MXPA04003672A - Compuestos de kahalalida para uso en terapia de cancer. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan procedimientos para pruebas clinicas de compuestos de kahalalida, conduciendo a nuevas formulaciones de compuestos de kahalalida.

Description

COMPUESTOS DE KAHALALIDA PARA USO EN TERAPIA DE CÁNCER CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de compuestos de kahalalida en el tratamiento de cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La naturaleza es el origen de muchas medicinas efectivas en oncología, como paclitaxel, adriamicina, etoposido, bleomicina, etc. En años recientes, el mar ha probado ser una fuente invaluable de compuestos proporcionando estructuras químicas originales y actividad biológica interesante. Entre los compuestos citotóxicos de origen marino, podemos mencionar ecteinascidinas, didemninas, dolastatinas, spisulosinas, lamelarinas, algunos de ellos siendo desarrollados como agentes antitumorales en tratamientos clínicos. Los compuestos de kahalalida son péptidos aislados de una especie marina herbívora de molusco hawaiana, Elysia rufescens. Kahalalidas A-F se describen en EP 610 078 y Hamman er al., J. Am. Chem. Soc , 1993, 1 15,5825-5826. Se describen las kahalalidas A-G en Hamann, M et al., J. Org.

Chem, 1996, 61 , 6594-6600: "Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp. " Kahalalida H y J se describen en Scheuer P.J er al., J. Nat. Prod. 1 997, 60, 562-567 "Two acyclic kahalalides from the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens" Kahalalida O se describe en Sheuer P.J. eí al., J. Nat. Prod. 2000, 63(1 ) 152-4: "A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia ornata and the green alga Bryopsis species". Para kahalalida , ver Kan, Y, eí al., J. Nat. Prod. 1999 62(8) 1 169-72: "Kahalalide K: A new cyclic depsipeptide from the hawaiian green alga bryopsis species". Para reportes relacionados, ver también Goetz eí al., Tetrahedron 1999, 55; 7739-7746: "The absolute stereochemistry of Kahalalide F"; Albericio F. eí al. Tetrahedron Letters, 2000, 41 , 9765-9769: "Kahalalide B. Synthesis of a natural cyclodepsipetide"; Becerro eí al. J. Chem. Ecol. 2001 , 27(1 1 ), 2287-99: "Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga bryopsis sp." La síntesis y actividades citotóxicas de los compuestos de kahalalida naturales y sintéticos se describen en WO 01 58934. De los compuestos de kahalalida, kahalalida F es el más prometedor debido a su actividad antitumoral. Kahalalida F ahora se sabe que tiene la estructura: kahalalida F es un tridecapéptido con lado en forma de anillo y un lado lateral, conteniendo un grupo de ácido graso conectado al último. Su actividad contra cultivos de células in vitro de carcinoma de pulmón humano A-549 y carcinoma de colon humano HT-29 se reportó en EP 610 078. WO 02 36145 describe composiciones farmacéuticas conteniendo kahalalida F y nuevos usos de este compuesto en la terapia de cáncer. Ver también Beijnen, J. H. et al., Drug Dev, Ind. Pharm. 2001 , 27(8) 767-80: "Development of a liophilized parenteral pharmaceutical formulation of the investigational polypeptide marine anticancer agent kahalalide F"; Beijnen, J.H. et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 2002,53 (5), 543: "Bioanalysis of the novel peptide anticancer drug kahalalide F in human plasma by h.p.l.c under basis conditions coupled with positive turbo-ionspray tándem mass spectrometry"; Beijnen J.H. et al., PDA J. Pharm Sci. Technol. 2001 , 55(4) 223-9: "In vitro hemolysis and buffer capacity studies with the novel marine anticancer agent Kahalalide F and its reconstitution vehicle cremophor EL/ethanol"; Sparidans R.W. et al., Anticancer Drugs 2001 , 12(7) 575-82: "Chemical and enzymatic stability of a cyclic depsipeptide, the novel, marine-derived, anti-cancer agent kahalalide F". En estudios preclínicos, kahalalida F ha mostrado actividad significante contra estirpes de célula de tumores sólidos, y selectividad para, pero no restringida a, células de tumor de próstata, neuroblastomas, algunas estirpes de sarcoma primarias y células de tumor que sobreexpresan el oncógeno Her2/neu. Los estudios de exposición in vitro demostraron que kahalalida F no depende de programas. Su mecanismo de acción aún no se pone en claro, en estudios in vitro ha mostrado la actividad de kahalalida F para causar hinchazón de la célula y finalmente la muerte, ver por ejemplo, Garcia-Rocha M, Bonay P, Avila J. , Cáncer Lett. 1996 99(1 ) 43-50: "The antitumoral compound Kahalalide F acts ont cell lysosomes". Estudios preclínicos in vivo determinaron que la máxima dosis tolerada (MTD) de KF en ratones femeninos siguiendo una simple inyección iv de bolo único tenía que ser de 280 pg/kg. Mientras que las dosis únicas apenas arriba de MTDiv fueron extremamente tóxicas, con animales exhibiendo signos de neurotoxicidad seguida de la muerte, pudieron ser administrados 280 pg/kg KF repetitivamente, de acuerdo a un programa de cinco veces diariamente una vez, sin ninguna evidencia aparente de toxicidad aguda. Ver Supko, F et al., Proceedings of the 1999 AACR NCI EORTC International Conference, abstract 315: "Preclinical pharmacology studies with the marine natural product Kahalalide F". Durante los estudios preclínicos kahalalida F exhibió baja toxicidad cardiaca y muscular esquelética, y además baja mieolotoxicidad. En los ratones, las principales toxicidades encontradas fueron nefrotoxicidad tubular y neurotoxicidad de CNS (Sistema nervioso central), e indicios de hepatotoxicidad. Por lo tanto la toxicidades esperadas fueron renales y neurológicas con un umbral marcado. Como se menciono antes, mientras el MTD no tenga letalidad, las dosis ligeramente arriba de la MTD mostraron alta letalidad.

Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevas, formas mejoradas de tratamiento utilizando compuestos de kahalalida mostrando beneficio clínico. En particular, es un objeto de la presente invención, proporcionar dosis y programas de compuestos de kahalalida que pueden ser usados para la terapia de cáncer, en humanos, evitando toxicidades mientras se mantienen los efectos antineoplásticos deseados. Es otro objeto de la presente invención , proporcionar nuevos usos en la terapia de cáncer para los compuestos de kahalalida, en particular para kahalalida F. Es aún otro objeto de la invención proporcionar nuevos productos conteniendo compuestos de kahalalida, en particular kahalalida F, para administración en el tratamiento de cáncer.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Hemos desarrollado un método para tratar pacientes humanos con compuestos de kahalalida, en particular kahalalida F, evitando la toxicidad y conduciendo a la mejora clínica. La presente invención proporciona un método para el tratamiento de pacientes humanos afectados por cáncer, comprendiendo la administración a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de kahalalida o una composición farmacéutica del mismo. Más preferentemente, el compuesto de kahalalida es kahalalida F. Hemos encontrado que contrario a lo que se esperaba, la toxicidad limitante de dosis en el tratamiento con un compuesto de kahalalida es toxicidad de hígado con elevación de transaminasa grado 4. Esta toxicidad es asimptomática, manejable y reversible si se seleccionan las dosis y programas apropiados. El valor máximo de las transaminass es de 4-5 horas después de la infusión de kahalalida. La presente invención proporciona una composición farmacéutica conteniendo una dosis recomendada de un compuesto de kahalalida y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona un procedimiento para establecer la cantidad de un compuesto de kahalalida para ser recomendado para la dosis de los pacientes, tal procedimiento comprende la administración del compuesto en una serie de dosis escaladas a un grupo de humanos, monitoreando la elevación de transaminasa como toxicidad limitante de dosis, determinando una dosis tolerada máxima, y estableciendo una dosis recomendada Tal procedimiento puede ser utilizado en tratamientos clínicos.

La dosis máxima tolerada es establecida adecuadamente como una en la cual una proporción del grupo encuentra la dosis limitante de toxicidad. Por ejemplo, la proporción, es típicamente 2 de 6. La dosis recomendada puede entonces ser establecida de acuerdo a los principios familiares. Usualmente, la dosis recomendada es la dosis bajo la dosis máxima tolerada, pero a veces las reglas se aplican de acuerdo a la proporción del grupo que encuentra la toxicidad limitante de dosis en la dosis recomendada propuesta. El procedimiento para tratamientos clínicos permite un método de preparación de una composición farmacéutica conteniendo un compuesto de kahalalida, el método comprendiendo llevar a cabo el procedimiento para establecer la dosis recomendada y formular el compuesto de kahalalida con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dar una forma de dosis la cual contiene la dosis recomendada del compuesto de kahalalida. La invención proporciona además el uso de los compuestos de kahalalida en la preparación de una composición para los procedimientos y métodos de esta invención. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente humano afectado con cáncer, comprendiendo la administración a dicho paciente de un compuesto de kahalalida a una dosis por debajo de 1200 mcg/m2/día, preferentemente debajo de 930 mcg/m2/día y más preferentemente debajo de 800 mcg/m2/día. Adecuadamente, la dosis es al menos 320 mcg/m2/día. Preferentemente, la dosis está en el rango de 400-900 mcg/m2/día, preferentemente 500-800 mcg/m2/día, más preferentemente 600-750 mcg/m2/día. Especialmente son preferidas las dosis de aproximadamente 650-700 mcg/m2/día. Hemos encontrado que el programa seleccionado es importante para permitir una reversión de la toxicidad del hígado. Si se utiliza un infusión intravenosa 1 hora diariamente durante 5 días, la toxicidad limitante de dosis se alcanza a 930 mcg/m2/día. Después, se necesita un periodo de descanso de 2 semanas para revertir los efectos de la toxicidad. Por lo tanto, en un aspecto de la invención se proporciona un método para tratar un paciente humano afectado con cáncer, comprendiendo la administración a dicho paciente de un compuesto de kahalalida diariamente durante 5 días a un dosis debajo de 930 mcg/m2/día, seguida por un período de descanso de desde 1 a 4 semanas en las cuales el compuesto de kahalalida no se administra. La dosis es preferentemente 650-750 mcg/m2/día, más preferentemente aproximadamente 700 mcg/m2/día. El tiempo de infusión es preferentemente entre 1 y 24 horas, más preferentemente entre 1 y 3 horas. Se prefiere especialmente un tiempo de infusión de 1 hora. El periodo de descanso es de preferentemente 2-3 semanas, más preferentemente aproximadamente 2 semanas. Sorprendentemente para este tipo de terapia de cáncer, además encontramos que un programa semanal es posible sin periodo de descanso si la dosis es de aproximadamente 650 mcg/m2/día. La elevación de transaminasas es reversible por el día 8 a aproximadamente 650 pero no a > 800. En este caso, la toxicidad de hígado se encontró que es reversible dentro de una semana y no se necesita un periodo de descanso con las obvias ventajas que esto supone. Por lo tanto, en otro aspecto la presente invención proporciona un método para tratar un paciente humano afectado por cáncer, comprendiendo la administración a dicho paciente de un compuesto de kahalalida una vez semanalmente en una dosis debajo de 800 mcg/m2/día. La dosis es preferentemente 600-700 mcg/m2/día, más preferentemente 650 mcg/m2/día. El tiempo de infusión es preferentemente de entre 1 y 24 horas, más preferentemente de entre 1 y 3 horas. Especialmente se prefiere un tiempo de infusión de aproximadamente 1 hora.

