ES2227115T3 - Utilizacion de exendinas y sus agonistas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia. - Google Patents
Utilizacion de exendinas y sus agonistas para el tratamiento de la hipertrigliceridemia.Info
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Abstract
La utilización de una exendina o un agonista de exendina en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en sujetos humanos o animales.
Description
Utilización de exendinas y sus agonistas para el
tratamiento de la hipertrigliceridemia.
La presente invención hace referencia a la
fabricación de medicamentos para el uso en el tratamiento de la
hipertrigliceridemia. También se publican las composiciones
farmacéuticas.
La siguiente descripción resume información que
puede ser relevante para la presente invención. No se admite que
alguna de la información proporcionada aquí sea materia previa a
las invenciones reivindicadas en breve, o pertinente, ni que alguna
de las publicaciones específicamente o implícitamente referenciadas
sean materia previa.
Los triglicéridos son un tipo de grasas llamadas
lípidos, y son la forma química en que la mayoría de grasas están
presentes tanto en la comida como en el cuerpo. Más del 90 por
ciento de las grasas de la comida que la gente come y en los
depósitos de grasa en sus cuerpos está compuesto de triglicéridos.
El hígado también hace triglicéridos del alcohol o de los excesos
de carbohidratos. Las calorías ingeridas en una comida que no se
usan inmediatamente por los tejidos se convierten en triglicéridos
y se transportan a células de grasa para ser almacenadas. Cuando los
triglicéridos llegan a las células de grasa, una enzima llamada
lipoproteína lipasa las separa de las moléculas transportadoras
para así poder ser almacenadas como grasa. Las hormonas regulan la
liberación de triglicéridos del tejido graso para conocer las
necesidades del cuerpo para la energía entre comidas. Los otros dos
tipos principales de grasas son los fosfolípidos, como la lecitina,
y los esteroles, como el colesterol.
Como el colesterol, los triglicéridos son un
componente necesario de la química del cuerpo. Los triglicéridos
circulan constantemente en la sangre, transportando las vitaminas
grasas y solubles A, D, E y K a localizaciones donde se necesitan,
ayudando en la síntesis de ciertas hormonas, y protegiendo las
membranas celulares. A diferencia del colesterol, las partículas
triglicéridas son grandes y no entran a los vasos sanguíneos y
contribuyen a los bloqueos arteriales de la misma forma que lo hace
el colesterol. Altos niveles de triglicéridos, no obstante, indican
un defecto en el sistema y recientemente se han confirmado como una
advertencia anticipada de problemas cardíacos.
Una cantidad excesiva de triglicéridos en el
plasma se llama hipertrigliceridemia. La hipertrigliceridemia está
vinculada a la presencia de enfermedades de la arteria coronaria en
algunas personas. Niveles elevados de triglicéridos pueden ser una
consecuencia de otras enfermedades, como la diabetes mellitus. Por
ejemplo, "Gestión de la dislipidemia en adultos con diabetes",
Diabetes Care 22: 556-559 (Enero 1999). Como
el colesterol, incrementos en los niveles de triglicéridos se
pueden detectar mediante medidas del plasma. Los niveles de
triglicérido varían día a día y en respuesta a las comidas, y estas
medidas se pueden hacer después de una comida por la noche y
abstinencia de alcohol. Por lo menos dos tests separados se
requieren para conseguir una lectura correcta. El nivel de
triglicérido en un paciente es indicativo de varios desórdenes
potenciales.
Tradicionalmente, por ejemplo, un nivel de
triglicéridos por debajo de los 200 mg/dl se consideraba normal.
Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que para prevenir
enfermedades cardíacas, el nivel óptimo de triglicéridos es menos
que 150 mg/dl y, más preferiblemente, menos que 100 mg/dl. Hay
investigaciones que lo demuestran en un estudio, llevado a cabo en
la Universidad del Maryland Medical Center en Baltimore (Estados
Unidos), pacientes con niveles de triglicéridos por encima de los
100 mg/dl tenían un riesgo incrementado de sufrir enfermedades
coronarias (más del doble). Otro estudio, llevado a cabo en el Rush
Medical College en Chicago (Estados Unidos), dice que los niveles
de triglicéridos por encima de los 190 hacían la sangre
considerablemente más viscosa. Otros estudios han mostrado una
correlación entre la viscosidad sanguínea y las enfermedades
cardíacas.
Por consiguiente, los niveles de triglicéridos
entre 200 y 700 mg/dl se cree que representan un riesgo elevado de
enfermedades cardíacas. A estos niveles, es presente la enzima
lipoproteína lipasa, pero no funciona correctamente. Los
triglicéridos incrementan en la sangre y se convierten en parte de
la placa que obstruye las arterias. A menudo la gente con niveles
altos de triglicéridos también tienen niveles bajos de colesterol
HDL, incrementando así el riesgo de enfermedades cardíacas. Este
patrón también se encuentra de manera frecuente en pacientes
diabéticos.
Los niveles de triglicéridos de 1.000 mg/dl o más
representan un incremento del riesgo de pancreatitis. En
esta situación, la lipoproteína lipasa es ausente y los triglicéridos pueden causar una inflamación del páncreas (pancreatitis). El riesgo de enfermedades cardiacas es menos que una preocupación porque las partículas de triglicérido se mantienen unidas a las moléculas transportadoras, que son demasiado grandes para ser parte de la placa que obstruye la arteria.
esta situación, la lipoproteína lipasa es ausente y los triglicéridos pueden causar una inflamación del páncreas (pancreatitis). El riesgo de enfermedades cardiacas es menos que una preocupación porque las partículas de triglicérido se mantienen unidas a las moléculas transportadoras, que son demasiado grandes para ser parte de la placa que obstruye la arteria.
Además, basado en medidas de fijar los niveles de
triglicéridos en plasma, los niveles de triglicéridos se han
caracterizado de la forma que sigue:
\newpage
| Nivel de triglicéridos normal | Menos de 100-200 mg/dl |
| Nivel de triglicéridos normal-alto | 200-400 mg/dl |
| Nivel de triglicéridos alto | 400-1.000 mg/dl |
| Nivel de triglicéridos muy alto | Más de 1.000 mg/dl |
Los niveles altos de triglicéridos pueden estar
causados por la dieta (las comidas grasientas, los dulces, los
zumos de fruta, y el alcohol pueden incrementar estos niveles),
como también por factores genéticos. De esta manera, los cambios en
los hábitos de vida son una terapia principal para fijar los
niveles de triglicéridos más altos de lo normal. Los cambios
incluyen cortar con la ingesta de calorías, reduciendo el contenido
de colesterol y de grasas saturadas de las dietas, reduciendo el
consumo de alcohol, y comprometerse con un programa de ejercicio
regular. A causa de que otros factores de riesgo para enfermedades
de la arteria coronaria multiplican el riesgo de hiperlipidemia, la
hipertensión y fumar cigarrillos también se deben controlan. Incluso
si se han utilizado medicamentos para el tratamiento de la
hipertrigliceridemia, el control de la dieta es todavía
importante.
Se ha publicado que niveles de triglicéridos
elevados después de las comidas se asocian con enfermedades
cardiacas. Por ejemplo, Karpe, J. Internal Med. 246:
341-355 (1999), Karpe et al.,
Metabolism 48: 301-307 (1999), Karpe et
al., Atherosclerosis 141: 307-314 (1998),
Nikkila et al., Atherosclerosis 106:
149-157 (1994), y Patsch et al.,
Atherosclerosis and Thrombosis 12: 136-1345
(1992).
Como se ha apuntado, mucha gente se esfuerza para
reducir los niveles de triglicéridos con ejercicio y dietas con
contenidos bajos en grasas y azúcar. El enfoque terapéutico actual
para niveles altos de triglicéridos es para controlar los
triglicéridos del plasma con medicación. Un gran número de personas
con enfermedades coronarias tienen lecturas de triglicéridos altas.
De esta manera, los médicos a menudo recomiendan que tales
pacientes tomen medicamentos además de para alterar sus dietas,
para disminuir esos valores. Hay numerosos medicamentos para reducir
los niveles de triglicéridos disponibles actualmente. La tabla
siguiente presenta una lista de las terapias más importantes usadas
para el tratamiento de la hiperlipidemia, incluyendo los niveles
altos de triglicéridos.
\vskip1.000000\baselineskip
De este modo, se puede apreciar que un medio
efectivo para controlar los triglicéridos y los niveles de otros
lípidos es un desafío mayor y más importante. Un método más elevado
de tratamiento sería de gran utilidad. Los medicamentos para
controlar los triglicéridos y los niveles de otros lípidos y por lo
tanto para tratar la hipertrigliceridemia y compuestos y
composiciones que son útiles para ello, se han inventado y se van a
describir y reivindicar aquí.
Las exendinas son péptidos que se aislaron
primero de secreciones salivares del monstruo de Gila, un lagarto
que se encuentra en Arizona, y el lagarto mexicano de abalorio. La
exendina-3 está presente en las secreciones
salivares de Heloderma horridum, y la
exendina-4 está presente en las secreciones
salivares de Heloderma suspectum (Eng, J., et al,
J. Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990; Eng,
J., et al., J. Biol. Chem., 267:
7402-05, 1992). Las exendinas tienen alguna
secuencias similares a algunos miembros de la familia de péptidos
semejantes al glucagón, con una alta homología, del 53%, siendo
del
GLP-1[7-36]NH_{2}
(Goke, et al., J. Biol. Chem., 268:
19650-55, 1993). El
GLP-1[7-36]NH_{2},
también se conoce como proglucagón[78-107] y
más comúnmente como "GLP-1". El
GLP-1 tiene un efecto insulinotrópico, estimulando
la secreción de secreción de insulina de las células \beta
pancreáticas. El GLP-1 también inhibe la secreción
de glucagón de las células \alpha pancreáticas (Orskov, et
al., Diabetes, 42: 658-61, 1993; D'Alessio,
et al., J. Clin. Invest., 97: 133-38, 1996).
Se ha publicado que el GLP-1 inhibe el vaciado
gástrico (Williams, B., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.
81 (1): 327-32, 1996 Wettergeren, A., et al.,
Dig. Dis. Sci. 38 (4): 665-73, 1993), y la
secreción ácida gástrica (Schjoldager, B. T., et al., Dig. Dis.
Sci. 34 (5): 703-8, 1989; O'Halloran, D. J.,
et al., J. Endocrinol. 126 (1): 169-73,
1990; Wettergeren, A., et al., Dig. Dis. Sci. 38 (4):
665-73, 1993). El
GLP-1[7-37], que tiene un
residuo adicional de glicina en su grupo carboxi terminal, también
estimula la secreción de insulina en humanos (Orskov, et
al., Diabetes, 42: 658-61, 1993). Un receptor
adenilato ciclasa acoplado a una proteína G transmembrana se cree
que es responsable del efecto insulinotrópico del
GLP-1 como se publica que ha sido clonado de la
línea celular \beta (Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
89: 8641-45, 1992).
La exendina-4 se une fuertemente
a receptores GLP-1 en células \betaTC1 secretoras
de insulina, en células acinares dispersadas del páncreas del cerdo
guineano, y en las células parietales del estómago; el péptido
también se dice que estimula la liberación de somatostatina e
inhibe la liberación de gastina en estómagos aislados (Goke, et
al., J. Biol.Chem. 268: 19650-55, 1993; Schepp,
et al., Eur. J. Pharmacol., 60: 183-91, 1994;
Eissele, et al., Life Sci., 55: 629-34,
1994). La exendina-3 y la exendina-4
se dice que estimulan la producción de AMPc en, y la liberación de
amilasa de, células pancreáticas acinares (Malhotra, R., et al.,
Regulatory Peptides, 41: 149-56, 1992; Raufman,
et al., J. Biol. Chem. 267: 21432-37, 1992,
Singh, et al., Regul. Pept. 53: 47-59,
1994). Se ha propuesto el uso de la exendina-3 y la
exendina- 4 como agentes insulinotrópicos para el tratamiento de la
diabetes mellitus y la prevención de la hiperglicemia (Eng, patente
estadounidense número 5.424.286).
Se ha dicho que los péptidos de exendina
truncados en el C-terminal como la
exendina-4[9-39], una
molécula carboxiamida, y los fragmentos 3-39 hasta
9-39 son unos antagonistas potentes y selectivos
del GLP-1 (Goke, et al., J. Biol. Chem. 268:
19650-55, 1993; Raufman, J. P., et al., J. Biol.
Chem. 266: 2897-902, 1992; Schepp, W., et
al., Eur.J. Pharm. 269: 183-91, 1994;
Montrose-Rafizadeh, et al., Diabetes, 45
(Suplemento 2): 152A, 1996). Se dice que la
exendina-4[9-39] bloquea
endógenamente el GLP-1 in vivo, y esto
provoca una secreción de insulina reducida (Wang, et al., J.
Clin. Invest., 95: 417-21, 1995; D'Alessio,
et al., J. Clin. Invest., 97: 133-38, 1996).
El receptor aparentemente responsable del efecto insulinotrópico del
GLP-1 se dice que ha sido clonado de células del
islote pancreático de rata (Thorens, B., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 89: 8641-8645, 1992). Se dice que las
exendinas y la
exendina-4[9-39] se unen al
receptor GLP-1 clonado (receptor
GLP-1 de célula \beta pancreática de rata
(Fehmann, H. C., et al., Peptides 15 (3):
453-6, 1994) y el receptor humano
GLP-1 (Thorens, B., et al., Diabetes 42
(11): 1678-82, 1993)). En las células transfectadas
con el receptor GLP-1 clonado, la
exendina-4 es identificada como un agonista, es
decir, incrementa el AMPc, mientras la exendina
[9-39] se identifica como un antagonista, es decir,
bloquea las acciones estimuladoras de la exendina-4
y el GLP-1. Id.
También se ha informado que la
exendina-4[9-39] actúa como
un antagonista de exendinas de toda longitud, inhibiendo la
estimulación de células pancreáticas acinares mediante la
exendina-3 y la exendina-4 (Raufman,
et al., J. Biol. Chem. 266: 2897-902, 1991;
Raufman, et al., J. Biol. Chem., 266: 21432, 37, 1992).
También se ha informado que la exendina [9-39]
inhibe la estimulación de los niveles de insulina en el plasma
mediante la exendina-4, e inhibe las actividades de
liberación de somatostatina estimuladora y las actividades de
liberación de gastrina inhibidora de la exendina-4
y del GLP-1 (Kolligs, F., et al., Diabetes,
44: 16-19, 1995; Eissele, et al., Life
Sciences, 55: 629-34, 1994).
Los métodos para regular la motilidad
gastrointestinal usando agonistas de exendina se describen y
reivindican en la solicitud estadounidense con número de serie
08/908.867, archivada el 8 de agosto de 1997, titulada, "Métodos
para regular la motilidad gastrointestinal", dicha solicitud es
en parte una continuación de la solicitud estadounidense con número
de serie 08/694.954, archivada el 8 de agosto de 1996, que
disfrutan de una propiedad común con la presente invención.
Los métodos para reducir la ingestión de comida
usando agonistas de exendina se decriben y reividican en la
solicitud estadounidense con número de serie 09/003.869, archivada
el 7 de enero de 1998, titulada "Uso de las exendinas y sus
agonistas para la reducción de la ingesta alimenticia",
reivindicando el beneficio de la solicitud provisional números
60/034.905, archivada el 7 de enero de 1997, 60/055.404, archivada
el 7 de agosto de 1997, 60/065.442 archivada el 14 de noviembre de
1997, y la 60/066.029 archivada el 14 de noviembre de 1997. Estas
solicitudes también gozan de una propiedad común con la presente
invención.
También se ha dicho que las exendinas tienen
efectos inotrópicos y diuréticos. La solicitud internacional número
PCT/US99/02554, archivada el 5 de febrero de 1999, 1998,
reivindicando el beneficio de la solicitud provisional número
60/075.122, archivada el 13 de febrero de 1998. Estas solicitudes
también disfrutan de propiedad común con la presente invención.
Además, se ha dicho que las exendinas suprimen la
secreción de glucagón (solicitud provisional estadounidense número
60/132.017, titulada, "Métodos para la supresión de glucagón",
archivada en abril de 1999, que disfruta de la propiedad común con
la presente invención.
La exendina [9-39] se ha
utilizado para investigar la relevancia fisiológica del
GLP-1 central en el control de la ingestión de
comida (Turton, M. D., et al., Nature 379:
69-72, 1996). El GLP-1 administrado
por inyección intracerebroventricular (ICV) inhibe la ingestión de
comida en ratas. Esta inducción del efecto de la saciedad del
GLP-1 administrado ICV se dice que se inhibe
mediante la inyección ICV de exendina [9-39]
(Turton, supra). Sin embargo, se ha constatado que el
GLP-1 no inhibe la ingestión de comida en el ratón
cuando se administra mediante inyección periférica (Turton, M. D.,
Nature 379: 69-72 1996; Bhavsar, S. P., Soc.
Neurosci. Abstr. 21: 460 (188.8), 1995).
La presente invención concierne el descubrimiento
que las exendinas y los agonistas de las exendinas tienen un
efecto significativo en la reducción de las concentraciones de
triglicéridos en el suero sanguíneo, presentando agentes idóneos
para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de niveles
altos de triglicéridos, que se asocian con riesgo elevado de
padecer enfermedades coronarias del corazón.
La presente invención va dirigida a medicamentos
nuevos para modular los niveles de triglicéridos, como los nuevos
medicamentos para el tratamiento de sujetos con dislipidemia (es
decir, incremento del colesterol LDL, incremento del colesterol
VLDL, y/o colesterol HDL), los medicamentos que comprenden una
exendina, por ejemplo exendina-3 [ID SEC Nº 1: His
Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala
Pro Pro Pro Ser-NH_{2}], o
exendina-4 [ID SEC Nº 2: His Gly Glu Gly Thr Phe
Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile
Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro
Ser-NH_{2}], u otros compuestos que se unen
eficazmente a un receptor al cual la exendina ejerce sus acciones
que son beneficiosas en el tratamiento de los niveles indeseados de
triglicéridos.
Un primer aspecto de las características de la
invención es el uso de una exendina o un agonista de exendina en la
fabricación de un medicamento para usarlo en el tratamiento de la
hipertrigliceridemia en un sujeto humano o animal. Mediante un
"agonista de exendina" nos referimos al compuesto que imita
los efectos de la exendina en la modulación de los niveles de
triglicérido, por ejemplo, uniéndose a un receptor o receptores
donde la exendina causa uno o más de estos efectos, o activando la
cascada de señales mediante la cual la exendina causa uno o más de
estos efectos.
Los compuestos agonistas de las exendinas
incluyen ácidos de exendinas, por ejemplo el ácido
exendina-3 [ID SEC Nº 185: His Ser Asp Gly Thr Phe
Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile
Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser], y
ácido exendina-4 [ID SEC Nº 186: His Gly Glu Gly
Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu
Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro
Ser]. Los compuestos agonistas de exendinas preferidos incluyen las
que se han descrito en la solicitud internacional número
PCT/US98/16387, titulada, "Compuestos originales agonistas de
exendinas", registrada el 6 de agosto de 1998, reivindicando el
beneficio de la solicitud de patente provisional estadounidense con
número de serie 60/065.404, registrada el 8 de agosto de 1997; la
solicitud internacional nº PCT/US98/24220 titulada "Compuestos
originales agonistas de exendinas", registrada el 13 de
noviembre, 1998, reivindicando la prioridad de la solicitud de
patente provisional estadounidense con número de serie 60/065.442,
registrada el 14 de noviembre de 1997; y la solicitud internacional
número PCT/US98/24273 titulada, "Compuestos originales agonistas
exendinas", registrada el 13 de noviembre de 1998, reivindicando
la prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense
con número de serie 60/066.029, registrada el 14 de noviembre de
1997; todas ellas disfrutan de la propiedad común con la presente
solicitud. Los compuestos agonistas de exendina adicionales
preferidos son los que se han descrito y reivindicado en la
solicitud provisional estadounidense con número de serie 60/132.018,
titulada "Exendinas modificadas y agonistas de exendina",
registrada el 30 de abril de 1999, que disfruta de propiedad común
con la presente solicitud. Los agonistas de exendina preferidos son
análogos de exendina y sus derivados. Por análogo de exendina y sus
derivados se entiende una variante de la molécula de exendina. La
variante puede ser un variante alélica de una exendina producida de
forma natural o una variante de una exendina producida de forma no
natural, ambas identificadas aquí. Las variantes incluyen variantes
por deleción, variantes por sustitución, y variantes por adición o
inserción. Los análogos de las exendinas o sus derivados
normalmente tienen una actividad sobre el 1% de hasta sobre el
10.000% de la actividad de la exendina de la cual es un análogo o
derivado. Otros análogos de exendinas o derivados tendrán
preferiblemente una actividad de sobre el 10% hasta el 1.000% de la
actividad de la exendina de la cual es un análogo o derivado, más
preferiblemente una actividad sobre el 50% hasta sobre el 500% de
la actividad de la exendina de la cual es un análogo o derivado.
Más preferiblemente los análogos de las exendinas o sus derivados
tendrán por lo menos sobre el 50% de semejanza de la secuencia con
la exendina de la cual es análogo o derivado. Todavía más preferido
los análogos de las exendinas o sus derivados tendrán por lo menos
el 70%, o por lo menos el 90%, o el 95% de semejanza de la
secuencia con la exendina a la cual es un análogo o derivado.
Por "niveles elevados de triglicéridos" o
"NET" se conoce cualquier grado de niveles de triglicéridos
que es definido como indeseable o determinado por modulación.
De esta manera, en una primera forma de
realización, la presente invención proporciona el uso de una
exendina o un agonista de exendina en la fabricación de
medicamentos para la utilización en el tratamiento de la
hipertrigliceridemia en un sujeto humano o animal.
En un aspecto, la modulación de niveles de
triglicéridos en un sujeto mediante el medicamento se hace por la
modulación de los niveles de triglicéridos del ayuno. Desde otro
punto de vista, la modulación de los niveles de triglicéridos en un
sujeto es la modulación de los niveles de triglicéridos
postprandiales (después de las comidas). Todavía desde otro punto de
vista la modulación de los niveles de triglicéridos en un sujeto es
la modulación de ambos niveles de triglicéridos, en ayuno y
postprandiales.
Los compuestos agonistas de las exendinas
preferidos incluyen los descritos en la solicitud internacional
nº
PCT/US98/16387, PCT/US98/24220, y PCT/US98/24273. Preferiblemente, el sujeto es un vertebrado, más preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano. En los aspectos preferidos, el medicamento que contiene la exendina o el agonista de la exendina se tiene que administrar parenteralmente, más preferiblemente por inyección, por ejemplo, por inyección periférica. Preferiblemente, se tiene que administrar por día de 1 \mug a 30 \mug hasta unos
1 mg de la exendina o del agonista de la exendina. Más preferiblemente, se administra por día de 1-30 \mug hasta unos 500 \mug, o sobre 1-30 \mug hasta unos 50 \mug de la exendina o del agonista de la exendina. Las dosis preferidas se basan en el peso del paciente para compuestos que tienen aproximadamente la potencia de la exendina-4 desde unos 0,005 \mug/kg por dosis hasta unos 0,2 \mug/kg por dosis. Más preferiblemente, las dosis basadas en el peso del paciente para compuestos que tienen aproximadamente la potencia de la exendina-4 desde unos 0,02 \mug/kg por dosis hasta unos 0,1 \mug/kg por dosis. Más preferiblemente, las dosis basadas en el peso del paciente para compuestos que tienen aproximadamente la potencia del rango de exendina desde unos 0,05 \mug/kg por dosis hasta unos 0,1 \mug/kg por dosis. Estas dosis hay que administrarlas de 1 a 4 veces por día, preferiblemente de 1 a 2 veces por día. Las dosis de exendinas o de los agonistas de las exendinas serán normalmente inferiores si se dan por infusiones constantes. Las dosis de exendinas o de los agonistas de las exendinas, serán normalmente más elevadas si se administran mediante métodos de no-inyección, tales como oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar o mediante parches en la piel.
PCT/US98/16387, PCT/US98/24220, y PCT/US98/24273. Preferiblemente, el sujeto es un vertebrado, más preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un humano. En los aspectos preferidos, el medicamento que contiene la exendina o el agonista de la exendina se tiene que administrar parenteralmente, más preferiblemente por inyección, por ejemplo, por inyección periférica. Preferiblemente, se tiene que administrar por día de 1 \mug a 30 \mug hasta unos
1 mg de la exendina o del agonista de la exendina. Más preferiblemente, se administra por día de 1-30 \mug hasta unos 500 \mug, o sobre 1-30 \mug hasta unos 50 \mug de la exendina o del agonista de la exendina. Las dosis preferidas se basan en el peso del paciente para compuestos que tienen aproximadamente la potencia de la exendina-4 desde unos 0,005 \mug/kg por dosis hasta unos 0,2 \mug/kg por dosis. Más preferiblemente, las dosis basadas en el peso del paciente para compuestos que tienen aproximadamente la potencia de la exendina-4 desde unos 0,02 \mug/kg por dosis hasta unos 0,1 \mug/kg por dosis. Más preferiblemente, las dosis basadas en el peso del paciente para compuestos que tienen aproximadamente la potencia del rango de exendina desde unos 0,05 \mug/kg por dosis hasta unos 0,1 \mug/kg por dosis. Estas dosis hay que administrarlas de 1 a 4 veces por día, preferiblemente de 1 a 2 veces por día. Las dosis de exendinas o de los agonistas de las exendinas serán normalmente inferiores si se dan por infusiones constantes. Las dosis de exendinas o de los agonistas de las exendinas, serán normalmente más elevadas si se administran mediante métodos de no-inyección, tales como oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar o mediante parches en la piel.
En un aspecto preferido, la exendina o el
agonista de la exendina utilizado en los medicamentos de la
presente invención es la exendina-3. En otro
aspecto preferido, dicha exendina es la exendina-4.
Otros agonistas de la exendina preferidos incluyen la
exendina-4 (1-30) [ID SEC Nº 6: His
Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly], la amida de
exendina-4 (1-30) [ID SEC Nº 7: His
Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly-NH_{2}], la amida de
exendina-4 (1-28) [ID SEC Nº 40:
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu
Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2}], la exendina-4
^{14}Leu, ^{25}Phe [ID SEC Nº 9: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr
Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro
Ser-NH_{2}], la amida de la
exendina-4 (1-28) ^{14}Leu,
^{25}Phe [ID SEC
Nº 41: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH_{2}], y la amida de la exendina-4 (1-28) ^{14}Leu, ^{22}Ala, ^{25}Phe [ID SEC Nº 8: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH_{2}].
Nº 41: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH_{2}], y la amida de la exendina-4 (1-28) ^{14}Leu, ^{22}Ala, ^{25}Phe [ID SEC Nº 8: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH_{2}].
En los métodos de la presente invención los
medicamentos que comprenden las exendinas y los agonistas de las
exendinas se deben preparar para administrarlos separadamente o
juntos con uno o más de otros compuestos y composiciones que tienen
una acción de control de los triglicéridos a largo plazo o a corto
plazo, incluyendo, aunque no limitándose a otros compuestos y
composiciones que comprenden una estatina, un inhibidor HMGCoA
reductasa, y/o un derivado de ácido fíbrico que reduce los niveles
de triglicéridos. Las estatinas adecuadas incluyen, por ejemplo,
simvastatina, pravastatina, y lovastatina. Los derivados adecuados
del ácido fíbrico que reducen los niveles de triglicéridos incluyen
el gemfibrozil.
La figura 1 representa las secuencias de
aminoácidos para ciertos compuestos agonistas de las exendinas
útiles en la presente invención [ID SEC Nº 9 a 39].
La figura 2 representa la media de las
concentraciones de triglicéridos en el plasma en los días 1, 3 y 5
de un estudio clínico en humanos para evaluar el efecto de la
exendina 4 en los triglicéridos.
Las exendinas y los agonistas de las exendinas
son de gran utilidad, como se describe aquí, teniendo en cuenta sus
propiedades farmacológicas. Como se indica por el estudio clínico
hecho en humanos descrito más adelante en el ejemplo 186, por
ejemplo, la exendina-4 y sus agonistas serán útiles
en la fabricación de medicamentos para reducir las concentraciones
de triglicéridos en plasma en sujetos NET, tal y como en la
fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento de
sujetos con dislipidemia (es decir, nivel alto de colesterol LDL,
nivel alto de colesterol VLDL, y/o nivel bajo de colesterol
HDL).
En el estudio clínico descrito en los ejemplos de
más adelante, una unión simple, protocolo placebo controlado de
transición se usó para evaluar el efecto de dosis múltiples de
exendina-4 sintética en concentraciones de
triglicéridos en plasma en gente con diabetes mellitus tipo 2. El
estudio comparó los efectos de múltiples dosis de
exendina-4 sintética y el placebo administrado dos
veces por día (antes del desayuno y de la comida) durante cinco
días.
En las mañanas de los días 1 y 5, se dio a cada
paciente un desayuno estándar diez minutos después de la
administración de la medicación estudiada (placebo o
exendina-4 sintética) y se recogieron muestras de
sangre durante las 3 horas siguientes. Los pacientes que habían
recibido placebo mostraron un aumento característico de los
triglicéridos en el suero después de la comida. En los pacientes
que habían recibido exendina-4 sintética, sin
embargo, este aumento de los triglicéridos del suero fue eliminado
significativamente de forma estadística. De este modo, el día 5,
el pico de aumento de los triglicéridos se redujo el 24% (P <
0,001) y el área total de triglicéridos bajo la curva de las 3
horas se redujo un 15% (P = 0,0024). Como se muestra en la figura
2, resultados parecidos se observaron el día 1.
El día 3 se suministró a los sujetos una comida
estandarizada compuesta por comida sólida 4,5 horas después de la
administración de la medicación del estudio y un desayuno
estandarizado. Las muestras de sangre se recogieron durante tres
horas después de la comida (es decir, de 4,5 a 7,5 horas después de
la administración de la exendina-4 o del placebo).
Las concentraciones de triglicéridos del suero se incrementaron
como respuesta a la comida. Sin embargo, el área total de
triglicéridos bajo la curva de tres horas fue reducida
significativamente de forma estadística en esos pacientes que habían
recibido exendina-4 sintética comparado con el
placebo, en ese caso en aproximadamente el 20%. Estos experimentos
demuestran la habilidad de los agonistas de la exendina para
reducir los niveles de triglicéridos, en particular, los
triglicéridos postprandiales, entre otras cosas como se describe y
reivindica aquí.
La actividad como agonistas de exendinas se puede
indicar mediante actividad en ensayos descritos en la materia. La
actividad como agonistas de las exendinas también se puede evaluar
mediante su capacidad para retrasar el vaciado gástrico, suprimir
la ingesta de comida, o suprimir el glucagón, como se referencia
abajo. La actividad como agonistas de las exendinas también se puede
evaluar mediante su afinidad a los receptores de exendinas
(solicitud provisional estadounidense nº 60166.899, titulada
"Alta afinidad de los receptores de exendinas", registrada el
22 de noviembre de 1999, que goza de propiedad común con la presente
invención). Los efectos de las exendinas o los agonistas de las
exendinas en la modulación de los niveles de triglicéridos se
pueden identificar, evaluar, o separar, utilizando los métodos
descritos o referenciados aquí, u otros métodos conocidos en la
materia para determinar los efectos en las concentraciones de
triglicéridos en el plasma.
Los compuestos agonistas de las exendinas son
aquéllos descritos en la solicitud internacional nº PCT/US98/16387,
registrada "Compuestos originales agonistas de las exendinas",
que reivindica el beneficio de la solicitud provisional
estadounidense nº 60/055.404, registrada el 8 de agosto de 1997,
incluyendo compuestos de la fórmula (I) [ID SEC Nº 3]:
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Gly Thr Xaa_{4}
Xaa_{5} Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8}
Ser Lys Gln Xaa_{9} Glu Glu Ala Val Arg Leu
Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Leu
Lys Asn Gly Gly Xaa_{14}
Ser Ser Gly Ala Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17}
Xaa_{18}-Z
donde Xaa_{1} es His, Arg o Tyr;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa_{3} es Asp o Glu; Xaa_{4}
es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{5} es Thr o Ser; Xaa_{6} es
Ser o Thr; Xaa_{7} es Asp o Glu; Xaa_{8} es Leu, Ile, Val,
pentilglicina o Met; Xaa_{9} es Leu, Ile, pentiglicina, Val o Met;
Xaa_{10} es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{11} es Ile, Val,
Leu, pentilglicina, tert-butilglicina o Met;
Xaa_{12} es Glu o Asp; Xaa_{13} es Trp, Phe Tyr, o
naftilalanina; Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16} i Xaa_{17} son
independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; Xaa_{18} es Ser, Thr o Tyr; y Z
es -OH o -NH_{2}; con la condición de que el compuesto no es
exendina-3 o
exendina-4.
Los grupos N-alquil para
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina y
N-alquilalanina incluye grupos alquil inferiores
preferiblemente de 1 hasta unos 6 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos
adecuados incluyen los listados en la figura 1 que tienen secuencias
de aminoácidos de ID SEC Nº 9 a 39.
Los compuestos agonistas preferidos incluyen
aquéllos en los que Xaa_{1} es His o Tyr. Más preferiblemente
Xaa_{1} es His.
Se prefieren los compuestos en los que Xaa_{2}
es Gly.
Se prefieren los compuestos en los que Xaa_{9}
es Leu, pentilglicina o Met.
Se prefieren los compuestos en los que Xaa_{13}
es Trp o Phe.
También se prefieren los compuestos en los que
Xaa_{4} es Phe o naftilalanina; Xaa_{11} es Ile o Val y
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16} y Xaa_{17} son seleccionados
independientemente de Pro, homoprolina, tioprolina o
N-alquilalanina. Preferiblemente
N-alquilalanina tiene un grupo N-alquil de 1 a 6 átomos de carbono.
N-alquilalanina tiene un grupo N-alquil de 1 a 6 átomos de carbono.
Según un aspecto especialmente preferido,
Xaa_{15}, Xaa_{16} y Xaa_{17} son los mismos residuos
aminoácidos.
Se prefieren los compuestos en los que Xaa_{18}
es Ser o Tyr, más preferiblemente Ser.
Preferiblemente Z es -NH_{2}.
Según un aspecto, se prefieren los compuestos de
fórmula (I) donde Xaa_{1} es His o Tyr, más preferiblemente His;
Xaa_{2} es Gly; Xaa_{4} es Phe o naftilalanina; Xaa_{9} es
Leu, pentilglicina o Met; Xaa_{10} es Phe o naftilalanina;
Xaa_{11} es Ile o Val; Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16} y
Xaa_{17} es seleccionado independientemente de Pro, homoprolina,
tioprolina o
N-alquilalanina; y Xaa_{18} es Ser o Tyr, más preferiblemente Ser. Más preferiblemente Z es -NH_{2}.
N-alquilalanina; y Xaa_{18} es Ser o Tyr, más preferiblemente Ser. Más preferiblemente Z es -NH_{2}.
Según un aspecto especialmente preferido, los
compuestos especialmente preferidos incluyen los que tienen fórmula
(I) donde: Xaa_{1} es His o Arg; Xaa_{2} es Gly; Xaa_{3} es
Asp o Glu; Xaa_{4} es Phe o naftilalanina; Xaa_{5} es Thr o
Ser; Xaa_{6} es Ser o Thr; Xaa_{7} es Asp o Glu; Xaa_{8} es
Leu o pentilglicina; Xaa_{9} es Leu o pentiglicina; Xaa_{10} es
Phe o naftilalanina; Xaa_{11} es Ile, Val o
t-butiltilglicina; Xaa_{12} es Glu o Asp;
Xaa_{13} es Trp p Phe; Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, y
Xaa_{17} son independientemente Pro, homoprolina, tioprolina, o N-
metilalanina; Xaa_{18} es Ser o Tyr: y Z es -OH o -NH_{2}; con
la condición de que el compuesto no tenga la fórmula de cualquiera
de las ID SEC Nº 1 ó 2. Más preferiblemente Z es -NH_{2}.
Especialmente se prefieren los compuestos que incluyen los que
tienen la secuencia de aminoácidos de ID SEC Nº 9, 10, 21, 22, 23,
26, 28, 34, 35 y 39.
Según un aspecto especialmente preferido, los
compuestos dado que Xaa_{9} es Leu, Ile, Val o pentilglicina, más
preferiblemente Leu o pentilglicina, y Xaa_{13} es Phe, Tyr o
naftalalanina, más preferiblemente Phe o naftalalanina. Estos
compuestos presentarán duraciones ventajosas de acción y estarán
menos sujetos a degradación oxidativa, ambos in vitro e in
vivo, tal como la duración de la síntesis del compuesto.
Los compuestos agonistas de las exendinas también
incluyen los descritos de la solicitud internacional nº
PCT/US98/24210, registrada el 13 de noviembre de 1998, titulada "Compuestos originales agonistas de exendinas", que reivindica los derechos de la solicitud estadounidense provisional nº60/065.442, registrada el 14 de noviembre de 1997, incluyendo compuestos de fórmula (II) [ID SEC Nº 4]:
PCT/US98/24210, registrada el 13 de noviembre de 1998, titulada "Compuestos originales agonistas de exendinas", que reivindica los derechos de la solicitud estadounidense provisional nº60/065.442, registrada el 14 de noviembre de 1997, incluyendo compuestos de fórmula (II) [ID SEC Nº 4]:
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Gly Xaa_{5}
Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9} Xaa_{10}
Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14}
Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17} Ala Xaa_{19} Xaa_{20}
Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24}
Xaa_{25} Xaa_{26} Xaa_{27}
Xaa_{28}-Z_{1}; donde
\vskip1.000000\baselineskip
Xaa_{1} es His, Arg o Tyr;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{5} es Ala o Thr;
Xaa_{6} es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{7} es Thr o Ser;
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr;
Xaa_{9} es Asp o Glu;
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met;
Xaa_{11} es Ala o Ser;
Xaa_{12} es Ala o Lys;
Xaa_{13} es Ala o Gln;
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o
Met;
Xaa_{15} es Ala o Glu;
Xaa_{16} es Ala o Glu;
Xaa_{17} es Ala o Glu;
Xaa_{19} es Ala o Val;
Xaa_{20} es Ala o Arg;
Xaa_{21} es Ala o Leu;
Xaa_{22} es Ala, Phe, Tyr o naftalalanina;
Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina,
tert-butilglicina o Met;
Xaa_{24} es Ala, Glu, Asp;
Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o
naftalalanina;
Xaa_{26} es Ala o Leu;
Xaa_{27} es Ala o Lys;
Xaa_{28} es Ala o Asn;
Z_{1} es
\hskip0.3cm-OH,
- \quad
- -NH_{2}
- \quad
- Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2} o
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2};
- \quad
- Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} son independientemente Pro,
- \quad
- homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
- \quad
- N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina o
- \quad
- N-alquilalanina; y
- \quad
- Z_{2} es -OH o -NH_{2};
Suponiendo que no más de tres Xaa_{3},
Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{10}, Xaa_{11},
Xaa_{12}, Xaa_{13}, Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16},
Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20}, Xaa_{21}, Xaa_{24},
Xaa_{25}, Xaa_{26}, Xaa_{27} y Xaa_{28} son Ala.
Los grupos N-alquil preferidos
para N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina y
N-alquilalanina incluyen grupos alquil inferiores
preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente de
1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos agonistas de exendina preferidos
incluyen aquéllos donde Xaa_{1} es His o Tyr. Más preferiblemente
Xaa_{1} es His.
Se prefieren los compuestos en los que Xaa_{2}
es Gly.
Se prefieren los compuestos en los que Xaa_{14}
es Leu, pentilglicina o Met.
Se prefieren los compuestos en los que Xaa_{25}
es Trp o Phe.
Se prefieren los compuestos en los que Xaa_{6}
es Phe o naftilalanina; Xaa_{2} es Phe o naftilalanina y
Xaa_{23} es Ile o Val.
Se prefieren los compuestos donde Xaa_{31}
Xaa_{36} Xaa_{37} y Xaa_{38} son seleccionados
independientemente de Pro, homoprolina, tioprolina y
N-alquilalanina.
Preferiblemente Z_{1} es -NH_{2}.
Preferiblemente Z_{2} es -NH_{2}.
De acuerdo con un aspecto, se prefieren los
compuestos de fórmula (II) en los cuales Xaa_{1} es His o Tyr,
más preferiblemente His; Xaa_{2} es Gly; Xaa_{6} es Phe o
naptilalanina; Xaa_{14} es Leu, pentilglicina o Met; Xaa_{22}
es Phe o naftilalanina; Xaa_{23} es Ile o Val; Xaa_{31},
Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} se seleccionan
independientemente de Pro, homoprolina, tioprolina o
N-alquilalanina. Más preferiblemente Z_{1} es
-NH_{2}.
De acuerdo con un aspecto especialmente
preferido, los compuestos especialmente preferidos incluyen los que
tienen en la fórmula (II): Xaa_{1} es His o Arg; Xaa_{2} es Gly
o Ala; Xaa_{3} es Asp o Glu; Xaa_{5} es Ala o Thr; Xaa_{6} es
Ala, Phe o neptilalanina; Xaa_{7} es Thr o Ser; Xaa_{8} es Ala,
Ser o Thr; Xaa_{9} es Asp o Glu; Xaa_{10} es Ala, Leu o
pentilglicina; Xaa_{11} es Ala o Ser; Xaa_{12} es Ala o Lys;
Xaa_{13} es Ala o Gln; Xaa_{14} es Ala, Leu o pentilglicina;
Xaa_{15} es Ala o Glu; Xaa_{16} es Ala o Glu; Xaa_{17} es Ala
o Glu; Xaa_{19} es Ala o Val; Xaa_{20} es Ala o Arg; Xaa_{21}
es Ala o Leu; Xaa_{22} es Phe o naftilalanina; Xaa_{23} es Ile,
Val o tert-butilglicina; Xaa_{24} es Ala, Glu o
Asp; Xaa_{25} es Ala, Trp o Phe; Xaa_{26} es Ala o Leu;
Xaa_{27} es Ala o Lys; Xaa_{28} es Ala o Asn; Z_{1} es -OH,
-NH_{2}, Gly-Z_{2}, Gly
Gly-Z_{2}, Gly Gly
Xaa_{31}-Z_{2}, Gly Gly Xaa_{31}
Ser-Z_{2}, Gly Gly Xaa_{31} Ser
Ser-Z_{2}, Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser
Gly-Z_{2}, Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly
Ala-Z_{2}, Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala
Xaa_{36}-Z_{2}, Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly
Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2}, Gly Gly
Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}
Xaa_{38}-Z_{2}; Xaa_{31} Xaa_{36} Xaa_{37}
y Xaa_{38} siendo independientemente Pro, homoprolina, tioprolina
o N-metilalanina; y Z_{2} siendo -OH o -NH_{2};
dado que no más de tres Xaa_{3}, Xaa_{5}, Xaa_{6},
Xaa_{8}, Xaa_{10}, Xaa_{11}, Xaa_{12}, Xaa_{13},
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}, Xaa_{19},
Xaa_{20}, Xaa_{21}, Xaa_{24}, Xaa_{25}, Xaa_{26},
Xaa_{27} y Xaa_{28} son Ala. Se prefieren especialmente los
compuestos que incluyen aquéllos que tienen secuencias de
aminoácidos de ID SEC Nº 40 a 61.
De acuerdo con un aspecto especial preferido, y
dado que son compuestos en los cuales Xaa_{14} es Leu, Ile, Val o
pentilglicina, más preferiblemente Leu o pentilglicina, y
Xaa_{25} es Phe, Tyr o naftilalanina, más preferiblemente Phe o
naftilalanina. Estos compuestos serán menos susceptibles para
degradación oxidativa, ambos in vitro e in vivo,
igual que durante la síntesis del compuesto.
Los compuestos agonistas de la exendina también
incluyen aquéllos descritos en la solicitud internacional de
patente nº PCT/US98/24273, registrada el 13 de noviembre de 1998,
titulada "Compuestos originales agonistas de exendinas", que
reivindica los derechos de la solicitud provisional estadounidense
nº 60/066.029, registrada el 14 de noviembre de 1997, incluyendo
los compuestos de fórmula (III) [ID SEC Nº 5]:
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5}
Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9} Xaa_{10}
Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14}
Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17} Ala Xaa_{19} Xaa_{20}
Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24}
Xaa_{25} Xaa_{26} Xaa_{27}
Xaa_{28}-Z_{1}; donde
\vskip1.000000\baselineskip
Xaa_{1} es His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val o
Norleu;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
Xaa_{3} es Ala, Asp o Glu;
Xaa_{4} es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly;
Xaa_{5} es Ala o Thr;
Xaa_{6} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{7} es Thr o Ser;
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr;
Xaa_{9} es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o
Glu;
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met;
Xaa_{11} es Ala o Ser;
Xaa_{12} es Ala o Lys;
Xaa_{13} es Ala o Gln;
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o
Met;
Xaa_{15} es Ala o Glu;
Xaa_{16} es Ala o Glu;
Xaa_{17} es Ala o Glu;
Xaa_{19} es Ala o Val;
Xaa_{20} es Ala o Arg;
Xaa_{21} es Ala o Leu;
Xaa_{22} es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina,
tert-butilglicina o Met;
Xaa_{24} es Ala, Glu, Asp;
Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o
naftilalanina;
Xaa_{26} es Ala o Leu;
Xaa_{27} es Ala o Lys;
Xaa_{28} es Ala o Asn;
Z_{1} es
\hskip0.3cm-OH,
- \quad
- -NH_{2}
- \quad
- Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2} o
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38} Xaa_{39}-Z_{2}; donde
- \quad
- Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} son independientemente Pro,
- \quad
- homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
- \quad
- N-alquilglicina, N-alquilpentilglicina o
- \quad
- N-alquilalanina; y
- \quad
- Z_{2} es -OH o -NH_{2};
dado que no más de tres de
Xaa_{3}, Xaa_{4}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{9},
Xaa_{10}, Xaa_{11}, Xaa_{12}, Xaa_{13}, Xaa_{14},
Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20},
Xaa_{21}, Xaa_{24}, Xaa_{25}, Xaa_{26}, Xaa_{27} y
Xaa_{28} son Ala; y dado que también, si Xaa_{1} es His, Arg o
Tyr, entonces al menos uno de Xaa_{3}, Xaa_{4} y Xaa_{9} es
Ala.
De acuerdo con la presente invención y como se ha
utilizado aquí, los siguientes términos se definen para tener los
significados siguientes, a menos que, por otra parte, se declare lo
contrario.
El término "aminoácido" se refiere a
aminoácidos naturales, aminoácidos no naturales, y aminoácidos
análogos, todos en sus estereoisómeros D y L si su estructura
permite dichas formas estereoisoméricas. Los aminoácidos naturales
incluyen la alnanina (Ala), la arginina (Arg), la asparagina (Asn),
el ácido aspártico (Asp), la cisteína (Cys), la glutamina (Gln) el
ácido glutámico (Glu), la glicina (Gly), la histidina (His), la
isoleucina (Ile), la leucina (Leu), la lisina (Lys), la metionina
(Met), la fenilalanina (Phe), la prolina (Pro) la serina (Ser), la
treonina (Thr) el triptófano (Trp), la tirosina (Tyr) y la valina
(Val). Los aminoácidos no naturales incluyen, pero no se limitan al
ácido acetidincarboxílico, el ácido 2-aminoadípico,
el ácido 3-aminoadípico, la
beta-alanina, el ácido aminopropiónico, el ácido
2-aminobutírico, el ácido
4-aminobutírico, el ácido
6-aminocaproico, el ácido
2-aminoheptanoico, el ácido 2- aminoisobutírico, el
ácido 3-aminoisobutírico, el ácido
2-aminopimélico, la butilglicina terciaria, el
ácido 2,4-diaminoisobutírico, la desmosina, el ácido
2,2'-diaminopimélico, el ácido
2,3-diaminopropiónico, la
N-etilglicina, la N-etilalparagina,
la homoprolina, la hidroxilisina, la alohidroxilisina, la
3-hidroxiprolina, la
4-hidroxiprolina, la isodesmosina, la aloisoleucina,
la N-metilalanina, la
N-metilglicina, la
N-metillisoleucina, la
N-metilpentilglicina, la
N-metilvalina, la naftalanina, la norvalina, la
norleucina, la ornitina, la pentilglicina, el ácido pipécólico y la
tioprolina. Los aminoácidos análogos incluyen los aminoácidos
naturales y no naturales que están bloqueados químicamente,
reversible o irreversiblemente, o modificados en su grupo amino
N-terminal o sus grupos de cadena lateral, como por
ejemplo, el sulfóxido de metionina, la metionina sulfona, la
S-(carboximetil)-cisteína, el sulfóxido de
S-(carboximetil)-cisteína y la
S-(carboximetil)-cisteína sulfona.
El término "aminoácido análogo" se refiere a
un aminoácido en el cual cualquiera del grupo carboxi
C-terminal, el grupo amino
N-terminal o el grupo funcional de cadena lateral
se ha codificado químicamente a otro grupo funcional. Por ejemplo,
el ácido aspártico (beta-metil éster) es un
aminoácido análogo del ácido aspártico; la
N-etilglicina es un aminoácido análogo de la
glicina; o la carboxiamida alanina es un aminoácido análogo de
glicina; o la carboxiamida alanina es un aminoácido análogo de
alanina.
El término "residuo de aminoácido" se
refiere a radicales que tienen estructura:
(1)-C(O)-R-NH-,
donde R es típicamente -CH(R')-, donde R' es una cadena
lateral de aminoácido, típicamente H o un carbono que contiene un
sustituyente; o (2)
donde p es 1, 2 ó 3 representando
el ácido acetidincarboxílico, la prolina o residuos del ácido
pipecólico,
respectivamente.
El término "inferior" referido aquí en
relación con radicales orgánicos tales como los grupos alquil
define dichos grupos hasta e incluyendo 6, preferiblemente hasta e
incluyendo 4 y ventajosamente uno o dos átomos de carbono. Dichos
grupos pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye
sales de los compuestos descritos aquí derivados de la combinación
de dichos compuestos y un ácido orgánico o inorgánico. En la
práctica, el uso de la sal forma cantidades para usar como base.
Los compuestos son útiles en forma de bases libres y de sal.
Además, las siguientes abreviaturas significan lo
siguiente:
"ACN" o "CH_{3}CN" se refiere al
acetonitrilo.
"Boc", "tBoc" o "TBoc" se refiere
al t-butoxi carbonil.
"DCC" se refiere al
N,N'-diciclohexilcarbodiimida.
"Fmoc" se refiere al
fluorenilmetoxicarbonil.
"HBTU" se refiere al hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.
"HOBt" se refiere al monohidrato de
1-hidroxibenzoatriazol.
"homoP" o "hPro" se refiere a la
homoprolina.
"MeAla" o "Nme" se refiere a la
N-metilalanina.
"naph" se refiere a la naftilalanina.
"pG" o "pGly" se refiere a la
pentilglicina.
"tBuG" se refiere a la butilglicina
terciaria.
"ThioP" o "tPro" se refiere a la
tioprolina.
"3Hyp" se refiere a la
3-hidroxiprolina.
"4Hyp" se refiere a la
4-hidroxiprolina.
"NAG" se refiere a la
N-alquilglicina.
"NAPG" se refiere a la
N-alquilglicina.
"Norval" se refiere a la norvalina.
"Norleu" se refiere a la norleucina.
La exendina y los agonista de la exendina
descritos aquí se pueden preparar usando técnicas de síntesis de
péptidos de base sólida estándar y preferiblemente un sintetizador
de péptidos automático o semiautomático. Normalmente, usando dichas
técnicas, un aminoácido protegido
\alpha-N-carbamoil enlazado a una
cadena péptida en crecimiento en una resina se acoplan a
temperatura ambiente en un solvente inerte como la dimetilformamida,
la N-metilpirrolidinona o el cloruro de metileno en
presencia de agentes de acoplamiento tales como la
diciclohexilcarbodiimida y el 1-hidroxibenzotriazol
en presencia de una base como la diisopropiletilamina. El grupo
protector \alpha-N-carbamoil se
elimina de la resina péptida resultante utilizando un reagente como
el ácido trifluoroacético o piperidina, y la reacción de
acoplamiento repetida con el aminoácido N-protegido
deseado para añadir a la cadena péptida. Los grupos
N-protectores adecuados son bien conocidos en la
técnica, con el t-butiloxicarbonil (tBoc) y el
fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc) que se prefiere aquí.
Los disolventes, derivados de aminoácidos, y la
resina 4-metilbenzhidrilamina utilizada en el
sintetizador péptido se puede adquirir de Applied Biosystems Inc.
(Foster City, CA, EE.UU.). Los siguientes aminoácidos protegidos de
cadena lateral se pueden adquirir de Applied Biosystems, Inc.:
Boc-Arg(Mts),
Fmoc-Arg(Pmc),
Boc-Thr(Bzl),
Fmoc-Thr(t-Bu),
Boc-Ser(Bzl),
Fmoc-Ser(t-Bu),
Boc-Tyr(BrZ),
Fmoc-Tyr(t-Bu),
Boc-Lys(Cl-Z),
Fmoc-Lys(Boc),
Boc-Glu(Bzl),
Fmoc-Glu(t-Bu),
Fmoc-His(Trt),
Fmoc-Asn(Trt),
Fmoc-Asn(Trt) y
Fmoc-Gln(Trt).
Boc-His(BOM) se puede adquirir de Applied
Biosystems, Inc. o Bachem Inc. (Torrance, CA, EE.UU.). Anisol,
dimetilsulfur, fenol, etanditiol, y tioanisol se pueden obtener de
Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI, EE.UU.). Air Products and
Chemicals (Allentown, PA, EE.UU.) suministra el HF. El etil éter,
el ácido acético y el metanol se pueden adquirir de Fisher
Scientific (Pittsburgh, PA, EE.UU.).
La síntesis de péptidos de fase sólida se puede
llevar a cabo con un sintetizador de péptidos automático (Modelo
430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA, EE.UU.) utilizando
el sistema NMP/HOBt (Opción 1) y tBoc o química Fmoc (véase, el
manual del usuario para el Sintetizador ABI 430A de Applied
Biosystems, versión 1.3B de 1 de Julio de 1998, sección 6, páginas
49-70, Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA,
EE.UU.) con cubierta. La resinas de péptidos Boc se pueden
desacoplar con el HF (de -5ºC a 0ºC, 1 hora). El péptido se puede
extraer de la resina alternando agua con ácido acético, y el
filtrado liofilizado. Las resinas del péptido Fmoc se pueden
desacoplar según los métodos estándar (Introduction to Cleavage
Techniques, Applied Biosystems, Inc. 1990, páginas 6 a 12). Los
péptidos se pueden ensamblar utilizando un sintetizador Advanced
Chem Tech (modelo MPS 350, Loiusville, Kentucky, EE.UU.).
Los péptidos se pueden purificar mediante
RP-HPLC (preparativo y analítico) utilizando un
sistema Delta Prep 3000 de Waters. Una columna preparatoria C4, C8
o C18 (10 \mu, 2,2 \times 25 cm; Vydac, Hesperia, CA, EE.UU.)
se puede utilizar para aislar péptidos y la pureza se puede
determinar utilizando una columna analítica C4, C8 o C18 (5 \mu,
0,46 \times 25 cm; Vydac). Los disolventes (A = 0,1% TFA/agua y B
= 0,1% TFA/CH_{3}CN) se pueden administrar a la columna
analítica en un coeficiente de flujo de 1,0 ml/min y a la columna
preparatoria a 15 ml/min. Los análisis de los aminoácidos pueden
estar representados en el sistema de Pico Tag de Waters y procesados
utilizando el programa Maxima. Los péptidos se pueden hidrolizar
por hidrólisis ácida de fase vapor (115ºC, de 20 a 24 h). Los
hidrolizados se pueden derivar y analizar mediante métodos
estándar. (Cohen, et al., The Pico Tag Method: A Manual
of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis, páginas 11 a
52), Millipore Corporation, Milford, MA, EE.UU. (1989)). El
análisis por bombardeo con átomos rápidos se puede llevar a cabo
mediante M-Scan, Incorporated (West Chester, PA,
EE.UU.). La calibración de masa se puede efectuar utilizando ioduro
de cesio o ioduro de cesio / glicerol. El análisis de la ionización
de la desorción del plasma utilizando el tiempo de detección de
escape se puede llevar a cabo en un espectrómetro de masa
Bio-Ion 20 de Applied Biosystems. El espectroscopio
de masa con electrospray se puede llevar a cabo en una máquina
VG-Trio.
Los compuestos péptidos útiles en la prenvención
también se pueden preparar utilizando técnicas de DNA recombinante,
utilizando métodos ahora conocidos en la materia. Véase, por
ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A
Laboratory Manual, 2^{a} edición, Cold Spring Harbor (1989). Los
compuestos no péptidos útiles en la presente invención se pueden
preparar por métodos conocidos en la materia. Por ejemplo, los
aminoácidos que contienen fosfato y los péptidos que contienen
dichos aminoácidos se pueden preparar utilizando métodos conocidos
en esta materia. Véase, por ejemplo, Bartlett and Landen,
Biorg. Chem. 14: 356-377 (1986).
Las composiciones útiles en la invención pueden
estar provistas convencionalmente de formulaciones adecuadas para
administraciones parenterales (incluyendo la intravenosa, la
intramuscular, y la subcutánea) o administración nasal u oral. En
algunos casos, será conveniente proveer una exendina o un agonista
de exendina y otro agente controlador de lípidos, como la estatina,
en una composición simple o solución para su administración
conjunta. En otros casos, puede ser más ventajoso administrar un
agente adicional separadamente de dicha exendina o agonista de
exendina. El formato de administración más adecuado lo puede
determinar mejor el profesional médico para cada paciente
individualmente. Los transportadores aceptables farmacéuticamente
adecuados y su formulación se describen en tratados de formulación
estándar, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences
por E. W. Martin, Véase también Wang, Y. J. y Hanson, M.A.
"Formulaciones parenterales de proteínas y péptidos:
estabilidad y estabilizadores", Journal of Parenteral Science
and Technology, Technical Report nº 10, sup.
42:2S(1988).
Los compuestos útiles en la invención se pueden
proporcionar como composiciones parenterales para inyección o
infusión. Las formulaciones preferidas son las que se describen y
reivindican en la solicitud estadounidense con número de serie
60/116.380,"Formulaciones originales de agonistas de exendinas y
métodos para su administración", registrada el 14 de enero de
1999, que goza de propiedad común con la presente solicitud.
Las formulaciones incluyen, por ejemplo,
compuestos suspendidos en un aceite inerte, que sería adecuado que
fuera un aceite vegetal como el de sésamo, el de cacahuete, aceite
de oliva, u otro transportador adecuado. Preferiblemente, están
suspendidos en un transportador acuoso, por ejemplo, en una
solución tamponadora isotónica con un pH de aprox. 3,0 hasta 8,0,
preferiblemente con un pH de aprox. 3,5 hasta 5,0. Estas
composiciones de pueden esterilizar mediante técnicas
convencionales de esterilización, o se pueden hacer filtraciones
estériles. Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares
farmacéuticamente aceptables como se requiere para aproximarse a las
condiciones fisiológicas, como los agentes tamponadores de pH. Los
tampones útiles incluyen, por ejemplo, soluciones tamponadoras de
acetato de sodio/ácido acético. Las formulaciones pueden incluir
también un conservante. Un conservante preferido es el
m-cresol, preferiblemente m-cresol
al 0,3%. Una forma de almacén o "depósito" que ralentiza la
preparación de la liberación se puede usar de tal forma que
cantidades terapéuticamente efectivas de la preparación se
administran en el torrente sanguíneo durante varias horas o días
mediante inyección o administración transdérmica.
La isotonicidad deseada se puede cumplir usando
cloruro de sodio u otros agentes farmacéuticamente aceptables tales
como la dextrosa, el ácido bórico, el tartrato de sodio, el
propilenglicol, los polioles (tales como el manitol y el sorbitol);
u otros solutos orgánicos o inorgánicos. El cloruro de sodio se
prefiere particularmente para tampones que contienen iones de
sodio.
Las composiciones reivindicadas también se pueden
formular como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales
de adición de ácido) y/o sus complejos. Las sales farmacéuticamente
aceptables no son sales tóxicas a concentraciones a las que se
administran. La preparación de dichas sales puede facilitar el uso
farmacológico alterando las características fisicoquímicas de la
composición sin impedir que la composición ejerza su efecto
fisiológico. Ejemplos de alteraciones útiles en las propiedades
físicas, incluyen la disminución del punto de fusión para facilitar
la administración transmucosa e incrementando la solubilidad para
facilitar la administración de concentraciones más altas de la
droga.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición de ácido tales como las que contienen sulfato,
hidrocloruro, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato,
tartrato, metanosulfato, etanosulfato, benzenosulfato,
p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Las sales
de acetato son las preferidas. Las sales farmacéuticamente
aceptables se pueden obtener de ácidos tales como el ácido
clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido
sulfámico, el ácido acético, el ácido cítrico, el ácido láctico, el
ácido tártrico, el ácido malónico, el ácido metansulfónico, el
ácido etanosulfónico, el ácido benzenosulfónico, el ácido
p-toluensulfónico, el ácido ciclohexilsulfámico, y el ácido
quínico. Dichas sales se pueden preparar por, por ejemplo,
reaccionando la forma ácida o básica libre del producto con uno o
más equivalentes de la base o el ácido apropiados en un disolvente o
medio en el cual la sal es insoluble, o en un disolvente tal como
el agua que es entonces eliminada al vacío o mediante secado helado
o por intercambio de iones de una sal existente para otro ion en
una resina adecuada de intercambio iónico.
Los transportadores o excipientes también se
pueden utilizar para facilitar la administración del compuesto.
Ejemplos de transportadores y excipientes incluyen carbonato de
calcio, fosfato de calcio, varios azúcares como la lactosa, la
glucosa, o la sacarosa, o tipos de almidón, derivados de celulosa,
gelatina, aceites vegetales, glicoles de polietileno y disolventes
fisiológicamente compatibles. Las composiciones o la composición
farmacéutica se puede administrar por diferentes rutas incluyendo
la forma intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, e intramuscular,
oralmente, tópicamente, transmucosa o mediante inhalación pulmonar.
Los métodos preferidos de administración son aquéllos que se
describen y se reivindican en la solicitud estadounidense con
número de serie 60/116.380, titulada "Formulaciones originales de
agonistas de exendinas y sus métodos de administración",
registrada el 14 de enero de 1999.
Si se desea, las soluciones de las composiciones
mencionadas arriba se pueden espesar con un agente espesante tal
como la metilcelulosa. Se pueden preparar en forma de emulsión,
también en agua en aceite o aceite en agua. Alguna de la amplia
variedad de los agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables
se pueden emplear incluyendo, por ejemplo, el polvo de acacia, un
sulfactante no-iónico (tal como el Tween), o un
sulfactante iónico (tal como los sulfatos de alcohol poliéter
alcalino o los sulfonatos, como por ejemplo, el Triton).
Las composiciones útiles en la invención se
preparan mezclando los ingredientes siguiendo generalmente
procedimientos aceptados. Por ejemplo, los componentes
seleccionados se pueden simplemente mezclar en un batidora o por
otro mecanismo estándar para producir una mezcla concentrada que se
puede entonces ajustar a la concentración y la viscosidad finales
mediante la adición de agua o agente espesante y posiblemente un
tampón para el control del pH o un soluto adicional para el control
de la tonicidad.
Para el uso del médico, la composición se
proveerá en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad
de una exendina o de un agonista de exendina, por ejemplo, la
exendina-3, y/o la exendina-4, con o
sin otro agente que reduzca los niveles de triglicéridos. Las
cantidades terapéuticamente efectivas de una exendina o de un
agonista de exendina para el uso en la fabricación de un
medicamento para usarlo para tratar un sujeto con unos niveles de
triglicéridos elevados son aquéllos que disminuyen los niveles de
triglicéridos a un nivel deseado. Tal como reconocerán los expertos
en la materia, una cantidad efectiva de agente terapéutico variará
con muchos factores incluyendo la edad y el peso del paciente, la
condición física del paciente, el nivel de triglicérdios en sangre
y otros factores.
La dosis efectiva de control de triglicéridos de
plasma diaria de los compuestos estará típicamente comprendida
entre unos 0,5-3 a 20-30 \mug
hasta 1 mg/día aproximadamente y, más específicamente, de unos
1-20 \mug hasta unos 500 \mug/día para un
paciente de 70 kg, para que se administre en dosis simples o
divididas. Todavía más específicamente, la dosis efectiva de control
de triglicéridos del plasma diaria estará típicamente comprendida
entre unos 1-20 \mug hasta unos 100 \mug/día y,
más específicamente entre 1-3 \mug hasta unos
20-50 \mug/día, para un paciente de 70 kg, para
que se administre en dosis simples o divididas.
Varias dosificaciones preferidas se describen en
la solicitud estadounidense con número de serie 60/110.380,
titulada "Formulaciones originales de agonistas de exendinas y
métodos para su administración", registrada el 14 de enero de
1999.
Una dosis preferida para dos administraciones
diarias es de unos 0,01-0,05 hasta unos
0,1-0,3 \mug por kilogramo. Las dosis preferidas
basadas en el peso del paciente para compuestos que tienen
aproximadamente la potencia de la exendina-4
comprendida entre 0,005 \mug/kg por dosis hasta unos 0,2 \mug/kg
por dosis. Más preferiblemente, las dosis basadas en el peso del
paciente para compuestos que tienen aproximadamente la potencia de
la exendina-4 comprendida entre 0,02 \mug/kg por
dosis hasta unos 0,1 \mug por dosis. Más preferiblemente, las
dosis basadas en el peso del paciente para compuestos que tienen
aproximadamente la potencia de la exendina-4
comprendida entre 0,05 \mug/kg por dosis hasta unos 0,1 \mug/kg
por dosis. Estas dosis se deben administrar de 1 a 4 veces por día,
preferiblemente de 1 a 2 veces por día. Las dosis de exendinas o de
agonistas de exendinas, normalmente será menos si se deben dar
mediante infusión continua.
Las dosis exactas para ser administradas se
determinan según el profesional y depende de donde el compuesto
particular se sitúa en el rango determinado anteriormente, así como
de la edad, el peso y la condición del individuo, y el modo de
administración. La administración debería empezar justo después del
diagnóstico de niveles de triglicéridos altos (u otra dislipidemia)
y continuar hasta que el nivel deseado de triglicéridos (o de otros
lípidos) se consiga. La administración puede se mediante inyección,
preferiblemente subcutánea o intramuscular. La administración
también puede ser mediante rutas no-inyectables,
por ejemplo, por vía del trato respiratorio, la boca, y el
intestino. Los compuestos oralmente activos se pueden tomar
oralmente, aunque las dosis se deben incrementar de 5 a 10 veces. Se
pueden utilizar las formas de dosificación sólida, tales como las
que son útiles para administración oral, bucal, sublingual,
intratraqueal, nasal o pulmonar. Adicionalmente, se pueden usar
formulaciones líquidas conservadas y no conservadas o polvo
seco.
La formulación óptima y el modo de administración
de compuestos de la presente aplicación a un paciente por vía de
los medicamentos, depende de factores conocidos en esta materia,
tales como las enfermedades o desórdenes asociados con los niveles
de triglicéridos altos. Mientras los compuestos se utilizarán
típicamente en la fabricación de medicamentos para tratar a los
sujetos humanos también se pueden utilizar en la fabricación de
medicamentos para tratar condiciones similares o idénticas en otros
vertebrados tales como los primates, los animales de granja como el
ganado porcino, el ganado vacuno y las aves, y animales de
competición deportiva y animales domésticos tales como los
caballos, los perros y los gatos.
Para ayudar en la comprensión de la presente
invención, se incluyen los ejemplos siguientes. Los experimentos
que se relacionan con esta invención no deberían, por supuesto, ser
interpretados como específicamente limitantes de la invención,
conocida ahora o desarrollada más tarde, que estaría al alcance de
lo especificado en la materia si se considera que está contenida en
el ámbito de la invención como se describe aquí y se reivindica más
adelante.
El péptido identificado anteriormente se ensambló
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.). En general, los ciclos de acoplamiento simple se usaban a
través de la síntesis de Mos rápido(activación HBTU) se
empleaba la química. Sin embargo, en algunas posiciones el
acoplamiento era menos eficiente de lo que se esperaba y se
requería el doble de acoplamientos. En particular, los residuos
Asp_{9}, Thr_{7} y Phe_{6} todos requerían doble
acoplamiento. La desprotección (eliminación del grupo Fmoc) de la
cadena peptídica creciente usando piperidina no era del todo
eficiente. La doble desprotección se requería en las posiciones
Arg_{20}, Val_{19} y Leu_{14}. La desprotección final de la
resina de péptido completada se alcanzó utilizando la mezcla de
trietilsilano (0,2 ml), etianeditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml),
agua (0,2 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) según métodos
estándar (Introduction to Cleavage Techniques, Applied
Biosystems, Inc.). El péptido se precipitó en éter/agua (50 ml) y se
centrifugó. El precipitado se reconstituyó en ácido acético glacial
y se liofilizó. El péptido liofilizado se disolvió en agua. La
pureza bruta era de un 55% aproximadamente.
El disolvente A (0,1 TFA en agua) y el disolvente
B (0,1% TFA en ACN) se utilizaron en los pasos de la purificación y
del análisis.
La solución que contiene el péptido se aplicó a
una columna de preparación C-18 y se purificó (del
10% al 40% de disolvente B en el disolvente A más de 40 minutos).
La pureza de la fracciones se determinó isocráticamente utilizando
una columna de análisis C-18. Las fracciones puras
se juntaron suministrando el péptido identificado anteriormente. La
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de disolvente B
en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado daba
péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,5
minutos. La espectrometría de masa por electrospray (M): calculada
4131,7; encontrada 4129,3.
El péptido identificado anteriormente se ensambló
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 25% al 75%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención
observado de 21,5 minutos. La espectrometría de masa con
electrospray (M): calculada 4168,6; encontrada 4171,2.
El péptido identificado anteriormente se ensambló
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención
observado de 17,9 minutos. La espectrometría de masa con
electrospray (M): calculada 4147,6; encontrada 4150,2.
El péptido identificado anteriormente se ensambló
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 35% al 65%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención
observado de 19,7 minutos. La espectrometría de masa con
electrospray (M): calculada 4212,6; encontrada 4213,2.
El péptido identificado anteriormente se ensambló
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 50%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención
observado de 16,3 minutos. La espectrometría de masa con
electrospray (M): calculada 4262,7; encontrada 4262,4.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4172,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4224,7.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4172,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4186,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4200,7.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4200,7.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4202,7.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4145,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4184,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4145,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4224,7.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4172,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4115,5.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4188,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4131,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4172,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 4145,6.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. Dobles acoplamientos adicionales se
requieren en las posiciones de la tioprolina 38, 37, 36 y 31. En el
análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el
disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30
minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el
tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa
con electrospray (M): calculada 4266,8.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. Dobles acoplamientos adicionales se
requieren en las posiciones de la tioprolina 38, 37 y 36. En el
análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el
disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30
minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el
tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa
con electrospray (M): calculada 4246,8.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. Dobles acoplamientos adicionales se
requieren en las posiciones de la homoprolina 38, 37, 36 y 31. En
el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el
disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30
minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el
tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa
con electrospray (M): calculada 4250,8.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. Dobles acoplamientos adicionales se
requieren en las posiciones de la homoprolina 38, 37 y 36. En el
análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el
disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30
minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el
tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa
con electrospray (M): calculada 4234,8.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. Dobles acoplamientos adicionales se
requieren en las posiciones de la tioprolina 38, 37, 36 y 31. En el
análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el
disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30
minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el
tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa
con electrospray (M): calculada 4209,8.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. Dobles acoplamientos adicionales se
requieren en las posiciones de la homoprolina 38, 37, 36 y 31. En
el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el
disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30
minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el
tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa
con electrospray (M): calculada 4193,7.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. Dobles acoplamientos adicionales se
requieren en las posiciones de la N-metilalanina
38, 37, 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1%
TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La
RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de
disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 3858,2.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. Dobles acoplamientos adicionales se
requieren en las posiciones de la N-metilalanina
38, 37 y 36. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA
en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La
RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de
disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 3940,3.
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una
forma similar al ejemplo 1. Dobles acoplamientos adicionales se
requieren en las posiciones de la N-metilalanina
38, 37, 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1%
TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La
RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de
disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención
del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray
(M): calculada 3801,1.
Los péptido identificados anteriormente de los
ejemplos 1 a 30 se ensamblan en lo que se llama resina Wang
(p-alcoxibenzilalcohol (Bachem, 0,54 mmol/g)) utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se separan de la resina, se desprotegen y se purifican de una forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray proporciona un valor (M) determinado experimentalmente.
(p-alcoxibenzilalcohol (Bachem, 0,54 mmol/g)) utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se separan de la resina, se desprotegen y se purifican de una forma similar al ejemplo 1. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray proporciona un valor (M) determinado experimentalmente.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
7]
El péptido identificado anteriormente se ensambla
a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.). En general, se usaron los ciclos de acoplamiento simple a
través de la síntesis y se usó la química Fast Moc (activación
HBTU). La desprotección (la eliminación del grupo Fmoc) de la
cadena peptídica de crecimiento se consiguió utilizando piperidina.
La desprotección final de la resina peptídica completada se
consiguió utilizando una mezcla de trietilsilano (0,2 ml),
etaneditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), agua (0,2 ml) y ácido
trifluoroacético (15 ml) según los métodos estándar
(Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems,
Inc.). El péptido se precipitó en éter/agua (50 ml) y se centrifugó.
El precipitado se reconstituyó en ácido acético glacial y
liofilizado. El péptido liofilizado se disolvió en agua. La pureza
bruta era de aproximadamente un 75%.
En las etapas de purificación y análisis se
utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B
(0,1% TFA en ACN).
La solución que contiene el péptido se aplicó
para preparar una columna C-18 y se purificó (del
10% al 40% del disolvente B en el disolvente A más de 40 minutos).
La pureza de fracciones se determinó isocráticamente utilizando una
columna analítica C-18. Las fracciones puras se
juntaron dando el péptido identificado anteriormente. La
RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 50% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 18,9 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3408,0; encontrada 3408,9.
RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 50% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 18,9 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3408,0; encontrada 3408,9.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
40]
El péptido amidado anteriormente se ensambló a la
resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una
forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 40%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención
observado de 17,9 minutos. La espectrometría de masa con
electrospray (M): calculada 3294,7; encontrada 3294,8.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
41]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una
forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 29% al
36% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención
observado de 20,7 minutos. La espectrometría de masa con
electrospray (M): calculada 3237,6; encontrada 3240,0.
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
42]
El péptido amidado anterior se ensambló a la
resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una
forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 36% al
46% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención
observado de 15,2 minutos. La espectrometría de masa con
electrospray (M): calculada 3251,6; encontrada 3251,5.
His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
43]
El péptido amidado anterior se ensambló a la
resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una
forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 36% al 46%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención
observado de 13,1 minutos. La espectrometría de masa con
electrospray (M): calculada 3207,6; encontrada 3208,3.
