MXPA05009029A - Uso de compuestos kahalalida para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de psoriasis. - Google Patents
Uso de compuestos kahalalida para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de psoriasis.Info
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Abstract
Los compuestos kahalalida, en particular kahalalida F, se utilizan en un metodo para tratar a un mamifero que sufre de enfermedad de la piel, evitando la toxicidad y conduciendo a mejoramiento clinico.
Description
USO DE COMP UESTOS KAHALALI DA PARA LA MAN UFACTURA DE UN M EDICAMENTO PARA EL TRATAMI ENTO D E PSORIASIS
CAMPO DE LA INVENCIÓN Uso de los compuestos kahalalida para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de psoriasis .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La psoriasis es un desorden de la piel influenciado genéticamente, escamoso recurrente y remitente e inflamatorio que afecta de 1 al 3 por ciento de la población del mundo. Está caracterizado por placas redondas y pápulas demarcadas de modo incisivo eritematosas, cubiertas de escama micácea plateada. Las lesiones de la piel de psoriasis son pruríticas de manera variable. Existen diversos tipos de psoriasis, incl uyendo variantes de placa, pustulosa , de gota y artrítica. En la actualidad no existe cura para la psoriasis, sino más bien únicamente terapia supresora (Greaves and Weinstein, 1995, Drug Therapy, 332: 581 -588). La enfermedad aparece en dos edades diferentes. La presentación prematura de la enfermedad (tipo 1 ), con un pico entre los 1 5 y 35 años de edad, es la más frecuente y normalmente está asociada a los historiales familiares. La presentación de la enfermedad tardía (tipo 2) se presenta en un pico de las edades entre los 55 y 60 años. No se conoce que origina la psoriasis, aunq ue existe evidencia de una predisposición genética y una etiología autoinmune. Al principio puede ser provocada a través de i nfecciones sistémicas tal como estreptococo de garganta, lesión en la piel , vacunaciones, y ciertas medicaciones orales tal como esteroides. Subsecuentemente, se piensa que el sistema inmune induce inflamación y reproducción excesiva de células de la piel , lo cual se puede exacerbar a través de factores adicionales tal como estrés y dieta. El objetivo de los tratamientos actuales ha sido disminuir la severidad y extensión de la psoriasis al punto en el cual ya no interfiera sustancialmente con la ocupación, bienestar, o vida personal o social del paciente. El tratamiento inicial para la psoriasis de placa estable de cualq uier severidad es tópico. Sin embargo, en los pacientes en los cuales más del 20 por ciento de la piel está afectada, el tratamiento tópico solo puede ser impráctico y la terapia sistémica también se puede indicar desde el principio. El tratamiento tópico para la psoriasis de placa incorpora el uso de emolientes, agente keratolíticos, alquitrán de hulla, antralina, corticoesteroides de potencia media a fuerte, y calpotrieno. Todos estos tratamientos tienen eficacia variable, fallan en la eliminación de recaídas frecuentes de la enfermedad , muestran efectos secundarios, y plantean problemas cosméticos por sí mismos. El uso de esteroides también puede conducir a resistencia, volviendo subsiguiente ineficaz el tratamiento de esteroide. Se ha utilizado el tratamiento sistémico en pacientes con psoriasis que incapacita física, social y económicamente que no ha respondido al tratamiento tópico. Las opciones a citar han sido la terapia de medicina sistémica o fototerapia. Generalmente, el tratamiento sistémico ha empleado fototerapia con irradiación Ultravioleta B, foto quimioterapia que combina el metoxsaleno de medicina de fotosensibilización con fototerapia de Ultravioleta A (PUVA), metotrexato, etretinato, corticoesteroides sistémicos, y ciclosporina. Cada uno de estos tratamientos sistémicos tiene eficacia variable y efectos secundarios no deseados, y algunos de ellos son muy tóxicos y presentes recaídas frecuentes de la enfermedad. Por ejemplo, el uso a largo plazo de las fototerapias puede envejecer prematuramente la piel e incrementa la incidencia de los cánceres de piel. El uso de metotrexato requiere un monitoreo cuidadoso para evitar el daño del hígado. El uso de retinoides orales se debe controlar cuidadosamente en las mujeres debido al potencial de defectos severos al nacimiento. Este riesgo se extiende por años después de que ha terminado el uso del medicamento. La ciclosporina, un inmnosupresor, se reserva para pacientes que han fracasado con otros tratamientos internos, o para quienes están contraindicados los otros tratamientos internos. La alternancia entre las terapias, y combinaciones de medicaciones tópicas con fototerapias, también ha demostrado ser un régimen útil en el tratamiento de la psoriasis. Por consiguiente, en la actualidad existe una necesidad urgente de un tratamiento eficaz para la psoriasis que evite las desventajas asociadas con los tratamientos sistémicos o tópicos actualmente disponibles, con eficacia mejorada, seguridad y perfiles de efecto secund ario . Es un objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento eficaz de psoriasis, que muestre beneficio clínico. En particular, es un objetivo de la invención proporcionar dosis y programas de compuestos que se puedan utilizar para la terapia de psoriasis en humanos , evitando toxicidades mientras se mantienen los efectos deseados. Todavía es otro objetivo de la invención proporcionar nuevos productos, para la administración en el tratamiento de psoriasis.
BREVE DESCRI PCIÓN DE LA I NVENCIÓN Hemos desarrollado un método para tratar a un mamífero que sufre de enfermedad de la piel con compuestos kahalaiida, en particular kahalaiida F, que evite toxicidad y que conduzca a mejoramiento clínico. Los compuestos kahalaiida son péptidos aislados de una especie marina herbívora Hawaiana de molusco, Elysia rufescens. Los kahalalidas A-F se describen en la EP 61 0 078 y Hamman eí al. , J . Am. Chem. Soc , 1993, 1 15, 5825-5826. Las kahalalidas A-G se describen en Hamann, M. eí al. , J . Org. Chem , 1 996, 61 , 6594-6600: "Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp." Los kahalalidas H y J se describen en Scheuer P.J. ef al. , J . Nat. Prod . 1 997, 60, 562-567: "Two acyclic kahalalides from the sacoglossan moli usk Elysia rufescens". Kahalalida O se describe en Scheuer P.J. eí al. , J . Nat. Prod. 2000, 63(1 ) 152-4: A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia ornata and the green alga Bryopsis species". Para la kahalalida K, ver Kan , Y. eí a/. , J. Nat. Prod. 1999 62(8) 1 169-72: "Kahalalide K: A new ciclic depsipeptide from the hawaiian green alga bryopsis species" . Para informes relacionados, ver también Goetz eí al. , Tetrahedron, 1 999, 55; 7739-7746: "The absolute stereochemistry of Kahalalide F"; Albericio, F. el al. Tetrahedron Letters, 2000, 41 , 9765-9769: "Kahalalide B. Synthesis of a natural ciclodepsipeptide"; Becerro eí al. J . Chem . Ecol. 2001 , 27(1 1 ), 2287-99 : "Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga bryopsis sp.". La síntesis y actividades citotóxicas de los compuestos kahalalida naturales y sintéticos se describen en WO 01 58934. De los compuestos kahalalida, kahalalida F es la más prometedora debido a su actividad antitumoral. En la EP 61 0 078 se informa que la kahalalida F tiene la estructura:
Kahalalida F es un tridecapéptido con un lado en forma de cadena y un lado lateral , que contiene un grupo de ácido graso conectado al último. Su actividad en contra de los cultivos de cél ula in vitro del carcinoma de pulmón humano A-549 y carcinoma de colón humano HT-29 se informó en la EP 610 078. WO 02 36145 describe composiciones farmacéuticas que contienen kahalalida F y nuevos usos de este compuesto en la terapia de cáncer. Ver también Beijnen , J .H . eí al. , Drug Dev. Ind. Pharm. 2001 , 27(8) 767-80: "Development of a lyophilized parenteral pharmaceutical formu lation of the investigational polypeptide marine anticancer agent kahalalida F"; Beijnen, J. H . et al. , Br. J. Clin . Pharmacol. 2002, 53(5), 543: "Bioanalysis of the novel peptide anticancer drug kahalalida F ¡n human plasma by h .p. l. c. under basic conditions coupled with positive turbo-ionspray tándem mass spectrometry"; Beijnen, J .H . et al. , PDA J. Pharm. Sci. Technol . 2001 , 55(4) 223-9: " In vitro hemoiysis and buffer capacity studies with the novel marine anticancer agent Kahalalide F and its reconstitution vehícle cremophor EL/ethanol"; Sparidans R.W. et. al. , Anticancer Drugs 2001 , 1 2(7) 575-82: "Chemical and enzymatic stability of a ciclic depsipeptide, íhe novel, marine-derived, anti-cancer agent kahalalide F". En estudios preclínicos, kahalalida F ha mostrado actividad significativa contra las estirpes de célula de tumor sólidas , y selectivamente para, pero no restringido a, células de tumor de próstata, neuroblastomas, alg unas líneas de sarcoma primarias y células de tumor q ue sobre-expresan el oncogén Her2/neu . Los estudios expuestos in vitro demostraron que kahalalida F no es dependiente de un programa. Su mecanismo de acción todavía no está dilucidado, los estudios in vitro han mostrado la actividad de kahalalida F para originar el inflamiento de células y por último la muerte, ver por ejemplo Garcia-Rocha , Bonay P, Avila J. , Cáncer Lett. 1 996 99( 1 ) 43-50: "The antitumoural compound Kahalalide F acts on cell lysosomes". Los estudios in vivo precl ínicos determinaron que la dosis máxima tolerada (MTD) de KF en ratones hembra siguiendo una sola inyección de bolo iv fue de 280 µg/kg. Mientras que las dosis únicas justo arriba de MTDiv fueron extremadamente tóxicas, con animales mostrando signos de neurotoxicidad seg uido de la muerte, se podrían administrar repetidamente 280 µg/kg de KF, de acuerdo a un solo programa cinco veces diariamente, sin alguna evidencia aparente de toxicidad aguda. Ver Supko, F. et ai , Proceedings of the 1 999 AACR NCI EORTC International Conference , abstract 31 5: "Preciinical pharmacology studies with tha marine natural product Kahalalide F" . En nuestra solicitud PCT/GB2002/004735 , incorporada en la presente como referencia en su totalidad , se proporciona una g uía para el tratamiento de humanos con compuestos kahalalida, en particular kahalalida F, en un marco clínico. Las dosis y programas se describen ahí, así como los procedimientos para limitar las toxicidades que se pueden originar por estos compuestos. De manera inesperada , en el curso de una prueba clínica para el tratamiento de cáncer hemos encontrado que los compuestos kahalalida , y en particular kahalalida F, son eficaces en el tratamiento de la psoriasis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Por el lo, la presente invención se dirige a un método para el tratamiento de una enfermedad de la piel que involucra hiperproliferación de las células de la dermis en un mamífero, el cual comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz, no tóxica de un compuesto kahalalida, preferentemente kahalalida F. La enfermedad de la piel preferentemente es psoriasis. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano aquejado con psoriasis, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto kahalalida, o una composición farmacéutica del mismo. Más preferentemente, el compuesto kahalalida es kahalalida F.
