BR112016009889B1

BR112016009889B1 - Análogo do gip, composição farmacêutica compreendendo um análogo do gip, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e seu uso

Info

Publication number: BR112016009889B1
Application number: BR112016009889-7A
Authority: BR
Inventors: Anne Pernille Tofteng Shelton; Pia Nørregaard; Jacob Ulrik Fog; Carsten Boye Knudsen
Original assignee: Zealand Pharma A/S
Priority date: 2013-11-06
Filing date: 2014-11-06
Publication date: 2023-11-28
Also published as: EP3065767A2; CA2929459C; AU2014345569B2; BR112016009889A2; US10093713B2; JP2020040979A; KR20160079875A; TW201605888A; JP2016540741A; CN105849122A; CN105849122B; US20190218270A1; KR102310389B1; JP6682432B2; EP3065767B1; TWI670281B; EA035466B9; EA201690660A1; EA035466B1; CA2929459A1

Abstract

COMPOSTOS AGONISTAS DUPLOS GIP-GLP-1 E MÉTODOS. A presente invenção refere-se a análogos acilados do GIP que apresentam atividade dupla GIP e GLP-1, e a sua utilização no tratamento de distúrbios metabólicos.

Description

[001] Domínio da Invenção

[002] A invenção refere-se a compostos que apresentam atividade agonista em ambos os receptores, GIP e GLP-1, e à sua utilização no tratamento de distúrbios metabólicos.

[003] Antecedentes da Invenção

[004] A diabetes e a obesidade são um problema crescente de saúde a nível mundial e estão associadas a várias outras doenças, especialmente doenças cardiovasculares (DCV), apneia obstrutiva do sono, acidente vascular cerebral, doença arterial periférica, complicações microvasculares e osteoartrite. Existem 246 milhões de pessoas em todo o mundo com diabetes, e estima-se que este número aumentará para 380 milhões em 2025. Muitos apresentam fatores de risco cardiovasculares adicionais, incluindo níveis elevados/anormais de LDL e triglicerídeos, e níveis baixos de HDL. As doenças cardiovasculares são responsáveis por cerca de 50% da mortalidade em pessoas com diabetes, e as taxas de morbidade e mortalidade relacionadas com a obesidade e diabetes sublinham a necessidade médica de opções de tratamento eficazes.

[005] As incretinas são hormonas gastrointestinais que regulam a glicose no sangue, aumentando a secreção de insulina estimulada por glicose (Drucker, DJ and Nauck, MA, Lancet 368: 1696-705 (2006)). Até à data são conhecidas duas incretinas: o péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipéptido insulinotrópico dependente da glicose. A incretina GLP-1 é derivada do gene pré-proglucagon. O pré-proglucagon é um polipéptido precursor de 158 aminoácidos, que é processado em diferentes tecidos para formar uma série de diferentes péptidos derivados do proglucagon, incluindo o glucagon, o GLP-1, o péptido-2 semelhante ao glucagon (GLP-2) e a oxintomodulina (OXM). O glucagon é um péptido de 29 aminoácidos, que corresponde aos aminoácidos de 33 a 61 do pré-proglucagon, enquanto o GLP-1 é produzido como um péptido de 37 aminoácidos, que corresponde aos aminoácidos de 72 a 108 do pré-proglucagon. O GIP é um péptido de 42 aminoácidos derivado pelo processamento proteolítico de um precursor de 133 aminoácidos, o pré- pró-GIP. Todos os péptidos estão envolvidos em uma ampla variedade de funções fisiológicas, incluindo a homeostase da glicose, a secreção da insulina, o esvaziamento gástrico, o crescimento intestinal, bem como a regulação da ingestão de alimentos.

[006] A descoberta das incretinas levou ao desenvolvimento de duas novas classes de medicamentos para o tratamento da diabetes mellitus. Assim, agonistas injetáveis do receptor GLP-1 e compostos de pequenas moléculas (inibidores orais da DPP-4) que inibem a inativação enzimática do GLP-1 e do GIP endógenos estão agora no mercado (agonistas do receptor GLP-1: Byetta™, Bydureon™ LixisenatideTM e Victoza™; e inibores da DPP-4: Januvia™, Galvus™, Onglyza™ e Trajenta™). Para além dos efeitos agudos do GLP-1 e do GIP sobre a secreção de insulina, as incretinas têm alguns efeitos de longo prazo. Dados de vários laboratórios mostram que os agonistas do receptor GLP-1 protegem as células ß pancreáticas por inibição da apoptose e aumento da proliferação. Por exemplo, um estudo realizado por Farilla et al. mostrou que o GLP-1 tem efeitos anti-apoptóticos em ilhéus humanos (Farilla, L, Endocrinology 144: 5149-58 (2003)). Estes efeitos não foram relatados para o GIP senão há pouco tempo. Weidenmaier et al. relataram que um análogo do GIP resistente à DPP-4 teve efeitos anti-apoptóticos (Weidenmaier, SD, PLOS ONE 5 (3): e9590 (2010)). Curiosamente, em um modelo de ratinho de diabetes e obesidade, a combinação de um agonista do receptor GP-1, o liraglutido, e de um análogo do GIP acilado apresentaram efeitos insulinotrópicos e de redução da glicose superiores aos de um tratamento com liraglutido e análogo do GIP isoladamente (Gault, VA, Clinical Science: 107-117 (2011)).

[007] O tratamento crónico com agonistas do receptor GLP-1 causa uma perda de peso significativa em seres humanos diabéticos. Curiosamente, o uso prolongado de inibidores da DPP-4 em doentes semelhantes não altera de forma consistente o peso corporal. Outros resultados sugerem (apresentação oral por Matthias Tschop na ADA (American Diabetes Association), 2011) que a perda de peso corporal associada ao tratamento com agonista do GLP-1 é reforçada quando se co-administra GLP-1 e GIP. Em roedores, a co- administração de GLP-1 e GIP resulta em maior perda de peso corporal do que o tratamento com GLP-1 sozinho (Finan, Sci Transl Med. 2013; 5(209):209ra151. Irwin N et al, 2009, Regul Pept; 153: 70-76. Gault et al, 2011, Clin Sci; 121:107-117). Assim, para além de melhorar o controle da glicemia, o GIP pode também aumentar a perda de peso corporal mediada por GLP-1.

[008] Recentemente, foi demonstrado que vários péptidos se ligam e ativam tanto os receptores GIP como os receptores GLP-1 e que suprimem o ganho de peso corporal e reduzem a ingestão de alimentos (ver, por exemplo, WO2012/088116, WO 2010/148089, WO 2012/167744, WO 2913/164483, WO 2014/096145, WO 2014/096150 e WO 2014/096149). No entanto, a maioria destes péptidos têm uma curta semivida de eliminação terminal (t%).

[009] RESUMO DA INVENÇÃO

[010] Em termos gerais, a presente invenção refere-se a análogos do GIP acilados e truncados, que compreendem uma ou mais substituições do que o GIP do tipo selvagem e podem ter a propriedade de uma atividade GLP-1 alterada, de preferência aumentada, por exemplo, como avaliada em ensaios de eficácia in vitro,bem como uma semivida de eliminação terminal (t%) alterada, de preferência aumentada, como avaliada em estudos in vivo com ratinhos.

[011] Verificou-se em animais que os agonistas dos receptores de ação dupla GIP-GLP1 são superiores aos existentes e comercializados análogos do GLP-1, pois os agonistas duplos proporcionam melhor controle glicémico e maior perda de peso. Os agonistas duplos GIP-GLP-1 aqui descritos (também referidos como análogos de GIP) podem assim ser utilizados como agentes terapêuticos para distúrbios metabólicos, incluindo, mas sem lhes estar limitados, diabetes mellitus tipo 2, obesidade e distúrbios relacionados.

[012] A invenção proporciona um análogo do GIP da Fórmula Geral I: R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-Ile-X13-Leu-X15- X16-F-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-R2 (I)

[013] na qual R1é H, alquilo C1-4, acetilo, formilo, benzoílo, trifluoroacetilo ou pGlu; X2 é selecionado entre Aib e D-Ala; X10 é 8selecionado entre Tyr e Leu; X10 é selecionado entre Tyr e Leu; X15 é selecionado entre Asp e Glu; X16 é selecionado entre Glu e Lys; X19 é selecionado entre Gln e Ala; X20 é selecionado entre Lys e Arg; X21 é selecionado entre Ala e Glu; X23 é selecionado entre Val e Ile; X24 é selecionado entre Asn e Glu; X27 é selecionado entre Leu, Glu e Val; X28 é selecionado entre Ala, Ser e Arg; X29 é selecionado entre Aib, Ala e Gln; X30 é selecionado entre Lys, Gly e Y1, ou está ausente;

[014] Y1 (quando presente) é selecionado entre Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala- Pro-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser- Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser e Pro-Ser-Ser-Gly- Ala-Pro-Pro-Ser;