His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
44]
El péptido amidado anterior se ensambló a la
resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una
forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el
disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 35% al 45%
de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención
observado de 12,8 minutos. La espectrometría de masa con
electrospray (M): calculada 3161,5;encontrada 3163,0.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
45]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 36% al 46% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 15,2 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3221,6; encontrada 3222,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 36% al 46% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 15,2 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3221,6; encontrada 3222,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
46]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 34% al 44% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,3 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3199,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 34% al 44% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,3 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3199,4.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
47]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 15,7 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3221,6; encontrada 3221,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 15,7 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3221,6; encontrada 3221,6.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
48]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 18,1 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3180,5; encontrada 3180,9.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 18,1 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3180,5; encontrada 3180,9.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
49]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 36% al 46% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 17,0 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3180,6; encontrada 3182,8.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 36% al 46% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 17,0 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3180,6; encontrada 3182,8.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
50]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 32% al 42% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,9 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3195,9.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 32% al 42% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,9 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3195,9.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
51]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 37% al 47% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 17,9 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3179,0.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 37% al 47% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 17,9 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3179,0.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
52]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 37% al 47% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,3 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3180,0.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 37% al 47% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,3 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3180,0.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
53]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 37% al 47% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 13,7 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3179,0.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 37% al 47% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 13,7 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3179,0.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
54]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 35% al 45% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,0 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3209,6; encontrada 3212,8.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 35% al 45% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,0 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3209,6; encontrada 3212,8.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
55]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,3 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3152,5; encontrada 3153,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,3 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3152,5; encontrada 3153,5.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
56]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 35% al 45% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 12,1 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3197,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 35% al 45% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 12,1 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3197,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ala Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
57]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 10,9 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3180,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 10,9 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3180,5.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
58]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 32% al 42% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 17,5 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3161,5; encontrada 3163,0.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 32% al 42% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 17,5 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3161,5; encontrada 3163,0.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
59]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 32% al 42% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 19,5 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3199,0.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 32% al 42% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 19,5 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3195,5; encontrada 3199,0.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Ala Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
60]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,5 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3180,5; encontrada 3183,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 38% al 48% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,5 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3180,5; encontrada 3183,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
61]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 34% al 44% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 22,8 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3194,6; encontrada 3197,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 34% al 44% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 22,8 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3194,6; encontrada 3197,6.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2} [ID.
SEC.Nº
62]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4099,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4099,6.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2} [ID.
SEC. Nº
63]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4042,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4042,5.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH_{2} [ID.
SEC. Nº
64]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4002,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4002,4.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH_{2} [ID.
SEC. Nº
65]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3945,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3945,4.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH_{2} [ID.SEC. Nº
66]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3905,3.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3905,3.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH_{2} [ID. SEC. Nº
67]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3848,2.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3848,2.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [ID. SEC.Nº
68]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3808,2.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3808,2.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [ID. SEC.Nº
69]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3751,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3751,1.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
70]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3737,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3737,1.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
71]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3680,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3680,1.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH_{2} [ID. SEC. Nº
72]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3680,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3680,1.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH_{2} [ID. SEC. Nº
73]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3623,0.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3623,0.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH_{2} [ID. SEC. Nº
74]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3593,0.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3593,0.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH_{2} [ID. SEC. Nº
75]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3535,9.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3535,9.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro-NH_{2} [ID. SEC. Nº
76]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3505,94.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3505,94.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro-NH_{2} [ID. SEC. Nº
77]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3448,8.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3448,8.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
78]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3351,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3351,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
79]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3351,8.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3351,8.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
80]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3294,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3294,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH_{2}
[ID. SEC. Nº
81]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 37, 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4197,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 37, 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4197,1.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH_{2}
[ID. SEC. Nº
82]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 37, 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4179,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 37, 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4179,1.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly NMeAla Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2}
[ID. SEC. Nº
83]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3948,3.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3948,3.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly NMeAla Ser Ser Gly Ala NMeAla NMeAla-NH_{2}
[ID. SEC. Nº
84]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3840,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3840,1.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro hPro-NH_{2} [ID.
SEC.Nº
85]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4050,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4050,1.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-NH_{2} [ID.SEC.
Nº
86]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requiere un doble acoplamiento en el residuo 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3937,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requiere un doble acoplamiento en el residuo 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3937,1.
Arg Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [ID. SEC.Nº
87]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3827,2.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3827,2.
His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
88]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3394,8.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3394,8.
His Gly Glu Gly Thr naftilAla Thr
Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Phe Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
89]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3289,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3289,5.
His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
90]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3280,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3280,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
91]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3294,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3294,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu
Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
92]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3250,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3250,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
pentilGly Ser Lys Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe
Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
93]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3253,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3253,5.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu naftilAla Ile Glu
Phe Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
94]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3289,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3289,5.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tbutilGly Glu
Trp Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
95]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3183,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3183,4.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
96]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3237,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3237,6.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH_{2} [ID. SEC. Nº
97]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3637,9.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3637,9.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
98]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3309,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3309,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro hPro-NH_{2} [ID.
SEC.Nº
99]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3711,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3711,1.
Los péptidos que tienen las secuencias de ID.
SEC. Nº 7, 40-61, 68-75,
78-80 y 87-98 se ensamblan a la que
se llama resina Wang (resina p-alcoxibenzilalacohol
(Bachem, 0,54 mmol/g)) utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y
se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el análisis se
utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1%
TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del
30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del
péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de
retención del péptido producto. La espectrometría de masa con
electrospray proporciona un valor (M) determinado
experimentalmente.
Los péptidos que tienen las secuencias de ID.
SEC. Nº 62-67, 76, 77, 81-86 y 99
se ensamblan a la resina 2-clorotritilcloruro
(200-400 malla), 2% DVB (Novabiochem,
0,4-1,0 mmol/g) utilizando aminoácidos protegidos
con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se
desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 32. En el
análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el
disolvente B (0,1% TFA en ACN). La
RP-HPLC analítica (gradiente del 3% al 6% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray proporciona un valor (M) determinado experimentalmente.
RP-HPLC analítica (gradiente del 3% al 6% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray proporciona un valor (M) determinado experimentalmente.
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
100]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.). En general, los ciclos simples de acoplamiento se usaron por toda la síntesis y se empleó la química Fast Moc (activación HBTU). La desprotección (eliminación del grupo Fmoc) de la cadena peptídica de crecimiento se consiguió utilizando piperidina. La desprotección final de la resina peptídica completada se alcanzó utilizando una mezcla de trietilsilano (0,2 ml), etanditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), agua (0,2 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) según métodos estándar (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). El péptido se precipitó en éter/agua (50 ml) y centrifugado. El precipitado de reconstituyó en ácido acético glacial y liofilizado. El péptido liofilizado se disolvió en agua). La pureza bruta era del 75% aproximadamente.
(Applied Biosystems, Inc.). En general, los ciclos simples de acoplamiento se usaron por toda la síntesis y se empleó la química Fast Moc (activación HBTU). La desprotección (eliminación del grupo Fmoc) de la cadena peptídica de crecimiento se consiguió utilizando piperidina. La desprotección final de la resina peptídica completada se alcanzó utilizando una mezcla de trietilsilano (0,2 ml), etanditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), agua (0,2 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) según métodos estándar (Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). El péptido se precipitó en éter/agua (50 ml) y centrifugado. El precipitado de reconstituyó en ácido acético glacial y liofilizado. El péptido liofilizado se disolvió en agua). La pureza bruta era del 75% aproximadamente.
Los pasos de purificación utilizados y el
análisis fueron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente
B (0,1% TFA en ACN).
La solución que contiene el péptido se aplicó a
una columna C-18 preparatoria y se purificó (del
10% al 40% de disolvente A más de 40 minutos). La pureza de las
fracciones se determinó isocráticamente utilizando una columna
analítica C-18. Las fracciones puras se juntaron
dando el péptido identificado anteriormente. La
RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de
disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido
liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención
observado de 19,2 minutos. La espectrometría de masa con
electrospray (M): calculada 3171,6; encontrada 3172,0.
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
101]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La
RP-HPLC analítica (gradiente del 36% al 46% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,9 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3180,0.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La
RP-HPLC analítica (gradiente del 36% al 46% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 14,9 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3179,6; encontrada 3180,0.
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
102]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La
RP-HPLC analítica (gradiente del 37% al 47% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 12,2 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3251,6; encontrada 3253,3.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La
RP-HPLC analítica (gradiente del 37% al 47% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 12,2 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3251,6; encontrada 3253,3.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
103]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambló a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La
RP-HPLC analítica (gradiente del 35% al 45% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 16,3 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3193,6; encontrada 3197,0.
(Applied Biosystems, Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y se purificó de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizaron el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La
RP-HPLC analítica (gradiente del 35% al 45% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado dio el péptido producto teniendo un tiempo de retención observado de 16,3 minutos. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3193,6; encontrada 3197,0.
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
104]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3228,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3228,6.
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
105]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3234,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3234,7.
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
106]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3308,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3308,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
107]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3250,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3250,7.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
108]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3252,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3252,6.
Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
109]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3200,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3200,6.
Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
110]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3143,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3143,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
111]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3214,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3214,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
112]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3157,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3157,5.
Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
113]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3184,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3184,6.
Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
114]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3127,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3127,5.
Ala Gly Asp Gly Thr naftilAla Thr
Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Trp Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
115]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3266,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3266,4.
Ala Gly Asp Gly Thr naftilAla Thr
Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Phe Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
116]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3209,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3209,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
117]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3200,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3200,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
118]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3143,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3143,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
119]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3198,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3198,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
120]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3141,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3141,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
121]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3170,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3170,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
122]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3113,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3113,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
123]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3228,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3228,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
124]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3171,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3171,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
125]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3172,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3172,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
126]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3115,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3115,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
pentilGly Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Trp Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
127]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3230,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3230,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
pentilGly Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Phe Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
128]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3198,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3198,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ala Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
129]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3141,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3141,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
130]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3157,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3157,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Ala Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
131]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3100,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3100,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Ala Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
132]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3157,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3157,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Ala Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
133]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3100,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3100,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
134]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3100,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3100,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
135]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3154,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3154,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
136]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3115,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3115,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln pentilGly Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Trp Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
137]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3212,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3212,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln pentilGly Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu
Phe Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
138]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3173,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3173,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
139]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3156,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3156,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
140]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3099,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3099,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
141]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3156,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3156,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
142]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3099,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3099,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
143]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3156,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3156,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
144]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3099,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3099,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
145]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3186,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3186,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
146]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3129,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3129,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
147]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3129,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3129,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
148]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3072,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3072,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
149]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3172,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3172,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
150]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3115,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3115,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu naftilAla Ile Glu
Trp Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
151]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3266,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3266,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu naftilAla Ile Glu
Phe Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
152]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3209,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3209,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
153]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3200,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3200,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
154]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3143,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3143,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tbutilGly Glu
Trp Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
155]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3216,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3216,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tbutilGly Glu
Phe Leu Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
156]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3159,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3159,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
157]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3200,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3200,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
158]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3143,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3143,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
159]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3099,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3099,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
160]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3081,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3081,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ala
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
161]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3172,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3172,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
162]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3115,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3115,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Ala Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
163]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3157,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3157,5.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Ala Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
164]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3100,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3100,4.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
165]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3171,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3171,6.
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2} [ID. SEC. Nº
166]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3114,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3114,5.
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2} [ID.
SEC.Nº
167]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4033,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4033,5.
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2} [ID.
SEC.Nº
168]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3984,4.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3984,4.
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH_{2} [ID.
SEC.
Nº169]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4016,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4016,5.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH_{2} [ID.SEC. Nº
170]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3861,3.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3861,3.
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH_{2} [ID.SEC. Nº
171]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3746,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3746,1.
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [ID. SEC.Nº
172]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3742,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3742,1.
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [ID. SEC.Nº
173]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3693,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3693,1.
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly-NH_{2} [ID. SEC.
Nº174]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3751,2.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3751,2.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser-NH_{2} [ID. SEC. Nº
175]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3634,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3634,1.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH_{2} [ID. SEC. Nº
176]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3526,9.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3526,9.
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser-NH_{2} [ID. SEC. Nº
177]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3477,9.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3477,9.
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro-NH_{2} [ID. SEC. Nº
178]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3519,9.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3519,9.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
179]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3307,7.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3307,7.
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
180]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3186,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3186,5.
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH_{2}
[ID. SEC. Nº
181]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 37, 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4121,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 37, 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4121,1.
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH_{2}
[ID. SEC.Nº
182]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 37, 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4173,2.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 37, 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4173,2.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly NMeAla Ser Ser Gly Ala NMeAla NMeAla-NH_{2}
[ID.SEC. Nº
183]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3796,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. Se requieren dobles acoplamientos en los residuos 36 y 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3796,1.
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-NH_{2} [ID.SEC.
Nº184]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. Se requiere un doble acoplamiento en el residuo 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3871,1.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. Se requiere un doble acoplamiento en el residuo 31. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3871,1.
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [ID. SEC.Nº
185]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3750,2.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3750,2.
His Gly Asp Ala Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly-NH_{2} [ID. SEC. Nº
186]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3408,8.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 3408,8.
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH_{2}
[ID. SEC.Nº
187]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4120,6.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4120,6.
Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu
Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH_{2}
[ID. SEC.Nº
188]
El péptido amidado identificado anteriormente se
ensambla a la resina MBHA
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4005,5.
(Applied Biosystems, Inc.), se separa de la resina, se desprotege y se purifica de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con electrospray (M): calculada 4005,5.
Los péptidos ácido carboxílicos
C-terminal correspondientes a amidados teniendo
ID.SEC. Nº 100-166, 172-177,
179-180 y 185-188 se ensamblan en lo
que se llama resina Wang (p-alcoxibenzilalcohol
(Bachem, 0,54 mmol/g)) utilizando aminoácidos protegidos con Fmoc
(Applied Biosystems, Inc.), se separan de la resina, se desprotegen
y se purifican de una forma similar al ejemplo 95. En el análisis
se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el disolvente B
(0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente
del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A más de 30 minutos)
del péptido liofilizado se lleva a cabo para determinar el tiempo
de retención del péptido producto. La espectrometría de masa con
electrospray proporciona un valor (M) determinado
experimentalmente.
Los péptidos ácido carboxílicos
C-terminal correspondientes a amidadas ID. SEC.
Nº167-171, 178 y 181-184 se
ensamblan en la resina 2-clorotritilcloruro
(220-400 malla), 2% DVB (Novabiochem,
0,4-1,0 mmol/g)) utilizando aminoácidos protegidos
con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se separan de la resina, se
desprotegen y se purifican de una forma similar al ejemplo 95. En el
análisis se utilizan el disolvente A (0,1% TFA en agua) y el
disolvente B (0,1% TFA en ACN). La RP-HPLC
analítica (gradiente del 30% al 60% de disolvente B en disolvente A
más de 30 minutos) del péptido liofilizado se lleva a cabo para
determinar el tiempo de retención del péptido producto. La
espectrometría de masa con electrospray proporciona un valor (M)
determinado experimentalmente.
La seguridad, tolerabilidad, y eficacia de la
exendina-4 sintética se evaluó en 24 pacientes con
diabetes tipo 2 previamente tratados con dietas, agentes
hipoglucémicos orales (AHO), o insulina en un acoplamiento simple,
placebo controlado, un estudio cruzado de dos períodos. El estudio
comparó los efectos de dosis múltiples de
exendina-4 sintética y placebo administrado un par
de veces al día (antes del desayuno y la cena)durante cinco
días. En las investigaciones siguientes, los sujetos se asignaron
aleatoriamente para recibir exendina-4 o placebo
durante cinco días. Después de dos o tres días de periodo sin
resultados satisfactorios los sujetos cambiaron de tratamiento y
recibieron la terapia alternativa durante cinco días.
Catorce días antes de la aleatoriedad, la terapia
AHO se paró y los sujetos utilizando insulina se estabilizaron con
una inyección simple hs NPH para su uso durante el estudio. Cada
paciente se seleccionó aleatoriamente para recibir inyecciones
subcutáneas (BID) o placebo o 0,1 \mug/kg de exendina sintética
durante cinco días. Los siguientes 2-3 días sin
resultados satisfactorios, los sujetos fueron aleatoriamente
cambiados al otro tratamiento. Las concentraciones de glucosa en el
plasma, de glucagón y de triglicéridos del suero se calcularon en
ayuno y en respuesta a una comida Sustacal® de 7 kcal/kg
administrada al mismo tiempo que la inyección AM sintética de
exendina-4/placebo en los días 1 y 5. El vaciado
gástrico se evaluó mediante inclusión de 20 mg/kg de acetaminofén
líquido (ACET) con la comida Sustacal® y midiendo las
concentraciones ACET del suero. Los acontecimientos adversos
mencionados, el EKG, el examen físico, y el control de seguridad
del laboratorio no revelaron éxitos seguros. Náuseas, vómitos, y
hipoglucemia fueron los efectos secundarios más frecuentes; sin
embargo, todos fueron considerados como de baja intensidad.
De una forma importante, los niveles de
triglicéridos en la circulación postprandial, la glucosa en plasma,
y el glucagón fueron reducidos significativamente siguiendo la
exendina-4 sintética comparado con el placebo en
los días 1 y 5.
En el día 5, el peso calculado medio en tiempo de
5 horas \pm SE cambia en la glucosa plasmática de la vaselina que
era -7,7 \pm 5,1 mg/dl para AC2993 comparado con los 67,2 \pm
7,9 mg/dl para el placebo (P < 0,0001).
El área bajo la curva del glucagón del plasma de
las 3 horas postprandial (AUC) se redujo un 23% comparado con el
placebo (P = 0,0123) y las concentraciones de triglicéridos
postprandiales en pico se redujeron un 24% comparado con el placebo
(P = 0,0001).
El ACET total medio de 5 horas se redujo un 57%
comparado con el PBO, indicando una disminución del vaciado
gástrico. En resumen, la inyección subcutánea de 0,1 \mug/kg de
exendina sintética en pacientes con diabetes tipo 2 no identificó
éxito seguro, redujo los niveles postprandiales de los
triglicéridos, de la glucosa en plasma, y las concentraciones de
glucagón, y disminuyó el vaciado gástrico.
Diversas modificaciones de la invención
adicionales a lo que hemos mostrado y descrito aquí serán evidentes
para los especialistas en la materia que podrán prescindir de la
descripción y estudiar directamente el alcance de las
reivindicaciones siguientes.
Claims (21)
1. La utilización de una exendina o un agonista
de exendina en la fabricación de un medicamento para el uso en el
tratamiento de la hipertrigliceridemia en sujetos humanos o
animales.
2. La utilización según la reivindicación 1 en
que dicha exendina o agonista de la exendina se tiene que
administrar continuamente.
3. La utilización según la reivindicación 1 en
que dicha exendina o agonista de la exendina se tiene que
administrar mediante inyección.
4. La utilización según la reivindicación 3 en
que la inyección es una inyección subcutánea.
5. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en que de 1 \mug aproximadamente hasta 1
mg aproximadamente de exendina o de agonista de la exendina se
administra a diario.
6. La utilización según la reivindicación 5 en
que de 1 \mug aproximadamente hasta 500 \mug aproximadamente de
exendina o de agonista de la exendina se administra a diario.
7. La utilización según la reivindicación 6 en
que de 1 \mug aproximadamente hasta 100 \mug aproximadamente de
exendina o de agonista de la exendina se administra a diario.
8. La utilización de un procedimiento según la
reivindicación 7 en que de unos 3\mug hasta unos 50 \mug de
exendina o de agonista de la exendina se administra a diario.
9. La utilización de un procedimiento según
alguna de las reivindicaciones precedentes en que dicho sujeto es
humano.
10. La utilización según alguna de la
reivindicaciones 1 a 9 en que dicha exendina es
exendina-3 o exendina-4.
11. La utilización según alguna de las
reivindicaciones 1 a 9 en que dicho agonista de la exendina se
selecciona del ácido de la exendina-4, de la
exendina-4 (1-30), de la amida de la
exendina-4 (1-30), de la amida de
la exendina-4
(1-28), la exendina-4 ^{14}Leu, ^{25}Phe, la amida de la exendina-4(1-28) ^{14}Leu, ^{25}Phe.
(1-28), la exendina-4 ^{14}Leu, ^{25}Phe, la amida de la exendina-4(1-28) ^{14}Leu, ^{25}Phe.
12. La utilización según alguna de las
reivindicaciones 1 a 9 en que dicho agonista de la exendina en un
análogo de la exendina o un derivado.
13. La utilización según alguna de las
reivindicaciones 1 a 9 en que dicho agonista de la exendina es un
agonista de la exendina según la fórmula I:
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Gly Thr Xaa_{4}
Xaa_{5} Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8}
Ser Lys Gln Xaa_{9} Glu Glu Ala Val Arg Leu
Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Leu
Lys Asn Gly Gly Xaa_{14}
Ser Ser Gly Ala Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17}
Xaa_{18}-Z
donde Xaa_{1} es His, Arg o Tyr;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr, Xaa_{3} es Asp o Glu, Xaa_{4}
es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{5} es Thr o Ser; Xaa_{6} es
Ser o Thr; Xaa_{7} es Asp o Glu; Xaa_{8} es Leu, Ile, Val,
pentilglicina o Met; Xaa_{9} es Leu, Ile, pentiglicina, Val o Met;
Xaa_{10} es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{11} es Ile, Val,
Leu, pentilglicina, tert-butilglicina o Met;
Xaa_{12} es Glu o Asp; Xaa_{13} es Trp, Phe, Tyr, o
naftilalanina; Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16} y Xaa_{17} son
independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; Xaa_{18} es Ser, Thr o Tyr; y Z
es -OH o -NH_{2}; con la condición que el compuesto no es
exendina-3 o
exendina-4.
14. La utilización según la alguna de las
reivindicaciones 1 a 9 en que dicho agonista de la exendina es un
agonista de la exendina según la fórmula II:
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Gly Xaa_{5}
Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9} Xaa_{10}
Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14}
Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17} Ala Xaa_{19} Xaa_{20}
Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24}
Xaa_{25} Xaa_{26} Xaa_{27}
Xaa_{28}-Z_{1}; donde
Xaa_{1} es His, Arg o Tyr;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa_{3} es Asp o Glu; Xaa_{5}
es Ala o Thr; Xaa_{6} es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{7}
es Thr o Ser; Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr; Xaa_{9} es Asp o Glu;
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa_{11} es
Ala o Ser; Xaa_{12} es Ala o Lys; Xaa_{13} es Ala o Gln;
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o Met; Xaa_{15}
es Ala o Glu; Xaa_{16} es Ala o Glu; Xaa_{17} es Ala o Glu;
Xaa_{19} es Ala o Val; Xaa_{20} es Ala o Arg; Xaa_{21} es Ala
o Leu; Xaa_{22} es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{23} es
Ile, Val, Leu, pentilglicina, tert-butilglicina o
Met; Xaa_{24} es Ala, Glu o Asp; Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr
o naftalalanina; Xaa_{26} es Ala o Leu; Xaa_{27} es Ala o Lys;
Xaa_{28} es Ala o Asn; Z_{1} es -OH o
-NH_{2}
Gly-Z_{2},
Gly Gly-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31}
Ser-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser
Ser-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser
Gly-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly
Ala-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala
Xaa_{36}-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}
Xaa_{37}-Z_{2}; o
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}
Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2};
Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38}
son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; y Z_{2} es -OH o -NH_{2};
dado que no más que tres de
Xaa_{3}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{10}, Xaa_{11},
Xaa_{12}, Xaa_{13}, Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16},
Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20}, Xaa_{21}, Xaa_{24},
Xaa_{25}, Xaa_{26}, Xaa_{27} y Xaa_{28} son
Ala.
15. La utilización según alguna de las
reivindicaciones 1 a 9 en que dicho agonista de la exendina es un
agonista de la exendina según la fórmula III:
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5}
Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9} Xaa_{10}
Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14}
Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17} Ala Xaa_{19} Xaa_{20}
Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24}
Xaa_{25} Xaa_{26} Xaa_{27}
Xaa_{28}-Z_{1}; donde
Xaa_{1} es His, Arg, Tyr, Ala,
Norval, Val o Norleu; Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa_{3}
es Ala, Asp o Glu; Xaa_{4} es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly;
Xaa_{5} es Ala o Thr; Xaa_{6} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{7} es Thr o Ser; Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr; Xaa_{9} es
Ala, Norval, Val, Norleu, Asp o Glu; Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile,
Val, pentilglicina o Met; Xaa_{11} es Ala o Ser; Xaa_{12} es
Ala o Lys; Xaa_{13} es Ala o Gln; Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile,
pentilglicina, Val o Met; Xaa_{15} es Ala o Glu; Xaa_{16} es Ala
o Glu; Xaa_{17} es Ala o Glu; Xaa_{19} es Ala o Val; Xaa_{20}
es Ala o Arg; Xaa_{21} es Ala o Leu; Xaa_{22} es Ala, Phe, Tyr
o naftilalanina; Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina,
tert-butilglicina o Met; Xaa_{24} es Ala, Glu,
Asp; Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o naftalalanina; Xaa_{26} es
Ala o Leu; Xaa_{27} es Ala o Lys; Xaa_{28} es Ala o Asn;
Z_{1} es -OH, o
-NH_{2}
Gly-Z_{2},
Gly Gly-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31}
Ser-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser
Ser-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser
Gly-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly
Ala-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala
Xaa_{36}-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}
Xaa_{37}-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}
Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2} o
Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}
Xaa_{37} Xaa_{38} Xaa_{39}-Z_{2}; donde
Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38}
son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; y Z_{2} es -OH o -NH_{2};
dado que no más que tres de
Xaa_{3}, Xaa_{4}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{9},
Xaa_{10}, Xaa_{11}, Xaa_{12}, Xaa_{13}, Xaa_{14},
Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20},
Xaa_{21}, Xaa_{24}, Xaa_{25}, Xaa_{26}, Xaa_{27} y
Xaa_{28} son Ala; y dado que también, si Xaa_{1} es His, Arg o
Tyr, entonces al menos uno de Xaa_{3}, Xaa_{4} y Xaa_{9} es
Ala.
16. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en que una cantidad efectiva de una
estatina se debe administrar en combinación con la exendina o el
agonista de la exendina.
17. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en que dicho sujeto tiene enfermedades
del corazón.
18. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en que dicha hipertrigliceridemia es
los niveles de triglicéridos postprandiales.
19. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en que dicha hipertrigliceridemia es un
sujeto con una dislipidemia.
20. La utilización según la reivindicación 19 en
que dicho agonista de la exendina es un análogo de la exendina o un
derivado.
21. La utilización según la reivindicación 19 en
que dicho agonista de la exendina es agonista de la exendina según
la fórmula I, la fórmula II o la fórmula III tal y como se define
en las reivindicaciones 13, 14 ó 15.
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