HU203480B - Process for producing parenteral pharmaceutical compositions containing somatostatin analogues as active components - Google Patents
Process for producing parenteral pharmaceutical compositions containing somatostatin analogues as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203480B HU203480B HU883604A HU360488A HU203480B HU 203480 B HU203480 B HU 203480B HU 883604 A HU883604 A HU 883604A HU 360488 A HU360488 A HU 360488A HU 203480 B HU203480 B HU 203480B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- group
- optionally substituted
- phe
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó jobban elviselhető parenterális gyógyszerkészítmények előállítására.
A szomatosztatin ciklikus dodekapeptidet tartalmazó tetradekapeptid, amely az (A) képlettel ábrázolható. Gátolja a növekedései hormonok felszabadulását, az inzulin és a glukagon felszabadulását és csökkenti a gyomor kiválasztását. Hatása rövid és ezért a hatás meghosszabbítására szomatosztatin-analógokat alkalmaznak. Ezeket a hatóanyagokat azonban injekció formájában adagolják, amely, különösen ismételt adagolás esetén, fájdalmas lehet.
Azt találtuk, hogy a szomatosztatin-analógokat, előnyösen oktreotidot és annak származékait tartalmazó parenterális készítmények előnyösen alkalmazhatók, ha a készítményhez tejsavat adagolunk.
A találmány szerinti eljárás tehát szomatosztatinanalógot és tejsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik.
Az analóg kifejezés alatt olyan egyenes vagy ciklikus láncú polipeptid származékot értünk, amely a természetes tetradekapeptid szomatosztatinból egy vagy több aminosav-egység kiiktatásával és/vagy egy vagy több aminosav-maradék helyettesítésével és/vagy egy vagy több funkciós csoport egy vagy több más izoszterikus csoportra történő kicserélésével vezethető le. Az analóg kifejezés kiterjed a cukormaradékot tartalmazó származékokra is.
Összefoglalva tehát a kifejezés felöleli a biológiailag aktív peptid minden olyan módosított származékát, amely lényegében azonos hatást mutat.
A ciklikus, áthidalt és egyenes láncú szomatosztatinanalógok ismert vegyületek. Ezek közül előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek (4 310 518 számú USA-beli szabadalmi leírás), a (Π) általános képletű vegyületek (4 235 886 számú USA-beli szabadalmi leírás), a (IH) általános képletű vegyületek (113 029 számú európai közrebocsátási irat), valamint a (IV) általános képletű vegyületek (215 171,203 031 és 214 872 számú európai közrebocsátási irat és 900 089 számú belga szabadalmi leírás).
Ha a találmány szerint alkalmazható vgyületek cukormaradékot hordoznak, az előnyösen az N-terminális aminocsoporthoz és/vagy legalább egy, a peptid oldalláncon található aminocsoporthoz, előnyösen az N-terminális aminocsoporthoz kapcsolódik. Az ilyen vegyületek és előállításuk ismert például a WO 88/02 756 számon közrebocsátott nemzetközi bejelentésből.
A találmány értelmében előnyösen alkalmazhatók az (I)—(III) általános képletű vegyületek, ahol
W jelentése-CH2-csoport,
X és Z jelentése kénatom,
Y jelentése -CH2- csoport,
Rj jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, vagy 3-indolil-metil-csoport,
R2 jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy 4-imidazolil-metil-csoport,
R3 jelentése 3-indolil-metil-csoport, amely adott estben halogénatommal szubsztituálva lehet,
R4 jelentése hidroxi-metil-csoport, 1-hidroxi-etil-csoport vagy izopropilcsoport,
R5 jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport
A halogénatomra példaként említhető a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az (I), (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek több aszimmetrikus atomot tartalmaznak, ezért ezek a vegyületek optikai izomerek formájában fordulhatnak elő. A ciklikus hexapeptidek képzésében résztvevő aminosavak aszimmetria-centrumai mind D-, mind Lkonfigurációban állhatnak.
A szomatosztatin (I), (II) és (ΠΙ) általános képletű ciklikus hexapeptid analógjaira példaként említhetők az (la), (Ila) és (illa) általános képletű vegyületek.
Előnyösen alkalmazható (I) általános képletű vegyületek;
1. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
2. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
3. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-L-Tip-Lys-Thr-Phe)
4. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
5. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
6. ciklo- (N-Me-Ala-Phe-L-5 -F-Trp-Ly s-Thr-Phe)
7. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
8. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Tip-Lys-Val-Phe)
9. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp)
10. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe)
11. ciklo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)
Előnyösen alkalmazható (H) általános képletű vegyületek:
12. ciklo-(Pro-TVr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
13. ciklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
14. ciklo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
15. ciklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-TTir-p-Cl-Phe)
16. ciklo-(Pro-Phe-D-5-F-Tip-Lys-Thr-Phe)
17. ciklo-(Pro-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
18. ciklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
Előnyösen alkalmazható (III) általános képletű vegyületek:
19. ciklo-(Cys-Óys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr)
20. ciklo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val)
21. ciklo-(fcys-Cys-Tyr-L-Trp-Lys-Val)
22. ciklo-(Cys^Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr)
23. ciklo-(Cys-Öys-Phe-L-Trp-Lys-Thr)
24. ciklo-(Őys^ys-His-D-Trp-Lys-Thr)
25. ciklo-(Cys-Öys-His-D-Trp-Lys-Val)
26. ciklo-(Őys^Cys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr)
A találmány szerint előnyösen alkalmazható vegyületek továbbá a (IV) általános képletű vegyületek, a képletben
A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy -COR általános képletű csoport, ahol
i) R jelentése hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy ii) a -COR csoport jelentése
HU 203 480 Β
a) L- vagy D-fenü-alanin-maradék, amely gyűrűjében adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkücsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
b) 3-(2-naftil)-alanin vagy triptofán-maradéka, vagy
c) valamely, az a) és/vagy b) pontban definiált azonos vagy különböző aminosav-maradékokat tartalmazó dipeptid-maradék, ahol az a) vagy b) pontban definiált aminosav-maradék alfa-aminocsoportja és a c) pont szerinti dipeptidcsoport N-terminális aminocsoportja adott esetben egy vagy két 1-12 szénatomos alkücsoporttal szubsztituálva van,
A* jelentése hidrogénatom vagy abban az esetben, ha
A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy
7-10 szénatomos fenü-alkil- csoport, A’ jelentése lehet még 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkü-csoport,
Yj és Y2 jelentése együtt közvetlen kötés vagy hidrogénatom
B jelentése -Phe-, amely gyűrűjében adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkücsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy naftil-alanin,
C jelentése (L)-Trp- vagy (D)-Tip-, amely alfa-nitrogénatomján adott estben metüezve és benzolgyűrűjében adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkücsoporttal, és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
D jelentése -Lys-, amely alfa-nitrogénatomján adott esetben metüezve lehet,
E jelentése Thr, Ser, Val, Phe, Ile vagy egy aminoizo-vajsav-maradék,
F jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Rjj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkücsoport,
Rj2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH(Rj3)-Xj általános képletű csoport,
Rj3 jelentése -CH2OH-, -(CH2)2OH- -(CH2)3OHvagy -CH(CH3)OH-csoport, valamint izobutilcsoport, benzilcsoport, 2-naftíl-metü-csoport vagy indol-3-il-metil-csoport,
Xj jelentése -COOR7, -CH2OR10 vagy
-C0NR14Rj5 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkücsoport,
Rio jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
Rj5 jelentése hidrogénatom, 1-3 széntomos alkücsoport, fenücsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, ahol a B-, D- és E-maradékok L-konfigurációban állnak és a 2- és 7-helyzetű maradékok egymástól függetlenül L- vagy D-konfigurációban állnak.
Előnyösen alkalmazhatók azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek a következő pontokkal jellemezhetők:
1. A jelentése 7-10 szénatomos fenil-alkü-csoport, előnyösen fenetücsoport vagy -COR általános képletű csoport, előnyösen A jelentése -COR általános képletű csoport
1.1. R előnyös jelentése 1-11 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenü-alkil-csoport, különösen 7-10 szénatomos fenil-alkü-csoport, elsősorban fenetilcsoport vagy
-COR jelentése az a), b) vagy c) pont alatt megadott.
12. Ha -COR valamely a) és b) pont alatt megadott csoportot jelent az a) és b) pont alatti aminosav-maradék alfa-amino-csoportja és a c) pont alatti dipeptid-maradék N-terminális aminocsoportja előnyösen szubsztituálatlan vagy 1-12 szénatomos alkücsoporttal, előnyösen 1-8 szénatomos alkücsoporttal, különösen előnyösen metilcsoporttal szubsztituált
Különösen előnyös az N-terminális végén szubsztituálatlan dipeptid-maradék.
1.3. Ha -COR valamely a) pont szerinti csoportot jelent, az előnyösen L- vagy D-fenil-alanin vagy -tirozin-maradék, adott esetben nitrogénatomján 1-12 szénatomos alkücsoporttal szubsztituálva. Különösen előnyösen L- vagy D-fenü-alanin-maradék vagy L- vagy D-N-(l-8 szénatomos alkil)-fenü-alanin-maradék, elsősorban D-fenil-alanin vagy D-N-(l-8 szénatomos alkil)-fenil-alanin maradék, ezen belül D-fenil-alanin vagy D-(N-metil)-fenil-alanin-maradék.
1.4. Ha -COR valamely b) vagy c) pont szerinti csoportot jelent az adott-maradék előnyösen lipofíl. A
b) ponton belül előnyösen szénhidrogén oldalláncot tartalmazó alfa-aminosav-maradék, például leucin vagy norleucin-maradék, amely L- vagy D-konfigurációban állhat, a c) ponton belül előnyösen valamely a) vagy b) ponton belül kiemelt aminosav-maradékokból felépített dipeptid-maradék.
1.5. -COR különösen előnyös jelentése valamely a) pont szerinti csoport, elsősorban az ezen belül kiemelt csoportok.
2. B előnyös jelentése B’, ahol B’jelentése Phe vagy Tyr.
3. C előnyös jelentése C’, ahol C’jelentése -(E>)Trp.
4. D előnyös jelentése D’, ahol D’ jelenté» Lys, MeLys vagy Lys(e-Me)-, elsősorban Lys.
5. E előnyös jelentése E’, ahol E’ jelentése Val-tól eltérő, természetes alfa-aminosav-maradéka, elsősorban Thr.
6. F előnyös jelentése F’, ahol F’jelentése (f) általános képletű csoport, elsősorban -CON(Rn)CH(R13Xj) általános képletű csoport, ahol Rj] jelentése hidrogénatom vagy metücsoport. Ebben az esetben a -CH(R13)Xj rész előnyösen L-konfigurációjú. Ha E' jelentése Thr, F* jelentése előnyösen ThrNH2-től eltérő. ~
6.1. Rjj előnyös jelentése hidrogénatom.
6.2. A természetes aminosav alfa-szénatomjához
HU 203 480 Β kapcsolódó szubsztituensként [képletben H2N-CH(R13)COOH] R13 előnyös jelentése -CH2OH, -CH(CH3)OH, izobutilcsoport vagy benzilcsoport vagy R13 jelentése -(CH2)2OH, elsősorban -CH20H vagy -CH(CH3)OH.
6.3. Xj előnyös jelentése -CO-NR14R15 vagy -CHjORjq általános képletű csoport, elsősorban -CHjORjq képletű csoport, és R10 előnyős jelentése hidrogénatom vagy valamely 7) pontban megadott csoport, elsősorban hidrogénatom. 1
7. Fiziológiailag alkalmazható és fiziológiailag hidrolizálható észter-maradékként R10 előnyös jelentése HCO-csoport, 2-12 szénatomos aUdl-karbonil-csoport, 8-12 szénatomos fenil-alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport. 1
8. A 2- és 7-helyzetű maradékok előnyösen L-konfigurációjúak.
9. Yj és Y2 együtt előnyösen közvetlen kötést képez.
(IV) általános képletű vegyületként különösen előnyösen alkalmazható a (IVa) képletű oktreotid. 2
A találmány értelmében alkalmazható továbbá az (V) képletű vegyület [Vale és munkatársai: Metabolism, 27, Suppl. 1,139 (1978)], a (VI) képletű vegyület (1295. számú európai közrebocsátási irat és 70 100 994.9 számú európai szabadalmi bejelentés), a (VII) 2 képletű vegyület [Veber és munkatársai: Life Sciences,
34,1371-1378 (1984), és 70 021. számú európai közrebocsátási irat], amely jelölhető úgy is, hogy ciklo-(NMe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe), valamint a (VIII) képletű vegyület [R.F. Nutt és munkatársai: Kiin. Wo- 3 chenschr. 64, Suppl. VII, 71-73 (1986)].
A felsorolt vegyületek alkalmazhatók például szabad formában, valamint só vagy komplex formájában. Savaddíciós só előállítható például szerves savak, polimer savak és szervetlen savak segítségével. Savaddí- 3 ciós sóként előnyösen alkalmazhatók a hidrokloridok és az acetátok. Komplexként alkalmazhatók például a felsorolt vegyületek és szervetlen vegyületek addíciós termékei, például a felsorolt vegyületek és szervetlen sók vagy hidroxidok, így kalcium- vagy cinksók addí- 4 ciós termékei és/vagy a felsorolt vegyületek és polimer szerves anyagok addíciós termékei.
A találmány szerint alkalmazható vegyületek szokásos módon előállíthatók. Ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók acetát-hidrát formájában. A peptidek 4 koncentrációja általában 85-95 tömeg%.
A találmány értelmében a tejsav és a felsorolt vegyületek mellett a gyógyszerkészítmény előnyösen valamely bázikus anyagot is tartalmaz, amely lehetővé teszi, hogy a készítményt pH-4-4,5 között, előnyösen 5 pH-4,2 értéken pufferoljuk.
Bázikus anyagként előnyösen alkalmazható nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát. Ezt az anyagot előnyösen olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a kapott gyógyszerkészítmény a fent megadott 5 pH-értéket mutassa.
A találmány értelmében előnyösen vízbázisú készítményt állítunk elő. Ez a készítmény az ismert, például * ecetsav vagy nátrium-acetát bázisú készítményekkel < azonos módon alkalmazható. Ennek megfelelően ada4 golható parenterálisan, például szubkután. Szubkután adagolás esetén az előnyös dózis 0,05-1 mg/ml, előnyösen 0,1-1 mg/ml a felsorolt vegyületekre számolva, amelyet napi 1 vagy 2 adagban vagy folyamatos infúzió formájában adagolunk. A találmány szerint előállított készítmények az azonos hatóanyagot tartalmazó ismert készítményekkel azonos dózisban és azonos módon használhatók.
A tejsav és a hatóanyag tömegaránya általában 1:140:1, előnyösen 5:1-40:1. A tejsav előnyösen alkalmazható hidrát formájában, például 88%-os tisztaságban.
A találmány szerint előállított készítmény előnyösen 0,05-1 mg/ml hatóanyagot, 2-4 mg tejsavat, előnyösen hidrát formájában (88% tisztaság), valamint pH-4,2 értékhez szükséges mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot és steril vizet tartalmaz.
A találmány szerint előállított készítmények további segédanyagokat, például konzerválószereket, így fenolt és/vagy izotonizálószereket, például mannitolt vagy nátrium-kloridot tartalmazhatnak. A több dózist tartalmazó fiolában kiszerelt készítmény előállításához előnyösen fenolt alkalmazunk.
Ha izotonizálószerként mannitolt alkalmazunk, annak mennyisége a készítmény összmennyiségéhez vonatkoztatva előnyösen legfeljebb 5,5 tömeg%. Ennek megfelelően a mannitol és a tejsav tömegaránya mintegy 10:1—20:1.
Ha izotonizálószerként nátrium-kloridot alkalmazunk, úgy a nátrium-klorid és a tejsav tömegaránya előnyösen mintegy 1:1-20:1, elsősorban 2:1-10:1.
A találmány szerinti eljárás során a gyógyszerkészítmények előállítását a szokásos módon végezzük. Ennek során például a szomatosztatin-analógot tejsavval és adott esetben egyéb segédanyaggal keverjük a kívánt mennyiségben. Előnyösen úgy járunk el, hogy a szomatosztatin-analógot először vízben oldjuk (injekciós célra). Atalálmány szerinti eljárás során előnyösen steril és aszeptikus körülmények között dolgozunk, a felhasznált hatóanyagokat előnyösen steril körülmények között állítjuk elő. A parenterális, előnyösen injekciós adagolásra szánt készítményt a szokásos módon aszeptikus körülmények között, ampullába vagy fiolába töltjük. A készítmények töltését a bomlás elkerülése érdekében szén-dioxid vagy inért gáz alatt, előnyösen szén-dioxid alatt végezzük.
A szomatosztatin-analógok peptid típusú vegyületek. A peptidek egyik hátránya, hogy a gasztrointesztinális traktusban könnyen bomlanak, ezért a megfelelő hatás biztosításához általában a parenterális adagolást alkalmazzák. A szomatosztatin-analógok ismételt befecskendezése azonban, különösen hosszabb ideig tartó kezelés, így akromegália kezelése esetén, igen fájdalmas lehet. A tejsav találmány szerinti felhasználásával olyan szomatosztatin készítményt kapunk, amely parenterális adagoláskor lokálisan sokkal jobban elviselhető. A klinikai vizsgálatokhoz a kiválasztott betegeknek találmány szerint előállított, míg a kontrollbetegeknek ugyanazt a szomatosztatin-analógot és ecetsa-41
HU 203 480 Β vat vagy nátrium-acetátot tartalmazó készítményt adagoltunk. Az eredmények szerint a találmány szerint előállított készítmény a kontrolihoz viszonyítva jóval kisebb fájdalmat okozott vagy teljesen fájdalommentes volt
Befecskendezés után a találmány szerint előállított készítmény tehát lokálisan sokkal jobban elviselhető, mint az ecetsavat vagy nátrium-acetátot tartalmazó készítmények, például az ismert (TVa) képletű vegyületet tartalmazó készítmény. Ennek következtében a találmány szerint előállított készítmény parenterális adagolása, például a szubkután injekció kevésbé fájdalmas.
A befecskendezés után jelentkező javított lokális elviselhetőség mellett a találmány szerint előállított és főként szomatosztatin-analógként polipeptidet tartalmazó készítmények jobb stabilitást is mutatnak
Készítmény-előállítási példák 1. Ampulla
1. példa | 2. példa | 3. példa | 4. példa |
A. | |||
Oktreotid 0,05 mg | 0,1 mg | 0(2 mg | 0,5 mg |
Mannitol 45,0 mg | 45,0 mg | 45,0 mg | 45,0 mg |
Tejsav (88%) 3,4 mg | 3,4 mg | 3,4 mg | 3,4 mg |
Nátrium-hid- | |||
rogén-karbo- | |||
nát pH- 4(2-, | 4,2-, | 4(2-, | 4,2-ig |
Víz (injekciós) 1 ml-, | 1 ml-, | 1 ml-, | 1 ml-ig |
Szén-dioxid + | + | + | + |
ó.példa | |||
B. | |||
Oktreotid | 0.2 mg | ||
NaCl | 75 mg | ||
Tejsav (88%) | 3,4 mg | ||
Nátrium-hidrogén-karbonát pH- | 4,2-ig | ||
Víz (injekciós) | 1 ml-ig | ||
Szén-dioxid | + | ||
2. Fiola | |||
ó.példa | |||
Oktreotid | 0,2 mg | ||
Mannitol | 45,0 mg | ||
Tejsav (88%) | 3,4 mg | ||
Fenol 5,0 mg | |||
Nátrium-hidrogén-karbonát pH- | 4,2-ig | ||
Víz (injekciós) | 1 ml-ig | ||
Szén-dioxid | + |
Megjegyzés:
Oktreotid 87 tömeg%-os acetát peptid tartalommal +-szükséges mennyiségben A készítményeket a szokásos módon, például 50 liter mennyiségben állítjuk elő, amit 43 000 db 1 ml-es ampullába, vagy 8400 db fiolába töltünk széndioxid atmoszféra alatt. A készítményeket szűrjük (például 0,2 mikron méretű szűrőn 0,5 bar nyomáson) és aszeptikus körülmények között az ampullákba vagy fiolákba töltjük.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógot tartalmazó parenterális gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész valamely szomatosztatin-analógot és 1-70 tömegrész tejsavat gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket parenterális gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként bázikus vegyületet, így nátriumhidroxidot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk a készítményhez pH-4-4,5 érték eléréséhez szükséges mennyiségben.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként izotonizálószert alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szomatosztatin-analógként (I), (Π), (ΠΓ) általános képletű vegyületet, a képletbenW jelentése-CH2-csoport,X és Z jelentése kénatom,Y jelentése -CH2- csoport, «Rj jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, vagy 3-indolil-tpetil-csoport,R2 jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy 4-imidazolil-metil-csoport,R3 jelentése 3-indolil-metil-csoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet,R4 jelentése hidroxi-metil-csoport, 1-hidroxi-etil-esoport vagy izopropilcsoport,Rj jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport, (TV) általános képletű vegyületet, a képletbenA jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy -COR általános képletű csoport, aholi) R jelentése hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy ii) a -COR csoport jelentésea) L- vagy D-fenil-alanin-maradék, amely gyűrűjében adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagyb) 3-(2-naftil)-alanin vagy tiptofán maradéka, vagyc) valamely, az a) és/vagy b) pontban definiált azonos vagy különböző aminosav-maradékokat tartalmazó dipeptid-maradék, ahol az a) vagy b) pontban definiált aminosav-maradék alfa- aminocsoportja és a c) pont szerinti dipeptidcsoport N-terminális aminocsoportja adott esetben egy vagy két 1-12 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,A’ jelentése hidrogénatom vagy abban az esetben, haA jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagyHU 203 480 Β
- 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, A’ jelentése lehet még 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport,Yj és Y2 jelentése együtt közvetlen kötés vagy hidrogénatom, 5B jelentése -Phe-, amely gyűrűjében adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy naftil-alanin, 10C jelentése (L)-Trp- vagy (D)-Tip-, amely alfa-nitrogénatomján adott esetben metilezve és benzolgyűrűjében adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, és/vagy 1-3 szénato- 15 mos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,D jelentése -Lys-, amely alfa-nitrogénatomján adott esetben metilezve lehet,E jelentése Thr, Ser, Val, Phe, Ile vagy egy aminoizo-vajsav-maradék,F jelentése (f) általános képletű csoport, aholRn jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,Rl2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH(R13)-Xj általános képle- 25 tű csoport,R13 jelentése -CH2OH-, -(CH^OH-, (CH2)3OHvagy -CH(CH3)OH-csoport, valamint izobutilcsoport, benzilcsoport, 2-naftil-metil-csoport vagy indol-3-il-metil-csoport,Xj jelentése -COOR7, -CH2ORi0 vagy-CONR14R15 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,RI0 jelentése hidrogénatom, 2-12 szénatomos alkil-kaibonil-csoport vagy benzoilcsoport,R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,R15 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csopoit, ahol a B-, D- és E-maradékok L-konfigurációban állnak és a 2- és 7-helyzetű maradékok egymástól függetlenül L- vagy D-konfigurációbán állnak, vagy (V)20 (VIII) képletű vegületet alkalmazunk szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható só vagy komplex formájában, ahol az (I)—(III) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomjai ellenkező értelmű megjelölés hiányában D- vagy L-konfígurációban állnak.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878716324A GB8716324D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
GB878716326A GB8716326D0 (en) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT47865A HUT47865A (en) | 1989-04-28 |
HU203480B true HU203480B (en) | 1991-08-28 |
Family
ID=26292476
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU883604A HU203480B (en) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Process for producing parenteral pharmaceutical compositions containing somatostatin analogues as active components |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5753618A (hu) |
JP (1) | JP2578477B2 (hu) |
AU (1) | AU618270B2 (hu) |
BE (1) | BE1001079A4 (hu) |
CA (1) | CA1328402C (hu) |
CH (1) | CH677449A5 (hu) |
CS (1) | CS411591A3 (hu) |
CY (2) | CY1631A (hu) |
DE (2) | DE3845000C2 (hu) |
DK (2) | DK174125B1 (hu) |
ES (1) | ES2010561A6 (hu) |
FI (1) | FI93308C (hu) |
FR (1) | FR2617714B1 (hu) |
GB (1) | GB2208200B (hu) |
GR (1) | GR1000172B (hu) |
HK (1) | HK16492A (hu) |
HU (1) | HU203480B (hu) |
IE (1) | IE61908B1 (hu) |
IL (1) | IL87044A0 (hu) |
LU (1) | LU87268A1 (hu) |
MY (2) | MY109309A (hu) |
NL (1) | NL194823C (hu) |
NO (1) | NO179359C (hu) |
NZ (1) | NZ225340A (hu) |
PT (1) | PT87957B (hu) |
SE (2) | SE503191C2 (hu) |
SG (1) | SG3692G (hu) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8813339D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5626945A (en) * | 1993-09-28 | 1997-05-06 | International Paper Company | Repulpable, water repellant paperboard |
US6355613B1 (en) * | 1996-07-31 | 2002-03-12 | Peptor Limited | Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs |
WO1998008528A1 (en) * | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Biomeasure Incorporated | Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist |
ES2167189B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Lipotec Sa | Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos |
US6316414B1 (en) | 2000-07-31 | 2001-11-13 | Dabur Research Foundation | Somatostatin analogs for the treatment of cancer |
DK1401863T3 (da) * | 2001-06-08 | 2009-05-25 | Ipsen Pharma | Kimære somatostatin-dopamin-analoge |
TWI287986B (en) * | 2001-12-13 | 2007-10-11 | Novartis Ag | Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome |
US20030207811A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-06 | Schrier Bruce K. | Method of treating retinopathy of prematurity using somatostatin analogs |
PL1787658T3 (pl) | 2005-11-10 | 2012-08-31 | Italfarmaco Spa | Formulacje o przedłużonym uwalnianiu analogów somatostatyny będących inhibitorami hormonu wzrostu |
EP2007370B1 (en) * | 2006-03-31 | 2013-12-18 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Novel composition for tumor growth control |
US20100160275A1 (en) * | 2006-09-26 | 2010-06-24 | Lee Eva Y H P | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
US9517240B2 (en) | 2006-09-26 | 2016-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for cancer prevention and treatment |
US20090325863A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-31 | Kleinberg David L | Somatostatin analogs and IGF-I inhibition for breast cancer prevention |
GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
WO2012074559A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | New York University | Treatment of non-proliferative cystic disease |
US10512669B2 (en) * | 2011-06-02 | 2019-12-24 | The Regents Of The University Of California | Blockade of inflammatory proteases with cyclic peptides |
CN104768565B (zh) | 2012-11-01 | 2017-04-26 | 益普生制药股份有限公司 | 促生长素抑制素类似物及其二聚体 |
TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素-多巴胺嵌合體類似物 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH621770A5 (en) * | 1976-02-23 | 1981-02-27 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel peptide compounds |
IT1105131B (it) * | 1977-06-08 | 1985-10-28 | Merck & Co Inc | Peptidi analoghi della somatostatina dotati di piu' lunga e maggiore attivita' biologica e relativo procedimento di protezione |
LU78191A1 (de) * | 1977-09-28 | 1979-05-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden |
US4328214A (en) * | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
US4900730A (en) * | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
JPS57188526A (en) * | 1981-05-14 | 1982-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | Peptide-containing pharmaceutical preparation |
US4374060A (en) * | 1981-07-15 | 1983-02-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of cyclic hexapeptide |
DE3264693D1 (en) * | 1981-12-24 | 1985-08-14 | Ciba Geigy Ag | Cyclic octapeptides and pharmaceutical compositions thereof, and processes for their production and use |
US4522813A (en) * | 1983-10-27 | 1985-06-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
CH666035A5 (de) * | 1984-12-24 | 1988-06-30 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergolene. |
US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
ZW14486A1 (en) * | 1985-07-29 | 1986-10-22 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical dosage unit |
JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
GR862206B (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-31 | Univ Tulane | Therapeutic somatostatin analogs |
NL8701143A (nl) * | 1986-05-27 | 1987-12-16 | Sandoz Ag | Farmaceutische preparaten. |
HU906340D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Synthesis in solid phase for producing peptonic alcohols |
AU639371B2 (en) * | 1987-07-10 | 1993-07-22 | Novartis Ag | Method of treating breast cancer |
US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
AU2284588A (en) * | 1988-09-26 | 1990-03-29 | Sandoz Ltd. | Improvements in or relating to organic compounds |
MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
US5384309A (en) * | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
JPH0532696A (ja) * | 1990-09-28 | 1993-02-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 副甲状腺ホルモン誘導体 |
-
1988
- 1988-07-04 DE DE3845000A patent/DE3845000C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 DE DE3822557A patent/DE3822557C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 CH CH2556/88A patent/CH677449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-06 GB GB8816024A patent/GB2208200B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-07 MY MYPI93000569A patent/MY109309A/en unknown
- 1988-07-07 MY MYPI88000750A patent/MY103746A/en unknown
- 1988-07-08 NO NO883054A patent/NO179359C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 NZ NZ225340A patent/NZ225340A/en unknown
- 1988-07-08 GR GR880100458A patent/GR1000172B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 IL IL87044A patent/IL87044A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 LU LU87268A patent/LU87268A1/fr unknown
- 1988-07-08 AU AU18893/88A patent/AU618270B2/en not_active Expired
- 1988-07-08 IE IE209188A patent/IE61908B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 ES ES8802161A patent/ES2010561A6/es not_active Expired
- 1988-07-08 NL NL8801734A patent/NL194823C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 DK DK198803854A patent/DK174125B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 PT PT87957A patent/PT87957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 SE SE8802569A patent/SE503191C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 FR FR888809439A patent/FR2617714B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 HU HU883604A patent/HU203480B/hu unknown
- 1988-07-08 FI FI883261A patent/FI93308C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-08 CA CA000571592A patent/CA1328402C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-09 JP JP63171703A patent/JP2578477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 BE BE8800803A patent/BE1001079A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914115A patent/CS411591A3/cs unknown
-
1992
- 1992-01-13 SG SG36/92A patent/SG3692G/en unknown
- 1992-02-27 HK HK164/92A patent/HK16492A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CY CY1631A patent/CY1631A/xx unknown
- 1992-07-10 CY CY1632A patent/CY1632A/xx unknown
-
1993
- 1993-04-20 SE SE9301290A patent/SE9301290A0/sv not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,706 patent/US5753618A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-02-11 US US09/022,079 patent/US6066616A/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-04 DK DK200100558A patent/DK174476B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU203480B (en) | Process for producing parenteral pharmaceutical compositions containing somatostatin analogues as active components | |
ES2359031T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende un péptido de exendina-4. | |
ES2425559T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas | |
CA2416643A1 (en) | Ghrelin antagonists | |
CA2585116C (en) | Sustained release formulation comprising bisphosphonate | |
NZ235312A (en) | Human growth hormone releasing factor analogues | |
HU188081B (en) | Process for producing new cyclopeptides and pharmaceutical compositions containing them | |
US4801456A (en) | Growth hormone-releasing factor analogs | |
US5145837A (en) | Treatment of arthritis | |
USRE33699E (en) | Growth hormone-releasing factor analogs | |
KR927002373A (ko) | 성장 호르몬 분비 활성을 갖는 폴리펩타이드 화합물 | |
WO2002009739A1 (en) | Treatment of ocular disorders with somatostatin analogues | |
JP2764041B6 (ja) | ソマトスタチン類に関する改良 | |
KR100195894B1 (ko) | 소마토스타틴 동족체를 함유하는 약학 조성물 | |
GB2239178A (en) | Somatostatin analogues for the treatment of breast cancer | |
EP0914342B1 (en) | Polymeric somatostatin derivatives useful for promoting body growth | |
CA2142394A1 (en) | Organic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |