolute stereochemistry of Kahalalide F」 Albericio, F.ら、Tetrahedron Letters、2000年、41、9765〜9769頁、「Kahalalide B. Synthesis of a natural cyclodepsipeptide」 Becerroら、J. Chem. Ecol. 2001、27(11)、2287〜2299頁、「Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga bryopsis sp.」 Beijnen, J.H.ら、Drug Dev. Ind. Pharm. 2001、27(8)、767〜780頁、「Development of a lyophilized parenteral pharmaceutical formulation of the investigational polypeptide marine anticancer agent kahalalide F」 Beijnen, J.H.ら、Br. J. Clin. Pharmacol. 2002、53(5)、543頁、「Bioanalysis of the novel peptide anticancer drug kahalalide F in human plasma by h.p.l.c. under basic conditions coupled with positive turbo-ionspray tandem mass spectrometry」 Beijnen, J.H.ら、PDA J. Pharm. Sci. Technol. 2001、55(4)、223〜229頁、「In vitro hemolysis and buffer capacity studies with the novel marine anticancer agent Kahalalide F and its reconstitution vehicle cremophor EL/ethanol」 Sparidans R.W.ら、Anticancer Drugs 2001、12(7)、572〜582頁、「Chemical and enzymatic stability of a cyclic depsipeptide, the novel, marine-derived, anti-cancer agent kahalalide F」 Garcia-Rocha M、Bonay P、Avila J.、Cancer Lett. 1996 99(1)、43〜50頁、「The antitumoural compound Kahalalide F acts on cell lysosomes」 Supko, F.ら、Proceedings of the 1999 AACR NCI EORTC International Conference、abstract、315頁、「Preclinical pharmacology studies with the marine natural product Kahalalide F」
本発明の目的は、臨床上で有用性を示す乾癬の効果的な治療法を提供することである。
特に、本発明の目的は、望ましい効果を維持しながら毒性を回避する、ヒトの乾癬治療に使用することができる化合物の用量およびスケジュールを提供することである。
本発明の別の目的は、乾癬治療で投与するための新たな製品を提供することである。
本発明者らは、毒性を回避し、臨床的改善をもたらす、カハラリド化合物、特にカハラリドFを用いて、皮膚疾患に罹患している哺乳動物を治療する方法を開発した。
カハラリド化合物は、ハワイ草食性海産種である軟体動物のフチドリミドリガイ(Elysia rufescens)から分離されるペプチドである。カハラリドA〜Fは、EP610078およびHammanら、J. Am. Chem. Soc.、1993年、115、5825〜5826頁に記載されている。
カハラリドA〜Gは、Hamann, Mら、J. Org. Chem、1996年、61、6594〜6600頁、「Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp.」に記載されている。
カハラリドHおよびJは、Scheuer P.J.ら、J. Nat. Prod. 1997、60、562〜567頁、「Two acyclic kahalalides from the sacoglossan mollusk Elysia rufescens」に記載されている。
カハラリドOは、Scheuer P.J.ら、J. Nat. Prod. 2000、63(1)、152〜154頁、「A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia ornata and the green alga Bryopsis species」に記載されている。