Los horarios y dosis anteriores permiten una terapia efectiva de cáncer en humanos. Hemos encontrado que los compuestos de kahalalida y en particular kahalalida F es efectiva en el tratamiento de tumores sólidos avanzados (ÁST), incluyendo tumores metastáticos. Los tumores que son preferentemente tratados son cáncer de próstata independiente de hormona, hepatocarcinoma, carcinomas epiteliales, cáncer de pulmón de célula no pequeña y mesotelioma. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un equipo médico para la administración de un compuesto de kahalalida, comprendiendo instrucciones impresas para la administración del compuesto de kahalalida de acuerdo a los horarios de dosis establecidos arriba, y un suministro de compuesto de kahalalida en unidades de dosis por lo menos un ciclo, en donde cada unidad de dosis contiene la cantidad apropiada de compuesto de kahalalida para los tratamientos como se define arriba y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA El término "compuesto de kahalalida" incluye compuestos naturales, sus mezclas y nuevos compuestos como se define en WO 01 58934 la cual se incorpora aquí en su totalidad para referencia. Especialmente se prefiere el compuesto de kahalalida F. Así, la presente invención emplea una kahalalida natural tal como kahalalida F o una imitación de kahalalida natural. Los compuestos de imitación pueden diferir en uno o más aminoácidos y uno o más componentes de la cadena lateral de acilo. Preferentemente, difieren en uno o más componentes de la cadena lateral del acilo. Ejemplos del compuesto de kahalalida para uso en esta invención particularmente incluyen el compuesto identificado como kahalalida F con una cadena lateral de 5-metihexilo, los compuestos difieren solo en la cadena lateral tal como el análogo de 4-metilhexilo, y mezclas de los mismos. Adecuadamente las imitaciones tienen al menos una de las siguientes funciones para diferenciarse de una kahalalida que ocurre naturalmente de origen: 1 a 7, especialmente 1 a 3, más especialmente 1 o 2, más especialmente 1 , aminoácido el cual no es el mismo como el aminoácido del compuesto de origen; 1 a 10, especialmente 1 a 6, más especialmente 1 a 3, más especialmente 1 o 2, grupos metileno adicionales en la cadena lateral del grupo acilo del compuesto de origen; 1 a 10, especialmente 1 a 6, más especialmente 1 a 3, más especialmente 1 o 2, grupos metileno omitidos de la cadena lateral del grupo acilo del compuesto de origen; 1 a 6, especialmente 1 a 3, más especialmente 1 o 3, sustitutos agregados u omitidos de la cadena lateral del grupo acilo del compuesto de origen. Para kahalalidas cíclicas, la adición u omisión del aminoácido puede ser en el anillo cíclico en la cadena lateral. Ejemplos de compuestos de imitación son los compuestos relacionados con kahalalida F, y tienen la formula: Aaa-7 Fórmula II en donde, Aaa! , Aaa2, Aaa3, Aaa4, Aaa6, y Aaa7 son independientemente a-aminoácidos de la configuración L o D, si aplica, en donde R1 ; R2l R3, R4 R5, R6, y R7, son cada uno independientemente H o un grupo orgánico seleccionado del grupo consistente de un grupo alquilo, o un grupo arilo, un grupo aralquilo, y sus derivados substituidos con un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo amino, un grupo guanidino, un grupo halógeno, en donde X1 es independientemente O, S, o N; en donde R2 es, si aplica, independientemente H o un grupo orgánico seleccionado del grupo consistente de un grupo alquilo o un grupo aralquilo, en donde Aaa5 es independientemente un aminoácido de la configuración L o D, si aplica, donde X2 es independientemente un grupo orgánico seleccionado del grupo consistente de un alquenilo, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, y sus derivados substituidos con un grupo hidroxi, un mercapto independientemente H o un grupo orgánico seleccionado del grupo consistente de un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, y sus derivados substituidos con un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo amino, un grupo guanidino, un grupo halógeno, en donde R8 es independiente de las siguientes fórmulas III, IV o V: Fórmula V en donde R9, Río, y Rn son cada uno independientemente H o un grupo orgánico seleccionado del grupo consistente de un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, y sus derivados substituidos con un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo amino, un grupo guanidino, un grupo carboxilo, un grupo carboxamido, un grupo halógeno: R9 y Río pueden formar parte del mismo ciclo; Rg puede conferir la configuración S o R, si aplica, al carbono adjuntado a; y n es 0 a 6. Las definiciones de los aminoácidos pueden además ser variadas para permitir prolina y los aminoácidos análogos incluyendo hidroxiprolina. Las fórmulas (III), (IV) y (V) se pueden intermezciar para dar una cadena lateral hecha de unidades repetidas en más de una de estas fórmulas. En una modificación, uno o más de aminoácidos de anillo Aaa-6 y Aaa-5 del ciclo de ácido hexaamino se omitió o se agrega un aminoácido Aaa-7 entre Aaa-6 y Aaa-1 , para llegar a los anillos que tienen cuatro, cinco o siete aminoácidos de anillo. Se prefieren seis aminoácidos de anillo. Dependiendo del tipo de tumor y la etapa de desarrollo de la enfermedad, los tratamientos de la invención son útiles en la prevención del riesgo del desarrollo de tumores, para promover la regresión de tumores, para detener el crecimiento de tumores y/o para prevenir metástasis. La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención es por infusión intravenosa. Los tiempos de infusión que se pueden utilizar son de hasta 72 horas, más preferentemente de 1 a 24 horas, con ya sea aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas más preferentemente. Los tiempos cortos de infusión que permiten que se lleve a cabo el tratamiento sin quedarse una noche en el hospital son especialmente deseables. De cualquier manera, la infusión puede ser de aproximadamente 24 horas o incluso mayor si se requiere. Aunque la guía para la dosis se da arriba, la dosis correcta del compuesto, variará de acuerdo a la formulación particular, el modo de aplicación, y los sitios particulares, huéspedes y tumores que están siendo tratados. Se deben tomar en cuenta otros factores como la edad, el peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, proporción de excreción, condición del huésped, combinaciones de medicamentos, sensibilidades a la reacción y ia severidad de la enfermedad. La administración puede ser llevada a cabo continuamente o periódicamente dentro de la dosis máxima tolerada. La dosis recomendada (RD) es la dosis más alta la cual puede ser administrada de manera segura a un paciente produciendo toxicidad tolerable, manejable, y reversible de acuerdo al criterio de toxicidad común (CTC) establecido por ejemplo por el Instituto Nacional de Cáncer (USA), típicamente con no más de 2 de 6 pacientes presentando cualquier toxicidad limitante de dosis (DLT). Las guías para la terapia de cáncer frecuentemente necesitan la administración de agentes quimioterapéuticos en la dosis segura más alta, en la cual la toxicidad es manejable para lograr la máxima eficacia (DeVita, V.T. Jr., Hellman, S. y Rosenberg, S, A. , Cáncer, Principies and Practice of Oncology, 3rd ed., 1989, Lipincott Filadelfia). Para los compuestos de kahalalida, en particular kahalalida F, las dosis recomendadas son como se definen arriba y establecen en los ejemplos. La administración se desarrolla en ciclos, en el método de aplicación preferido, una infusión intravenosa de compuestos de kahalalida dada a los pacientes la primer semana de cada ciclo, a ios pacientes se les permite recuperarse el resto del ciclo. La duración preferida de cada ciclo es de ya sea 1 ,3 o 4 semanas; se pueden dar ciclos múltiples como se necesiten. Los retrasos de las dosis y/o las reducciones de las dosis y los ajustes de los horarios se desarrollan como se necesiten dependiendo de la tolerancia individual del paciente o tratamientos, en particular, las reducciones de dosis se recomiendan para pacientes con niveles de suero más altos de los normales de transaminasas de hígado o fosfatasa alcalina. Las composiciones farmacéuticas del compuesto de kahalalida que pueden ser utilizadas incluyendo líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con la composición adecuada para la administración intravenosa y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier vehículo u otros compuestos farmacológicamente activos. Se puede encontrar la guía adicional con respecto a las composiciones farmacéuticas en WO 02 36145, la cual se incorpora aquí para referencia en su totalidad. Así, una combinación de un surfactante no iónico y un ácido orgánico es adecuado para el uso con un agente voluminoso para dar una forma liofilizada a un compuesto de kahalalida adecuado para la reconstitución. La reconstitución es preferentemente efectuada con una mezcla de solubilizador emulsionante, alcanol y agua. La composición liofilizada preferentemente comprende principalmente el agente voluminoso tal como por lo menos el 90% o por lo menos el 95% del agente voluminoso. Ejemplos de agentes voluminosos son bien conocidos e incluyen sucrosa y manitol. Se pueden emplear otros agentes voluminosos. El surfactante no iónico en la composición liofilizada es preferentemente un éster de sorbitan, más preferentemente un éster de sorbitan de polietileno, tal como un alcanoato de sorbitan de polioxietileno, especialmente un sorbitan de polioxietileno, mono oleato, por ejemplo, polisorbato 80. El surfactante no iónico típicamente comprende un % pequeno de la composición, tal como 0 a 5% de la composición, por ejemplo 2 a 3 o 4% de la composición. El ácido orgánico en la composición liofilizada es típicamente un ácido alifático, preferentemente un ácido hidroxicarboxílico y más preferentemente un ácido hidroxipolicarboxílico, notablemente ácido cítrico. El ácido orgánico, típicamente comprende un pequeño % de la composición tal como 0 a 5% de la composición, por ejemplo 2 a 3 o 4% de la composición. La cantidad del compuesto de kahalalida, en la composición liofilizada es típicamente menor a 1 % o frecuentemente menor a 0.1 % de la mezcla. Una cantidad adecuada está en el rango de 50 a 200 pg, es decir aproximadamente 100 pg, por 100 mg de la composición. El solubilizador emulsionante, para reconstituir el agente adecuadamente, comprende un éster de glicol de polietileno, notablemente un éster de ácido graso, más preferentemente un PEG oleoato tal como PEG-35 oleato. El solubilizador emulsionante es adecuadamente de 0 a 10% del agente de reconstitución típicamente de 3 a 7%, es decir aproximadamente 5%. El alcanol es usualmente etanol, y es adecuadamente de 0 a 10% del agente de reconstitución, típicamente aproximadamente de 3 a 7%, es decir aproximadamente 5%, el resto del agente de reconstitución es agua, y da una solución reconstituida para la inyección intravenosa. Una dilución adicional para la solución reconstituida con 0.9% de salina puede ser apropiada para la infusión del compuesto de kahalalida.

En una modalidad particularmente preferida, la composición liofilizada comprende 150 kahalalida F; 150 mg de sucrosa; 3 mg de ácido cítrico anhídrido; y 3 mg de polisorbato 80. El agente de reconstitución preferido entonces comprende de 2 a 7%, es decir aproximadamente 5%, el solubiiizador emulsionante; 2 a 7%, es decir aproximadamente 5%, alcohol, y agua restante. La invención adicionalmente proporciona equipos que comprenden contenedores separados conteniendo la composición liofilizada y el agente de reconstitución. Se proporcionan además métodos de reconstitución. La presente invención adicionalmente proporciona un método para tratar a cualquier mamífero, notablemente un humano, afectado por cáncer el cual comprende la administración al individuo afectado de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la misma preparada por la reconstitución de una composición liofilizada de esta invención. La presente invención puede ser empleada particularmente para el tratamiento de pacientes con cáncer refractorio que no responden favorablemente a otros tratamientos. En particular, las composiciones de esta invención pueden ser empleadas después de que otra quimioterapia se ha intentado y no ha funcionado. En una modalidad, la solución reconstituida se prepara por infusión y se administra en una infusión de tres horas en concentraciones de hasta aproximadamente 20 o 25 pg/ml, típicamente hasta 15 pg/ml. El equipo de infusión adecuado preferentemente incluye un contenedor de vidrio, mejor que uno de polietileno. Los tubos son preferentemente de silicón. Preferimos que se utilicen tiempos de infusión de hasta 24 horas y como se explicó preferimos un tiempo de infusión de aproximadamente 1 hora. En una variación, el tiempo de infusión es de 2-12 horas, tal como 2-6 horas. Los tiempos de infusión cortos los cuales permiten que el tratamiento se desarrolle sin permanecer una noche en el hospital, son especialmente deseables. Sin embargo, la infusión puede ser de 12 a 24 horas o incluso mayor si así se requiere. La infusión se puede desarrollar en intervalos adecuados de por ejemplo 2 a 4 semanas. En un protocolo alternativo de dosis, el compuesto de kahalalida, tal como kahalalida F, se administra por ejemplo aproximadamente una hora por 5 días consecutivos cada 3 semanas. Otros protocolos se pueden derivar como variaciones. Los compuestos y composiciones de esta invención pueden ser utilizados con otras medicamentos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o ser proporcionadas como una composición separada para la administración al mismo tiempo o en diferentes tiempos. La identidad de del otro fármaco no es particularmente limitada.

EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN. Los tratamientos clínicos se desarrollaron en base a los siguientes protocolos: Número de pacientes por nivel de dosis y aumento de dosis.

La proporción de la entrada sujeto y aumento al siguiente nivel de dosis dependerá de la valoración del perfil de seguridad de los pacientes inscritos en cada nivel de dosis. La toxicidad se evaluará y calificará de acuerdo al Criterio de Toxicidad, versión 2.0. Para minimizar el número de pacientes tratados en los niveles de dosis subtóxicos, un solo paciente será tratado por nivel de dosis con 100% de aumento de dosis en la ausencia de cualquier toxicidad G2 (excluyendo alopecia) durante su primer curso de tratamiento. Después de la ocurrencia de toxicidad grado 2 (excluyendo astenia, alopecia, nausea y vómito o anemia) el nivel de dosis se expande a tres pacientes con solo el 50% de incremento en la dosis en avance al siguiente nivel de dosis. Para fa ocurrencia efectos tóxicos no hematológicos grado 3 el nivel de la dosis deberá expandirse hasta seis pacientes. Este segundo grupo de tres pacientes será incluido consecutivamente. Si el primer o segundo paciente desarrolla las toxicidades limitantes de dosis, ningún otro paciente será tratado en este nivel de dosis, será definido como MTD y el acumulado comenzará en el nivel más bajo de la dosis. Si solo ocurre el DLT en este nivel de dosis otros 3 pacientes serán incluidos en el siguiente nivel de dosis con un incremento de solo el 25%.

Toxicidades observadas Acción. Toxicidades <G1 Tratar un paciente por nivel de dosis con 100% del aumento de la dosis. Toxicidades G2 Tratar 3 pacientes en ese nivel de dosis con 50% de incremento en el aumento de la dosis.

Toxicidades no hematológicas G3 Se expande el nivel de dosis actual hasta 6 pacientes y 25% de incremento en el aumento de la dosis. > 1/3 o > 2/6 DLTs MTD La información clínica farmacocinética en kahalalida F, se volverá disponible durante el curso de cada nivel de dosis y será considerada cuando se haga un jüicio final. No hay aumento en la dosis de intrapaciente, solo descenso. Si la toxicidad es de grado 3 o peor en un curso de quimioterapia, entonces la dosis se reduce un nivel para el siguiente curso. Dosis máxima tolerada (MTD) y dosis recomendada (RD) para los estudios de la fase II. La dosis máxima tolerada (MTD) se define como la dosis la cuál en por lo menos 2 de 3 o más de 3 pacientes experimenten la DLT. Sin embargo, es posible que los pacientes adicionales puedan experimentar DLT debido al tiempo de inscripción de los pacientes en ese nivel de dosis. Una vez que se establece un nivel de MTD, los pacientes subsecuentes deberán ser tratados en el siguiente nivel de dosis más bajo. 1 Las dosis intermedias se pueden utilizar en algunos casos y la flexibilidad es una parte integral del protocolo. En RD, un número suficiente de pacientes se acumularán para adicionalmente definir el perfil de toxicidad en este nivel de dosis. KHF A 001 -00 Definición de toxicidades limitantes de dosis.

Las toxicidades limitantes de dosis (DLTs) se definen como sigue: Neutropenia Grado IV que dura > 5 días o con una temperatura > 38.5 Trombocitopenia Grado IV Cualquier otra toxicidad no hematológica grado III o IV, excluyendo nausea, emesis, y reacciones hipersensibles. Toxicidad de hígado Grado II I o IV si no es reversible el día 21 . Estas toxicidades son solo consideradas DLTs si suceden durante el ciclo 1. KHF 002-01 Definición de toxicidades limitantes de dosis. La toxicidad será evaluada y clasificada en grados de acuerdo al criterio común de toxicidad (CTC) versión NCI, 2.0, Marzo 1998. Toxicidades limitantes de dosis (DLTs) se definen como sigue: ANC <500/mm3 por más de 5 días. ANC <500/mm3 con un a temperatura de 38.5 o más Plaquetas < 25000/mm3. Cualquier otro grado de toxicidad no hematológica 3-4 excluyendo: nausea, emesis sin profilaxis Incremento de transaminasas G3 >14 días Reacciones hipersensibles Ejemplo 1 Reporte preliminar Estudio farmacocinético y Fase I de kahaíalida F en pacientes con cáncer de próstata refractario de andrógeno avanzado. INTRODUCCÓN: Kahaíalida F (KF) es de una familia de nuevos péptidos que contienen ácido dehidroaminobutírico aislados de especies marinas herbívoras de molusco hawaiano, Elysia rufescens. El KF en ambos casos, ¡n vitro y en vivo, muestra actividad antitumor en varios modelos de tumor sólido, incluyendo, de pecho, colon, células de pulmón no pequeñas, y en particular cáncer de próstata. En la base de su selección, KF no es desarrollado adicionalmente como un agente anticáncer potencial contra tumores de próstata independientes andrógenos. OBJETIVO: En la presente estudio farmacocinético y clínico fase I se investigan los perfiles de toxicidad PK y la actividad antitumor de KF. METODOS: Se administra el KF como una infusión intravenosa en una hora durante cinco días consecutivos cada tres semanas en pacientes con cáncer de próstata refractario de andrógeno metastático avanzado. En la base de los valores definidos MTD en ratones, se seleccionó una dosis inicial de 20 pg/m2/día la cual es equivalente a una dosis total de 100 g/m2. PK de KF se determinaron en el plasma durante el primer curso. El bioanálisis de KF se desarrollo por LC-MS/MS. LDH, AF y especialmente niveles de PSA de cada paciente también se evaluaron durante el estudio para determinar la actividad de KF. RESULTADOS Y DISCUSIÓN: En el presente, 7 pacientes han sido registrados. Los pacientes tenían una edad media de 66 años (rango de 54-75). Entro un paciente por nivel en 20, 40, 80 y 160 pg/m2/día. Debido a la elevación de transaminasa, un número de 4 pacientes entraron en el nivel de dosis actual, 320 pg/m2/día. El primer paciente de este estudio re ingresó en este nivel de dosis. Los eventos adversos observados fueron ligero dolor de cabeza rápidamente reversible, fatiga, dolor, y edema local. El único medicamento relacionado con la toxicidad, a la fecha, fue un ASAT de CTC grado 3 rápidamente reversible que ocurrió en 320 g/m2/día. PK reveló en una relación lineal entre la dosis y AUC sobre todo el rango de la dosis. La claridad del plasma total fue de 267 mL/min (+1 15)y la vida media terminal del KF intravenosa en estos pacientes fue de 0.46h (+0.13) La concentraciones máximas de plasma alcanzadas al nivel de dosis actual (35-50 ng/mL) son potencialmente activas para el cáncer de próstata en el análisis de tumor clonogénico (actividad desde 15ng/mL), Así hasta ahora, el programa es bien tolerado. Un paciente sembró un decremento significante en el nivel PSA (>50%) asociado a mejora clínica (alivio de dolor). Dos pacientes adicionales experimentaron menores reducciones de PSA, uno aún siguiendo después de dos ciclos. La dosis máxima tolerada no ha sido alcanzada aún, el estudio continúa.

Ejemplo 2. KHF-A-001 -00. Estudio farmacocinético y clínico fase I para determinar la seguridad de kahalalida F administrada diariamente X 5 en una hora de infusión cada 21 días en pacientes con cáncer de próstata metastático o avanzado. El primer tratamiento clínico con HF esta siendo trabajado en los Países Bajos. Es dirigido a los pacientes con cáncer de próstata de acuerdo a la alta selectividad exhibida en el programa preclínico. La información de toxicidad en roedores y perros muestra la viabilidad para dar dosis diarias equivalentes a una sola dosis MTD de manera repetida (diariamente cinco veces); tal programa puede significar un refuerzo para el perfil terapéutico de KF en pacientes que llevan cáncer de próstata resistente a la hormona. Una dosis de 20 mcg/m2 se consideró una dosis inicial segura en las bases de los estudios de toxicidad aguda en animales. El tratamiento se diseñó como un aumento de dosis acelerada (farmacocinéticamente guiado). Un paciente (el primero tratado en este tratamiento) recibió 4 ciclos en la primer dosis. 2 meses después de detener el tratamiento, se incluyó en el nivel de dosis actual (V) y recibió otros 4 ciclos. La hipertransaminasemia Grado 3 fue la razón para expandir el grupo en el 5to nivel. Nivel 1 I I III IV V VI Dosis 20 40 80 160 320 425 % de 1 00 100 100 100 33 Incremento Paciente 1 1 1 1 5 3 Ciclos 4 1 8 4 2,4,8,2,2 3,2,2 Peor ningún ninguna ninguna ninguna G3 Ninguna toxicidad a Hipertrans Eficacia PR SD Nivel VI I VI II IX X Dosis 560 700 930 700 % de 33 25 33 Incremento Paciente 3 3 3 2 Ciclos 4,2,2 2,2,2 5,3,2 Peor G3 ninguna G4 Toxicidad Hipertr Hipertra ans ns Eficacia SD 20 pacientes y 66 ciclos podrían ser evaluados en Agosto, 2002.

TOXICIDAD HEMATOLOGICA % (peor por paciente) 19 pacientes Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Neutrofilos 5 5 0 0 Leucocitos 10.5 0 0 0 Plaquetas 21.1 0 0 0 Hemoglobina 63.2 26.3 0 0 TOXICIDAD NO HEMATOLOGICA % ANORMALIDADES DE LABORATORIO por paciente 20 pacientes Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Creatinina 35 0 0 0 Bilirrubina 10 0 0 0 Fosfatasa 35 20 25 5 alcalina GOT 40 15 15 5 GPT 15 25 20 10 GGT 35 15 25 5 HipoNa+ 10 0 5 5 HipoK+ 20 0 0 0 HipoCa* 65 0 0 0 Hipo P 10 15 0 0 Albúmina 30 10 5 0 CPK 35 0 0 0 *Calcio ajustado TOXICIDADES NO HEMATOLOGICAS más frecuentemente reportadas 20 Pacientes Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Diarrea 10 5 0 0 Fatiga 35 10 25 0 Nausea 15 10 0 0 Hipersensibilidad 20 5 0 0 Hipertensión 0 0 15 0 Reacción en el 10 20 0 0 lugar de inyección Periferia neuro 20 0 5 0 sensible Vomito 15 10 0 0 De los estudios preclínicos, renales y neurológicas, fueron las toxicidades más esperadas, pero sorprendentemente ninguno de ellos ha constituido ninguna toxicidad remarcable. Sin embargo, la toxicidad del hígado, fue la más comúnmente vista como la elevación de transaminasas grado 4 en el MTD (niveles GOP, GPT). Los pacientes además se quejaron de picazón en las palmas de las manos durante la infusión. La hipertensión y fosfatasa alcalina no se relacionaron con el medicamento. Como se predijo por los experimentos preclínicos, no se vio toxicidad hematológica. No se reportó emesis grado 3-4. Con respecto a la eficacia, se evaluó un paciente como una respuesta parcial (evaluado por PSA). Este paciente recibió 8 ciclos. Dos pacientes más exhibieron SD (también fueron evaluados por PSA) como mejor respuesta y recibieron 4 ciclos. Todos estos pacientes mostraron concomitantemente mejora. Ejemplo 3. KHF-A-002-01. Estudio farmacocinético y clínico Fase I para determinar la seguridad de kahalalida F administrada como una infusión semanalmente en 1 hora en paciente con tumores sólidos. Este tratamiento se dirigió a cualquier tumor sólido y se diseñó como un incremento clásico. La dosis inicial fue más alta porque tuvimos alguna información desde el primer tratamiento, y esto nos permitió saltar los primeros pasos. Un ciclo en este tratamiento significa una semana, así es que 4 ciclos significan un mes de tratamiento. El segundo nivel de dosis (400) se expandió debido a los dos eventos adversos no relacionados, diarrea grado 3 y muerte debido a sangrado gastrointestinal. Esto además fue la razón del porque el siguiente aumento fue de solo el 32.5% en lugar del 50%. No se reportaron toxinas en este nivel y el siguiente aumento fue del 50% otra vez. Se identifico DLT a 1200 mcd/m2, y fue hipertransaminasemia grado 4 no reversible por el día 21 . El tiempo de inicio se localizó en 5 horas después de la infusión. Esto no fue una determinación programada y eso fue la razón por la que la dosis se redujo buscando hipertransaminasemia grado 4 previamente no identificada. El 4to nivel, se reexploró y esta segunda vez la hipertransaminasemia grado 4 se identificó como un DLT otra vez en este nivel de dosis. Se evaluaron 19 pacientes y 145 ciclos. Nivel I I I I I I IV V Dosis 266 400 530 800 1200 % de Incremento Paciente 3 6 3 3 5 Ciclos 5,8,8 2,6,7,9,21 ,4 7,8, 16 10, 1 1 , 1 8 8,8,3,8 Peor - Hipersensibilidad Toxicidad Hipertrans Eficacia - Cavum NSCLC Hepatocel Nivel VI VI I VIII Dosis 1000 800 650 % de Incremento Paciente 3 3 10 Ciclos 3, 1 ,3 2, 1 , 1 Peor Hipersensibilidad G4 Toxicidad Hipertrans Hipertrans Eficacia Los pacientes se han quejado de picazón en las palmas de las manos en todos los niveles de dosis. Se reportó un SAE con reacciones de hipersensibilidad. El paciente tuvo ambos, pruritos y bronco construcción, después del primer ciclo en 1200 mcg/sm. El no pudo se tratado a pesar de la administración de premedicación estándar. OTRAS TOXICI DADES. TOXICIDAD HEMATOLÓGICA (peor por paciente) Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Neutrofilos 5.3 5.3 0 0 Leucocitos 15.8 5.3 0 0 Plaquetas 10.5 0 0 0 Hemoglobina 57.9 21 .1 0 0 TOXICIDAD NO HEMATOLOGICA. ANORMALIDADES DE LABORATORIO. Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Creatinina 31 .6 5.3 0 0 Bilirrubina 5.6 0 0 0 Fosfatasa alcalina 27.8 1 1 .1 0 0 GOT 38.9 0 0 16.7 GPT 22.2 5.6 0 1 6.7 GGT 1 6.7 1 1 .1 5.6 1 1 .1 Na+hipo 21 .1 0 0 5.3 K+hipo 5.3 0 0 0 Ca++hipo 21 .1 0 0 0 Ca++hiper 84.2 0 0 0 CPK 36.8 0 0 0 TOXIXIDADES NO HEMATOLOGICAS más frecuentemente reportadas. 20 pacientes Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Diarrea 0 5.3 5.3 0 Fatiga 21 .1 21 .1 0 0 Nausea 31 .6 10.5 0 0 Hipersensibilidad 15.8 5.3 5.3 0 Hipertensión 0 0 0 0 Reacción en el 0 5.3 0 0 lugar de inyección Periferia neuro 36.8 0 5.3 0 sensible Vomito 10J5 5^3 0 0 EFICACIA Algunas insinuaciones de la eficacia se vieron en esta prueba, en un paciente con un carcinoma epidermoide del cavum, tratado en 400 mcg/m2. La mejora subjetiva y respuesta no evaluable (exploración ORL) Otro paciente con carcinoma hepatocelular, tratad en 400 mcg/m2. Recibió el tratamiento durante 6 meses (24 ciclos). Respuesta parcial en una lesión objetivo (respuesta total: enfermedad estable) Además en un paciente con una célula de pulmón no pequeña, tratado en 530 mcg/m2. Recibió el tratamiento durante 4 meses (16 infusiones) sin evidencia de progresión de la enfermedad. Un paciente con mesotelioma peritonal tuvo un beneficio clínico con reducción de volumen de ascitos.

TOXICIDAD HEMATOLOGICA. Se supuso que KHF es un agente no mielosupresor. Esta predicción parece haber sido confirmada en el programa clínico.

Neutropenia grado 1 -2 se vio en el 10% de los pacientes. No se reportaron toxicidades grado 3-4. TOXICIDAD RENAL Esta era una toxicidad esperada por KHF ya que fue la toxicidad limitante de dosis en el programa clínico. Sin embargo, la toxicidad renal no ha sido una toxicidad relevante. Solo aproximadamente el 35% de los pacientes exhiben toxicidad renal grado I. Ya que esta toxicidad se esperaba que fuera más tubular que glomerular, hemos cuidadosamente revisado los iones séricos. Hipocaliemia grado I ocurrió en el 20% de los pacientes, hipofosfatemia grado 1 y 2 en 1 0 y 15%. Hipocalcemia grado 1 fue una característica frecuente en el primer tratamiento (los pacientes con cáncer de próstata) pero no fue tan frecuente en pacientes tratados en el segundo tratamiento. La pérdida de iones en la orina debe ser confirmada.

HIPERTRANSAMINASEMIA Ha sido la DLT para KHF. Está claramente relacionada con la dosis. En 800-1200 mcg/m2/sem todos los pacientes tuvieron hipertransaminasemia grado 4. Hipertransaminasemia aumenta 4-5 horas después de la infusión de KHF y no es reversible al día 8 para pacientes tratados en 1000 y 1200. Un paciente mostró la elevación de LDH también. No se reportaron elevaciones de bilirrubina ni fosfatasa alcalina. Esta toxicidad fue completamente reversible. Aunque los transamínasas se encontraron en otros órganos, un ALT grado 4 es un marcador de daño hepatocelular.

HIPERSENSI BILI DAD. Probablemente, la toxicidad más frecuentemente observada con KHF es la picazón en la palma de la mano, referida por pacientes mientras ocurría la infusión. Algunas veces esta queja era acompañada por otros síntomas como eritema o pruritos en otras localizaciones. Se observó la broncoconstricción en dos pacientes en el nivel más alto de dosis (1000 y 1200). Se observaron pruritos con color rojo y algunas veces edema. Podría ser un efecto más tóxico que uno inmune mediado (reacción de hipersensibilidad) ya que era más comúnmente reportado en los niveles más altos.

CONCLUSIONES En este segundo ejemplo, la toxicidad limitante de dosis para kahalalida F fue hipertransaminasemia grado 4 como en el ejemplo previo con un programa diferente. Es una función asimptomática y reversible que aparece 4-5 horas después de la infusión de KHF. Las reacciones de hipersensibilidad con funciones cutáneas son comúnmente reportadas en los niveles más altos. La falta de toxicidad hematologica se confirmó como se predijo por lo estudio preclínicos.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica conteniendo una dosis recomendada de un compuesto de kahalaiida y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 2. Un procedimiento para establecer la cantidad de un compuesto de kahalaiida para ser recomendada para la dosis a los pacientes, tal procedimiento comprende la administración del compuesto en una serie de dosis aumentadas a humanos, monitoreo de la elevación de transaminasa como la toxicidad limitante de dosis, determinación de una dosis máxima tolerada, y establecimiento de una dosis recomendada. 3. Un método para preparar una composición farmacéutica conteniendo un compuesto de kahalaiida, el método comprende el desarrollo del procedimiento de acuerdo a la reivindicación 2 para establecer la dosis recomendada y formular el compuesto de kahalaiida con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dar una forma de dosis que contiene la dosis recomendada del compuesto de kahalaiida. 4. Una composición de kahalaiida conteniendo una dosis recomendada determinada por un procedimiento de acuerdo a la reivindicación 2. 5. El uso de un compuesto de kahalaiida en la preparación de una composición para un procedimiento de acuerdo a la reivindicación 2. 6. El uso de un compuesto de kahalaiida en la preparación de un medicamento para usarlo en un método de terapia de cáncer en un paciente humano, el medicamento contiene una dosis recomendada del compuesto de kahalalida. 7. El uso según la reivindicación 6, caracterizado porque la dosis recomendada se establece por un procedimiento de acuerdo a la reivindicación 2. 8. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 4, o un procedimiento según la reivindicación 2 o un método según la reivindicación 3, o un uso según la reivindicación 6 o 7, en donde la dosis recomendada es menor que la cantidad del compuesto de kahalalida el cual causa una elevación de transaminasa grado 4. 9. Una composición según la reivindicación 1 , 4 u 8 que comprende una mezcla liofilizada de un compuesto de kahalalida, un surfactante no iónico, un ácido orgánico y un agente voluminoso. 10. Un equipo comprendiendo una formulación según la reivindicación 9, junto con instrucciones para la dilución con una solución de reconstitución de una mezcla de solubilizador emulsionante, alcanoi y agua. 1 1 . Un método para el tratamiento de un humano con un compuesto de kahalalida el cual comprende la administración de por lo menos 320 mcg/m2/día. 12. Un método según la reivindicación 1 1 , para el tratamiento de un paciente humano afectado con cáncer, comprendiendo la administración a dicho paciente de un compuesto de kahalalida a una dosis por debajo de 1200 mcg/m2/día. 13. Un método según la reivindicación 12, caracterizado porque la dosis es por debajo de 930 mcg/m2/día. 14. Un método según la reivindicación 12, caracterizado porque la dosis es por debajo de 800 mcg/m2/día. 15. Un método según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque la dosis está en el rango de 400-900 mcg/m2/día 16. Un método según la reivindicación 15, caracterizado porque la dosis es 500-800 mcg/m2/día 17. Un método según la reivindicación 15, caracterizado porque la dosis es 600-750 mcg/m2/día 18. Un método de administración de un compuesto de kahalalida a un humano en donde el compuesto se administra de acuerdo a un programa el cual se selecciona para permitir una reversión de la toxicidad del hígado. 19. Un método para el tratamiento de un paciente humano afectado con cáncer administrando a dicho paciente un compuesto de kahalalida diariamente durante 5 días a una dosis por debajo de 930 mcg/m2/día, seguido por un periodo de descanso de desde 1 a 4 semanas en el cual el compuesto de kahalalida no se administra. 20. Un método según la reivindicación 19, caracterizado porque la dosis es 650-750 mcg/m2/día. 21 . Un método según la reivindicación 19, caracterizado porque la dosis es aproximadamente 700 mcg/m2/día. 22. Un método según la reivindicación 19, 20 o 21 en donde el tiempo de infusión es de 1 a 24 horas. 23. Un método según la reivindicación 22, caracterizado porque el tiempo de infusión es de 1 a 3 horas. 24. Un método según la reivindicación 23, caracterizado porque el tiempo de infusión es de aproximadamente 1 hora. 25. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, caracterizado porque el periodo de descanso es de 2-3 semanas. 26. Un método según la reivindicación 25, caracterizado porque el tiempo de descanso es de aproximadamente 2 semanas. 27. Un método para el tratamiento de un paciente humano afectado con cáncer comprendiendo la administración a dicho paciente de un compuesto de kahalalida una vez a la semana a una dosis por debajo de 800 mcg/m2/día. 28. Un método según la reivindicación 27, caracterizado porque la dosis es 600-700 mcg/m2/día. 29. Un método según la reivindicación 28, caracterizado porque la dosis es 650 mcg/m2/día 30. Un método de acuerdo a las reivindicaciones 27, 28 o 29 en donde el tiempo de infusión es de 1 a 24 horas. 31 . Un método según la reivindicación 30, caracterizado porque el tiempo de infusión es de 1 a 3 horas. 32. Un método según la reivindicación 31 , caracterizado porque el tiempo de infusión es de aproximadamente 1 hora. 33. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 32, caracterizado porque el compuesto de kahalalida es kahalalida F. 34. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 33, caracterizado porque el humano tienen un metastático u otro tumor sólido avanzado. 35. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 34, caracterizado porque el humano tiene un cáncer de próstata independiente de la hormona, hepatocarcinoma, carcinoma epitelial, cáncer de pulmón de célula no pequeña o mesotelioma. 36. El uso de un compuesto de kahaialida en la preparación de un medicamento para un método según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 35. RESU ME N Se proporcionan procedimientos para pruebas clínicas de compuestos de kahalalida, conduciendo a nuevas formulaciones de compuestos de kahalalida.