La presente invención se puede emplear particularmente para el tratamiento de pacientes con psoriasis refractaria q ue no responden favorablemente a otros tratamientos. En particular, las composiciones de esta invención se pueden emplear después de q ue se ha probado otra terapia y no funcionó. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano aquejado con psoriasis, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de kahalalida en una dosis debajo de 1 200 mcg/m2/por d ía, preferentemente debajo de 930 mcg/m2/por día y más preferentemente debajo de 800 mcg/m2/por d ía . Convenientemente la dosis es de al menos 320 mcg/m2/por día. Preferentemente la dosis se encuentra en el rango de 400-900 mcg/m2/por d ía, preferentemente de 500-800 mcg/m2/por d ía , más preferentemente 600-750 mcg/m2/por d ía. Especialmente, son preferidas las dosis de aproximadamente 650-700 mcg/m2/por día, en particular aproximadamente 650 mcg/m2/por día. Las dosis anteriores permiten una terapia eficaz para la psoriasis en humanos. En un aspecto adicional, el compuesto kahalalida se administra de manera intravenosa. Preferentemente, en ciclos de 1 -4 semanas. Un ciclo semanal es más preferido. El tiempo de infusión es preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, más preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas . Especialmente preferido es un tiempo de infusión de aproximadamente 1 hora.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una dosis recomendada de un compuesto kahalaüda para el tratamiento de psoriasis y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición farmacéutica es para un tratamiento elegido de infusión intravenosa, infusión intradérmica o tópica. Preferentemente se utiliza una infusión intravenosa . En un aspecto adicional de la presente invención , se proporciona un paquete méd ico para administrar un compuesto kahalaüda, que comprende instrucciones impresas para administrar el compuesto kahalaüda de acuerdo a las dosis y prog ramas expuestos anteriormente, y un suministro del compuesto kahalaüda en unidades de dosificación por al menos un ciclo, en donde cada unidad de dosificación contiene la cantidad apropiada del compuesto kahalaüda para los tratamientos como se definió anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención además prevé el uso de compuestos kahalaüda en la manufactura de un medicamento para los procedimientos y métodos de esta invención. El término "compuesto kahalaüda" incluye compuestos naturales, sus mezclas y nuevos compuestos, por ejemplo como se define en WO 01 58934 la cual se incorpora en la presente en su totalidad como referencia. El compuesto kahalaüda F es especialmente preferido. Por ello, la presente invención emplea una kahalaüda natural tal como kahalalida F o una imitación de una kahalalida natural. Los compuestos de imitación pueden diferir en uno o más aminoácidos, y uno o más componentes de la cadena lateral acilo. Preferentemente, éstos difieren en uno o más componentes de la cadena lateral acilo. Ejemplos del compuesto kahalalida para utilizar en esta invención particularmente incluyen el compuesto identificado como kahalalida F con una cadena lateral 5-metilhexilo, y compuestos que difieren únicamente en la cadena lateral tal como el análogo 4-metilhexilo , especialmente el análogo 4-(S)-metilhexilo, y mezclas del mismo. Más especialmente, kahalalida puede ser kahalalida F preparado de acuerdo con las enseñanzas de la EP 610 078 , más especialmente kahalalida F que corresponde a los datos proporcionados en la EP 61 0 078; una kahalalida que tiene la estructura q ue se muestra para kahalalida F en la EP 61 0 078 con la cadena lateral 5-metilhexilo y preparada por medio sintético u otro medio; o una kahalalida que tiene la estructura q ue se muestra en la EP 61 0 078 pero con una cadena lateral 4-metilhexiIo, especialmente una cadena lateral 4-(S)-metilhexilo. Convenientemente, las imitaciones tienen al menos una de las sig uientes características para diferenciarse de una kahalalida que ocurre de manera natural de origen; De 1 a 7, especialmente de 1 a 3, más especialmente de 1 o 2, más especialmente 1 , aminoácido el cual no es el mismo que un aminoácido del compuesto de origen;
De 1 a 1 0, especialmente de 1 a 6, más especialmente de 1 a 3, más especialmente 1 o 2, grupos metileno adicionales en el grupo acilo de cadena lateral del compuesto de origen; De 1 a 1 0, especialmente de 1 a 6, más especialmente de 1 a 3, más especialmente 1 o 2, grupos metileno omitidos del grupo acilo de cadena lateral del compuesto de origen; De 1 a 6, especialmente de 1 a 3, más especialmente de 1 a 3, sustituyentes añadidos a u omitidos del grupo acilo de cadena lateral del compuesto de origen. Para kahalalidas cíclicas, la adición u omisión del aminoácido puede ser en la cadena cíclica o en la cadena lateral. Ejemplos de compuestos de imitación son los compuestos relacionados a kahalalida F, y que tienen la fórmula:
Fórmula I I en donde Aaa-? , Aaa2, Aaa3 > Aaa4, Aaa6, y Aaa7 son independientemente a-aminoácidos de configuración L o D, si aplica; en donde R-?, R2, 3 , R4, R5 , 6 , R7 son cada uno independientemente H o un grupo orgánico elegido del grupo que consiste de un g rupo alq ui lo, un gru po arilo, un grupo aralquilo, y sus derivados sustituidos con un g rupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo amino, un grupo guanidino, un grupo halógeno; en donde es independientemente O, S, o N; en donde R2 es, si aplica, independientemente H o un grupo orgánico elegido del g rupo q ue consiste de un grupo alq uilo y un grupo aralquilo; en donde Aaa5 es independientemente un aminoácido de config uración L o D, si aplica; en donde X2 es independientemente un grupo orgánico elegido del grupo que consiste de un alquenilo, un grupo alq uilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, y sus derivados sustituidos con un grupo h idroxi , un mercapto independientemente H o un grupo orgánico elegido del grupo q ue consiste de un grupo alquilo , un grupo arilo, un grupo aralquilo, y sus derivados sustituidos con un grupo hidroxi , un grupo mercapto, un grupo amino, un grupo g uanidino, un grupo halógeno; en donde R8 es independientemente de la fórmulas I I I, IV, o V siguientes:
Fórmula I I I
Fórmula IV
Fórmula V en donde R9, R10, y R-n son cada uno independientemente H o un grupo orgánico elegido del grupo que consiste de un g rupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, y sus derivados sustituidos con un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo amino, un grupo guanidino , un grupo carboxilo , un grupo carboxamido, un grupo halógeno; R9 y R10 pueden formar parte del mismo ciclo; R9 puede conferir la configuración S o R, si aplica, al carbono unido a ; y n es de 0 a 6. Las definiciones de los aminoácidos también pueden ser variadas para admitir aminoácidos prolína y análogos incluyendo hidroxiprol ína. Las fórmulas (I I I ), (IV) y (V) se pueden intermezclar para proporcionar una cadena lateral construida de unidades de repetición en más de una de estas fórmulas. En una modificación, uno más de ¡os aminoácidos de cadena Aaa-6 y Aaa-5 del ciclo de hexaaminoácido se omite o un aminoácido Aaa-7 se añade entre Aaa-6 y Aaa-1 , con el propósito de alcanzar las cadenas que tienen cuatro, cinco o siete aminoácidos de cadena. Son preferidos los aminoácidos de cadena seis. La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser parenteral o tópica, preferentemente es a través de infusión intravenosa. Se pueden utilizar los tiempos de infusión de hasta 72 horas, más preferentemente de 1 a 24 horas , de preferencia con ya sea aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas . Los tiem pos de infusión cortos que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin una estad ía en la noche en el hospital son especialmente deseables. Sin embargo, la infusión puede ser de aproximadamente 24 horas o incluso de más tiempo si se req uiere. Aunq ue la g uía para la dosificación se proporcionó anteriormente, la dosificación correcta del compuesto variará de acuerdo a ia formulación particular, el modo de aplicación, y la psoriasis particular que se está tratando. Otros factores como la edad, el peso del cuerpo, sexo , dieta , tiempo de administración, velocidad de excreción, condición del huésped , combinaciones de medicamento , susceptibilidad a reacción y severidad de la enfermedad se tomarán en cuenta. La administración se puede llevar a cabo continua o periódicamente dentro de la dosis máxima tolerada. La administración se desarrolla en ciclos, en el método de aplicación preferido, se da a los pacientes una infusión intravenosa de los compuestos kahalalida la primera semana de cada ciclo, se permite a los pacientes recuperarse por el resto del ciclo. La duración preferida de cada ciclo es de ya sea 1 , 3 o 4 semanas; se pueden proporcionar múltiples ciclos conforme se necesite. Los retrasos de la dosis y/o reducciones de dosis y ajuste del programa se desarrollan conforme se necesite, dependiendo de la tolerancia individual del paciente a los tratamientos, en particular son recomendadas las reducciones de dosis para pacientes con niveles de suero más altos que los normales de las transaminasas o fosfatasa alcalina de hígado. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos kahalalida que se pueden utilizar incl uyen l íquido (sol uciones, suspensiones o emulsiones) con una composición conveniente para administración intravenosa, y éstas pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualq uier veh ículo u otros compuestos farmacológicamente activos. Una gu ía adicional q ue concierne a las composiciones farmacéuticas se puede encontrar en WO 02 36145, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Las formulaciones tópicas e ¡ntradérmicas de los compuestos kahalalida, en particular kahalalida F también se contemplan dentro del ámbito de la invención . Una combinación de un agente tenso activo no iónico y un ácido orgánico es conveniente para utilizar con un agente de espesor para proporcionar una forma Iiofilizada de un compuesto kahalalida conveniente para reconstitución. Preferentemente la reconstitución se lleva a cabo con una mezcla de solubilizadores emulsores , alcanol y agua . La composición Iiofilizada preferentemente comprende principalmente el agente de espesor, tal como al menos 90% o al menos 95% de agente de espesor. Ejemplos de agentes de espesor son bien conocidos e incluyen sucrosa y manitol. Se pueden emplear otros agentes de espesor. El agente tensoactivo no iónico en la composición Iiofilizada es preferentemente un éster sorbitan, más preferentemente un éster sorbitan de polietileno, tal como un alcanoato sorbitan de polioxietileno, especialmente un mono-oleato sorbitan polioxietileno , por ejemplo polisorbato 80. El agente tensoactivo no iónico típicamente comprende un bajo % de la composición , tal como de 0 a 5% de la composición , por ejemplo de 2 a 3 o 4% de la composición. El ácido orgánico en la composición liofi lizada típicamente es un ácido alíf tico , preferentemente un ácido hidroxicarboxílico y más preferentemente un ácido hid roxipolicarboxílico, ácido notablemente cítrico. El ácido orgánico típicamente comprende un bajo % de la composición , tal como de 0 a 5% de la composición, por ejemplo de 2 a 3 o 4% de la composición . La cantidad del compuesto kahalalida en la composición liofilizada típicamente es menor q ue 3% , o a menudo menor que 2.5% de la mezcla. El solubilizador emulsor para el agente de reconstitución convenientemente comprende un éster glicol polietileno, notablemente un éster de un ácido graso, más preferentemente un oleato PEG tal como oleato PEG-35. El solubilizador emulsor es convenientemente de 0 a 25% del agente de reconstitución, típicamente aproximadamente de 5 a 20%, por decir aproximadamente 1 5% . El alcano! usualmente es etanol, y convenientemente es de 0 a 25% del agente de reconstitución, típicamente aproximadamente de 5 a 20%, por decir aproximadamente 1 5% . El resto del agente de reconstitución es agua, y proporciona una solución reconstituida conveniente para inyección intravenosa.
La dilución ad icional de la solución reconstituida con salina del 0.9% puede ser apropiada para infusión del compuesto kahalalida. En una modalidad particularmente preferida, la composición liofilizada comprende 1 mg de kahalalida F; 50 mg de sucrosa; 1 mg de ácido cítrico an hid ro; y 1 mg de polisorbato 80. El agente de reconstitución preferido, por consiguiente , comprende de 5 a 20% , por decir aproximadamente 1 5% , de solubilizador emulsor; de 5 a 20%, por decir aproximadamente 15% , de alcohol ; y el resto de agua. La invención adicionalmente proporciona eq uipos que comprenden contenedores separados que contienen la composición liofilizada y el agente de reconstitución. Los métodos de reconstitución también se proporcionan . La presente invención además proporciona un método de tratar a cualquier mamífero, notablemente un humano, afectado por psoriasis, el cual comprende administrar al individuo afectado una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la misma preparada a través de la reconstitución de una composición liofilizada de esta invención. En una modalidad, la solución reconstituida se prepara para infusión y se administra en una infusión de 1 -3 horas en concentraciones de hasta aproximadamente 20 o 25 µg/ml , típicamente hasta 15 µ^/GG \ . El equi po de infusión conveniente preferentemente incluye un contenedor de vidrio , en vez de uno de polietileno. El entubado preferentemente es de silicona. Nosotros preferimos que se utilicen los tiempos de infusión de hasta 24 horas, y como se explicó, preferimos un tiempo de infusión de aproximadamente 1 hora. En una variación, el tiempo de infusión es de 2-12 horas, tal como de 2-6 horas. Los tiempos de infusión cortos que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin una estadía por la noche en el hospital son especialmente deseables. Sin embargo, la infusión puede ser de 12 a 24 horas o incluso de más tiempo si se requiere. La infusión se puede llevar a cabo en intervalos convenientes de por decir de 2 a 4 semanas. En un protocolo de dosis alternativo, el compuesto kahalalida tal como kahalalida F se administra por decir aproximadamente 1 hora por 5 días consecutivos cada 3 semanas. Se pueden concebir otros protocolos como variaciones. Los compuestos y composiciones de esta invención se pueden utilizar con otros medicamentos o terapia para proporcionar una terapia de combinación. Los otros medicamentos pueden formar parte de la misma composición, o se pueden proporcionar como una composición separada para administración al mismo tiempo o en tiempo diferente. La identidad del otro medicamento no está particularmente limitada, y se hace referencia, entre otros, a aquellos mencionados anteriormente.
EJ EMPLOS DE LA INVENCIÓN Un paciente con un cáncer de cuello y cabeza comienza en una prueba clínica con la administración de kahalalida F a través de infusión semanal (KH F A-002-01 ) introducida en ei nivel de dosis que hoy en d ía es la dosis recomendada por los estudios posteriores. (650 µ?/??2). Este estudio Clínico y Farmacocinético fase I se diseñó para determinar la seg uridad de kahalalida F administrada como una infusión semana! por 1 hora en pacientes con tumores sólidos. Esta prueba se dirigió para cualq uier tumor sólido, y fue diseñada como una intensificación clásica. El paciente era un paciente de 60 años con una historia de psoriasis de más de 40 años . En el momento en que el tratamiento de KHF comenzó, él mostró un grado severo de psoriasis. Después de la primera infusión de KHF, el paciente experimentó un rápido mejoramiento de los síntomas de psoriásicos, seguido de una disminución de las placas cutáneas. Con las siguientes i nfusiones de KHF hubo un mejoramiento clínico importante de su psoriasis severa, alcanzando una disminución casi completa de ' las placas cutáneas. Este paciente recibió un total de 7 infusiones de KHF antes del progreso de su tumor de cuello y cabeza. Sin embargo, dos meses después de la última administración de dosis de KHF, la psoriasis severa del paciente todavía estaba en una situación de disminución casi completa.
Claims (1)
- REIVI NDICACIONES 1 . El uso de un compuesto kahalalida en la manufactura de un med icamento para el tratamiento de una enfermedad de la piel , que involucra la hiperproliferación de las células de la dermis. 2. El uso de un compuesto kahalalida de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porq ue la enfermedad de la piel es psoriasis. 3. El uso de un compuesto ka halalida de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porq ue el compuesto kahalalida es kahalalida F, análogo 4-metilhexilo o una mezcla de los mismos. 4. El uso de un compuesto kahalalida de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto kahalalida es kahalalida F. 5. El uso de un compuesto kahalalida de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto kahalalida se utiliza en combinación con otro medicamento o medicamentos o terapia para proporcionar una terapia de combinación. 6. El uso de un compuesto kahalalida de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto kahalalida se administra en un nivel de dosis entre 1 200 µ9/??2/??G día y 320 µ9/??2/??G día. 7. El uso de un compuesto kahalalida de acuerdo a la reivindicación 6, caracterizado porque el nivel de dosis se encuentra entre 800 µ9/??2/??G d ía y 500 µglm2lpor día. 8. El uso de un compuesto kahalal ida de acuerdo a la reivindicación 7, caracterizado porq ue el nivel de dosis es de 650 µ?/?t^/??G día. 9. El uso de un compuesto kahalalida de acuerdo a cualq uiera de las reivindicaciones precedentes , caracterizado porq ue el compuesto kahalalida se administra de manera intravenosa en ciclos de 1 -4 sema nas. 1 0. El uso de un compuesto kahalalida de acuerdo a la reivindicación 9 , caracterizado porque el compuesto kahalalida se administra en una ciclo semanal. 1 1 . Un método para el tratamiento de una enfermedad de la piel q ue involucra la hiperproliferación de las células de la dermis en un mamífero, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz, no tóxica de un compuesto kahalalida. 1 2. El método de acuerdo a la reivindicación 1 1 , caracterizado porq ue la enfermedad de la piel es psoriasis. 1 3. El método de acuerdo a la reivindicación 1 1 o 12, caracterizado porque el mamífero es un paciente humano. 14. El método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 1 -13, caracterizado porque el compuesto kahalalida es kahalalida F, análogo 4-metilhexilo o una mezcla de los mismos. 1 5. El método de acuerdo a la reivindicación 14, caracterizado porq ue el compuesto kahalalida es kahalalida F. 1 6. El método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porq ue el compuesto kahalalida se utiliza en combinación con otro med icamento o medicamentos o terapia para proporcionar una terapia de combinación. 17. El método de acuerdo a las reivindicaciones 1 1 -16, caracterizado porque el compuesto kahalalida se administra en un nivel de dosis entre 1200 µ?/p^/??G día y 320 µ9/??2/??G día. 1 8. El método de acuerdo a la reivindicación 17, caracterizado porq ue el nivel de dosis se encuentra entre 800 µ?/?t^/??G día y 500 µ9/p?2/??G d ía . 1 9. El método de acuerdo a la reivindicación 1 8, caracterizado porq ue el nivel de dosis es de 650 µ9/?t?2/??G d ía. 20. El método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 1 -19, caracterizado porque el compuesto kahalalida se administra de manera intravenosa en ciclos de 1 -4 semanas. 21 . El método de acuerdo a la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto kahalalida se administra en un ciclo semanal. 22. Una composición farmacéutica q ue comprende un compuesto kahalalida y un veh ículo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de una enfermedad de la piel que involucra la hiperproliferación de las células de la dermis. 23. La composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 22, caracterizada porque la enfermedad de la piel es psoriasis. 24. Un equipo médico para la administración de un compuesto kahalaiida para el tratamiento de psoriasis, el cual comprende unas i nstrucciones impresas para administrar el compuesto kahalalida y un suministro del compuesto kahalalida en unidades de dosificación por al menos un ciclo.
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