カハラリドKについては、Kan, Y.ら、J. Nat. Prod. 1999、62(8)、1169〜1172頁、「Kahalalide K: A new cyclic depsipeptide from the hawaiian green alga bryopsis species」を参照されたい。
関連する報告書として、Goetzら、Tetrahedron、1999年、55、7739〜7746頁、「The absolute stereochemistry of Kahalalide F」、Albericio, F.ら、Tetrahedron Letters、2000年、41、9765〜9769頁、「Kahalalide B. Synthesis of a natural cyclodepsipeptide」、Becerroら、J. Chem. Ecol. 2001、27(11)、2287〜2299頁、「Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga bryopsis sp.」を参照されたい。
天然および合成カハラリド化合物の合成および細胞毒性は、WO0158934に記載されている。
カハラリド化合物のうちカハラリドFは、その抗腫瘍活性のために最も有望視されている。カハラリドFはEP610078で以下の構造を有すると報告されている。
Figure 2007527851
カハラリドFは、環状部および側部(lateral side)を有し、その側部に結合した脂肪酸基を含むトリデカペプチドである。ヒト肺癌A-549およびヒト結腸癌HT-29のin vitro細胞培養物に対するその活性は、EP610078で報告された。
WO0236145に、カハラリドFを含む医薬組成物および癌治療におけるこの化合物の新規用途が記載されている。
Beijnen, J.H.ら、Drug Dev. Ind. Pharm. 2001、27(8)、767〜780頁、「Development of a lyophilized parenteral pharmaceutical formulation of the investigational polypeptide marine anticancer agent kahalalide F；Beijnen, J.H.ら、Br. J. Clin. Pharmacol. 2002、53(5)、543頁、「Bioanalysis of the novel peptide anticancer drug kahalalide F in human plasma by h.p.l.c. under basic conditions coupled with positive turbo-ionspray tandem mass spectrometry」；Beijnen, J.H.ら、PDA J. Pharm. Sci. Technol. 2001、55(4)、223〜229頁、「In vitro hemolysis and buffer capacity studies with the novel marine anticancer agent Kahalalide F and its reconstitution vehicle cremophor EL/ethanol」；Sparidans R.W.ら、Anticancer Drugs 2001、12(7)、572〜582頁、「Chemical and enzymatic stability of a cyclic depsipeptide, the novel, marine-derived, anti-cancer agent kahalalide F」も参照されたい。
前臨床試験では、カハラリドF（Kahalalide F）は充実性腫瘍細胞系に対して有意な活性を示し、限定するわけではないが、前立腺腫瘍細胞、神経芽細胞腫、数種の原発性肉腫細胞系およびHer2/neu腫瘍遺伝子を過剰に発現する腫瘍細胞に対する選択性を示した。in vitro曝露研究により、カハラリドFがスケジュールに依存しないことが示された。その活性メカニズムはまだ解明されておらず、in vitro研究により、細胞の膨張を起こし、最終的に細胞死を起こすカハラリドFの活性が示された。例えば、Garcia-Rocha M、Bonay P、Avila J.、Cancer Lett. 1996 99(1)、43〜50頁、「The antitumoural compound Kahalalide F acts on cell lysosomes」を参照されたい。
in vivoの前臨床試験では、メスマウスにおける単回ボーラスiv注射後のKFの最大耐用量(MTD)が280μg/kgとすべきであると決定された。MTDivをわずかに超える単回用量は、極めて毒性があり、動物は神経毒性の兆候を示して死に至るが、280μg/kgのKFは、急性毒性のいかなる明らかな証拠も示さず、1日1回5回のスケジュールに従い、繰り返して投与することができた。Supko, F.ら、Proceedings of the 1999 AACR NCI EORTC International Conference、abstract、315頁；「Preclinical pharmacology studies with the marine natural product Kahalalide F」を参照されたい。
その全体を本願に援用する我々の出願PCT/GB2002/004735において、ある臨床条件における、カハラリド化合物、特にカハラリドFを用いたヒトの治療に向けたガイダンスが記載されている。これらの化合物が引き起こし得る毒性を制限する手法と共に、用量およびスケジュールがそこに記載されている。
思いがけず、我々は癌治療のための臨床試験の過程において、カハラリド化合物、特にカハラリドFが乾癬の治療に効果を示すことを発見した。
したがって、本発明は、効果的であり毒性のない量のカハラリド化合物、好ましくはカハラリドFを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の真皮細胞の過剰増殖などの皮膚疾患を治療する方法を対象とする。この皮膚疾患は、好ましくは乾癬である。
一態様で、本発明は、乾癬に罹患しているヒト患者を治療するための方法を提供し、治療有効量のカハラリド化合物、またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む。さらに好ましくは、このカハラリド化合物はカハラリドFである。
本発明は特に、他の治療方法には良好に反応しない治療不応性の乾癬を有する患者の治療に使用することができる。特に他の治療法を試し、うまくいかなかった後に、本発明組成物を使用することができる。
別の態様では、本発明は、乾癬に罹患しているヒト患者を治療するための方法を提供し、この方法は、カハラリド化合物を、1200mcg/m2/日未満、好ましくは930mcg/m2/日未満、およびさらに好ましくは800mcg/m2/日未満の用量で前記患者に投与することを含む。適切には、用量は少なくとも320mcg/m2/日である。望ましくは、用量は400〜900mcg/m2/日、好ましくは500〜800mcg/m2/日、さらに好ましくは600〜750mcg/m2/日の範囲にある。特に好ましいのは、約650〜700mcg/m2/日、特に約650mcg/m2/日である。上記の投薬量は効果的なヒトの乾癬治療を可能にする。
別の態様では、カハラリド化合物を静脈内投与する。好ましくは、1〜4週間の周期で行う。週1回の周期が最も好ましい。注入時間は、好ましくは約1〜約24時間、さらに好ましくは約1〜約3時間である。特に好ましいのは、約1時間の注入時間である。
本発明は、乾癬治療に推奨される用量のカハラリド化合物および薬剤として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、この医薬組成物は静脈内注射、皮内注入または局所処置から選択される治療法のためのものである。好ましくは静脈内注射を用いる。
本発明の別の態様では、上記の用量およびスケジュールに従ってカハラリド化合物を投与するための印刷された説明書、および少なくとも1周期用の薬量単位のカハラリド化合物の供給品であって、各投与単位が上記の治療法に適する量のカハラリド化合物および薬剤として許容される担体を含有する供給品を含む、カハラリド化合物を投与するための医療用キットを提供する。
本発明はさらに、本発明の手順および方法のための薬剤の製造におけるカハラリド化合物の使用を提供する。
「カハラリド化合物」という用語は、天然化合物、その混合物および、例えばその全体を本願に援用するWO0158934に記載されるような新たな化合物を含む。特に好ましいのは化合物カハラリドFである。
したがって、本発明は、カハラリドFなどの天然カハラリドまたは天然カハラリドの模倣体を用いる。この模倣化合物は、1つまたは複数のアミノ酸および1つまたは複数のアシル側鎖の成分が異なっていてもよい。好ましくは、1つまたは複数のアシル側鎖の成分が異なっている。特に、本発明で使用するためのカハラリド化合物の例には、5-メチルヘキシル側鎖を有するカハラリドFと同定される化合物、および4-メチルヘキシル類似体、特に4-(S)-メチルヘキシル類似体およびそれらの混合物など側鎖のみが異なる化合物などがある。
さらに特に、このカハラリドは、EP610078の教示に従って調製されたカハラリドF、さらに特にEP610078で示されるデータに適合するカハラリドF、5-メチルヘキシル側鎖を有し、合成または他の方法で調製される、EP610078でカハラリドFとして示される構造を有するカハラリド、またはEP610078で示される構造を有するが、4-メチルヘキシル側鎖、特に4-(S)-メチルヘキシル側鎖を有するカハラリドであり得る。
適切には、この模倣体は、元となる天然に存在するカハラリドと区別するために、以下の特徴の少なくとも1つを有する:
1から7個、特に1から3個、より特別には1または2、最も特別には1個の、元となる化合物のアミノ酸と同じではないアミノ酸;
1から10個、特に1から6個、より特別には1から3個、最も特別には1または2個の、元となる化合物の側鎖アシル基における追加のメチレン基;
1から10個、特に1から6個、より特別には1から3個、最も特別には1または2個の、元となる化合物の側鎖アシル基から削除されたメチレン基;
1から6個、特に1から3個、より特別には1または3個の、元となる化合物の側鎖アシル基に追加された、または前記アシル基から削除された置換基。
環状カハラリドについては、上記アミノ酸の付加または削除は、環または側鎖におけるものでありうる。
模倣化合物の例は、カハラリドFに関連する化合物であり、以下の式を有する:
Figure 2007527851
式中、Aaa1、Aaa2、Aaa3、Aaa4、Aaa6、およびAaa7は、当てはまる場合は、独立に、LまたはD配置のα-アミノ酸であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7は互いに独立に、H、あるいはアルキル基、アリール基、アラルキル基、ならびにヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、ハロゲン基で置換されたそれらの誘導体からなる群から選択される有機基であり；X1は独立に、O、S、またはNであり；R2は、当てはまる場合は、独立に、H、あるいはアルキル基およびアラルキル基からなる群から選択される有機基であり；Aaa5は、当てはまる場合は、独立に、LまたはD配置のアミノ酸であり；X2は、独立に、アルケニル、アルキル基、アリール基、アラルキル基、ならびにヒドロキシ基、メルカプトで置換されたそれらの誘導体からなる群から選択される有機基であり、独立に、H、あるいはアルキル基、アリール基、アラルキル基、ならびにヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、ハロゲン基で置換されたそれらの誘導体からなる群から選択される有機基であり；R8は、独立に以下の式III、IV、またはVである:
Figure 2007527851
式中、R9、R10、およびR11は、互いに独立に、H、あるいはアルキル基、アリール基、アラルキル基、ならびにヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、カルボキシル基、カルボキサミド基、ハロゲン基で置換されたそれらの誘導体からなる群から選択される有機基であり；R9およびR10は同じ環の一部を形成でき；R9は、当てはまる場合は、結合する炭素原子に対してSまたはR配置を与えることができ；nは0から6である。アミノ酸の定義は、プロリンと、ヒドロキシプロリンを含む類似体アミノ酸を考慮に入れて変化させることができる。式(III)、(IV)および(V)は内部で混在でき、これらの式の1つ以上において繰り返し単位を形成する側鎖をつくることができる。
ある修飾では、4、5または7環のアミノ酸を有する環に到達するために、ヘキサアミノ酸環のAaa-6およびAaa-5の環アミノ酸の1つ以上が削除されるか、あるいはアミノ酸Aaa-7が、Aaa-6とAaa-1の間に付加される。6環のアミノ酸群が好ましい。
本発明の化合物または組成物の投与は、非経口的または局所的であることが可能であり、好ましくは静脈内注射によるものである。72時間以内、さらに好ましくは1〜24時間の注入時間を用いることができ、約1時間または約3時間のいずれかが最も好ましい。病院で一晩宿泊することなく、治療を可能にする短い注入時間が特に望ましい。しかし、必要に応じて約24時間またはさらに長い時間であってもよい。
用量についてのガイダンスは上記の通りであるが、化合物の正確な用量は、個々の製剤、使用方法、および治療される個々の乾癬によって異なる。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄率、ホストの健康状態、薬物の組合せ、反応感受性および疾患の重症度のような他の因子を考慮するべきである。最大耐量以内で、投与を連続的または周期的に行うことができる。
好ましい施用方法では、周期的に、つまり各周期の第1週目に患者にカハラリド化合物の静脈内注射を行って、その周期の残りの期間で患者を回復させるという方法で投与を行う。好ましい各周期の期間は、1、3または4週間のいずれかであるが、必要に応じて複数の周期で投与することもできる。治療における個々の患者の忍容性に応じて、必要に応じ、投薬の遅延および/または用量の低減ならびにスケジュール調整を行い、特に、肝臓トランスアミナーゼまたはアルカリホスファターゼの正常血清レベルより高い患者については、用量の低減を薦める。
使用することができるカハラリド化合物の医薬組成物には、静脈内投与に適切な組成である液体(溶液、懸濁液またはエマルション)などがあり、この組成物は純粋化合物を含んでもよく、または任意の担体もしくはその他の薬理的活性化合物と組み合わせて含んでもよい。医薬組成物に関するさらなるガイダンスは、その全体を本願に援用するWO0236145で発見することができる。カハラリド化合物、特にカハラリドFの局所用および皮内用製剤も、本発明の範囲内に含まれる。
非イオン性界面活性剤および有機酸の組み合わせは、再構成に適するカハラリド化合物の凍結乾燥品を与えるために、増量剤と共に使用するのに適する。再構成は、好ましくは乳化可溶化剤、アルカノールおよび水を用いて成される。
好ましくは、凍結乾燥組成物は主に増量剤、例えば少なくとも90%の増量剤または少なくとも95%の増量剤を含む。増量剤の例は周知であり、スクロースおよびマンニトールなどである。その他の増量剤を使用することができる。
凍結乾燥組成物中の非イオン性界面活性剤は、好ましくはソルビタンエステル、さらに好ましくはポリエチレンソルビタンエステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンアルカノエート、特にポリソルベート80などのポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。一般に、非イオン性界面活性剤は、組成物のわずかな%、例えば組成物の0〜5%、例として組成物の2〜3%または2〜4%を占める。
凍結乾燥組成物中の有機酸は、一般に脂肪酸、好ましくはヒドロキシカルボン酸であり、さらに好ましくはヒドロキシポリカルボン酸、特にクエン酸である。一般に、有機酸は、組成物のわずかな%、例えば組成物の0〜5%、例として組成物の2〜3%または2〜4%を占める。
凍結乾燥組成物中のカハラリド化合物の量は、一般に混合物の3%未満であるか、または多くの場合、混合物の2.5%未満である。
再構成剤としての乳化可溶化剤は、ポリエチレングリコールエステル、特に脂肪酸のエステル、さらに好ましくは、PEG-35オレエートなどのPEGオレエートを適切に含む。乳化可溶化剤は、適切には再構成剤の0〜25%、典型的には約5〜20%、ほぼ約15%である。アルカノールは通常、エタノールであり、適切には再構成剤の0〜25%、典型的には約5〜20%、約15%である。再構成剤の残りの成分は水であり、静脈注射に適する再構成した溶液をもたらす。
この再構成した溶液をさらに0.9%生理食塩水で希釈すると、カハラリド化合物の注入に適している場合がある。
特に好ましい実施形態では、この凍結乾燥組成物は、1mgのカハラリドF；50mgのスクロース；1mgの無水クエン酸；および1mgのポリソルベート80を含む。
次に、この好ましい再構成剤は、5〜20%、ほぼ約15%の乳化可溶化剤、5〜20%、約15%のアルコール、および残りの成分の水を含む。
本発明は、加えて、凍結乾燥組成物および再構成剤を含む別々の容器を含むキットを提供する。再構成の方法も提供する。
本発明は、さらに、本発明の凍結乾燥組成物の再構成により調製される医薬組成物の治療上有効量を患者に投与することを含む、乾癬に罹患している任意の哺乳動物、特にヒトを治療する方法を提供する。
一実施形態では、注入用に再構成溶液を調製し、約20または25μg/ml以下、典型的には15μg/ml以下の濃度で1〜3時間の注入で投与する。適切な注入器具は、好ましくは、ポリエチレン容器ではなくガラス容器を含む。チューブ材料は好ましくはシリコーンである。
24時間以内の注入時間を用いることが好ましく、説明した通り、約1時間の注入時間が好ましい。変形形態では、注入時間は2〜12時間、例えば2〜6時間である。病院で一晩宿泊することなく治療を可能にする短い注入時間が特に望ましい。しかし、必要な場合は12〜24時間またはさらに長い時間であってもよい。ほぼ2〜4週間の適切な間隔で注入を行ってよい。代替の投薬プロトコールでは、カハラリドFなどのカハラリド化合物を、3週間ごとに5日間連続してほぼ約1時間投与する。変形形態として、他のプロトコールを考案することができる。
本発明の化合物および組成物を、他の薬物または治療法と共に使用して、併用療法を提供してもよい。その他の薬物は、同一の組成物の一部を形成してもよく、あるいは同時または異なる時間に投与するための別の組成物として提供されてもよい。その他の薬物の内容は特に限定されるわけではなく、とりわけ上記のものを参照とする。
〔実施例〕
週1回の注入によるカハラリドF投与による臨床試験中の頭頸部癌の患者(KHF A-002-01)に、最近、さらなる研究で推奨される用量(650μg/m2)である用量レベルで投与を始めた。この第I相臨床薬物動態試験は、充実性腫瘍患者に週1回、1時間点滴投与したカハラリドFの安全性を調べるために設計した。この試験は任意の充実性腫瘍に取り組むものであり、従来の用量漸増試験(classical escalation)として考案された。患者は、40年を超える乾癬の病歴を有する60歳の患者であった。KHF治療を開始した際、患者は重度の乾癬を示していた。第1回のKHF注入後、患者は乾癬症状の迅速な改善を体験し、皮膚のプラークの重要な寛解が起こった。次のKHF注入により、重度の乾癬について重要な臨床改善があり、皮膚のプラークはほぼ完全に鎮静化された。この患者は、頭頸部腫瘍が進行する前に全7回のKHF注入を受けた。しかし、最後のKHF投与後2ヶ月間、患者の重度の乾癬は、まだほぼ完全に鎮静化された状態にあった。

Claims (24)

  1. 真皮細胞の過剰増殖を含む皮膚疾患を治療するための医薬の製造におけるカハラリド化合物の使用。
  2. 前記皮膚疾患が乾癬である、請求項1に記載のカハラリド化合物の使用。
  3. 前記カハラリド化合物がカハラリドF、4-メチルヘキシルアナログまたはそれらの混合物である、請求項1または2に記載のカハラリド化合物の使用。
  4. 前記カハラリド化合物がカハラリドFである、請求項3に記載のカハラリド化合物の使用。
  5. 前記カハラリド化合物を1種もしくは複数のその他の薬物または治療法と組み合わせて使用して、併用療法を提供する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のカハラリド化合物の使用。
  6. 前記カハラリド化合物を1200μg/m2/日と320μg/m2/日の間の用量レベルで投与する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のカハラリド化合物の使用。
  7. 前記用量レベルが800μg/m2/日と500μg/m2/日の間である、請求項6に記載のカハラリド化合物の使用。
  8. 前記用量レベルが650μg/m2/日である、請求項7に記載のカハラリド化合物の使用。
  9. 前記カハラリド化合物を1から4週間の周期で静脈内投与する、請求項1〜8のいずれか一項に記載のカハラリド化合物の使用。
  10. 前記カハラリド化合物を週1回の周期で投与する、請求項9に記載のカハラリド化合物の使用。
  11. 有効で、毒性のない量のカハラリド化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の真皮細胞の過剰増殖を含む皮膚疾患を治療する方法。
  12. 前記皮膚疾患が乾癬である、請求項11に記載の方法。
  13. 前記哺乳動物はヒト患者である、請求項11または12に記載の方法。
  14. 前記カハラリド化合物がカハラリドF、4-メチルヘキシルアナログまたはそれらの混合物である、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記カハラリド化合物がカハラリドFである、請求項14に記載の方法。
  16. 前記カハラリド化合物を1種もしくは複数のその他の薬物または治療法と組み合わせて使用して、併用療法を提供する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記カハラリド化合物を1200μg/m2/日と320μg/m2/日の間の用量レベルで投与する、請求項11〜16のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記用量レベルが800μg/m2/日と500μg/m2/日の間である、請求項17に記載の方法。
  19. 前記用量レベルが650μg/m2/日である、請求項18に記載の方法。
  20. 前記カハラリド化合物を1から4週間の周期で静脈内投与する、請求項11〜19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記カハラリド化合物を週1回の周期で投与する、請求項20に記載の方法。
  22. 真皮細胞の過剰増殖を含む皮膚疾患の治療のための、カハラリド化合物および薬剤として許容される担体を含む医薬組成物。
  23. 前記皮膚疾患が乾癬である、請求項22に記載の医薬組成物。
  24. カハラリド化合物を投与するための印刷された説明書、および少なくとも1周期用の投与単位の前記カハラリド化合物の供給物を含む、乾癬治療のために前記カハラリド化合物を投与するための医療用キット。

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