PT1629849E - Composições farmacêuticas que compreendem exendinas e seus agonistas - Google Patents

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PT1629849E
PT1629849E PT50119783T PT05011978T PT1629849E PT 1629849 E PT1629849 E PT 1629849E PT 50119783 T PT50119783 T PT 50119783T PT 05011978 T PT05011978 T PT 05011978T PT 1629849 E PT1629849 E PT 1629849E
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Nigel Robert Arnold Beeley
Kathryn S Prickett
Sunil Bhavsar
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Amylin Pharmaceuticals Llc
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Description

ΕΡ 1 629 849/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas que compreendem exendinas e seus agonistas"
Este pedido de patente reivindica a prioridade dos pedidos de patente provisórios U.S. Provisional Application N° . 60/034905, apresentado a 7 de Janeiro de 1997, U.S.
Provisional Application N°. 60/055404, apresentado a 8 de
Agosto de 1997, U.S. Provisional Application N°. 60/066029, apresentado a 14 de Novembro de 1997 e U.S. Provisional Application N°. 60/065442, apresentado a 14 de Novembro de 1997.
Campo do invento O presente invento refere-se ao tratamento de condições ou distúrbios que podem ser aliviados através da redução da ingestão de alimentos, que compreendem a administração de uma quantidade eficaz de uma exendina ou de um agonista de exendina isolado ou em conjunto com outros compostos ou composições que afectem a saciedade, tais como uma leptina ou um agonista de amilina. Estes são úteis para o tratamento de condições ou distúrbios nos quais a redução da ingestão de alimentos é importante, incluindo obesidade, diabetes de Tipo II, distúrbios alimentares e síndroma de resistência à insulina. São também úteis para redução do nível plasmático de lípidos, reduzindo o risco cardíaco, reduzindo o apetite e reduzindo o peso dos sujeitos. São também divulgadas composições farmacêuticas para utilização nos tratamentos de acordo com o invento.
Antecedentes A seguinte descrição resume a informação relevante para o presente invento. Não é um reconhecimento que qualquer informação aqui proporcionada seja arte anterior ao invento presentemente reivindicado, nem que qualquer uma das publicações especificamente ou implicitamente referenciadas sejam arte anterior a esse invento. 2 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ
Exendina
As exendinas são péptidos que se encontram no veneno do Monstro-de-Gila, um lagarto que se encontra no Arizona, e no Lagarto-do-México. A exendina-3 está presente no veneno de Heloderma horridum e a exendina-4 está presente no veneno de Heloderma suspectum (Eng, J. et al., J. Biol. Chem. 265: 20259-62, 1990; Eng, J. et al., J. Biol. Chem. 267: 7402-05, 1992). As exendinas têm alguma semelhança de sequência com vários membros da família dos péptidos semelhantes a glucagon, sendo a maior homologia, 53%, para GLP-1[7-36]NH2 (Goke et al., J. Biol. Chem. 268: 19650-55, 1993). GLP-1[7-36]NH2, também conhecido como proglucagon[78-107], tem um efeito insulinotrópico, estimulando a secreção de insulina a partir de células β do pâncreas; GLP inibe também a secreção de glucagon a partir de células α do pâncreas (Orskov et al., Diabetes 42: 658-61, 1993; D'Alessio et al., J. Clin. Invest. 97: 133-38, 1996). GLP-1 está relatado como inibindo o esvaziamento gástrico (Williams, B. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81(1): 327-32, 1996; Wettergren, A. et al., Dig. Dis. Sei. 38(4): 665-73, 1993) e a secreção de ácido gástrico (Sch joldager, B.T. et al., Dig. Dis. Sei. 34(5): 703-8, 1989; 0'Halloran, D.J. et al., J. Endocrinol. 126(1): 169-73, 1990; Wettergren, A. et al., Dig. Dis. Sei. 38(4): 665-73, 1993). GLP-1[7-37], que tem um resíduo de glicina adicional no seu terminal carboxilo, estimula também a secreção de insulina em humanos (Orskov et al., Diabetes 42: 658-61, 1993). Um receptor acoplado a proteína-G adenilato-ciclase transmembranar que se crê responsável pelo efeito insulinotrópico de GLP-1 está relatado como tendo sido clonado a partir de uma linha de células β (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89: 8641-45, 1992). A exendina-4 liga-se fortemente a receptores de GLP-1 nas células βΤΟΙ secretoras de insulina, nas células acinares dispersas do pâncreas de cobaia e nas células parietais do estômago; o péptido é também referido como estimulando a libertação de somatostatina e inibindo a libertação de gastrina em estômagos isolados (Goke et al., J. Biol. Chem. 268: 19650-55, 1993; Schepp et al., Eur. J. Pharmacol. 69: 183-91, 1994; Eissele et al., Life Sei. 55: 629-34, 1994). A exendina-3 e a exendina-4 estão relatadas como estimulando a 3 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ produção de AMPc em, e a libertação de amilase a partir de células acinares pancreáticas (Malhotra, R. et al., Regulatory Peptides 41: 149-56, 1992; Raufman et al., J. Biol. Chem. 267: 21432-37, 1992; Singh et al., Regul. Pept. 53: 47-59, 1994). A utilização de exendina-3 e exendina-4 como agentes insulinotrópicos para o tratamento de diabetes mellitus e a prevenção de hiperglicemia foi proposta (Eng, Patente U.S. N° 5424286).
Os péptidos de exendina truncados no terminal C tais como exendina[9-39], uma molécula carboxiamidada e os fragmentos de 3-39 a 9-39 foram relatados como sendo antagonistas potentes e selectivos de GLP-1 (Goke et ai., J. Biol. Chem. 268: 19650-55, 1993; Raufman, J.P. et al., J. Biol. Chem. 266: 2897-902, 1991; Schepp, W. et al., Eur. J. Pharm. 269: 183-91, 1994; Montrose-Rafizadeh et al., Diabetes 45 (Supl. 2): 152A, 1996). A exendina[9-39] é referida como bloqueando GLP-1 endógeno in vivo, resultando em reduzida secreção de insulina. Wang et al., J. Clin. Invest. 95: 417-21, 1995; D'Alessio et al., J. Clin. Invest. 97: 133-38, 1996). O receptor aparentemente responsável pelo efeito insulinotrópico de GLP-1 foi clonado, tal como relatado, a partir de células dos ilhéus pancreáticos de rato (Thorens, B., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89: 8641-8645, 1992). As exendinas e a exendina[9-39] são referidas como ligando-se ao receptor de GLP-1 clonado (receptor de GLP-1 das células β do pâncreas de rato) (Fehmann H.C. et al., Peptides 15(3): 453-6, 1994) e ao receptor de GLP-1 humano (Thorens, B. et al., Diabetes 42(11): 1678-82, 1993). Em células transfectadas com o receptor de GLP-1 clonado, a exendina-4 é um agonista, tal como relatado, i.e., aumenta o AMPc, enquanto que a exendina[9-39] é identificada como um antagonista, i.e., bloqueia as acções estimuladoras da exendina-4 e GLP-1 (Id) . A exendina[9-39] está também relatada como actuando como um antagonista das exendinas inteiras, inibindo a estimulação das células acinares pancreáticas através da exendina-3 e da exendina-4 (Raufman et al., J. Biol. Chem. 266: 2897-902, 1991; Raufman et al., J. Biol. Chem. 266: 21432-37, 1992). Está também relatado que a exendina[9-39] inibe a estimulação dos niveis plasmáticos de insulina através da exendina-4 e inibe as actividades estimuladora de libertação da 4 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ somatostatina e inibidora da libertação de gastrina da exendina-4 e GLP-1 (Kolligs, F. et al., Diabetes 44: 16-19, 1995; Eissele et al., Life Sciences 55: 629-34, 1994).
Foi recentemente constatado que as exendinas inibem o esvaziamento gástrico (U.S. S.N. 08/694954, apresentado a 8 de Agosto de 1996, que goza de contitularidade com o presente invento e é aqui incorporado por referência). A exendina[9-39] foi utilizada para investigar a relevância fisiológica de GLP-1 central no controlo da ingestão de alimentos (Turton, M.D. et al., Nature 379:69-72, 1996). GLP-1 administrado através de injecção intracerebro-ventricular inibe a ingestão de alimentos em ratos. Este efeito indutor de saciedade de GLP-1 distribuído ICV está relatado como sendo inibido através de injecção ICV de exendina[9-39] (Turton, supra). No entanto, foi relatado que GLP-1 não inibe a ingestão de alimentos em ratinhos quando administrado através de injecção periférica (Turton, M.D., Nature 379: 69-72, 1996; Bhavsar, S.P., Soc. Neurosci. Abstr. 21: 460 (188.8), 1995) .
Obesidade e hipernutrição A obesidade, excesso de tecido adiposo, está a tornar-se crescentemente prevalecente nas sociedades desenvolvidas. Por exemplo, foi estimado que aproximadamente 30% dos adultos nos E.U.A. estavam 20 porcento acima do peso corporal desejável -uma medida aceitável de obesidade suficiente para se repercutir num risco de saúde ("Harrison's Principies of Internai Medicine", 12a Edição. McGraw Hill, Inc. (1991) pág. 411). Crê-se que a patogénese da obesidade seja multifactorial mas o problema básico é que em sujeitos obesos a ingestão de alimentos e o dispêndio de energia não se equilibram até haver um excesso de tecido adiposo. As tentativas para reduzir a ingestão de alimentos, ou hipernutrição, são normalmente infrutíferas a médio prazo porque a perda de peso induzida pela dieta resulta tanto num aumento do apetite como numa diminuição do dispêndio de energia (Leibel et al., New England Journal of Medicine 322: 621-628, 1995). A intensidade do exercício físico necessário para gastar energia suficiente para perder materialmente 5 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ massa adiposa é demasiado grande para a maioria das pessoas se sujeitar de uma forma suficientemente frequente. Assim, a obesidade é actualmente um distúrbio metabólico fracamente tratável, crónico, essencialmente intratável. A obesidade não só é ela própria tida por alguns como indesejável por razões cosméticas, como transporta também um sério risco de co-morbidades incluindo diabetes de Tipo 2, risco cardiaco aumentado, hipertensão, aterosclerose, artrite degenerativa e maior incidência de complicações de cirurgias envolvendo anestesia geral. A obesidade devida a hipernutrição é também um factor de risco para o grupo de condições designado sindroma de resistência à insulina ou "síndroma X". Na síndroma X, foi relatado que existe uma ligação entre a resistência à insulina e a hipertensão (Watson, N. e Sandler, M., Curr. Med. Res. Opin. 12(6): 374-378, 1991); Kodama, J. et ai.. Diabetes Care 13(11): 1109-1111, 1990; Lithell et al.r J. Cardiovasc. Pharmacol. 15 Supl. 5: S46-S52, 1990).
Nos poucos sujeitos que conseguem perder peso, em cerca de 10 porcento do peso corporal, pode haver fortes melhorias nas condições de co-morbidade, muito especialmente diabetes de Tipo 2 na qual a dieta e a perda de peso são a modalidade terapêutica primária, apesar de relativamente ineficaz em muitos pacientes pelas razões afirmadas acima. A redução da ingestão de alimentos em sujeitos obesos diminuiria o nível plasmático de glucose, o nível plasmático de lípidos e o risco cardíaco nesses sujeitos. A hipernutrição é também o resultado, e a causa psicológica, de muitos distúrbios alimentares. A redução da ingestão de alimentos seria também benéfica no tratamento de tais distúrbios.
Assim, pode ser apreciado que um meio eficaz para reduzir a ingestão de alimentos é um dos principais desafios e que um método superior de tratamento seria de grande utilidade. Um tal método, e compostos e composições que sejam úteis para tal, foram inventados e estão aqui descritos e reivindicados.
Sumário do invento O presente invento refere-se à surpreendente constatação de que as exendinas e agonistas de exendinas têm um efeito profundo e prolongado na inibição da ingestão de alimentos. 6 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ Ο presente invento refere-se a novos tratamentos de condições ou distúrbios associados a hipernutrição, compreendendo a administração de uma exendina, por exemplo, exendina-4 [SEQ ID NO: 2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Glu Glu Glu Ala Vai Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser], que se liga eficazmente ao receptor no qual a exendina exerce a sua acção na redução da ingestão de alimentos. Estes serão úteis no tratamento de, por exemplo, obesidade, diabetes, incluindo de Tipo II ou diabetes não dependente de insulina, distúrbios alimentares e síndroma de resistência à insulina. 0 presente invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende exendina-4, um tampão e um agente de isotonicidade, em que a composição possui um pH de 3,5 a 5,0.
Preferivelmente, o tampão compreende um tampão de acetato.
Preferivelmente, o agente de isotonicidade é seleccionado do grupo que consiste em cloreto de sódio, dextrose, ácido bórico, tartarato de sódio, propilenoglicol, polióis e quaisquer suas combinações. É também preferível que a composição adicionalmente compreenda um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável seleccionado do grupo que consiste em carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, lactose, glucose, sacarose, amido, derivados de celulose, gelatina, óleos, polietilenoglicol, e quaisquer suas combinações.
Numa concretização, a composição adicionalmente compreende pelo menos uma substância adicional seleccionada do grupo que consiste em um agonista de amilina, uma leptina ou uma colecistocinina (CCK).
Em outra concretização, a composição adicionalmente compreende amilina humana, amilina 25'28'29pro humana, CCK-8 ou calcitonina de salmão.
Preferivelmente, a composição é formulada para administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, oral, tópica, transmucosal ou pulmonar. 7 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ É ainda proporcionado um produto que compreende uma composição de acordo com o invento e uma substância adicional seleccionada do grupo que consiste em amilina, um agonista de amilina, uma leptina ou uma colecistocinina (CCK), para utilização simultânea ou separada. 0 invento também proporciona uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária adequada para distribuição de 10 pg a 500 pg por dia de exendina-4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em dose única ou em doses divididas, suspensa numa solução tamponante isotónica a um pH de 3,5 a 5,0.
Num primeiro aspecto, o invento refere-se ao tratamento de condições ou distúrbios que podem ser aliviados pela redução da ingestão de alimentos num sujeito, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de exendina.
Por "condição ou distúrbio que pode ser aliviado através da redução da ingestão de alimentos" entenda-se qualquer condição ou distúrbio num sujeito que é causado, complicado ou agravado por uma ingestão de alimentos relativamente elevada, ou que pode ser aliviado através da redução da ingestão de alimentos. Tais condições ou distúrbios incluem, mas não se limitam a, obesidade, diabetes, incluindo diabetes de Tipo II, distúrbios alimentares e síndroma de resistência à insulina.
Numa primeira concretização, o presente invento refere-se ao tratamento de condições ou distúrbios que podem ser aliviados pela redução da ingestão de alimentos num sujeito, compreendendo a administração do referido sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma exendina.
De preferência, o sujeito é um vertebrado, de maior preferência um mamífero, sendo ainda preferível um humano. Em aspectos preferidos, a exendina ou o agonista de exendina é administrado parentericamente, sendo preferível através de injecção. Num aspecto muito preferido, a injecção é uma injecção periférica. De preferência, são administrados de cerca de 10-30 pg a cerca de 5 mg da exendina ou do agonista 8 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ de exendina por dia. Mais preferivelmente, são administrados de cerca de 10-30 pg a cerca de 2 mg, ou de cerca de 10-30 pg a cerca de 1 mg da exendina ou do agonista de exendina por dia. Muito preferivelmente, são administrados de cerca de 30 pg a cerca de 500 pg da exendina ou do agonista de exendina por dia.
Em várias concretizações preferidas do presente invento, a condição ou distúrbio é obesidade, diabetes, de preferência diabetes de Tipo II, um distúrbio alimentar ou síndroma de resistência à insulina.
Noutros aspectos preferidos do invento é proporcionada a redução do apetite de um sujeito, que compreende a administração ao referido sujeito de uma quantidade de uma exantina que reduz o apetite.
Ainda noutros aspectos preferidos é proporcionada a redução do nível de lípidos no plasma, que compreende a administração ao referido sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma exendina. O presente invento pode também referir-se à redução do risco cardíaco de um sujeito, que compreende a administração ao referido sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma exendina. Num aspecto preferido, a exendina é exendina-4.
No presente invento, as exendinas podem ser administradas separadamente ou em conjunto com um ou mais outros compostos e composições que exibam acção de saciedade de longo prazo ou de curto prazo, incluindo, mas não se limitando a outros compostos e composições que compreendem um agonista de amilina, colecistocinina (CCK) ou uma leptina (proteína ob) . Agonistas de amilina adequados incluem, por exemplo, amilina [25'28'29Pro-] humana (também conhecida como "pramlintida" e anteriormente referida como "AC-137") tal como descrito em "Amylin Agonist Peptides and Uses Therefor", Patente U.S. N° 5686511, publicada a 11 de Novembro de 1997, e calcitonina de salmão. A CCK utilizada é de preferência o octopéptido de CCK (CCK-8). A leptina é discutida, por exemplo, em Pelleymounter, M.A. et ai., Science 269: 540-43, 9 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ 1995; Halaas, J.L. et al., Science 269: 543-46, 1995; e
Campfield, L.A. et al., Eur. J. Pharmac. 262: 133-41, 1994.
Noutras concretizações do invento é proporcionada uma composição farmacêutica para uso no tratamento de condições ou distúrbios que pode, ser aliviados pela redução da ingestão de alimentos, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma exendina ou agonista de exendina em associação com um transportador farmaceuticamente aceitável. De preferência, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz para um sujeito humano. A composição farmacêutica pode ser de preferência utilizada para redução do apetite de um sujeito, redução do peso de um sujeito, abaixamento do nível plasmático de lípidos de um sujeito ou redução do risco cardíaco de um sujeito. Os peritos na especialidade reconhecerão que a composição farmacêutica compreenderá de preferência uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma exendina ou agonista de exendina para alcançar o efeito desejado no sujeito.
As composições farmacêuticas podem compreender ainda um ou mais outros compostos e composições que exibam uma acção de saciedade de longo prazo ou de curto prazo, incluindo, mas não se limitando a outros compostos e composições que compreendem um agonista da amilina, CCK, de preferência CCK-8 ou leptina. Agonistas da amilina adequados incluem, por exemplo, [25,28,29Pro-] amilina humana e calcitonina de salmão.
Num aspecto preferido, a composição farmacêutica compreende exendina-4.
Breve descrição dos desenhos A Figura 1 é uma representação gráfica da alteração da ingestão de alimentos em ratinhos normais após injecção intraperitoneal de exendina-4 e GLP-1. A Figura 2 é uma representação gráfica da alteração da ingestão de alimentos em ratinhos obesos após injecção intraperitoneal de exendina-4. 10 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ A Figura 3 é uma representação gráfica da alteração da ingestão de alimentos em ratos após injecção intracerebro-ventricular de exendina-4.
Descrição detalhada do invento
As exendinas são úteis tal como aqui descrito na perspectiva das suas propriedades farmacológicas. Os efeitos das exendinas na redução da ingestão de alimentos podem ser identificados, avaliados ou pesquisados, utilizando os métodos descritos nos Exemplos abaixo ou outros métodos conhecidos na técnica para determinação de efeitos na ingestão de alimentos ou no apetite.
Definições
De acordo com o presente invento e tal como aqui se utilizam, os seguintes termos são definidos para terem os seguintes significados, a menos que explicitamente afirmado em contrário. O termo "aminoácido" refere-se a aminoácidos naturais, aminoácidos não naturais e análogos de aminoácidos, todos nos seus estereoisómeros D e L se a sua estrutura permitir tais formas estereoisoméricas. Os aminoácidos naturais incluem alanina (Ala), arginina (Arg), asparagina (Asp), ácido aspártico (Asp), cisteina (Cys), glutamina (Gin), ácido glutâmico (Glu), glicina (Gly), histidina (His), isoleucina (Ile), leucina (Leu), lisina (Lys), metionina (Met), fenilalanina (Phe), prolina (Pro), serina (Ser), treonina (Thr), triptofano (Trp), tirosina (Tyr) e valina (Vai). Os aminoácidos não naturais incluem, mas não se limitam a ácido azetidinocarboxílico, ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido aminopropiónico, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido 6-aminocapróico, ácido 2-amino-heptanóico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, butilglicina terciária, ácido 2,4-diaminoisobutirico, desmosina, ácido 2,2'-diaminopimélico, ácido 2,3-diaminopropiónico, N-etilglicina, N-etilasparagina, homoprolina, hidroxilisina, alo-hidroxilisina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, 11 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilalanina, N-metilglicina, N-metilisoleucina, N-metilpentilglicina, N-metilvalina, naftalanina, norvalina, norleucina, ornitina, pentilglicina, ácido pipecólico e tioprolina. Análogos de aminoácidos incluem os aminoácidos naturais e não naturais que são quimicamente bloqueados, reversivelmente ou irreversivelmente, ou modificados no seu grupo amino N-terminal ou nos seus grupos de cadeia lateral, tal como por exemplo, sulfóxido de metionina, sulfona de metionina, S-(carboximetil)cisteina, sulfóxido de S-(carboximetil)-cisteina e sulfona de S-(carboximetil)cisteina. 0 termo "análogo de aminoácido" refere-se a um aminoácido em que o grupo carboxilo C-terminal, o grupo amino N-terminal ou um grupo funcional de cadeia lateral foi quimicamente codificado para outro grupo funcional. Por exemplo, ácido aspártico-(beta-metil-éster) é um análogo de aminoácido do ácido aspártico; N-etilglicina é um análogo de aminoácido da glicina; ou alanina-carboxamida é um análogo de aminoácido da alanina. 0 termo "resíduo de aminoácido" refere-se a radicais possuindo a estrutura: (1) -C(0)-R-NH-, em que R é tipicamente -CH(R')-, em que R' é uma cadeia lateral de aminoácidos, tipicamente H ou um substituinte contendo carbono; ou (2),
em que p é 1, 2 ou 3 representando os resíduos ácido azetidinocarboxílico, prolina ou ácido pipecólico, respectivamente. 0 termo "inferior" aqui referido em conjunto com radicais orgânicos tais como grupos alquilo define grupos com até e incluindo cerca de 6, de preferência até e incluindo 4 e vantajosamente um ou dois átomos de carbono. Tais grupos podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada. 12 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais dos compostos aqui descritos derivados da combinação de tais compostos com um ácido orgânico ou inorgânico. Na prática a utilização da forma de sal conta como utilização da forma de base. Os compostos são úteis tanto na forma de base livre como de sal.
Adicionalmente, as seguintes abreviaturas designam o seguinte: "ACN" ou "CH3CN" refere-se a acetonitrilo. "Boc", "tBoc" ou "Tboc" refere-se a t-butoxicarbonilo. "DCC" refere-se a N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida. "Fmoc" refere-se a fluorenilmetoxicarbonilo. "HBTU" refere-se a 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1, 1,3,3-tetrametilurónio-hexafluorofosfato. "HOBt" refere-se a 1-hidroxibenzotriazol-mono-hidrato. "homoP" ou "hPro" refere-se a homoprolina. "MeAla" ou "Nme" refere-se a N-metilalanina. "naf" refere-se a naftilalanina. "pG" ou "pGly" refere-se a pentilglicina. "tBuG" refere-se a butilglicina terciária. "TioP" ou "tPro" refere-se a tioprolina. "3Hyp" refere-se a 3-hidroxiprolina. "4Hyp" refere-se a 4-hidroxiprolina. "NAG" refere-se a N-alquilpentilglicina. "NAPG" refere-se a N-alquilpentilglicina. "Norval" refere-se a norvalina. "Norleu" refere-se a norleucina.
Preparação de compostos
As exendinas aqui descritos podem ser preparados utilizando técnicas padrão de síntese de péptidos de fase sólida e de preferência um sintetizador de péptidos automático ou semi-automático. Tipicamente, utilizando tais técnicas, um aminoácido protegido com α-Ν-carbamoílo e um aminoácido ligado à cadeia peptídica em crescimento numa resina são ligados à temperatura ambiente num solvente inerte tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona ou cloreto de metileno na presença de agentes de ligação tais como diciclo-hexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol na presença de uma 13 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ base tal como diisopropiletilamina. 0 grupo protector α-Ν-carbamoílo é removido do péptido-resina resultante utilizando um reagente tal como ácido trifluoroacético ou piperidina e a reacção de ligação é repetida com o próximo aminoácido N-protegido a adicionar à cadeia peptídica. Os grupos N-protectores adequados são bem conhecidos na arte, sendo aqui preferidos t-butiloxicarbonilo (tBoc) e fluorenil-metoxicarbonilo (Fmoc).
Os solventes, derivados de aminoácidos e a resina 4-metilbenzidrilamina utilizados no sintetizador de péptidos podem ser adquiridos em Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA). Os seguintes aminoácidos protegidos de cadeia lateral podem ser adquiridos em Applied Biosystems Inc.: Boc-Arg(Mts), Fmoc-Arg(Pmc), Boc-Thr(Bzl), Fmoc-Thr(t-Bu), Boc-Ser(Bzl), Fmoc-Ser(t-Bu), Boc-Tyr(BrZ), Fmoc-Tyr(t-Bu), Boc-Lys(Cl-Z), Fmoc-Lys(Boc), Boc-Glu(Bzl) , Fmoc-Glu(t-Bu), Fmoc-His(Trt), Fmoc-Asn(Trt) e Fmoc-Gln(Trt). Boc-His(BOM) pode ser adquirido em Applied Biosystems Inc. ou Bachem Inc. (Torrance, CA). Anisole, dimetilsulfureto, fenol, etanoditiol e tioanisole podem ser obtidos em Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). A Air Products and Chemicals (Allentown, PA) fornece HF. 0 éter etílico, ácido acético e metanol podem ser adquiridos em Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). A síntese de péptidos em fase sólida pode ser realizada com um sintetizador de péptidos automático (Modelo 430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) utilizando o sistema NMP/HOBt (Opção 1) e química de tBoc ou Fmoc (ver, "Applied Biosystems User's Manual for the ABI 430A Peptide Synthesizer" Versão 1.3B, 1 de Julho de 1988, secção 6, pp. 49-70, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) com protecção das extremidades. As Boc-péptido-resinas podem ser clivadas com HF (-5°C a 0°C, 1 hora) . O péptido pode ser extraído da resina com água e ácido acético alternados e os filtrados liofilizados. As resinas de péptidos-Fmoc podem ser clivadas de acordo com métodos padrão ("Introduction to Cleavage Techniques", Applied Biosystems Inc., 1990, pp. 6-12). Os péptidos podem também ser construídos utilizando um Advanced Chem Tech Synthesizer (Modelo MPS 350, Louisville, Kentucy). 14 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ
Os péptidos podem ser purificados por RP-HPLC (preparativa e analítica) utilizando um sistema Waters Delta Prep 3000. Uma coluna preparativa C4, C8 ou C18 (10 μ, 2,2 χ 25 cm; Vydac, Hesperia, CA) pode ser utilizada para isolar os péptidos e a pureza pode ser determinada utilizando uma coluna analítica C4, C8 ou C18 (5 μ, 0,46 x 25 cm; Vydac). Os solventes (A = TFA a 0,1%/água e B = TFA a 0,1%/CH3CN) podem ser distribuídos pela coluna analítica a um caudal de 1,0 ml/min e pela coluna preparativa a 15 ml/min. As análises dos aminoácidos podem ser efectuadas no sistema Waters Pico Tag e processadas utilizando o programa Maxima. Os péptidos podem ser hidrolisados através de hidrólise ácida em fase de vapor (115°C, 20-24 h). Os hidrolisados podem ser derivados e analisados através de métodos padrão (Cohen et al., "The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis", pp. 11-52, Millipore Corporation, Milford, MA, 1989). A análise de bombardeamento rápido de átomos pode ser realizada através de M-Scan, Incorporated (West Chester, PA). A calibração de massa pode ser efectuada utilizando iodeto de césio ou iodeto de césio/glicerol. A análise de ionização de dessorção de plasma utilizando detecção do tempo de voo pode ser realizada num espectrómetro de massa Applied Biosystems Bio-Ion 20. A espectroscopia de massa por electropulverização pode ser realizada numa máquina VG-Trio.
Os compostos peptídicos úteis no presente invento podem também ser preparados utilizando técnicas de ADN recombinante, utilizando métodos agora conhecidos na arte. Ver, p. ex., Sambrook et al., "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 2a Ed., Cold Spring Harbor, 1989). Os compostos não peptídicos úteis no presente invento podem ser preparados através de métodos conhecidos na arte. Por exemplo, os aminoácidos contendo fosfato e os péptidos contendo tais aminoácidos, podem ser preparados utilizando métodos conhecidos na arte. Ver p. ex., Bartlett e Landen, Biorg. Chem. 14: 356-377, 1986.
Os compostos descritos acima são úteis na perspectiva das suas propriedades farmacológicas. Em particular, os compostos do presente invento possuem actividade como agentes para reduzir a ingestão de alimentos. Podem ser utilizados para tratar condições ou doenças que podem ser aliviadas através da redução da ingestão de alimentos. 15 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ
As composições úteis no presente invento podem ser convenientemente proporcionadas na forma de formulações adequadas para administração parentérica (incluindo intravenosa, intramuscular e subcutânea) ou nasal ou oral. Nalguns casos, será conveniente proporcionar uma exendina ou agonista de exendina e outro agente redutor da ingestão de alimentos, redutor da glucose no plasma ou redutor dos lipidos no plasma, tal como amilina, um agonista de amilina, uma CCK ou uma leptina, numa única composição ou solução para administração conjunta. Noutros casos, pode ser mais vantajoso administrar o agente adicional separadamente da referida exendina ou agonista de exendina. Um formato de administração adequado pode ser melhor determinado por um médico assistente para cada paciente individualmente. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados e suas formulações estão descritos em tratados de formulação padrão, p. ex., "Remington's Pharmaceutical Sciences", por E.W. Martin. Ver também Wang, Y.J. e Hanson, M.A. "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers", Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report N° 10, Sup. 42: 2S, 1988.
Os compostos úteis no presente invento podem ser proporcionados como composições parentéricas para injecção ou infusão. Eles podem, por exemplo, ser suspensos num óleo inerte, adequadamente um óleo vegetal tal como de sésamo, de amendoim, azeite ou outro transportador aceitável. De preferência, são suspensos num transportador aquoso, por exemplo, numa solução tampão isotónica a um pH de 3,5 a 5,0. Estas composições podem ser esterilizadas através de técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtradas para esterilização. As composições podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis conforme necessário para se aproximarem das condições fisiológicas, tais como agentes tamponantes de pH. Tampões úteis incluem, por exemplo, tampões de acetato de sódio/ácido acético. Uma forma de preparação de libertação lenta de repositório ou "depósito" pode ser utilizada para que sejam distribuídas quantidades terapeuticamente eficazes da preparação na corrente sanguínea ao longo de muitas horas ou dias após a injecção ou distribuição transdérmica. 16 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ A isotonicidade desejada pode ser alcançada utilizando cloreto de sódio ou outros agentes farmaceuticamente aceitáveis tais como dextrose, ácido bórico, tartarato de sódio, propilenoglicol, polióis (tais como manitol e sorbitol) ou outros solutos inorgânicos ou orgânicos. 0 cloreto de sódio é preferido particularmente para tampões contendo iões de sódio.
As composições reivindicadas podem também ser formuladas como sais farmaceuticamente aceitáveis (p. ex., sais de adição de ácido) e/ou seus complexos. Sais farmaceuticamente aceitáveis são sais não tóxicos à concentração a que são administrados. A preparação de tais sais pode facilitar a utilização farmacológica através da alteração das caracteristicas fisico-quimicas da composição sem impedir que a composição exerça o seu efeito fisiológico. Exemplos de alterações úteis nas propriedades físicas incluem o abaixamento do ponto de fusão para facilitar a administração transmucosa e o aumento da solubilidade para facilitar a administração de concentrações mais elevadas do fármaco.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido tais como os que contêm sulfato, cloridrato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, ciclo-hexilsulfamato e quinato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos a partir de ácidos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfâmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclo-hexilsulf âmico e ácido quínico. Tais sais podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir as formas de ácido ou base livre do produto com um ou mais equivalentes da base ou ácido apropriado num solvente ou meio no qual o sal seja insolúvel ou num solvente tal como água que é então removido em vácuo ou através de liofilização ou através de permuta iónica de um sal existente por outro ião numa resina de permuta iónica adequada. 17 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ
Também podem ser utilizados transportadores ou excipientes para facilitar a administração do composto. Exemplos de transportadores e excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares tais como lactose, glucose ou sacarose, ou tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, polietilenoglicóis e solventes fisiologicamente compatíveis. As composições ou composição farmacêutica pode ser administrada através de diferentes vias incluindo via intravenosa, intraperitoneal, subcutânea e intramuscular, oral, tópica, transmucosamente ou através de inalação pulmonar.
Se desejado, as soluções das composições anteriores podem ser espessadas com um agente espessante tal como metilcelulose. Estas podem ser preparadas na forma emulsionada, tanto água-em-óleo como óleo-em-água. Pode ser utilizado qualquer um de uma ampla variedade de agentes emulsionantes farmaceuticamente aceitáveis incluindo, por exemplo, pó de acácia, um tensioactivo não iónico (tal como Tween) ou um tensioactivo iónico (tal como sulfatos ou sulfonatos de álcoois de poliéter alcalino, p. ex., um Triton).
As composições úteis no presente invento são preparadas através da mistura dos ingredientes seguindo procedimentos geralmente aceites. Por exemplo, os componentes seleccionados podem ser simplesmente misturados numa misturadora ou outro dispositivo padrão para produzir uma mistura concentrada que possa então ser ajustada à concentração e viscosidade finais através da adição de água ou de um agente espessante e possivelmente um tampão para controlar o pH ou um soluto adicional para controlar a tonicidade.
Para utilização pelo médico, as composições serão proporcionadas na forma de dosagem unitária contendo uma quantidade de uma exendina, por exemplo exendina-4, com ou sem outro agente redutor da ingestão de alimentos, redutor da glucose no plasma ou redutor de lípidos no plasma. As quantidades terapeuticamente eficazes de uma exendina ou agonista de exendina para utilizar na redução da ingestão de alimentos são as que suprimem o apetite a um nível desejado. Tal como será reconhecido pelas pessoas competentes na 18 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ matéria, uma quantidade eficaz de agente terapêutico variará com muitos factores incluindo a idade e o peso do paciente, a condição física do paciente, o nível de açúcar no sangue e outros factores. A dose diária eficaz supressora do apetite dos compostos estará tipicamente no intervalo de cerca de 10 a 30 pg a cerca de 5 mg/dia, de preferência de cerca de 10 a 30 pg a cerca de 2 mg/dia e de maior preferência de cerca de 10 a 100 pg a cerca de 1 mg/dia, sendo preferível de cerca de 30 pg a cerca de 500 pg/dia, para um paciente de 70 kg, administrada numa dose única ou em doses divididas. A dose exacta a ser administrada é determinada pelo médico assistente e está dependente de onde o composto em particular se situa dentro do intervalo acima citado, bem como da idade, peso e condição do indivíduo. A administração deve começar sempre que for desejada a supressão de ingestão de alimentos ou abaixamento do peso, por exemplo, ao primeiro sinal de sintomas ou pouco depois do diagnóstico de obesidade, diabetes mellitus ou síndroma de resistência à insulina. A administração pode ser através de injecção, preferivelmente subcutânea ou intramuscular. Os compostos oralmente activos podem ser tomados oralmente, no entanto as dosagens devem ser aumentadas 5-10 vezes.
Numa concretização, a composição de acordo com o invento é formulada para proporcionar uma dose diária de 10 pg a 5 mg de exendina-4, numa dose única ou dividida.
Noutra concretização, a composição de acordo com o invento é formulada para proporcionar uma dose diária de 10 pg a 2 mg de exendina-4, numa dose única ou dividida.
Ainda noutra concretização, a composição de acordo com o invento é formulada para proporcionar uma dose diária de 10 pg a 1 mg de exendina-4, numa dose única ou dividida.
Numa concretização adicional, a composição de acordo com o invento é formulada para proporcionar uma dose diária de 30 pg a 500 pg de exendina-4, numa dose única ou dividida. A formulação óptima e o modo de administração dos compostos do presente pedido a um paciente dependem de 19 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ factores conhecidos na arte tais como da doença ou distúrbio em particular, do efeito desejado e do tipo de paciente.
Embora os compostos venham tipicamente a ser utilizados para tratar sujeitos humanos, podem também ser utilizados para tratar doenças semelhantes ou idênticas noutros vertebrados tais como outros primatas, animais de quinta tais como suínos, gado e aves domésticas, e animais de desporto e de companhia tais como cavalos, cães e gatos.
Para ajudar na compreensão do presente invento, são incluídos os Exemplos seguintes. As experiências relacionadas com este invento não devem, como é claro, ser entendidas como limitando especificamente o presente invento e tais variações do presente invento, agora conhecidas ou posteriormente desenvolvidas, que estariam dentro da previsão de um perito na especialidade, são consideradas como estando dentro do âmbito do presente invento tal como aqui descrito e a seguir reivindicado.
Exemplo de Referência 1
Injecções de Exendina Reduziram a Ingestão de Alimento de Ratinhos Normais
Todos os ratinhos (ratinhos NIH:Swiss) foram alojados num ambiente estável de 22(±2)°C, humidade a 60(±10)% e um ciclo de luz:escuridão de 12:12; com as luzes ligadas às 6 h. Os ratinhos foram alojados em grupos de quatro em gaiolas padrão com acesso ad libitum a alimento (Teklad: LM 485; Madison, WI) e água excepto como observado, durante pelo menos duas semanas antes das experiências.
Todas as experiências foram conduzidas entre as 7 horas e as 9 horas. Os ratinhos foram privados de alimento (o alimento foi retirado a todos os animais às 16 h do dia anterior à experiência) e alojados individualmente. Todos os ratinhos receberam uma injecção intraperitoneal (5 μΐ/kg) de solução salina ou exendina-4 nas doses de 0,1, 1,0, 10 e 100 pg/dia e foi-lhes imediatamente apresentada uma pastilha de alimento previamente pesada (Teklad LM 485). A pastilha de alimento foi pesada a intervalos de 30 minutos, 1 h, 2 h e 6 h para determinar a quantidade de alimento comido. 20 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ A Figura 1 representa a ingestão cumulativa de alimento ao longo de períodos de 0,5, 1, 2 e 6 h em ratinhos NIH:Swiss normais que jejuaram de um dia para o outro após injecção ip de solução salina, 2 doses de GLP-1 ou 4 doses de exendina-4. A doses de até 100 pg/kg, GLP-1 não teve qualquer efeito na medição da ingestão de alimento ao longo de qualquer período, um resultado consistente com o anteriormente relatado (Bhavsar, S.P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 21: 460 (188.8), 1995; e Turton, M.D., Nature 379: 69-72, 1996).
Em contraste, as injecções de exendina-4 inibiram de forma potente e de modo dependente da dose a ingestão de alimento. A DE50 para a inibição da ingestão de alimento ao longo de 30 min foi de 1 pg/kg, que é um nível quase tão potente como o da amilina (DE50 3,6 pg/kg) ou do agente de saciedade periférico prototípico, CCK (DE5q 0,97 pg/kg) tal como medido nesta preparação. No entanto, em contraste com os efeitos da amilina ou CCK, que diminuem após 1-2 horas, a inibição da ingestão de alimento com a exendina-4 estava ainda presente após pelo menos 6 horas após a injecção.
Exemplo de Referência 2 A Exendina Reduziu a Ingestão de Alimento de Ratinhos Obesos
Todos os ratinhos (ratinhos fêmea ob/ob) foram alojados num ambiente estável de 22(±2)°C, humidade a 60(±10)% e um ciclo de luz:escuridão de 12:12; com as luzes ligadas às 6 h. Os ratinhos foram alojados em grupos de quatro em gaiolas padrão com acesso ad libitum a alimento (Teklad: LM 485) e água excepto como observado, durante pelo menos duas semanas antes das experiências.
Todas as experiências foram conduzidas entre as 7 horas e as 9 horas. Os ratinhos foram privados de alimento (o alimento foi retirado a todos os animais às 16 h do dia anterior à experiência) e alojados individualmente. Todos os ratinhos receberam uma injecção intraperitoneal (5 pl/kg) de solução salina ou exendina-4 nas doses de 0,1, 1,0, 10 pg/dia (ratinhos fêmeas ob/ob) e foi-lhes imediatamente apresentada uma pastilha de alimento previamente pesada (Teklad LM 485) . A pastilha de alimento foi pesada a intervalos de 30 minutos, 1 h, 2 h e 6 h para determinar a quantidade de alimento comido. 21 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ A Figura 2 representa ο efeito da exendina-4 no modelo de obesidade de ratinhos ob/ob. Os ratinhos obesos tiveram uma resposta à exendina relacionada com a ingestão de alimento semelhante à dos ratinhos normais. Para além disso, os ratinhos obesos não foram hipersensíveis à exendina, como foi observado com a amilina e leptina (Young. A.A., et al., "Program and Abstracts, lOth International Congress of Endocrinology", 12-15 de Junho de 1996, San Francisco, pp. 419 (P2-58)) .
Exemplo de referência 3
Injecções Intracerebroventriculares de Exendina Inibiram a Ingestão de Alimento em Ratos
Todos os ratos (Harlan Sprague-Dawley) foram alojados num ambiente estável de 22(±2)°C, humidade a 60(±10)% e um ciclo de luz:escuridão de 12:12; com as luzes ligadas às 6 h. Os ratos foram obtidos de Zivic Miller com uma cânula intracerebroventricular (cânula ICV) implantada (coordenadas determinadas através do peso real dos animais em referência a Paxinos, G. e Watson, C. "The Rat Brain in stereotaxic coordinates", segunda edição. Academic Press) e foram individualmente alojados em gaiolas padrão com acesso ad libitum a alimento (Teklad: LM 485) e água durante pelo menos uma semana antes das experiências.
Todas as injecções foram dadas entre as 17 horas e as 18 horas. Os ratos foram habituados ao procedimento de injecção ICV pelo menos uma vez antes da administração ICV do composto. Todos os ratos receberam uma injecção ICV (2 μ1/30 segundos) de solução salina ou exendina-4 nas doses de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3 e 1,0 pg. Foi apresentado a todos os animais alimento previamente pesado (Teklad LM 485) às 18 h, quando as luzes foram desligadas. A quantidade de alimento deixada foi pesada a intervalos de 2 h, 12 h e 24 h para determinar a quantidade de alimento comido por cada animal. A Figura 3 representa uma inibição dependente da dose da ingestão de alimento em ratos que receberam doses superiores a 0,1 pg/rato. A DE50 foi « 0,1 pg, a exendina-4 é assim % 100 vezes mais potente que injecções intracerebro- 22 ΕΡ 1 629 849/ΡΤ ventriculares de GLP-1 tal como relatado por Turton, M.D. et ai. (Nature 379: 69-72, 1996).
Exemplo de referência 4
Agonistas de Exendinas Reduziram a Ingestão de Alimento em Ratinhos
Todos os ratinhos (ratinhos NIH:Swiss) foram alojados num ambiente estável de 22(±2)°C, humidade a 60(±10)% e um ciclo de luz:escuridão de 12:12; com as luzes ligadas às 6 h. Os ratinhos foram alojados em grupos de quatro em gaiolas padrão com acesso ad libitum a alimento (Teklad: LM 485; Madison, WI) e água excepto como observado, durante pelo menos duas semanas antes das experiências.
Todas as experiências foram conduzidas entre as 7 horas e as 9 horas. Os ratinhos foram privados de alimento (o alimento foi retirado a todos os animais às 16 h do dia anterior à experiência) e alojados individualmente. Todos os ratinhos receberam uma injecção intraperitoneal (5 μΐ/kg) de solução salina ou de composto de teste nas doses de 1, 10 e 100 pg/dia e foi-lhes imediatamente apresentada uma pastilha de alimento (Teklad LM 485). A pastilha de alimento foi pesada a intervalos de 30 minutos, 1 h, 2 h e 6 h para determinar a quantidade de alimento comido.
Lisboa, 2013-06-26

Claims (13)

  1. ΕΡ 1 629 849/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica que compreende exendina-4, um tampão, e um agente de isotonicidade, em que a composição possui um pH de 3,5 a 5,0.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o referido tampão compreende um tampão de acetato.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o referido agente de isotonicidade é seleccionado do grupo que consiste em cloreto de sódio, dextrose, ácido bórico, tartarato de sódio, propilenoglicol, polióis, e qualquer sua combinação.
  4. 4. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, que compreende ainda um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável seleccionado do grupo que consiste em carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, lactose, glucose, sacarose, amido, derivados de celulose, gelatina, óleos, polietilenoglicol, e qualquer sua combinação.
  5. 5. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, que compreende ainda pelo menos uma substância adicional seleccionada do grupo que consiste num agonista de amilina, uma leptina ou uma colecistocinina (CCK).
  6. 6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações λ r O Q 0 0 1 a 4, que compreende ainda amilina humana, amilina ' ' Pro humana, CCK-8 ou calcitonina de salmão.
  7. 7. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que a referida composição é formulada para proporcionar uma dose diária de 10 pg a 5 mg de exendina-4 numa dose única ou dividida.
  8. 8. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que a referida composição é formulada para proporcionar uma dose diária de 10 pg a 2 mg de exendina-4 numa dose única ou dividida. ΕΡ 1 629 849/ΡΤ 2/2
  9. 9. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que a referida composição é formulada para proporcionar uma dose diária de 10 pg a 1 mq de exendina-4 numa dose única ou dividida.
  10. 10. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que a referida composição é formulada para proporcionar uma dose diária de 30 pg a 500 pg de exendina-4 numa dose única ou dividida.
  11. 11. Composição de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, em que a referida composição é formulada para administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, oral, tópica, transmucosal ou pulmonar.
  12. 12. Composição farmacêutica em forma de dosagem unitária adequada para distribuir de 10 pg a 500 pg por dia de exendina-4 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa dose única ou dividida suspensa numa solução tamponante isotónica a um pH de 3,5 a 5,0.
  13. 13. Produto que compreende uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 e uma substância adicional seleccionada do grupo que consiste em amilina, um agonista de amilina, uma leptina ou uma colecistocinina (CCK), para utilização simultânea ou separada. Lisboa, 2013-06-26
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