[015] F é um resíduo Lys, Arg, Orn ou Cys, no qual a cadeia lateral está conjugada a um substituinte da fórmula -Z1 ou -Z2-Z1; na qual:

[016] -Z1 é uma cadeia gorda com um grupo polar em uma extremidade da cadeia e uma conexão a F ou Z2, -X-, na extremidade da cadeia distal do grupo polar,

[017] em que o grupo polar compreende um grupo de ácido carboxílico ou de um bioisóstero do ácido carboxílico, de ácido fosfónico ou de ácido sulfónico;

[018] e -X- é uma ligação, -CO-, -SO-, ou -SO2-;

[019] -Z2- (se presente) é um espaçador da fórmula:

[020] que liga Z1a F;

[021] em que:

[022] cada Y é independentemente -NH, -NR, -S ou -O, em que R é um grupo alquilo, um grupo protetor ou forma uma ligação a outra parte do espaçador Z2;

[023] cada X é independentemente uma ligação, CO-, SO-, ou SO2;

[024] com a condição de que quando Y é - S, o X ao qual está ligado é uma ligação;

[025] cada V é independentemente uma unidade orgânica bivalente ligada a Y e X;

[026] e n é de 1-10;

[027] e

[028] R2 é -NH2 ou -OH;

[029] ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[030] A invenção proporciona um análogo do GIP da Fórmula Geral Ib: R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-Ile-X13-Leu-X15- X16-F-Ala-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30-R2 (Ib)

[031] na qual R1 é H, alquilo C1-4, acetilo, formilo, benzoílo, trifluoroacetilo ou pGlu; X2 é selecionado entre Aib e D-Ala; X10 é selecionado entre Tyr e Leu; X10 é selecionado entre Tyr e Leu; X15 é selecionado entre Asp e Glu; X16 é selecionado entre Glu e Lys; X19 é selecionado entre Gln e Ala; X20 é selecionado entre Lys e Arg; X21 é selecionado entre Ala e Glu; X23 é selecionado entre Val e Ile; X24 é selecionado entre Asn e Glu; X27 é selecionado entre Leu, Glu e Val; X28 é selecionado entre Ala, Ser e Arg; X29 é selecionado entre Aib, Ala, Glu e Gln; X30 é selecionado entre Lys, Gly e Y1, ou está ausente;

[032] Y1 (quando presente) é selecionado entre Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala- Pro-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser- Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser e Pro-Ser-Ser-Gly- Ala-Pro-Pro-Ser;

[033] F é um resíduo Lys, Arg, Orn ou Cys, no qual a cadeia lateral está conjugada a um substituinte da fórmula -Z1 ou -Z2-Z1; na qual:

[034] -Z1 é uma cadeia gorda com um grupo polar em uma extremidade da cadeia e uma conexão a F ou Z2, -X-, na extremidade da cadeia distal do grupo polar,

[035] em que o grupo polar compreende um grupo de ácido carboxílico ou de um bioisóstero do ácido carboxílico, de ácido fosfónico ou de ácido sulfónico;

[036] e -X- é uma ligação, -CO-, -SO-, ou -SO2-;

[037] -Z2- (se presente) é um espaçador da fórmula:

[038] que liga Z1 a F;

[039] em que:

[040] cada Y é independentemente -NH, -NR, -S ou -O, em que R é um grupo alquilo, um grupo protetor ou forma uma ligação a outra parte do espaçador Z2;

[041] cada X é independentemente uma ligação, CO-, SO-, ou SO2;

[042] com a condição de que quando Y é - S, o X ao qual está ligado é uma ligação;

[043] cada V é independentemente uma unidade orgânica bivalente ligada a Y e X;

[044] e n é de 1-10;

[045] e

[046] R2é -NH2 ou -OH;

[047] ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[048] A invenção proporciona um análogo do GIP da Fórmula Geral II: R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-X13-Leu-X15- Glu-F-Ala-Ala-Arg-X21-Phe-X23-X24-Trp-Leu-Leu-X28-X29-X30-R2(II)

[049] em que R1é H, alquilo C1-4, acetilo, formilo, benzoílo, trifluoroacetilo ou pGlu; X2 é selecionado entre Aib e D-Ala; X13 é selecionado entre Ala, Tyr; X15 é selecionado entre Asp e Glu; X21 é selecionado entre Ala e Glu; X23 é selecionado entre Val e Ile; X24 é selecionado entre Asn e Glu; X28 é selecionado entre Ala, Ser; X29 é selecionado entre Ala, Glu e Gln; e X30 é selecionado entre Lys, Gly e Y1, ou está ausente;

[050] Y1 (quando presente) é selecionado entre Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala- Pro-Pro-Pro-Ser, Lys-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser- Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser e Pro-Ser-Ser-Gly- Ala-Pro-Pro-Ser;

[051] F é um resíduo de Lys, Arg, Orn ou Cys no qual a cadeia lateral está conjugada a um substituinte da fórmula -Z1 ou -Z2-Z1; na qual:

[052] - Z1 é uma cadeia gorda com um grupo polar em uma extremidade da cadeia e uma conexão a F ou Z2, -X-, na extremidade da cadeia distal do grupo polar,

[053] em que o grupo polar compreende um grupo de ácido carboxílico ou de um bioisóstero do ácido carboxílico, de ácido fosfónico ou de ácido sulfónico;

[054] e -X- é uma ligação, -CO-, -SO-, ou -SO2-;

[055] -Z2- (se presente) é um espaçador da fórmula:

[056] que liga Z1a F;

[057] em que:

[058] cada Y é independentemente -NH, -NR, -S ou -O, em que R é um grupo alquilo, um grupo protetor ou forma uma ligação a outra parte do espaçador Z2;

[059] cada X é independentemente uma ligação, CO-, SO-, ou SO2;

[060] com a condição de que quando Y é - S, o X ao qual está ligado é uma ligação;

[061] cada V é independentemente uma unidade orgânica bivalente ligada a Y e X;

[062] e n é de 1-10;

[063] e

[064] R2 é -NH20U -OH;

[065] ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[066] Para que não surjam quaisquer dúvidas, em todos os aspectos da invenção, aquelas posições que não são expressamente referidas como permitindo variabilidade são fixas e, portanto, só podem incluir o resíduo indicado.

[067] As combinações de resíduos que podem estar presentes em algumas das posições variáveis de 1 a 29 incluem: Gln19, Arg20, Ala21; Aib2, Gln19, Arg20, Ala21; Asp15, Gln19, Arg20, Ala21; Aib2, Ala13, Gln19, Arg20, Ala21; Lys16, Gln19, Arg20, Ala21; Aib2, Ala13, Gln19, Arg20, Ala21; Aib2, Asp15, Gln19, Arg20, Ala21; Aib2, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21; Aib2, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21; Leu27, Ala28, Gln29; Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Gln19, Arg20, Ala21; Leu27, Ala28, Gln29; Gln19, Arg20, Ala21; Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Asp15, Gln19, Arg20, Ala21; Glu15, Gln19, Arg20, Ala21; Aib2, Glu15, Gln19, Arg20, Ala21; Aib2, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21; Glu15, Leu27, Ala28, Gln29; Glu15, Gln19, Arg20, Ala21; Leu27, Ala28, Gln29; Glu15, Gln19, Arg20, Ala21, Glu24; Aib2, Glu15, Gln19, Arg20, Ala21, Glu24; Aib2, Ala13, Asp15, Gln19, Arg20, Ala21, Glu24; Aib2, Ala13, Asp15, Gln19, Arg20, Ile23, Glu24; Aib2, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Glu24; Aib2, Ala13, Gln19, Arg20, Ala21, Glu24; Asp15, Ile23, Gln29 Glu15, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Glu15, Gln19, Arg20, Ala21; Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Ala19, Lys20, Glu21; Ala13, Ala19, Lys20, Glu21; Ala19, Lys20, Glu21, Ser28; Ala19, Lys20, Glu21, Ala29; Ala19, Lys20, Glu21, Ser28, Ala29; Glu15, Ala19, Lys20, Glu21; Ala13, Asp15, Ala19, Lys20, Glu21; Glu15, Ala19, Lys20, Glu21, Ser28; Glu15, Ala19, Lys20, Glu21, Ala29; Ala13, Asp15, Ala19, Lys20, Glu21, Ala29; Glu15, Ala19, Lys20, Glu21, Ser28, Ala29; Glu16, Ala19, Lys20, Glu21; Ala13, Asp15, Glu24, Gln29; Glu16, Ala19, Lys20, Glu21, Ser28; Glu16, Ala19, Lys20, Glu21, Ala29; Glu16, Ala19, Lys20, Glu21, Ser28, Ala29; Ala13, Asp15, Ile23; Glu27, Ser28, Ala29; Glu16, Glu27, Ser28, Ala29; Ala19, Lys20, Glu21, Glu27, Ser28, Ala29; Glu16, Ala19, Lys20, Glu21, Glu27, Ser28, Ala29; Val27, Aib29; Asn24, Val27, Aib29; Ala13, Asp15, Glu27; Asn24, Aib29; Glu15, Glu27; Glu15, Glu24; e Leu10, ou qualquer um dos precedentes em combinação com Leu10.

[068] Em algumas formas de realização, as posições de 1 a 29 do análogo do GIP têm um máximo de 8 alterações (dentro dos constrangimentos da Fórmula 1) em comparação com a sequência: Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDKKAQRAFVEWLLAQ

[069] por exemplo, um máximo de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 alterações em comparação com essa sequência.

[070] Se as posições de 1 a 29 do análogo do GIP tiverem 6 ou mais alterações em comparação com a sequência, então podem ter todos os Ala19, Lys20 e Glu21. Podem também podem possuir um ou ambos entre Ser28 e Ala29.

[071] Se o análogo não tiver Ala19, Lys20 e Glu21, então as posições de 1 a 29 têm tipicamente 4 ou menos alterações em comparação com a sequência.

[072] Noutras formas de realização, as posições de 1 a 29 do análogo do GIP têm um máximo de 6 alterações (dentro dos constrangimentos da Fórmula I) em comparação com a sequência Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEKKAAKEFVEWLLSA ou Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDEKAAKEFIEWLESA

[073] por exemplo, um máximo de 1, 2, 3, ou 4 alterações em comparação com uma dessas sequências.

[074] Pode ser desejável que estes análogos retenham um, dois ou todos os Ala19, Lys20 e Glu21.

[075] Podem possuir adicionalmente um ou mais dos seguintes: Glu15 e/ou Glu16; Ser28 e/ou Ala29; Val27 e/ou Aib29; Asn24, Val27 e/ou Aib29; Asn24 e/ou Aib29; Glu15 e/ou Glu27; Ala13, Glu15 e/ou Glu16; Ala13, Ser28 e/ou Ala29; Ala13, Val27 e/ou Aib29; Ala13, Asn24, Val27 e/ou Aib29; Ala13, Asn24 e/ou Aib29; Ala13, Glu15 e/ou Glu27; Asp15 e/ou Glu16; Asp15, Ser28 e/ou Ala29; Asp15, Val27 e/ou Aib29; Asp15, Asn24, Val27 e/ou Aib29; Asp15, Asn24 e/ou Aib29; Asp15 e/ou Glu27; Glu15 ou Glu16 e/ou Ile23; Ile23, Ser28 e/ou Ala29; Ile23, Val27 e/ou, Aib29; Ile23, Asn24, Val27 e/ou Aib29; Ile23, Asn24 e/ou Aib29; Glu15, Ile23 e/ou Glu27. Aib2 e/ou Ala13; Aib2 e/ou Tyr13; Asp15 e/ou Glu16; Ile23 e/ou Glu24; DAla, Ser28 e/ou Ala29; Asn24 e/ou, Arg20; Asn24 e/ou, Ala29.

[076] As combinações específicas de resíduos que podem estar presentes nas posições variáveis entre 1 e 29 incluem: Aib2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; D-Ala2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Tyr13, Glu15, Lys16, Ala19, Lys20, Glu21, Val23, Glu24, Leu27, Ser28, Ala29; Aib2, Tyr10, Aib13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Asn24, Leu27, Ala28, Aib29; Aib2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Glu16, Ala19, Lys20, Glu21, Ile23, Glu24, Glu27, Ser28, Ala29; Aib2, Tyr10, Ala13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Asn24, Val27, Ala28, Aib29; Aib2, Tyr10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Aib2, Leu10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Tyr13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Leu27, Arg28, Ala29; Aib2, Leu10, Ala13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Asn24, Val27, Ala28 Aib29; Aib2, Tyr10, Ala13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Val27, Ala28, Aib29; Aib2, Tyr10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Glu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Glu27, Ala28, Gln29; Aib2, Leu10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg 20, Ala21, Val23, Glu24, Glu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Ala13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; D-Ala2, Tyr10, Ala13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Ala13, Glu15, Lys16, Ala19, Lys20, Glu21, Val23, Glu24, Leu27, Ser28, Ala29; Aib2, Tyr10, Ala13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Ala13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Asn24, Leu27, Ala28, Aib29; Aib2, Tyr10, Ala13, Asp15, Glu16, Ala19, Lys20, Glu21, Ile23, Glu24, Glu27, Ser28, Ala29; Aib2, Tyr10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Val23, Glu24, Leu27, Arg28, Ala29; Aib2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; D-Ala2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Tyr13, Glu15, Lys16, