ES2425559T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende la exendina-4, una disolución amortiguadora y un agente de isotonicidad, en la que la composición presenta un pH comprendido entre 3,5 y 5,0.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas.
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional US n.º 60/034.905, presentada el 7 de enero de 1997, la solicitud provisional US n.º 60/055.404, presentada el 8 de agosto de 1997, la solicitud provisional US n.º 60/066.029, presentada el 14 de noviembre de 1997, y la solicitud provisional US n.º 60/065.442, presentada el 14 de noviembre de 1997.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades o trastornos que se pueden aliviar reduciendo la ingesta alimenticia que comprende la administración de una cantidad efectiva de exendina o de un agonista de la exendina sola o junto con otros compuestos o composiciones que afecten la saciedad tales como la leptina o un agonista de la amilina. Estos resultan útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos, en los que puede resultar valiosa la reducción de la ingesta alimenticia, entre ellos la obesidad, la diabetes tipo 2, trastornos alimentarios y el síndrome de la resistencia a la insulina. Resultan útiles asimismo para disminuir el nivel de lípidos en plasma, reducir el riesgo cardíaco, reducir el apetito y reducir el peso de los pacientes. Se dan a conocer asimismo composiciones farmacéuticas para utilizar en los tratamientos de la presente invención.
Antecedentes
La descripción siguiente resume la información relevante para la presente invención. No significa la admisión de que la información proporcionada en la presente memoria se trata de técnicas anteriores a la invención que ahora se reivindica, ni de que cualquiera de las publicaciones a las que se hace referencia específica o implícitamente son técnicas anteriores a la presente invención.
Exendina
Las exendinas son péptidos que se encuentran en el veneno del monstruo de Gila (Gila monster), un lagarto que se encuentra en Arizona, y del monstruo verde mejicano (Mexican Beaded Lizard). La exendina-3 se encuentra presente en el veneno del Heloderma horridum (monstruo verde mejicano) y la exendina-4 se encuentra en el veneno del Heloderma suspectum (monstruo de Gila) (Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 265:20259-62, 1990; Eng, J., et al., J. Biol. Chem., 267:7402-05, 1992). Las exendinas presentan una cierta similitud en la secuencia con varios miembros de la familia de los péptidos análogos al glucagón, siendo el mayor grado de homología, un 53%, con el GLP-1 [7 – 36] NH2 (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993). El GLP-1[7 – 36] NH2, conocido asimismo como proglucagón [78 – 107], desempeña un efecto insulinotrópico, estimulando la secreción de insulina de las células ß del páncreas; el GLP inhibe asimismo la secreción de glucagón de las células α del páncreas (Orskov, et al., Diabetes, 42:658-61, 1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:133-38, 1996). Se ha publicado que el GLP-1 inhibe el vaciado gástrico (Williams B, et al., J Clin Endocrinol Metab 81 (1) : 327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4) : 665-73, 1993), y la secreción del ácido gástrico (Schjoldager BT, et al., Dig Dis Sci 34 (5) : 703-8, 1989; O'Halloran DJ, et al., J Endocrinol 126 (1) : 169-73, 1990; Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4): 66573,1993)). El GLP-1 [7 – 37], que presenta un residuo adicional de glicina en el extremo carboxílico, estimula también la secreción de insulina en humanos (Orskov, et al., Diabetes, 42:658-61, 1993). Se ha publicado que una proteína G transmembrana receptora de la adenilatociclasa que se considera responsable del efecto insulinotópico del GLP-1 se ha clonado a partir de una estirpe de células ß (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:8641-45 (1992)).
La exendina-4 se fija fuertemente a los receptores del GLP-1 de las células secretoras de insulina ßTC1, en las células acinares dispersas del páncreas de conejillos de Indias, y en las células parietales del estómago; se ha publicado asimismo que el péptido estimula la liberación de la somatostatina e inhibe la liberación de la gastrina en estómagos aislados (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268:19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur. J. Pharmacol., 69:183-91, 1994; Eissele, et al., Life Sci., 55:629-34, 1994). Se ha dado a conocer que la exendina-3 y la exendina-4 estimulaban la producción de AMPc en las células acinares pancreáticas y la liberación de la amilasa de las mismas (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides, 41:149-56, 1992; Raufman, et al., J. Biol. Chem. 267:21432-37, 1992; Singh, et al., Regul. Pept. 53:47-59, 1994). Se ha propuesto el uso de la exendina-3 y de la exendina-4 como agentes insulinotróficos para el tratamiento de la diabetes mellitus y la prevención de la hiperglucemia (Eng, patente US nº 5.424.286).
Se ha publicado que los péptidos de exendina truncados en el extremo carboxílico tales como la exendina [9 - 39], una molécula carboxiamidada, y los fragmentos desde el 3 - 39 hasta el 9 - 39 son antagonistas del GLP-1 potentes y selectivos (Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:19650-55, 1993; Raufman, J.P., et al., J. Biol. Chem. 266:2897-902, 1991; Schepp, W., et al., Eur. J. Pharm. 269:183-91, 1994; Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes, 45 (Suppl. 2): 152A, 1996). Se ha comentado que la exendina [9 - 39] bloquea el GLP-1 endógeno in vivo, provocando la reducción de la secreción de insulina (Wang, et al., J. Clin. Invest., 95:417-21, 1995; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest., 97:13338, 1996). Se ha publicado la clonación, a partir de las células de los islotes pancreáticos de rata, del receptor presuntamente responsable del efecto insulinotrópico del GLP-1 en ratas (Thorens, B., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8641-8645, 1992). Se comenta que las exendinas y la exendina [9 – 39] se fijan al receptor clonado del GLP-1 (el receptor del GLP-1 en las células ß pancreáticas de rata (Fehmann HC, et al., Peptides 15 (3): 453-6, 1994) y el receptor del GLP-1 humano (Thorens B, et al., Diabetes 42 (11): 1678-82, 1993)). En relación con las células sometidas a transfección con el receptor clonado del GLP-1, se ha publicado que la exendina-4 es un agonista, es decir, que aumenta el AMPc, al mismo tiempo que se identifica la exendina [9 – 39] como antagonista, es decir, que bloquea las acciones estimuladoras de la exendina-4 y del GLP-1. Íd.
Se ha publicado asimismo que la exendina [9 – 39] actúa como antagonista de las exendinas de longitud completa, inhibiendo la estimulación de las células acinares pancreáticas por la exendina-3 y la exendina-4 (Raufman, et al., J. Biol. Chem., 266:2897-902, 1991; Raufman, et al., J. Biol. Chem., 266:21432-37, 1992). Se ha también publicado que la exendina [9 – 39] inhibe la estimulación de los niveles de insulina en plasma por parte de la exendina-4 e inhibe la actividad estimuladora de la liberación de la somatostatina y la actividad inhibidora de la liberación de la gastrina de la exendina-4 y del GLP-1. (Kolligs, F., et al., Diabetes, 44:16-19, 1995; Eissele, et al., Life Sciences, 55:629-34, 1994).
Se ha descubierto recientemente que las exendinas inhiben el vaciado gástrico (USSN 08/694.954, presentada el 8 de agosto de 1996, que posee la propiedad común con la presente invención y se incorpora en la presente memoria por referencia).
Se ha empleado la exendina [9 – 39] para investigar la importancia fisiológica del GLP-1 central en el control de la ingesta alimenticia (Turton, M. D. et al., Nature, 379:69-72, 1996). El GLP-1 administrado por inyección vía intracerebroventricular inhibe la ingesta alimenticia en las ratas. Se ha publicado que dicho efecto inductor de la saciedad por parte del GLP-1 administrado por vía ICV se inhibe con la inyección ICV de exendina [9 – 39] (Turton, supra). Sin embargo, se ha publicado que el GLP-1 no inhibe la ingesta en ratones cuando se les administra mediante inyección periférica (Turton, M. D., Nature, 379:69-72, 1996; Bhavsar, S. P., Soc. Neurosci. Abstr. 21:460 (188.8), 1995).
Obesidad e hipernutrición
La obesidad, el exceso de tejido adiposo, se está convirtiendo en un trastorno diagnosticado en un número de casos cada vez mayor en las sociedades desarrolladas. Por ejemplo, se calculó que aproximadamente el 30% de los adultos en los EE. UU. se encontraban un 20% por encima del peso corporal ideal, un valor de obesidad aceptado como para suponer un riesgo para la salud (Harrison's Principles of Internal Medicine (“Principios de Medicina Interna de Harrison”) 12ª edición, McGraw Hill, Inc. (1991) p. 411). Se considera que la patogenia de la obesidad es multifactorial pero el problema básico es que en los pacientes obesos la ingesta alimenticia y el gasto energético no se encuentran equilibrados hasta que hay un exceso de tejido adiposo. Los intentos de reducción de la ingesta alimenticia o de la hipernutrición son habitualmente infructuosos a medio plazo debido a que la pérdida de peso producida por la dieta provoca tanto un aumento en el apetito como un descenso en el gasto energético (Leibel et al., (1995) New England Journal of Medicine 322: 621-628). La intensidad del ejercicio físico requerido para gastar la energía suficiente como para perder materialmente masa adiposa es demasiado grande para poder ser asumida por la mayoría de las personas con suficiente regularidad. De este modo, la obesidad es actualmente un trastorno metabólico de tratamiento poco eficaz, crónico, básicamente intratable. No se considera únicamente la obesidad por sí misma como indeseable por motivos estéticos, sino que la obesidad supone también un riesgo grave de comorbilidades, entre ellas la diabetes de tipo 2, el aumento del riesgo cardíaco, la hipertensión arterial, la aterosclerosis, la artrosis y un aumento en la frecuencia de complicaciones quirúrgicas cuando se utiliza la anestesia general. La obesidad debida a la hipernutrición constituye asimismo un factor de riesgo para el grupo de trastornos denominados síndrome de la resistencia a la insulina, o “síndrome X”. En el síndrome X, se ha dado a conocer que existe una relación entre la resistencia a la insulina y la hipertensión arterial (Watson N. y Sandler M., Curr. Med. Res. Opin., 12(6): 374-378 (1991); Kodama J. et al., Diabetes Care, 13(11): 1109-1111 (1990); Lithell et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 15 Supl . 5: S46-S52 (1990)).
En aquellos pocos pacientes que consiguen perder peso, aproximadamente un 10 por ciento del peso corporal, pueden producirse mejoras notables en los trastornos comórbidos, sobre todo en la diabetes de tipo 2 en la que la dieta y la pérdida de peso constituyen el modo terapéutico primario, aunque relativamente ineficaz en muchos pacientes por las razones indicadas anteriormente. La reducción de la ingesta alimenticia en los pacientes obesos produce la disminución del nivel de glucosa en plasma, del nivel de lípidos en plasma y del riesgo cardíaco en dichos pacientes. La hipernutrición es también el resultado, y la causa psicológica, de muchos trastornos alimenticios. La reducción de la ingesta alimenticia resultará también beneficiosa en el tratamiento de dichos trastornos.
De este modo, se comprenderá que unos medios efectivos para reducir la ingesta alimenticia constituyen un reto importante y que un método superior de tratamiento sería de gran utilidad. Dicho método, y los compuestos y composiciones que son útiles para el mismo, se han inventado y se describen y reivindican en el presente documento.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN presentan un efecto profundo y prolongado en la inhibición de la ingesta alimenticia.
La presente invención se refiere a nuevos tratamientos de enfermedades o trastornos relacionados con la hipernutrición, que comprenden la administración de una exendina, por ejemplo, la exendina-4 [SEC ID n.º 2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser] que se fija efectivamente al receptor sobre el que la exendina ejerce su acción reduciendo la ingesta alimenticia. Ello resultará útil en el tratamiento de, por ejemplo, la obesidad, la diabetes, comprendiendo la diabetes de tipo 2 o diabetes no insulinodependiente, los trastornos alimenticios y el síndrome de resistencia a la insulina.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la exendina-4, una disolución amortiguadora y un agente de isotonicidad, en la que la composición presenta un pH comprendido entre 3,5 y 5,0.
Preferentemente, la disolución amortiguadora comprende una disolución amortiguadora de acetato.
Preferentemente, el agente de isotonicidad se selecciona de entre el grupo que comprende cloruro sódico, dextrosa, ácido bórico, tartrato sódico, propilenglicol, polioles y cualquier combinación de los mismos.
Se prefiere asimismo que la composición comprenda además un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo que consiste en carbonato de calcio, fosfato de calcio, lactosa, glucosa, sacarosa, almidón, derivados de la celulosa, gelatina, aceites, macrogol y cualquier combinación de los mismos.
En una forma de realización, la composición comprende además por lo menos una sustancia adicional seleccionada de entre el grupo que comprende un agonista de la amilina, una leptina o una colecistoquinina (CCK).
En una forma de realización adicional, la composición comprende amilina humana, 25,28,29 Pro amilina humana, CCK8 o calcitonina de salmón.
Preferentemente, la composición se formula para una administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, tópica, transmucosa o pulmonar.
Se proporciona además un producto que comprende una composición según la presente invención y una sustancia adicional seleccionada de entre el grupo que consiste en la amilina, un agonista de la amilina, una leptina o una colecistoquinina (CCK), para un uso simultáneo o independiente.
La presente invención proporciona asimismo una composición en una presentación unitaria apta para administrar entre 10 µg y 500 µg al día de exendina-4 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis unitaria
o en dosis fraccionadas, suspendida en una disolución amortiguadora isotónica a un pH comprendido entre 3,5 y 5,0.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades o trastornos que se pueden aliviar reduciendo la ingesta alimenticia en un paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de una exendina.
Por “enfermedad o trastorno que puede aliviarse reduciendo la ingesta alimenticia” se entiende cualquier
enfermedad o trastorno de un paciente que esté causado, o se complique, o se agrave por una ingesta alimenticia relativamente elevada, o que puede aliviarse reduciendo la ingesta alimenticia. Dichas enfermedades o trastornos comprenden, pero sin limitarse a los mismos, la obesidad, la diabetes, comprendiendo la diabetes tipo II, los trastornos alimenticios y el síndrome de resistencia a la insulina.
En una primera forma de realización, la presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades o trastornos que se pueden aliviar reduciendo la ingesta alimenticia en un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de una exendina.
Preferentemente, el paciente es un vertebrado, más preferentemente un mamífero y aún más preferentemente un ser humano. En los aspectos preferidos, la exendina o el agonista de la exendina se administra por vía parenteral, más preferentemente mediante una inyección. En el aspecto más preferido, la inyección es una inyección periférica. Preferentemente se administran por día de 10 µg – 30 µg a 5 mg de exendina o de agonista de la exendina. Más preferentemente, se administran por día de 10 µg – 30 µg a 2 mg, o de 10 µg – 30 µg a 1 mg de exendina o de agonista de la exendina. Más preferentemente, se administran por día de 30 µg a 500 µg de exendina o de agonista de la exendina.
En varias formas de realización de la presente invención, la enfermedad o trastorno es la obesidad, la diabetes, preferentemente la diabetes tipo 2, un trastorno alimenticio o el síndrome de resistencia a la insulina.
En otros aspectos preferidos de la presente invención, se proporciona la reducción del apetito de un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad de una exendina que reduzca el apetito.
En otros aspectos preferidos adicionales, se proporciona la disminución de lípidos plasmáticos que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de una exendina.
La presente invención también se puede referir asimismo a la reducción del riesgo cardíaco de un paciente, comprendiendo la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de una exendina. En un aspecto preferido, la exendina es la exendina-4.
En la presente invención, las exendinas se pueden administrar por separado o junto con uno o más compuestos y composiciones distintas que realicen una acción de saciedad a largo plazo o a corto plazo, comprendiendo, pero sin limitarse a los mismos, otros compuestos o composiciones que comprenden un agonista de la amilina, la colecistoquinina (CCK), o una leptina (proteína ob). Los agonistas aptos de la amilina comprenden, por ejemplo, la [25,28,29Pro-] amilina humana (también conocida como “pramlintida”, y a la que previamente se hacía referencia como “AC-137”), tal como se describe en la patente US n.º 5.686.511 "Amylin Agonist Peptides and Uses Therefor” (“Péptidos agonistas de la amilina y utilización de los mismos”) publicada el 11 de noviembre de 1997, y la
calcitonina de salmón. La CCK utilizada es preferentemente la CCK octopéptido (CCK-8). La leptina se trata en, por ejemplo Pelleymounter, M.A., et al. Science 269: 540-43 (1995); Halaas, J.L., et al. Science 269:543-46 (1995); y Campfield, L.A., et al. Eur. J. Pharmac. 262:133-41 (1994).
En otras formas de realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica para utilizar en el tratamiento de enfermedades o trastornos que se pueden aliviar mediante la reducción de la ingesta alimenticia que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una exendina o de un agonista de la exendina junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva para un paciente humano.
La composición farmacéutica se puede utilizar preferentemente para reducir el apetito de un paciente, reducir el peso de un paciente, disminuir el nivel de lípidos en plasma de un paciente o reducir el riesgo cardíaco de un paciente. Los expertos en la materia reconocerán que la composición farmacéutica comprenderá preferentemente una cantidad terapéuticamente efectiva de exendina o de agonista de la exendina para alcanzar el efecto deseado en el paciente.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender además uno o más compuestos y composiciones distintas que presenten una acción de saciedad a largo plazo o a corto plazo, comprendiendo, pero sin limitarse a los mismos, otros compuestos y composiciones que comprenden un agonista de la amilina, CCK, preferentemente CCK-8, o leptina. Los agonistas de la amilina aptos comprenden, por ejemplo, la [25,28,29Pro-] amilina humana y la calcitonina de salmón.
En un aspecto preferido, la composición farmacéutica comprende la exendina-4.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es una representación gráfica de las variaciones en la ingesta alimenticia en ratones normales tras la inyección intraperitoneal de exendina-4 y GLP-1.
La Figura 2 es una representación gráfica de las variaciones en la ingesta alimenticia en ratones obesos tras la inyección intraperitoneal de exendina-4.
La Figura 3 es una representación gráfica de las variaciones en la ingesta alimenticia en ratas tras la inyección intracerebroventricular de exendina-4.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las exendinas resultan útiles tal como se han descrito en la presente memoria a la vista de sus propiedades farmacológicas. Los efectos de las exendinas en la reducción de la ingesta alimenticia pueden identificarse, determinarse o seleccionarse utilizando los métodos descritos a continuación en los ejemplos, u otros métodos conocidos en la técnica para determinar sus efectos en la ingesta alimenticia o en el apetito.
Definiciones
Según la presente invención y tal como se emplean en el presente documento, los siguientes términos se definen con los siguientes significados excepto cuando se indique explícitamente de otro modo.
El término “aminoácido” se refiere a los aminoácidos naturales, los aminoácidos sintéticos y los análogos de los
aminoácidos, todos ellos en sus estereoisómeros D y L y su estructura permite dichas formas estereoisómeras. Los aminoácidos naturales comprenden la alanina (Ala), la arginina (Arg), la asparagina (Asn), el ácido aspártico (Asp), la cisteína (Cys), la glutamina (Gln), el ácido glutámico (Glu), la glicina (Gly), la histidina (His), la isoleucina (Ile), la leucina (Leu), la lisina (Lys), la metionina (Met), la fenilalanina (Phe), la prolina (Pro), la serina (Ser), la treonina (Thr), el triptófano (Trp), la tirosina (Tyr) y la valina (Val). Los aminoácidos sintéticos comprenden, pero no sin limitarse a los mismos, el ácido azetidinecarboxílico, el ácido 2-aminoadípico, el ácido 3-aminoadípico, la β-alanina, el ácido aminopropiónico, el ácido 2-aminobutírico, el ácido 4-aminobutírico, el ácido 6-aminocaproico, el ácido 2aminoheptanoico, el ácido 2-aminoisobutírico, el ácido 3-aminoisobutírico, el ácido 2-aminopimélico, la butilglicina terciaria, el ácido 2,4-diaminoisobutírico, la desmosina, el ácido 2,2'-diaminopimélico, el ácido 2,3-diaminopropiónico, la N-etilglicina, la N-etilasparagina, la homoprolina, la hidroxilisina, alo-hidroxilisina, la 3-hidroxiprolina, la 4hidroxiprolina, la isodesmosina, la aloisoleucina, la N-metilalanina, la N-metilglicina, la N-metilisoleucina, la Nmetilpentilglicina, la N-metilvalina, la naftalanina, la norvalina, la norleucina, la ornitina, pentilglicina, el ácido pipecólico y la tioprolina. Los análogos de los aminoácidos comprenden los aminoácidos naturales y sintéticos que se han bloqueado químicamente, reversible o irreversiblemente, o se han modificado en su grupo aminoterminal o en sus grupos de cadena lateral, como por ejemplo, la metionina sulfóxido, la metionina sulfona, la S-(carboximetil)cisteína, la S-(carboximetil)-cisteína sulfóxido y la S-(carboximetil)-cisteína sulfona.
El término “análogo aminoácido” se refiere a un aminoácido en el que tanto el grupo carboxilo carboxiterminal, el grupo amino aminoterminal o el grupo funcional de cadena lateral se ha codificado químicamente en otro grupo funcional. Por ejemplo el ácido aspártico – (beta-metil éster) es un análogo aminoácido del ácido aspártico; la Netilglicina es un análogo aminoácido de la glicina; o la alanina carboxamida es un análogo aminoácido de la alanina.
El término “residuo aminoácido” se refiere a radicales con la estructura (1) -C(O)-R-NH-, en la que R normalmente es -CH(R') -, en la que R' es una cadena lateral del aminoácido, normalmente H o un carbono que contiene un sustituyente; o (2),
en la que p es 1, 2 o 3 representando respectivamente residuos del ácido azetidinecarboxílico, de la prolina o del ácido pipecólico.
El término “inferior” al que nos referimos en la presente memoria en relación con los radicales orgánicos tales como los grupos alquilo define dichos grupos comprendiendo hasta aproximadamente 6 átomos de carbono inclusive, preferentemente hasta 4 átomos de carbono inclusive y ventajosamente uno o dos átomos de carbono. Dichos grupos pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada.
“Sal farmacéuticamente aceptable” comprende las sales de los compuestos descritos en la presente memoria obtenidas a partir de la combinación de dichos compuestos y un ácido orgánico o inorgánico. En la práctica, el uso de la forma salina equivale a utilizar la forma básica. Los compuestos resultan útiles tanto en forma de base libre como en forma salina.
Además, las abreviaciones siguientes se aplican a los compuestos siguientes:
“ACN” o “CH3CN” se refiere al acetonitrilo. “Boc”, “tBoc”o “Tboc” se refiere al t-butoxicarbonilo. “DCC” se refiere a la N,N'-1-diciclohexilcarbodiimida. “Fmoc” se refiere al fluorenilmetoxicarbonilo. “HBTU” se refiere al hexaflurofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametilurano. “HOBt” se refiere al monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol. “homoP” o “hPro” se refiere a la homoprolina. “MeAla” o “Nme” se refiere a la N-metilalanina. “naph” se refiere a la naftilalanina. “pG” o “pGly” se refiere a la pentilglicina. “tBuG” se refiere a la butilglicina terciaria. “ThioP” o “tPro” se refiere a tioprolina. “3Hyp” se refiere a la 3-hidroxiprolina. “4Hyp” se refiere a la 4-hidroxiprolina. “NAG” se refiere a la N-alquilglicina. “NAPG” se refiere a la N-alquilpentilglicina. “Norval” se refiere a la norvalina. “Norleu” se refiere a la norleucina.
Preparación de los compuestos
Las exendinas descritas en el presente documento se pueden preparar empleando técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida normales y preferentemente un sintetizador de péptidos automático o semiautomático. Por regla general, empleando dichas técnicas, se enlazan un aminoácido protegido por el grupo α-N-carbamoil y un aminoácido unido a la cadena peptídica en crecimiento, a una resina, a temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como la dimetilformamida, la N-metilpirrolidinona o el cloruro de metileno en presencia de agentes de enlace tales como la diciclohexilcarbodiimida y el 1-hidrozibenzotriazol en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina. El grupo protector α-N-carbamoil se elimina del complejo resina-péptido que se ha producido empleando un reactivo tal como el ácido trifluoacético o la piperidina, y la reacción de enlace se repite con el siguiente aminoácido N-protegido deseado para ser añadido a la cadena peptídica. Los grupos N-protectores aptos son muy conocidos en la técnica, siendo los preferidos en este caso el t-butiloxicarbonill (tBoc) y el fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
Los disolventes, los derivados de aminoácidos y la resina de 4-metilbenzhidrilamina empleados en el sintetizador de péptidos pueden adquirirse en Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA). Los siguientes aminoácidos protegidos por cadena lateral pueden adquirirse en Applied Biosystems Inc.: Boc-Arg (Mts), Fmoc-Arg (Pmc), Boc-Thr (Bzl), Fmoc-Thr (t-Bu) , Boc-Ser (Bzl), Fmoc-Ser(t-Bu), Boc-Tyr (BrZ), Fmoc-Tyr (t-Bu), Boc-Lys (Cl-Z), Fmoc-Lys (Boc) , Boc-Glu (Bzl) , Fmoc-Glu (t-Bu) , Fmoc-His (Trt), Fmoc-Asn (Trt), y Fmoc-Gln (Trt). La Boc-His (BOM) puede adquirirse en Applied Biosystems, Inc. o en Bachem Inc. (Torrance, CA) . El anisol, el sulfuro de dimetilo, el fenol, el etanoditiol, y el tioanisol pueden obtenerse en Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Air Products and Chemicals (Allentown, PA) suministra HF. El éter etílico, el ácido acético y el metanol pueden adquirirse en Fisher Scientific (Pittsburgh, PA).
La síntesis de péptidos en fase sólida se puede realizar en un sintetizador de péptidos automático (Modelo 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) utilizando el sistema NMP/HOBt (opción 1) y la química del tBoc o del Fmoc (véase, Manual del usuario para el sintetizador de péptidos ABI 430A, Versión 1.3B ,1 de julio de 1988, sección 6, p. 49 – 70, de Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) con recubrimiento. El clivaje de las resinas peptídicas Boc puede realizarse con HF (-5 ºC a 0 °C, 1 hora). El péptido puede extraerse de la resina alternando con agua y ácido acético, y liofilizando los filtrados. El clivaje de las resinas de péptido-Fmoc puede realizarse según los métodos estándar (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, p. 6 – 12). Los péptidos también pueden ensamblarse empleando un sintetizador Advanced Chem Tech Synthesizer (Modelo MPS 350, Louisville, Kentucky).
Los péptidos pueden purificarse mediante RP-HPLC (de preparación y analítica) utilizando un sistema Waters Delta Prep 3000. Para aislar los péptidos puede emplearse una columna de preparación C4, C8 o C18 (10 μ, 2,2 x 25 cm; Vydac, Hesperia, CA) y la pureza puede determinarse empleando una columna analítica C4, C8 o C18 (5 μ, 0,46 x 25 cm; Vydac). Los disolventes (A = 0,1% de TFA/agua y B = 0,1% de TFA/CH3CN) pueden llevarse a la columna analítica con un índice de flujo de 1,0 ml/min y a la columna de preparación a 15 ml/min. Los análisis de aminoácidos pueden realizarse en un sistema Waters Pico Tag y procesarse empleando el programa Maxima. Los péptidos pueden hidrolizarse mediante hidrólisis ácida en fase de vapor (115 ºC, 20 – 24 h). Pueden derivarse los hidrolizados y analizarse mediante métodos estándar (Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis (“El método Pico Tag: un manual de técnicas avanzadas para el análisis de aminoácidos”), p. 11 – 52, Millipore Corporation, Milford, MA (1989)). El bombardeo de átomos rápidos puede llevarse a cabo mediante un M-Scan, Incorporated (West Chester, PA). La calibración de masa se puede realizar empleando yoduro de cesio o yoduro de cesio / glicerina. El análisis de ionización por desorción de plasma empleando la detección del tiempo de vuelo puede realizarse en un espectómetro de masas Applied Biosystems Bio-Ion 20. La espectroscopia de masas por electroaspersión puede llevarse a cabo en un aparato VGTrio.
Los compuestos peptídicos útiles en la presente invención se pueden preparar asimismo empleando técnicas de ADN recombinante, utilizando métodos actualmente conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (“Clonación molecular: manual de laboratorio”), 2ª Ed., Cold Spring Harbor
(1989). Los compuestos no peptídicos útiles en la presente invención pueden prepararse utilizando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los aminoácidos que contengan fosfato y los péptidos que contengan dichos aminoácidos pueden prepararse utilizando métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Bartlett y Landen, Biorg. Chem. 14:356-377 (1986).
Las formulaciones descritas anteriormente son útiles teniendo en cuenta sus propiedades farmacológicas. En concreto, los compuestos de la invención presentan actividad como agentes para reducir la ingesta alimenticia. Pueden utilizarse para tratar enfermedades o trastornos que pueden aliviarse reduciendo la ingesta alimenticia.
Los compuestos útiles de la presente invención pueden presentarse convenientemente en la forma de formulaciones aptas para la administración parenteral (comprendiendo la intravenosa, intramuscular y subcutánea) o nasal u oral. En algunos casos, será conveniente suministrar la exendina o el agonista de la exendina y otra sustancia reductora de la ingesta alimenticia, reductora del nivel de glucosa en plasma o un agente reductor del nivel de lípidos en sangre, tal como la amilina, un agonista de la amilina, una CCK, o una leptina, en una composición o disolución única para su administración conjunta. En otros casos, resultará más ventajoso administrar el agente adicional separadamente de dicha exendina o agonista de la exendina. El formato de administración adecuado lo puede determinar de un mejor modo el médico para cada paciente individualmente. Los transportadores farmacéuticamente aceptables y sus formulaciones se describen en los tratados normales de formulación farmacéutica, por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences (“Ciencia Farmacéutica de Remington”) por E.W. Martin. Véase también Wang, Y.J. y Hanson, M.A. "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers (“Formulaciones parenterales de proteínas y péptidos: estabilidad y estabilizadores”)", Journal of Parenteral Science and Technology, Informe técnico nº 10, Supl. 42:2S (1988).
Los compuestos útiles en la presente invención pueden suministrarse como composiciones parenterales aptas para su inyección o venoclisis. Generalmente, pueden, por ejemplo, suspenderse en un aceite inerte, siendo adecuado un aceite vegetal tal como el aceite de sésamo, de cacahuete, de oliva o cualquier otro transportador aceptable. Preferentemente, se suspenden en un transportador acuoso, por ejemplo, en una solución amortiguadora isotónica a un pH comprendido entre 3,5 y 5,0. Dichas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales o pueden filtrarse en medio estéril. Las composiciones pueden comprender sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes amortiguadores del pH. Los amortiguadores útiles comprenden, por ejemplo, las disoluciones amortiguadoras de acetato de sodio / ácido acético. Puede utilizarse una forma de preparación de liberación lenta a modo de depósito o “almacén” de tal modo que las cantidades terapéuticamente efectivas de la preparación lleguen a la corriente sanguínea durante varias horas o días tras la inyección transdérmica u otra forma de administración.
La isotonicidad pretendida se puede alcanzar empleando cloruro sódico u otros agentes farmacéuticamente aceptables tales como la glucosa, el ácido bórico, el tartrato de sodio, el propilenglicol, los polioles (tales como el manitol y el sorbitol) u otros solutos inorgánicos u orgánicos. El cloruro sódico es el preferido especialmente para soluciones amortiguadoras que contienen iones de sodio.
Las composiciones reivindicadas pueden formularse asimismo como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de adición de ácidos) y/o complejos de las mismas. Son sales farmacéuticamente aceptables las sales atóxicas a la concentración a la que se administran. La preparación de dichas sales puede facilitar su uso farmacéutico alterando las características físicoquímicas de la composición sin impedir que esta ejerza su efecto fisiológico. Los ejemplos de alteraciones útiles de las propiedades físicas comprenden la disminución del punto de fusión para facilitar la administración transmucosa y el aumento de la solubilidad para facilitar la administración de mayores concentraciones del fármaco.
Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden las sales de adición de ácidos tales como aquellas que contienen sulfato, hidrocloruro, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y las sales de quinina. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse a partir de ácidos como el ácido hidroclórico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfámico, el ácido acético, el ácido cítrico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido malónico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido ciclohexilsulfámico y el ácido de quinina. Dichas sales pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar el ácido libre o las formas básicas del producto con uno o más equivalentes de la base o ácido apropiado en un disolvente o en un medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente como el agua que a continuación se elimina al vacío o por liofilización o mediante el intercambio de iones de una sal existente con otro ión o un ión en una resina de intercambio de iones adecuada.
Se pueden utilizar asimismo transportadores o excipientes para facilitar la administración del compuesto. Los ejemplos de transportadores y excipientes comprenden el carbonato de calcio, el fosfato de calcio, diversos glúcidos como la lactosa, la glucosa, o la sacarosa, o tipos de almidón, derivados de la celulosa, gelatina, aceites vegetales, macrogoles y disolventes fisiológicamente compatibles. Las composiciones o la composición farmacéutica puede administrarse por distintas vías comprendiendo la intravenosa, la intraperitoneal, la subcutánea y la intramuscular, por vía oral, tópica, transmucosa o mediante inhalación pulmonar.
Si se pretende de este modo, las soluciones de las composiciones de las anteriores dosificaciones pueden espesarse mediante un agente espesante tal como la hipromelosa. Pueden prepararse en forma de emulsión, tanto de agua en aceite como de aceite en agua. Puede emplearse una amplia variedad de agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables que comprenden, por ejemplo, la goma arábiga, o un agente tensioactivo no iónico (tal como el Tween), o un agente tensioactivo iónico (tal como los sulfatos o sulfonatos de alcohol poliéter alcalino, por ejemplo, Tritón).
Las composiciones útiles de la presente invención se preparan mezclando los ingredientes siguiendo procedimientos aceptados de forma general. Por ejemplo, los componentes seleccionados se pueden mezclar simplemente en una máquina mezcladora o en cualquier otro aparato estándar para producir una mezcla concentrada que puede ajustarse a la concentración y viscosidad finales mediante la adición de agua o de un agente espesante y posiblemente una solución amortiguadora para controlar el pH o un soluto adicional para controlar la tonicidad.
Para que el médico pueda utilizarlos, los compuestos se suministraran en una forma farmacéutica que contiene una cierta cantidad de exendina, por ejemplo, exendina-4, con o sin otro agente reductor de la ingesta alimenticia, un agente que disminuya el nivel de glucosa en plasma o un agente que disminuya el nivel de lípidos en plasma. Las cantidades de exendina o de un agonista de la exendina terapéuticamente efectivas para utilizar en la reducción de la ingesta alimenticia son las que contienen el apetito al nivel pretendido. Tal como reconocerán los expertos en la materia, la cantidad efectiva de fármaco variará en función de diversos factores, entre ellos la edad y el peso del paciente, el estado físico del paciente, el nivel de glúcidos en sangre y de otros factores.
La dosificación de los compuestos diaria efectiva para contener el apetito se encontrará normalmente comprendida desde aproximadamente entre 10 μg a 30 μg hasta aproximadamente 5 mg/día, preferentemente, desde aproximadamente entre 10 μg y 30 μg hasta aproximadamente 2 mg/día y más preferentemente aproximadamente entre 10 μg y 100 μg hasta aproximadamente 1 mg/día, en el caso más preferente aproximadamente entre 30 μg y aproximadamente 500 μg/día para un paciente de 70 kg administrada en dosis únicas o fraccionadas. La dosis exacta a administrar la determina el médico adjunto dependiendo de dónde se encuentra el compuesto en particular dentro de los intervalos indicados anteriormente, de la edad, el peso o el estado del paciente. La administración ha de empezar cuando se pretenda contener la ingesta alimenticia o perder peso, por ejemplo, cuando aparecen los primeros síntomas o poco después de que se ha diagnosticado obesidad, diabetes mellitus o el síndrome de resistencia a la insulina. La administración puede realizarse por inyección, preferentemente subcutánea o intramuscular. Los compuestos activos orales pueden tomarse por vía oral, sin embargo las dosificaciones se deben aumentar de 5 a 10 veces.
En una forma de realización, la composición de la presente invención se formula para proporcionar una dosificación diaria comprendida entre 10 µg y 5 mg de exendina-4 en una dosis única o fraccionada.
En una forma de realización adicional, la composición de la presente invención se formula para proporcionar una dosificación diaria comprendida entre 10 µg y 2 mg de exendina-4 en una dosis única o fraccionada.
En otra forma de realización adicional, la composición de la presente invención se formula para proporcionar una dosificación diaria comprendida entre 10 µg y 1 mg de exendina-4 en una dosis única o fraccionada.
En otra forma de realización adicional, la composición de la presente invención se formula para proporcionar una dosificación diaria comprendida entre 30 µg y 500 µg de exendina-4 en una dosis única o fraccionada.
La formulación y el modo óptimo de administración de los compuestos de la presente solicitud para un paciente dependen de factores conocidos en la técnica tales como una enfermedad o un trastorno en concreto, el efecto pretendido y el tipo de paciente. Aunque los compuestos se emplearán habitualmente para tratar pacientes humanos, pueden utilizarse asimismo para tratar enfermedades similares o idénticas en otros vertebrados tales como primates, animales de granja como los cerdos, ganado y aves de corral, y animales de caza y domésticos como caballos, perros y gatos.
Para ayudar a la comprensión de la presente invención se proporcionan los siguientes Ejemplos. Los experimentos relacionados con la presente invención, por supuesto, no deben interpretarse como específicamente restrictivos de la presente invención y las variaciones de la presente invención, desconocidas o que se desarrollen posteriormente, que pueden encontrarse en el campo de los expertos en la materia, se considera que caen en el ámbito de la presente invención tal como se describe en la presente memoria y tal como se reivindica a continuación.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1: Las inyecciones de exendina redujeron la ingesta alimenticia en ratones normales
Se alojaron todos los ratones (ratones suizos NIH) en un ambiente estable de 22 (± 2) ºC, y un 60 (± 10) % de humedad y con un ciclo de luz: oscuridad de 12:12, encendiéndose las luces a las 06:00. Los ratones se alojaron en grupos de cuatro en jaulas estándar con acceso a la comida (Teklad: LM 485; Madison, WI) y agua a discreción excepto cuando se indica los contrario, durante por lo menos dos semanas antes de los experimentos.
Todos los experimentos se realizaron entre las 07:00 h y las 09:00 h. Se privó de alimentos a los ratones (se quitó la comida a las 16:00 h a todos los animales el día anterior al experimento) y se los alojó por separado. Todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal (5 µl/kg) de una disolución salina o de exendina-4 a unas dosis de 0,1, 1,0, 10 y 100 µg/kg e inmediatamente se presentó a los animales la comida en forma de bolita pesada previamente (Teklad LM 485). La bolita de alimento se pesó a intervalos de 30 minutos, 1 h, 2 h y 6 h para determinar la cantidad de comida consumida.
La Figura 1 representa la ingesta alimenticia acumulativa en períodos de 0,5, 1, 2 y 6 h en ratones normales suizos NIH tras ayunar toda la noche a continuación de una inyección intraperitoneal de disolución salina, 2 dosis de GLP1, o 4 dosis de exendina-4. Con las dosis de hasta 100 µg/kg, el GLP-1 no produjo efecto alguno en la ingesta alimenticia determinada con cualquier tipo de período, un resultado coherente con las publicaciones anteriores (Bhavsar, S.P., et al., Soc. Neurosci. Abstr. 21:460 (188.8) (1995); y Turton, M.D., Nature, 379:69-72, (1996)).
En cambio, las inyecciones de exendina-4 inhibieron la ingesta alimenticia de forma eficaz y dependiente de la dosis. La DE50 para la inhibición de la ingesta alimenticia durante 30 minutos fue de 1 µg/kg, que es un nivel aproximadamente tan eficaz como el de la amilina (DE50 de 3,6 µg/kg) o el agente de la saciedad periférico prototípico, CCK, (DE50 de 0,97 µg/kg) tal como se determinó en esta preparación. Sin embargo, a diferencia de los efectos de la amilina o la CCK, que disminuyen después de 1 – 2 horas, la inhibición de la ingesta alimenticia con la exendina-4 aún tenía lugar por lo menos 6 horas después de la inyección.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2: las inyecciones de exendina redujeron la ingesta alimenticia en ratones obesos
Se alojaron todos los ratones (hembras de ratones ob/ob) en un ambiente estable de 22 (± 2) ºC, y un 60 (± 10) % de humedad y con un ciclo de luz: oscuridad de 12:12, encendiéndose las luces a las 06:00. Los ratones se alojaron en grupos de cuatro en jaulas estándar con acceso a la comida (Teklad: LM 485) y agua a discreción excepto cuando se indica lo contrario, durante por lo menos dos semanas antes de los experimentos.
Todos los experimentos se realizaron entre las 07:00 h y las 09:00 h. Se privó de alimentos a los ratones (se quitó la comida a las 16:00 h a todos los animales el día anterior al experimento) y se los alojó por separado. Todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal (5 µl/kg) de una disolución salina o de exendina-4 a unas dosis de 0,1, 1,0 y 10 µg/kg (ratones hembra ob/ob) e inmediatamente se presentó a los animales la comida en forma de bolita pesada previamente (Teklad LM 485). La bolita de alimento se pesó a intervalos de 30 minutos, 1 h, 2 h y 6 h para determinar la cantidad de comida consumida.
La Figura 2 representa el efecto de la exendina-4 en el ratón con el modelo de obesidad ob/ob. Dichos ratones obesos presentaron una respuesta relacionada con la ingesta alimenticia similar a la de la exendina en los ratones normales. Además, dichos ratones obesos no resultaron hipersensibles a la exendina, tal como se ha observado con la amilina y con la leptina (Young, A.A., et al., Program and Abstracts, 10º Congreso Internacional de Endocrinología, 12 a 15 de junio de 1996, San Francisco, p. 419 (P2-58)).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3: las inyecciones de exendina intracerebroventriculares redujeron la ingesta alimenticia en ratas
Se alojaron todas las ratas (Harlan Sprague-Dawley) en un ambiente estable de 22 (± 2) ºC, y un 60 (± 10) % de humedad y con un ciclo de luz: oscuridad de 12:12, encendiéndose las luces a las 06:00. Las ratas se obtuvieron de Zivic Miller con una cánula intracerebroventricular (cánula ICV) implantada (las coordenadas determinadas por el peso real de los animales y haciendo referencia a Paxinos, G. y Watson, C. "The Rat Brain in stereotaxic coordinates (“El encéfalo de la rata en coordenadas estereotáxicas”)", segunda edición. Academic Press) y se alojaron por separado en jaulas estándar con acceso a la comida (Teklad: LM 485) y agua a discreción durante por lo menos una semana antes de los experimentos.
Todas las inyecciones se administraron entre las 17:00 h y las 18:00 h. Se habituó a las ratas al procedimiento de la inyección ICV por lo menos una vez antes de la administración ICV del compuesto. Todas las ratas recibieron una inyección ICV (2 µl/30 segundos) de una disolución salina o de exendina-4 a unas dosis de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3 y 1,0 µg. Posteriormente se presentó a los animales la comida en forma de bolita pesada previamente (Teklad LM 485) a las 18:00, cuando se apagaron las luces. La bolita de alimento se pesó a intervalos de 2 h, 12 h y 24 h para determinar la cantidad de comida consumida por cada animal.
La Figura 3 representa la inhibición de la ingesta dependiente de la dosis en las ratas que recibieron dosis superiores a 0,1 µg/rata. La DE50 fue de aproximadamente 0,1 µg, la exendina-4 resultó por lo tanto aproximadamente 100 veces más potente que las inyecciones intracerebroventriculares de GLP-1 tal como publicó Turton, M.D., et al. (Nature 379:69-72 (1996)).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4: los agonistas de la exendina redujeron la ingesta alimenticia en ratones
Se alojaron todos los ratones (ratones suizos NIH) en un ambiente estable de 22 (± 2) ºC, y un 60 (± 10) % de humedad y con un ciclo de luz: oscuridad de 12:12, encendiéndose las luces a las 06:00. Los ratones se alojaron en grupos en jaulas estándar con acceso a la comida (Teklad: LM 485; Madison, WI) y agua a discreción excepto cuando se indica lo contrario, durante por lo menos dos semanas antes de los experimentos.
Todos los experimentos se realizaron entre las 07:00 h y las 09:00 h. Se privó de alimentos a los ratones (se quitó la comida a las 16:00 h a todos los animales el día anterior al experimento) y se los alojó por separado. Todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal (5 µl/kg) de una disolución salina o de exendina-4 a unas dosis de 1, 10 y 100 µg/kg e inmediatamente se presentó a los animales la comida en forma bolita (Teklad LM 485). La bolita de alimento se pesó a intervalos de 30 minutos, 1 h, 2 h y 6 h para determinar la cantidad de comida consumida.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Composición farmacéutica que comprende la exendina-4, una disolución amortiguadora y un agente de isotonicidad, en la que la composición presenta un pH comprendido entre 3,5 y 5,0.
  2. 2.
    Composición según la reivindicación 1, en la que dicha disolución amortiguadora comprende una disolución amortiguadora de acetato.
  3. 3.
    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicho agente de isotonicidad se selecciona de entre el grupo que comprende cloruro sódico, dextrosa, ácido bórico, tartrato sódico, propilenglicol, polioles y cualquier combinación de los mismos.
  4. 4.
    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre el grupo que consiste en carbonato de calcio, fosfato de calcio, lactosa, glucosa, sacarosa, almidón, derivados de la celulosa, gelatina, aceites, macrogol y cualquier combinación de los mismos.
  5. 5.
    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además por lo menos una sustancia adicional seleccionada de entre el grupo que comprende un agonista de la amilina, una leptina o una colecistoquinina (CCK).
  6. 6.
    Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además amilina humana, 25,28,29 Pro amilina humana, CCK-8 o calcitonina de salmón.
  7. 7.
    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha composición se formula para una proporcionar una dosificación diaria comprendida entre 10 µg y 5 mg de exendina-4 en una dosis única o fraccionada.
  8. 8.
    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha composición se formula para proporcionar una dosificación diaria comprendida entre 10 µg y 2 mg de exendina-4 en una dosis única o fraccionada.
  9. 9.
    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha composición se formula para proporcionar una dosificación diaria comprendida entre 10 µg y 1 mg de exendina-4 en una dosis única o fraccionada.
  10. 10.
    Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha composición se formula para proporcionar una dosificación diaria comprendida entre 30 µg y 500 µg de exendina-4 en una dosis única o fraccionada.
  11. 11.
    Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición se formula para una administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral, tópica, transmucosa o pulmonar.
  12. 12.
    Composición farmacéutica en forma de presentación unitaria apta para administrar entre 10 µg y 500 µg al día de exendina-4 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una dosis unitaria o en dosis fraccionadas, suspendida en una disolución amortiguadora isotónica a un pH comprendido entre 3,5 y 5,0.
  13. 13.
    Producto que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y una sustancia adicional seleccionada de entre el grupo que consiste en la amilina, un agonista de la amilina, una leptina o una colecistoquinina (CCK), para un uso simultáneo o independiente.
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Families Citing this family (215)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000516912A (ja) * 1996-06-05 2000-12-19 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤
US6858576B1 (en) 1996-08-08 2005-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
ATE289517T1 (de) * 1996-11-12 2005-03-15 Novo Nordisk As Verwendung von glp-1 peptiden
EP1629849B2 (en) 1997-01-07 2017-10-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions comprising exendins and agonists thereof
US20040022807A1 (en) * 1998-06-05 2004-02-05 Duft Bradford J Methods for treating obesity
US7910548B2 (en) * 1997-06-06 2011-03-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity
ES2293688T5 (es) * 1997-08-08 2011-05-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos análogos de la exendina.
EP1938831A1 (en) * 1997-08-08 2008-07-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
AU2006225176B2 (en) * 1997-11-14 2009-01-08 Amylin Pharmaceuticals, Llc Novel exendin agonist compounds
EP1066314B1 (en) 1997-11-14 2007-12-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
EP1938830A1 (en) * 1997-11-14 2008-07-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
EP1941900A1 (en) * 1997-11-14 2008-07-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
AU2003200129B2 (en) * 1997-11-14 2006-06-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Novel Exendin Agonist Compounds
US7220721B1 (en) 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
US7223725B1 (en) 1997-11-14 2007-05-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
NZ504256A (en) * 1997-11-14 2003-01-31 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendin 3 and 4 agonist compounds for treating diabetes
US6998387B1 (en) 1998-03-19 2006-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds
US7259136B2 (en) 1999-04-30 2007-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating peripheral vascular disease
US6284725B1 (en) * 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6429197B1 (en) 1998-10-08 2002-08-06 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain
US20030087820A1 (en) * 1999-01-14 2003-05-08 Young Andrew A. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
DE60021166T3 (de) * 1999-01-14 2019-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Neue exendin agonist formulierungen und deren verabreichung
DE60044041D1 (de) * 1999-01-14 2010-04-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendine zur Glucagon Suppression
US20050272652A1 (en) 1999-03-29 2005-12-08 Gault Victor A Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
NZ514916A (en) 1999-04-30 2004-06-25 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendins and exendin agonists linked to polyethylene glycol polymers
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US20090175821A1 (en) * 1999-05-17 2009-07-09 Bridon Dominique P Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6506724B1 (en) * 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) * 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
JP2003519667A (ja) * 2000-01-10 2003-06-24 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリグリセリドレベルの調節および脂質異常血症の治療のためのエキセンジンおよびそのアゴニストの使用
JP2003525908A (ja) * 2000-03-08 2003-09-02 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 血清脂質の低下
RU2275207C2 (ru) 2000-12-14 2006-04-27 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Способ снижения доступности питательного вещества, способ подавления аппетита
US20090281032A1 (en) * 2001-03-01 2009-11-12 Peter Raymond Flatt Modified CCK peptides
DE60228972D1 (de) 2001-07-31 2008-10-30 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
IL160983A0 (en) * 2001-09-24 2004-08-31 Imp College Innovations Ltd Use of pyy for preparation of a medicament for modification of feeding behavior
EP1461069A2 (en) * 2001-12-29 2004-09-29 Novo Nordisk A/S Combined use of a glp-1 compound and another drug for treating dyslipidemia
WO2003057244A2 (en) * 2002-01-08 2003-07-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of amylin agonists to modulate triglycerides
WO2003057235A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
US7105489B2 (en) * 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
EP2028192A1 (en) 2002-07-04 2009-02-25 Zealand Pharma A/S GLP-1 and methods for treating diabetes
AU2003268621B2 (en) 2002-10-02 2009-01-15 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
AU2003277446A1 (en) * 2002-10-17 2004-05-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides
PL376473A1 (en) * 2002-10-22 2005-12-27 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diabetes
WO2004050115A2 (en) * 2002-12-03 2004-06-17 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
EP1581247A4 (en) * 2002-12-11 2007-09-12 Amylin Pharmaceuticals Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING STEIN-LEVENTHAL SYNDROME
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
US20040209803A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-21 Alain Baron Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
EP1631308B1 (en) * 2003-05-30 2013-07-31 Amylin Pharmaceuticals, LLC Novel methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins
EP1663289A2 (en) * 2003-08-29 2006-06-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or ameliorating ghrelin-associated diseases and disorders
US8263084B2 (en) * 2003-11-13 2012-09-11 Hanmi Science Co., Ltd Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate
KR101135244B1 (ko) 2007-11-29 2012-04-24 한미사이언스 주식회사 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물
JP4800959B2 (ja) * 2003-11-13 2011-10-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 糖尿病及び過食症を治療するためのｇｌｐ−１ペプチド及び短時間作用型インスリンペプチドを含む、非経口投与用の可溶性医薬組成物
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
CA2545034C (en) 2003-11-20 2013-03-05 Novo Nordisk A/S Propylene glycol-containing peptide formulations which are optimal for production and for use in injection devices
WO2005056036A2 (en) * 2003-12-09 2005-06-23 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using glp-1 agonists
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
ATE471340T1 (de) 2004-02-11 2010-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Peptide der amylin familie, verfahren zu deren herstellung und verwendung
IN2012DN03921A (es) * 2004-02-11 2015-09-04 Amylin Pharmaceuticals Inc
EP1745078B1 (en) * 2004-04-23 2009-06-17 ConjuChem Biotechnologies Inc. Method for the purification of albumin conjugates
US20090069226A1 (en) * 2004-05-28 2009-03-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Transmucosal delivery of peptides and proteins
US8410047B2 (en) * 2004-06-11 2013-04-02 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists
AU2005305036B2 (en) * 2004-11-01 2011-03-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Treatment of obesity and related disorders
JP4926069B2 (ja) * 2004-11-01 2012-05-09 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 肥満ならびに肥満関連疾患および障害の治療方法
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
WO2006074051A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Diakine Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING β-CELL MASS AND FUNCTION
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US8299025B2 (en) 2005-02-03 2012-10-30 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2007022123A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
EA011653B1 (ru) 2005-02-11 2009-04-28 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Аналоги и гибридные полипептиды gip с избираемыми свойствами
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
CA2601304C (en) * 2005-03-11 2010-08-17 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of octreotide
US7759312B2 (en) * 2005-03-11 2010-07-20 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Delivery of dry formulations of octreotide
AU2006230420B2 (en) 2005-03-31 2011-11-24 Amylin Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the control, prevention, and treatment of obesity and eating disorders
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
WO2007022518A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. New uses of glucoregulatory proteins
LT2347762T (lt) 2005-08-19 2019-08-26 Amylin Pharmaceuticals, Llc Eksendinas, skirtas diabeto gydymui ir kūno svorio mažinimui
EP1940374A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Novartis AG Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
EP1954313A1 (en) * 2005-11-01 2008-08-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
WO2007055743A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
US8039432B2 (en) * 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
US8147938B2 (en) * 2005-11-29 2012-04-03 Kolon Industries, Inc. Braid-reinforced composite hollow fiber membrane
MX2008008076A (es) * 2005-12-22 2008-11-28 Conjuchem Biotechnologies Inc Procesos para la produccion de conjugados preformados de albumina y un agente terapeutico.
EP2636680A3 (en) * 2006-05-26 2013-12-11 Amylin Pharmaceuticals, LLC Composition and methods for treatment of congestive heart failure
EP2020990B1 (en) 2006-05-30 2010-09-22 Intarcia Therapeutics, Inc Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator
ES2371495T3 (es) 2006-07-24 2012-01-03 Biorexis Pharmaceutical Corporation Proteínas de fusión de exendina.
WO2008019143A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc Use of exendins and glp-i receptor agonists for altering lipoprotein particle size and subclass composition
WO2008019147A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins, exendin agonists and glp-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen
ES2422864T3 (es) 2006-08-09 2013-09-16 Intarcia Therapeutics, Inc Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón
CA2661293A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment for metabolic disorders
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
WO2008023050A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
KR100872304B1 (ko) * 2006-11-28 2008-12-05 주식회사 코오롱 편물로 보강된 복합 중공사막
TWI428346B (zh) * 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
RU2413528C2 (ru) 2007-01-18 2011-03-10 Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения
JP2009019027A (ja) * 2007-07-16 2009-01-29 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体
CN101939022A (zh) * 2007-11-14 2011-01-05 安米林药品公司 治疗肥胖以及肥胖相关疾病和病症的方法
WO2009075859A2 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
WO2009109927A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Glp-1 receptor agonists and related active pharmaceutical ingredients for treatment of cancer
WO2009143285A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendins to lower cholestrol and triglycerides
JP5622725B2 (ja) 2008-06-25 2014-11-12 エンド ファーマスーティカルズ ソリューションズ インコーポレイテッド．Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓｉｎｃ． エキセナチド及び他のポリペプチド類の持続的送達
WO2009158415A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Octreotide implant having a release agent
WO2010010555A2 (en) * 2008-07-21 2010-01-28 Transpharma Medical Ltd. Transdermal system for extended delivery of incretins and incretin mimetic peptides
ES2809178T5 (es) 2008-09-04 2024-04-29 Amylin Pharmaceuticals Llc Formulaciones de liberación sostenida que usan portadores no acuosos
DE102008051834A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
CA3016451A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Combination of an insulin and a glp-1 agonist
DE102009038210A1 (de) 2009-08-20 2011-03-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
WO2010096394A2 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Redwood Biosciences, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
CN101870728A (zh) 2009-04-23 2010-10-27 派格生物医药(苏州)有限公司 新型Exendin变体及其缀合物
EP2435061A4 (en) 2009-05-28 2013-03-27 Amylin Pharmaceuticals Inc DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS
CN104323981B (zh) 2009-09-28 2019-03-12 精达制药公司 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止
US20120294855A1 (en) * 2009-11-03 2012-11-22 Eli Lilly & Company Glp-1 receptor agonist compounds for obstructive sleep apnea
DK2498802T3 (en) 2009-11-13 2015-04-13 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, insulin and a methionine
DE102010011919A1 (de) 2010-03-18 2011-09-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen GLP-1-Agonisten und Methionin
PL3345593T3 (pl) 2009-11-13 2024-04-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca desPro36-eksendynę-4(1-39)-Lys6-NH2 i metioninę
WO2011064316A2 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Paolo Botti Mucosal delivery of peptides
CN102100912B (zh) * 2009-12-16 2015-04-22 上海蓝心医药科技有限公司 一种给药组合物及其制备和使用方法
WO2011123943A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Mount Sinai Hospital Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist
KR20130098873A (ko) 2010-04-27 2013-09-05 질랜드 파마 에이/에스 Glp-1 수용체 작용제 및 가스트린의 펩타이드 접합체 및 그의 용도
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
PT2611458T (pt) 2010-08-30 2016-12-16 Sanofi Aventis Deutschland Utilização de ave0010 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6121330B2 (ja) 2010-09-28 2017-04-26 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 作用持続時間が増した改変ポリペプチド
EP2654767A4 (en) 2010-12-22 2014-05-21 Amylin Pharmaceuticals Inc GLP-1 RECEPTOR AGONISTS FOR ISLAND CELL TRANSPLANTATION
CA2824143C (en) 2011-01-14 2018-12-18 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
US20140221282A1 (en) 2011-05-25 2014-08-07 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Long duration dual hormone conjugates
JP6007417B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-12 レセプトス エルエルシー 新規ｇｌｐ−１受容体安定剤および調節剤
US9944687B2 (en) 2011-07-04 2018-04-17 Imperial Innovations Limited Compounds and their effects on feeding behaviour
JP6006309B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
DK2750699T3 (en) 2011-08-29 2015-10-26 Sanofi Aventis Deutschland A pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
EP2763691A1 (en) 2011-10-04 2014-08-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
HRP20160171T1 (hr) 2011-10-04 2016-03-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Liksisenatid za uporabu u lijeäśenju stenoze i/ili opstrukcije u sustavu kanala gušteraäśe
MX2014005351A (es) 2011-11-03 2014-05-28 Zealand Pharma As Conjugados de gastrina peptidicos de agonistas de receptor glp-1.
CN104080767A (zh) 2011-12-12 2014-10-01 瑞塞普托斯公司 新的glp-1受体调节剂
KR20150023690A (ko) 2012-06-14 2015-03-05 사노피 엑센딘-4 펩타이드 유사체
DK2875043T3 (en) 2012-07-23 2017-03-27 Zealand Pharma As glucagon
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
WO2014096149A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Exendin-4 Derivatives
KR101581497B1 (ko) 2013-01-24 2015-12-30 강원대학교산학협력단 인삼열매 추출물을 포함하는 파킨슨병과 알츠하이머병의 예방 또는 치료용 조성물
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
JP6368722B2 (ja) 2013-03-01 2018-08-01 フンダシオ オスピタル ウニベルシタリ バル デブロン−インスティテュート デ レセルカ 網膜神経変性疾患の、特に、初期の糖尿病性網膜症及び神経変性が本質的な役割を果たす他の網膜疾患における局所治療における使用のためのペプチド
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
MX370666B (es) 2013-06-11 2019-12-19 Celgene Int Ii Sarl Novedosos moduladores del receptor de péptido tipo glucagón 1 (glp-1).
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
HRP20181505T1 (hr) 2013-10-17 2018-11-02 Zealand Pharma A/S Acilirani analozi glukagona
EP3062889A2 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Spherium Biomed S.L. Inclusion bodies for transdermal delivery of therapeutic and cosmetic agents
EA035466B9 (ru) 2013-11-06 2020-08-17 Зилэнд Фарма А/С Соединения и способы на основе двойного агониста гип и гпп-1
EP3066117B1 (en) 2013-11-06 2019-01-02 Zealand Pharma A/S Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
MX2016008977A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de insulina aspart estabilizadas.
WO2015104311A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
KR20160104724A (ko) 2014-01-09 2016-09-05 사노피 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 약제학적 제형
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN107074820B (zh) 2014-07-25 2021-05-18 赛尔基因第二国际有限公司 Glp-1受体调节剂
RU2573933C1 (ru) 2014-08-21 2016-01-27 Дафот Энтерпрайсис Лимитед Пептид для лечения сахарного диабета 2-го типа и его осложнений
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CA2965732A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Zealand Pharma A/S Gip agonist compounds and methods
KR102497644B1 (ko) 2014-12-10 2023-02-08 리셉토스 엘엘씨 Glp-1 수용체 조절제
ES2949095T3 (es) 2014-12-12 2023-09-25 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
SG11201707276PA (en) 2015-03-09 2017-10-30 Intekrin Therapeutics Inc Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
RU2735762C2 (ru) 2015-04-16 2020-11-06 Зилэнд Фарма А/С Ацилированный аналог глюкагона, его применение и способы получения
LT3297653T (lt) 2015-05-22 2022-01-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Postbariatrinės hipoglikemijos gydymas glp-1 antagonistais
EP4278996A3 (en) 2015-06-03 2024-01-24 i2o Therapeutics, Inc. Implant placement systems
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US10677956B2 (en) * 2015-10-01 2020-06-09 Schlumberger Technology Corporation Active damping for NMR logging tools
KR102686073B1 (ko) 2015-10-14 2024-07-17 엑스-써마 인코포레이티드 얼음 결정 형성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법
IL296682B1 (en) 2015-12-23 2025-10-01 Amgen Inc Method for treating or improving metabolic disorders using gastric inhibitory peptide receptor binding proteins in combination with glucagon-like peptide 1 agonists
US10653753B2 (en) 2016-03-04 2020-05-19 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia with exendin-4 derivatives
US11207415B2 (en) 2016-04-15 2021-12-28 Syracuse University Peptide drug improvement using vitamin B12 and haptocorrin binding substrate conjugates
EP3448885A4 (en) 2016-04-26 2020-01-08 R.P. Scherer Technologies, LLC ANTIBODY CONJUGATES AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2017200943A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Intarcia Therapeutics, Inc. Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
US20190224122A1 (en) 2016-09-23 2019-07-25 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
JP2020500838A (ja) 2016-10-14 2020-01-16 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ Α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒドデカルボキシラーゼの阻害剤
HRP20250278T1 (hr) 2016-11-21 2025-04-25 Amylyx Pharmaceuticals, Inc. Puferovane formulacije eksendina (9-39)
EP3551202B1 (en) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
SG10201911851VA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Zealand Pharma As Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
EP3565580B1 (en) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel
JOP20190177A1 (ar) 2017-01-17 2019-07-16 Amgen Inc طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr)
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
KR20200019122A (ko) 2017-06-20 2020-02-21 암젠 인크 Glp-1 작용제와 조합하여 위 저해 펩타이드 수용체(gipr)에 대한 결합 단백질을 이용하여 대사 장애를 치료하거나 또는 개선시키는 방법
JP7250706B2 (ja) 2017-06-21 2023-04-03 アムジエン・インコーポレーテツド 胃抑制ペプチド受容体（ｇｉｐｒ）に対するアンタゴニスト結合タンパク質／ｇｌｐ－１受容体アゴニスト融合タンパク質を使用した代謝障害の治療又は寛解方法
HRP20240485T1 (hr) 2017-08-24 2024-07-05 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 i njihova upotreba
DK3774838T4 (da) 2018-04-10 2025-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatidsyntese med capping
WO2019197466A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for cleavage of solid phase-bound peptides from the solid phase
MX2021005904A (es) 2018-11-20 2021-09-08 Tes Pharma S R L Inhibidores de la ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa.
MX2021010737A (es) 2019-03-08 2021-09-28 Amgen Inc Terapia de combinacion por factor de diferenciacion del crecimiento 15.
US20230093542A1 (en) 2020-02-18 2023-03-23 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
WO2024123812A1 (en) 2022-12-05 2024-06-13 Shattuck Labs, Inc. Fusion proteins for the treatment of cardiometabolic diseases

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5175145A (en) 1988-08-26 1992-12-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diabetes mellitus with amylin agonists
WO1990011296A1 (en) 1989-03-20 1990-10-04 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5545618A (en) * 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
EP0512042B1 (en) 1990-01-24 1998-04-08 BUCKLEY, Douglas I. Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
US5187154A (en) * 1990-12-13 1993-02-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnosis and treatment of humans with diabetes or at risk to develop diabetes
US5264372A (en) * 1991-03-15 1993-11-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Receptor-based screening methods for amylin agonists and antagonists
HU222249B1 (hu) 1991-03-08 2003-05-28 Amylin Pharmaceuticals Inc. Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
EP0969016A2 (en) 1992-06-15 2000-01-05 Scios Inc. Glucagon-like peptide and insulinotropin derivates
US5424286A (en) * 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5424289A (en) * 1993-07-30 1995-06-13 Alza Corporation Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery
PT717635E (pt) 1993-09-07 2001-04-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Metodos para regulacao da motilidade gastrintestinal
DE69432930T2 (de) 1993-09-09 2004-05-06 Lorus Therapeutics Inc., Toronto Immunmodulierende zusammensetzungen aus galle
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
WO1996006626A1 (en) * 1994-08-26 1996-03-07 Lee Nancy M Analgesic method with dynorphin analogues truncated at the n-terminus
US5574008A (en) * 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5641425A (en) * 1994-09-08 1997-06-24 Multiform Desiccants, Inc. Oxygen absorbing composition
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5739106A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
WO1997002004A2 (en) * 1995-06-30 1997-01-23 Eli Lilly And Company Methods for treating diabetes
SE504450C2 (sv) 1996-02-19 1997-02-17 Kavlugnt Ab Kopplingsanordning för sammankoppling av ett arbetsredskap till en arbetsmaskin; både mekanisk hopkoppling och snabbkoppling av hydraullikkopplingarna
JP2000516912A (ja) 1996-06-05 2000-12-19 ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤
US5686511A (en) * 1996-06-28 1997-11-11 The Valspar Corporation Esterifying epoxy resin with carboxyl polymer and quenching
AU4050797A (en) 1996-08-02 1998-02-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
US6858576B1 (en) * 1996-08-08 2005-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US5677279A (en) * 1996-12-16 1997-10-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating pain with amylin or agonists thereof
EP1629849B2 (en) 1997-01-07 2017-10-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions comprising exendins and agonists thereof
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
US7910548B2 (en) * 1997-06-06 2011-03-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity
ES2293688T5 (es) 1997-08-08 2011-05-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos análogos de la exendina.
IL134364A0 (en) 1997-12-12 2001-04-30 Warner Lambert Co ANTIHYPERLIPIDEMIC STATIN-LP (a) INHIBITOR COMBINATIONS
US6187777B1 (en) * 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
US6783942B2 (en) * 1998-10-08 2004-08-31 Uab Research Foundation Isolated polynucleotide associated with type II diabetes mellitus and methods of use thereof
US6326396B1 (en) 1998-11-20 2001-12-04 Alteon, Inc. Glucose and lipid lowering compounds
DE60021166T3 (de) * 1999-01-14 2019-08-22 Amylin Pharmaceuticals, Llc Neue exendin agonist formulierungen und deren verabreichung
US6153432A (en) * 1999-01-29 2000-11-28 Zen-Bio, Inc Methods for the differentiation of human preadipocytes into adipocytes
NZ514916A (en) 1999-04-30 2004-06-25 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendins and exendin agonists linked to polyethylene glycol polymers
US6924264B1 (en) * 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6506724B1 (en) * 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
JP2003519667A (ja) 2000-01-10 2003-06-24 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド トリグリセリドレベルの調節および脂質異常血症の治療のためのエキセンジンおよびそのアゴニストの使用
US6608038B2 (en) * 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
US7232798B2 (en) * 2001-11-13 2007-06-19 Tran Loi H Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine
US7105489B2 (en) * 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome

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