HU203480B - Process for producing parenteral pharmaceutical compositions containing somatostatin analogues as active components - Google Patents

Process for producing parenteral pharmaceutical compositions containing somatostatin analogues as active components Download PDF

Info

Publication number
HU203480B
HU203480B HU883604A HU360488A HU203480B HU 203480 B HU203480 B HU 203480B HU 883604 A HU883604 A HU 883604A HU 360488 A HU360488 A HU 360488A HU 203480 B HU203480 B HU 203480B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
group
optionally substituted
phe
Prior art date
Application number
HU883604A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47865A (en
Inventor
Thomas Cavanak
Alan Harris
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878716326A external-priority patent/GB8716326D0/en
Priority claimed from GB878716324A external-priority patent/GB8716324D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT47865A publication Critical patent/HUT47865A/hu
Publication of HU203480B publication Critical patent/HU203480B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógokat tartalmazó jobban elviselhető parenterális gyógyszerkészítmények előállítására.
A szomatosztatin ciklikus dodekapeptidet tartalmazó tetradekapeptid, amely az (A) képlettel ábrázolható. Gátolja a növekedései hormonok felszabadulását, az inzulin és a glukagon felszabadulását és csökkenti a gyomor kiválasztását. Hatása rövid és ezért a hatás meghosszabbítására szomatosztatin-analógokat alkalmaznak. Ezeket a hatóanyagokat azonban injekció formájában adagolják, amely, különösen ismételt adagolás esetén, fájdalmas lehet.
Azt találtuk, hogy a szomatosztatin-analógokat, előnyösen oktreotidot és annak származékait tartalmazó parenterális készítmények előnyösen alkalmazhatók, ha a készítményhez tejsavat adagolunk.
A találmány szerinti eljárás tehát szomatosztatinanalógot és tejsavat tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik.
Az analóg kifejezés alatt olyan egyenes vagy ciklikus láncú polipeptid származékot értünk, amely a természetes tetradekapeptid szomatosztatinból egy vagy több aminosav-egység kiiktatásával és/vagy egy vagy több aminosav-maradék helyettesítésével és/vagy egy vagy több funkciós csoport egy vagy több más izoszterikus csoportra történő kicserélésével vezethető le. Az analóg kifejezés kiterjed a cukormaradékot tartalmazó származékokra is.
Összefoglalva tehát a kifejezés felöleli a biológiailag aktív peptid minden olyan módosított származékát, amely lényegében azonos hatást mutat.
A ciklikus, áthidalt és egyenes láncú szomatosztatinanalógok ismert vegyületek. Ezek közül előnyösen alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek (4 310 518 számú USA-beli szabadalmi leírás), a (Π) általános képletű vegyületek (4 235 886 számú USA-beli szabadalmi leírás), a (IH) általános képletű vegyületek (113 029 számú európai közrebocsátási irat), valamint a (IV) általános képletű vegyületek (215 171,203 031 és 214 872 számú európai közrebocsátási irat és 900 089 számú belga szabadalmi leírás).
Ha a találmány szerint alkalmazható vgyületek cukormaradékot hordoznak, az előnyösen az N-terminális aminocsoporthoz és/vagy legalább egy, a peptid oldalláncon található aminocsoporthoz, előnyösen az N-terminális aminocsoporthoz kapcsolódik. Az ilyen vegyületek és előállításuk ismert például a WO 88/02 756 számon közrebocsátott nemzetközi bejelentésből.
A találmány értelmében előnyösen alkalmazhatók az (I)—(III) általános képletű vegyületek, ahol
W jelentése-CH2-csoport,
X és Z jelentése kénatom,
Y jelentése -CH2- csoport,
Rj jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, vagy 3-indolil-metil-csoport,
R2 jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy 4-imidazolil-metil-csoport,
R3 jelentése 3-indolil-metil-csoport, amely adott estben halogénatommal szubsztituálva lehet,
R4 jelentése hidroxi-metil-csoport, 1-hidroxi-etil-csoport vagy izopropilcsoport,
R5 jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport
A halogénatomra példaként említhető a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az (I), (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek több aszimmetrikus atomot tartalmaznak, ezért ezek a vegyületek optikai izomerek formájában fordulhatnak elő. A ciklikus hexapeptidek képzésében résztvevő aminosavak aszimmetria-centrumai mind D-, mind Lkonfigurációban állhatnak.
A szomatosztatin (I), (II) és (ΠΙ) általános képletű ciklikus hexapeptid analógjaira példaként említhetők az (la), (Ila) és (illa) általános képletű vegyületek.
Előnyösen alkalmazható (I) általános képletű vegyületek;
1. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
2. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
3. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-L-Tip-Lys-Thr-Phe)
4. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr-p-Cl-Phe)
5. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
6. ciklo- (N-Me-Ala-Phe-L-5 -F-Trp-Ly s-Thr-Phe)
7. ciklo-(N-Me-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
8. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Tip-Lys-Val-Phe)
9. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Trp)
10. ciklo-(N-Me-Ala-Tyr-L-Trp-Lys-Val-Phe)
11. ciklo-(Ser-Ala-N-Me-Phe-His-D-Trp-Lys)
Előnyösen alkalmazható (H) általános képletű vegyületek:
12. ciklo-(Pro-TVr-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
13. ciklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe)
14. ciklo-(Pro-Phe-L-Trp-Lys-Thr-Phe)
15. ciklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-TTir-p-Cl-Phe)
16. ciklo-(Pro-Phe-D-5-F-Tip-Lys-Thr-Phe)
17. ciklo-(Pro-L-5-F-Trp-Lys-Thr-Phe)
18. ciklo-(Pro-Phe-D-Trp-Lys-Ser-Phe)
Előnyösen alkalmazható (III) általános képletű vegyületek:
19. ciklo-(Cys-Óys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr)
20. ciklo-(Cys-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val)
21. ciklo-(fcys-Cys-Tyr-L-Trp-Lys-Val)
22. ciklo-(Cys^Öys-Phe-D-Trp-Lys-Thr)
23. ciklo-(Cys-Öys-Phe-L-Trp-Lys-Thr)
24. ciklo-(Őys^ys-His-D-Trp-Lys-Thr)
25. ciklo-(Cys-Öys-His-D-Trp-Lys-Val)
26. ciklo-(Őys^Cys-Ala-Phe-D-Trp-Lys-Thr)
A találmány szerint előnyösen alkalmazható vegyületek továbbá a (IV) általános képletű vegyületek, a képletben
A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy -COR általános képletű csoport, ahol
i) R jelentése hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy ii) a -COR csoport jelentése
HU 203 480 Β
a) L- vagy D-fenü-alanin-maradék, amely gyűrűjében adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkücsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
b) 3-(2-naftil)-alanin vagy triptofán-maradéka, vagy
c) valamely, az a) és/vagy b) pontban definiált azonos vagy különböző aminosav-maradékokat tartalmazó dipeptid-maradék, ahol az a) vagy b) pontban definiált aminosav-maradék alfa-aminocsoportja és a c) pont szerinti dipeptidcsoport N-terminális aminocsoportja adott esetben egy vagy két 1-12 szénatomos alkücsoporttal szubsztituálva van,
A* jelentése hidrogénatom vagy abban az esetben, ha
A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy
7-10 szénatomos fenü-alkil- csoport, A’ jelentése lehet még 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkü-csoport,
Yj és Y2 jelentése együtt közvetlen kötés vagy hidrogénatom
B jelentése -Phe-, amely gyűrűjében adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkücsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy naftil-alanin,
C jelentése (L)-Trp- vagy (D)-Tip-, amely alfa-nitrogénatomján adott estben metüezve és benzolgyűrűjében adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkücsoporttal, és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
D jelentése -Lys-, amely alfa-nitrogénatomján adott esetben metüezve lehet,
E jelentése Thr, Ser, Val, Phe, Ile vagy egy aminoizo-vajsav-maradék,
F jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
Rjj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkücsoport,
Rj2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH(Rj3)-Xj általános képletű csoport,
Rj3 jelentése -CH2OH-, -(CH2)2OH- -(CH2)3OHvagy -CH(CH3)OH-csoport, valamint izobutilcsoport, benzilcsoport, 2-naftíl-metü-csoport vagy indol-3-il-metil-csoport,
Xj jelentése -COOR7, -CH2OR10 vagy
-C0NR14Rj5 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkücsoport,
Rio jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
Rj5 jelentése hidrogénatom, 1-3 széntomos alkücsoport, fenücsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, ahol a B-, D- és E-maradékok L-konfigurációban állnak és a 2- és 7-helyzetű maradékok egymástól függetlenül L- vagy D-konfigurációban állnak.
Előnyösen alkalmazhatók azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek a következő pontokkal jellemezhetők:
1. A jelentése 7-10 szénatomos fenil-alkü-csoport, előnyösen fenetücsoport vagy -COR általános képletű csoport, előnyösen A jelentése -COR általános képletű csoport
1.1. R előnyös jelentése 1-11 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenü-alkil-csoport, különösen 7-10 szénatomos fenil-alkü-csoport, elsősorban fenetilcsoport vagy
-COR jelentése az a), b) vagy c) pont alatt megadott.
12. Ha -COR valamely a) és b) pont alatt megadott csoportot jelent az a) és b) pont alatti aminosav-maradék alfa-amino-csoportja és a c) pont alatti dipeptid-maradék N-terminális aminocsoportja előnyösen szubsztituálatlan vagy 1-12 szénatomos alkücsoporttal, előnyösen 1-8 szénatomos alkücsoporttal, különösen előnyösen metilcsoporttal szubsztituált
Különösen előnyös az N-terminális végén szubsztituálatlan dipeptid-maradék.
1.3. Ha -COR valamely a) pont szerinti csoportot jelent, az előnyösen L- vagy D-fenil-alanin vagy -tirozin-maradék, adott esetben nitrogénatomján 1-12 szénatomos alkücsoporttal szubsztituálva. Különösen előnyösen L- vagy D-fenü-alanin-maradék vagy L- vagy D-N-(l-8 szénatomos alkil)-fenü-alanin-maradék, elsősorban D-fenil-alanin vagy D-N-(l-8 szénatomos alkil)-fenil-alanin maradék, ezen belül D-fenil-alanin vagy D-(N-metil)-fenil-alanin-maradék.
1.4. Ha -COR valamely b) vagy c) pont szerinti csoportot jelent az adott-maradék előnyösen lipofíl. A
b) ponton belül előnyösen szénhidrogén oldalláncot tartalmazó alfa-aminosav-maradék, például leucin vagy norleucin-maradék, amely L- vagy D-konfigurációban állhat, a c) ponton belül előnyösen valamely a) vagy b) ponton belül kiemelt aminosav-maradékokból felépített dipeptid-maradék.
1.5. -COR különösen előnyös jelentése valamely a) pont szerinti csoport, elsősorban az ezen belül kiemelt csoportok.
2. B előnyös jelentése B’, ahol B’jelentése Phe vagy Tyr.
3. C előnyös jelentése C’, ahol C’jelentése -(E>)Trp.
4. D előnyös jelentése D’, ahol D’ jelenté» Lys, MeLys vagy Lys(e-Me)-, elsősorban Lys.
5. E előnyös jelentése E’, ahol E’ jelentése Val-tól eltérő, természetes alfa-aminosav-maradéka, elsősorban Thr.
6. F előnyös jelentése F’, ahol F’jelentése (f) általános képletű csoport, elsősorban -CON(Rn)CH(R13Xj) általános képletű csoport, ahol Rj] jelentése hidrogénatom vagy metücsoport. Ebben az esetben a -CH(R13)Xj rész előnyösen L-konfigurációjú. Ha E' jelentése Thr, F* jelentése előnyösen ThrNH2-től eltérő. ~
6.1. Rjj előnyös jelentése hidrogénatom.
6.2. A természetes aminosav alfa-szénatomjához
HU 203 480 Β kapcsolódó szubsztituensként [képletben H2N-CH(R13)COOH] R13 előnyös jelentése -CH2OH, -CH(CH3)OH, izobutilcsoport vagy benzilcsoport vagy R13 jelentése -(CH2)2OH, elsősorban -CH20H vagy -CH(CH3)OH.
6.3. Xj előnyös jelentése -CO-NR14R15 vagy -CHjORjq általános képletű csoport, elsősorban -CHjORjq képletű csoport, és R10 előnyős jelentése hidrogénatom vagy valamely 7) pontban megadott csoport, elsősorban hidrogénatom. 1
7. Fiziológiailag alkalmazható és fiziológiailag hidrolizálható észter-maradékként R10 előnyös jelentése HCO-csoport, 2-12 szénatomos aUdl-karbonil-csoport, 8-12 szénatomos fenil-alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport. 1
8. A 2- és 7-helyzetű maradékok előnyösen L-konfigurációjúak.
9. Yj és Y2 együtt előnyösen közvetlen kötést képez.
(IV) általános képletű vegyületként különösen előnyösen alkalmazható a (IVa) képletű oktreotid. 2
A találmány értelmében alkalmazható továbbá az (V) képletű vegyület [Vale és munkatársai: Metabolism, 27, Suppl. 1,139 (1978)], a (VI) képletű vegyület (1295. számú európai közrebocsátási irat és 70 100 994.9 számú európai szabadalmi bejelentés), a (VII) 2 képletű vegyület [Veber és munkatársai: Life Sciences,
34,1371-1378 (1984), és 70 021. számú európai közrebocsátási irat], amely jelölhető úgy is, hogy ciklo-(NMe-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe), valamint a (VIII) képletű vegyület [R.F. Nutt és munkatársai: Kiin. Wo- 3 chenschr. 64, Suppl. VII, 71-73 (1986)].
A felsorolt vegyületek alkalmazhatók például szabad formában, valamint só vagy komplex formájában. Savaddíciós só előállítható például szerves savak, polimer savak és szervetlen savak segítségével. Savaddí- 3 ciós sóként előnyösen alkalmazhatók a hidrokloridok és az acetátok. Komplexként alkalmazhatók például a felsorolt vegyületek és szervetlen vegyületek addíciós termékei, például a felsorolt vegyületek és szervetlen sók vagy hidroxidok, így kalcium- vagy cinksók addí- 4 ciós termékei és/vagy a felsorolt vegyületek és polimer szerves anyagok addíciós termékei.
A találmány szerint alkalmazható vegyületek szokásos módon előállíthatók. Ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók acetát-hidrát formájában. A peptidek 4 koncentrációja általában 85-95 tömeg%.
A találmány értelmében a tejsav és a felsorolt vegyületek mellett a gyógyszerkészítmény előnyösen valamely bázikus anyagot is tartalmaz, amely lehetővé teszi, hogy a készítményt pH-4-4,5 között, előnyösen 5 pH-4,2 értéken pufferoljuk.
Bázikus anyagként előnyösen alkalmazható nátrium-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát. Ezt az anyagot előnyösen olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a kapott gyógyszerkészítmény a fent megadott 5 pH-értéket mutassa.
A találmány értelmében előnyösen vízbázisú készítményt állítunk elő. Ez a készítmény az ismert, például * ecetsav vagy nátrium-acetát bázisú készítményekkel < azonos módon alkalmazható. Ennek megfelelően ada4 golható parenterálisan, például szubkután. Szubkután adagolás esetén az előnyös dózis 0,05-1 mg/ml, előnyösen 0,1-1 mg/ml a felsorolt vegyületekre számolva, amelyet napi 1 vagy 2 adagban vagy folyamatos infúzió formájában adagolunk. A találmány szerint előállított készítmények az azonos hatóanyagot tartalmazó ismert készítményekkel azonos dózisban és azonos módon használhatók.
A tejsav és a hatóanyag tömegaránya általában 1:140:1, előnyösen 5:1-40:1. A tejsav előnyösen alkalmazható hidrát formájában, például 88%-os tisztaságban.
A találmány szerint előállított készítmény előnyösen 0,05-1 mg/ml hatóanyagot, 2-4 mg tejsavat, előnyösen hidrát formájában (88% tisztaság), valamint pH-4,2 értékhez szükséges mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot és steril vizet tartalmaz.
A találmány szerint előállított készítmények további segédanyagokat, például konzerválószereket, így fenolt és/vagy izotonizálószereket, például mannitolt vagy nátrium-kloridot tartalmazhatnak. A több dózist tartalmazó fiolában kiszerelt készítmény előállításához előnyösen fenolt alkalmazunk.
Ha izotonizálószerként mannitolt alkalmazunk, annak mennyisége a készítmény összmennyiségéhez vonatkoztatva előnyösen legfeljebb 5,5 tömeg%. Ennek megfelelően a mannitol és a tejsav tömegaránya mintegy 10:1—20:1.
Ha izotonizálószerként nátrium-kloridot alkalmazunk, úgy a nátrium-klorid és a tejsav tömegaránya előnyösen mintegy 1:1-20:1, elsősorban 2:1-10:1.
A találmány szerinti eljárás során a gyógyszerkészítmények előállítását a szokásos módon végezzük. Ennek során például a szomatosztatin-analógot tejsavval és adott esetben egyéb segédanyaggal keverjük a kívánt mennyiségben. Előnyösen úgy járunk el, hogy a szomatosztatin-analógot először vízben oldjuk (injekciós célra). Atalálmány szerinti eljárás során előnyösen steril és aszeptikus körülmények között dolgozunk, a felhasznált hatóanyagokat előnyösen steril körülmények között állítjuk elő. A parenterális, előnyösen injekciós adagolásra szánt készítményt a szokásos módon aszeptikus körülmények között, ampullába vagy fiolába töltjük. A készítmények töltését a bomlás elkerülése érdekében szén-dioxid vagy inért gáz alatt, előnyösen szén-dioxid alatt végezzük.
A szomatosztatin-analógok peptid típusú vegyületek. A peptidek egyik hátránya, hogy a gasztrointesztinális traktusban könnyen bomlanak, ezért a megfelelő hatás biztosításához általában a parenterális adagolást alkalmazzák. A szomatosztatin-analógok ismételt befecskendezése azonban, különösen hosszabb ideig tartó kezelés, így akromegália kezelése esetén, igen fájdalmas lehet. A tejsav találmány szerinti felhasználásával olyan szomatosztatin készítményt kapunk, amely parenterális adagoláskor lokálisan sokkal jobban elviselhető. A klinikai vizsgálatokhoz a kiválasztott betegeknek találmány szerint előállított, míg a kontrollbetegeknek ugyanazt a szomatosztatin-analógot és ecetsa-41
HU 203 480 Β vat vagy nátrium-acetátot tartalmazó készítményt adagoltunk. Az eredmények szerint a találmány szerint előállított készítmény a kontrolihoz viszonyítva jóval kisebb fájdalmat okozott vagy teljesen fájdalommentes volt
Befecskendezés után a találmány szerint előállított készítmény tehát lokálisan sokkal jobban elviselhető, mint az ecetsavat vagy nátrium-acetátot tartalmazó készítmények, például az ismert (TVa) képletű vegyületet tartalmazó készítmény. Ennek következtében a találmány szerint előállított készítmény parenterális adagolása, például a szubkután injekció kevésbé fájdalmas.
A befecskendezés után jelentkező javított lokális elviselhetőség mellett a találmány szerint előállított és főként szomatosztatin-analógként polipeptidet tartalmazó készítmények jobb stabilitást is mutatnak
Készítmény-előállítási példák 1. Ampulla
1. példa 2. példa 3. példa 4. példa
A.
Oktreotid 0,05 mg 0,1 mg 0(2 mg 0,5 mg
Mannitol 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg 45,0 mg
Tejsav (88%) 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg 3,4 mg
Nátrium-hid-
rogén-karbo-
nát pH- 4(2-, 4,2-, 4(2-, 4,2-ig
Víz (injekciós) 1 ml-, 1 ml-, 1 ml-, 1 ml-ig
Szén-dioxid + + + +
ó.példa
B.
Oktreotid 0.2 mg
NaCl 75 mg
Tejsav (88%) 3,4 mg
Nátrium-hidrogén-karbonát pH- 4,2-ig
Víz (injekciós) 1 ml-ig
Szén-dioxid +
2. Fiola
ó.példa
Oktreotid 0,2 mg
Mannitol 45,0 mg
Tejsav (88%) 3,4 mg
Fenol 5,0 mg
Nátrium-hidrogén-karbonát pH- 4,2-ig
Víz (injekciós) 1 ml-ig
Szén-dioxid +
Megjegyzés:
Oktreotid 87 tömeg%-os acetát peptid tartalommal +-szükséges mennyiségben A készítményeket a szokásos módon, például 50 liter mennyiségben állítjuk elő, amit 43 000 db 1 ml-es ampullába, vagy 8400 db fiolába töltünk széndioxid atmoszféra alatt. A készítményeket szűrjük (például 0,2 mikron méretű szűrőn 0,5 bar nyomáson) és aszeptikus körülmények között az ampullákba vagy fiolákba töltjük.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként szomatosztatin-analógot tartalmazó parenterális gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 tömegrész valamely szomatosztatin-analógot és 1-70 tömegrész tejsavat gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket parenterális gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként bázikus vegyületet, így nátriumhidroxidot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk a készítményhez pH-4-4,5 érték eléréséhez szükséges mennyiségben.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy segédanyagként izotonizálószert alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szomatosztatin-analógként (I), (Π), (ΠΓ) általános képletű vegyületet, a képletben
    W jelentése-CH2-csoport,
    X és Z jelentése kénatom,
    Y jelentése -CH2- csoport, «
    Rj jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, vagy 3-indolil-tpetil-csoport,
    R2 jelentése metilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport vagy 4-imidazolil-metil-csoport,
    R3 jelentése 3-indolil-metil-csoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet,
    R4 jelentése hidroxi-metil-csoport, 1-hidroxi-etil-esoport vagy izopropilcsoport,
    Rj jelentése metilcsoport vagy benzilcsoport, (TV) általános képletű vegyületet, a képletben
    A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport vagy -COR általános képletű csoport, ahol
    i) R jelentése hidrogénatom, 1-11 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, vagy ii) a -COR csoport jelentése
    a) L- vagy D-fenil-alanin-maradék, amely gyűrűjében adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    b) 3-(2-naftil)-alanin vagy tiptofán maradéka, vagy
    c) valamely, az a) és/vagy b) pontban definiált azonos vagy különböző aminosav-maradékokat tartalmazó dipeptid-maradék, ahol az a) vagy b) pontban definiált aminosav-maradék alfa- aminocsoportja és a c) pont szerinti dipeptidcsoport N-terminális aminocsoportja adott esetben egy vagy két 1-12 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet,
    A’ jelentése hidrogénatom vagy abban az esetben, ha
    A jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, vagy
    HU 203 480 Β
  5. 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport, A’ jelentése lehet még 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    Yj és Y2 jelentése együtt közvetlen kötés vagy hidrogénatom, 5
    B jelentése -Phe-, amely gyűrűjében adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, vagy naftil-alanin, 10
    C jelentése (L)-Trp- vagy (D)-Tip-, amely alfa-nitrogénatomján adott esetben metilezve és benzolgyűrűjében adott esetben halogénatommal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, és/vagy 1-3 szénato- 15 mos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
    D jelentése -Lys-, amely alfa-nitrogénatomján adott esetben metilezve lehet,
    E jelentése Thr, Ser, Val, Phe, Ile vagy egy aminoizo-vajsav-maradék,
    F jelentése (f) általános képletű csoport, ahol
    Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    Rl2 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CH(R13)-Xj általános képle- 25 tű csoport,
    R13 jelentése -CH2OH-, -(CH^OH-, (CH2)3OHvagy -CH(CH3)OH-csoport, valamint izobutilcsoport, benzilcsoport, 2-naftil-metil-csoport vagy indol-3-il-metil-csoport,
    Xj jelentése -COOR7, -CH2ORi0 vagy
    -CONR14R15 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    RI0 jelentése hidrogénatom, 2-12 szénatomos alkil-kaibonil-csoport vagy benzoilcsoport,
    R14 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R15 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 7-10 szénatomos fenil-alkil-csopoit, ahol a B-, D- és E-maradékok L-konfigurációban állnak és a 2- és 7-helyzetű maradékok egymástól függetlenül L- vagy D-konfigurációbán állnak, vagy (V)20 (VIII) képletű vegületet alkalmazunk szabad formában vagy gyógyászatilag elfogadható só vagy komplex formájában, ahol az (I)—(III) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomjai ellenkező értelmű megjelölés hiányában D- vagy L-konfígurációban állnak.
HU883604A 1987-07-10 1988-07-08 Process for producing parenteral pharmaceutical compositions containing somatostatin analogues as active components HU203480B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878716326A GB8716326D0 (en) 1987-07-10 1987-07-10 Organic compounds
GB878716324A GB8716324D0 (en) 1987-07-10 1987-07-10 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47865A HUT47865A (en) 1989-04-28
HU203480B true HU203480B (en) 1991-08-28

Family

ID=26292476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883604A HU203480B (en) 1987-07-10 1988-07-08 Process for producing parenteral pharmaceutical compositions containing somatostatin analogues as active components

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5753618A (hu)
JP (1) JP2578477B2 (hu)
AU (1) AU618270B2 (hu)
BE (1) BE1001079A4 (hu)
CA (1) CA1328402C (hu)
CH (1) CH677449A5 (hu)
CS (1) CS411591A3 (hu)
CY (2) CY1632A (hu)
DE (2) DE3822557C2 (hu)
DK (2) DK174125B1 (hu)
ES (1) ES2010561A6 (hu)
FI (1) FI93308C (hu)
FR (1) FR2617714B1 (hu)
GB (1) GB2208200B (hu)
GR (1) GR1000172B (hu)
HK (1) HK16492A (hu)
HU (1) HU203480B (hu)
IE (1) IE61908B1 (hu)
IL (1) IL87044A0 (hu)
LU (1) LU87268A1 (hu)
MY (2) MY109309A (hu)
NL (1) NL194823C (hu)
NO (1) NO179359C (hu)
NZ (1) NZ225340A (hu)
PT (1) PT87957B (hu)
SE (2) SE503191C2 (hu)
SG (1) SG3692G (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8813339D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
US5626945A (en) * 1993-09-28 1997-05-06 International Paper Company Repulpable, water repellant paperboard
US6355613B1 (en) * 1996-07-31 2002-03-12 Peptor Limited Conformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
WO1998008528A1 (en) 1996-08-30 1998-03-05 Biomeasure Incorporated Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist
ES2167189B1 (es) * 1999-12-17 2003-04-01 Lipotec Sa Formulacion farmaceutica estable para la administracion intravenosa o intramuscular, de principios activos peptidicos
US6316414B1 (en) 2000-07-31 2001-11-13 Dabur Research Foundation Somatostatin analogs for the treatment of cancer
IL158922A0 (en) * 2001-06-08 2004-05-12 Sod Conseils Rech Applic Somatostatin-dopamine chimeric analogs
TWI287986B (en) * 2001-12-13 2007-10-11 Novartis Ag Use of Epothilones for the treatment of the carcinoid syndrome
US20030207811A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-06 Schrier Bruce K. Method of treating retinopathy of prematurity using somatostatin analogs
EP1787658B1 (en) 2005-11-10 2012-03-14 CHEMI S.p.A. Sustained release formulations of somatostatin analogue inhibitors of growth hormone
CA2647986C (en) * 2006-03-31 2014-07-08 Erasmus University Medical Center Rotterdam Compositions for tumor growth control
US9517240B2 (en) 2006-09-26 2016-12-13 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for cancer prevention and treatment
US20100160275A1 (en) * 2006-09-26 2010-06-24 Lee Eva Y H P Methods and compositions for cancer prevention and treatment
US20090325863A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-31 Kleinberg David L Somatostatin analogs and IGF-I inhibition for breast cancer prevention
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
WO2012074559A2 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 New York University Treatment of non-proliferative cystic disease
EP2714064B1 (en) * 2011-06-02 2019-05-15 The Regents of The University of California Blockade of inflammatory proteases with theta-defensins
WO2014070965A2 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Ipsen Pharma S.A.S Somatostatin analogs and dimers thereof
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH621770A5 (en) * 1976-02-23 1981-02-27 Sandoz Ag Process for the preparation of novel peptide compounds
IT1105131B (it) * 1977-06-08 1985-10-28 Merck & Co Inc Peptidi analoghi della somatostatina dotati di piu' lunga e maggiore attivita' biologica e relativo procedimento di protezione
LU78191A1 (de) * 1977-09-28 1979-05-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden
US4328214A (en) * 1979-07-04 1982-05-04 Ciba-Geigy Corporation Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture
US4900730A (en) * 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
JPS57188526A (en) * 1981-05-14 1982-11-19 Takeda Chem Ind Ltd Peptide-containing pharmaceutical preparation
US4374060A (en) * 1981-07-15 1983-02-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of cyclic hexapeptide
DE3264693D1 (en) * 1981-12-24 1985-08-14 Ciba Geigy Ag Cyclic octapeptides and pharmaceutical compositions thereof, and processes for their production and use
US4522813A (en) * 1983-10-27 1985-06-11 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
NL8503426A (nl) * 1984-12-24 1986-07-16 Sandoz Ag 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4650787A (en) * 1985-04-25 1987-03-17 Schally Andrew Victor Biologically active octapeptides
US4725577A (en) * 1985-04-25 1988-02-16 Administrators Of The Tulane Educational Fund Biologically active lysine containing octapeptides
ZW14486A1 (en) * 1985-07-29 1986-10-22 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical dosage unit
JPH085913B2 (ja) * 1985-09-12 1996-01-24 ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド 治療用ソマトスタチン同族体
GR862206B (en) * 1985-09-12 1986-12-31 Univ Tulane Therapeutic somatostatin analogs
HU198626B (en) * 1986-05-27 1989-11-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions comprising somatostatin analogues as active ingredient
HU906341D0 (en) * 1986-10-13 1991-04-29 Sandoz Ag Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance
AU639371B2 (en) * 1987-07-10 1993-07-22 Novartis Ag Method of treating breast cancer
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
AU2284588A (en) * 1988-09-26 1990-03-29 Sandoz Ltd. Improvements in or relating to organic compounds
MY106120A (en) * 1988-12-05 1995-03-31 Novartis Ag Peptide derivatives.
US5384309A (en) * 1989-07-17 1995-01-24 Genentech, Inc. Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors
JPH0532696A (ja) * 1990-09-28 1993-02-09 Takeda Chem Ind Ltd 副甲状腺ホルモン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI883261A (fi) 1989-01-11
DK200100558A (da) 2001-04-04
SE9301290A0 (sv) 1993-04-20
AU1889388A (en) 1989-01-12
IL87044A0 (en) 1988-12-30
SE9301290D0 (sv) 1993-04-20
NL194823C (nl) 2003-04-03
NO883054D0 (no) 1988-07-08
NL194823B (nl) 2002-12-02
FI883261A0 (fi) 1988-07-08
ES2010561A6 (es) 1989-11-16
PT87957A (pt) 1989-06-30
IE882091L (en) 1989-01-10
GB2208200B (en) 1991-11-27
DE3845000C2 (de) 1998-11-19
DK174476B1 (da) 2003-04-14
CY1631A (en) 1992-07-10
MY103746A (en) 1993-09-30
DK174125B1 (da) 2002-07-01
US6066616A (en) 2000-05-23
AU618270B2 (en) 1991-12-19
CS411591A3 (en) 1992-06-17
NO179359B (no) 1996-06-17
HUT47865A (en) 1989-04-28
FI93308C (fi) 1995-03-27
FR2617714A1 (fr) 1989-01-13
JPS6431728A (en) 1989-02-02
JP2764041B2 (ja) 1998-06-11
CY1632A (en) 1992-07-10
GR1000172B (el) 1991-11-15
MY109309A (en) 1997-01-31
IE61908B1 (en) 1994-11-30
LU87268A1 (fr) 1989-03-08
GR880100458A (en) 1989-04-12
DK385488D0 (da) 1988-07-08
NZ225340A (en) 1991-05-28
GB2208200A (en) 1989-03-15
FI93308B (fi) 1994-12-15
DE3822557A1 (de) 1989-01-19
SE503191C2 (sv) 1996-04-15
NO883054L (no) 1989-01-11
US5753618A (en) 1998-05-19
NL8801734A (nl) 1989-02-01
PT87957B (pt) 1995-03-01
CH677449A5 (hu) 1991-05-31
JP2578477B2 (ja) 1997-02-05
JPH0748272A (ja) 1995-02-21
SG3692G (en) 1992-03-20
SE8802569D0 (sv) 1988-07-08
NO179359C (no) 1996-09-25
DK385488A (da) 1989-01-11
CA1328402C (en) 1994-04-12
SE8802569L (sv) 1989-01-11
HK16492A (en) 1992-03-06
BE1001079A4 (fr) 1989-07-04
FR2617714B1 (fr) 1991-09-20
DE3822557C2 (de) 1998-07-02
GB8816024D0 (en) 1988-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203480B (en) Process for producing parenteral pharmaceutical compositions containing somatostatin analogues as active components
ES2359031T3 (es) Composición farmacéutica que comprende un péptido de exendina-4.
ES2425559T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas
CA2416643A1 (en) Ghrelin antagonists
CA2585116C (en) Sustained release formulation comprising bisphosphonate
NZ235312A (en) Human growth hormone releasing factor analogues
HU188081B (en) Process for producing new cyclopeptides and pharmaceutical compositions containing them
US4801456A (en) Growth hormone-releasing factor analogs
US5145837A (en) Treatment of arthritis
KR927002373A (ko) 성장 호르몬 분비 활성을 갖는 폴리펩타이드 화합물
US5409894A (en) Method of preventing balloon catheterization blood vessel damage
WO2002009739A1 (en) Treatment of ocular disorders with somatostatin analogues
JP2764041B6 (ja) ソマトスタチン類に関する改良
KR100195894B1 (ko) 소마토스타틴 동족체를 함유하는 약학 조성물
GB2239178A (en) Somatostatin analogues for the treatment of breast cancer
EP0914342B1 (en) Polymeric somatostatin derivatives useful for promoting body growth
CA2142394A1 (en) Organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH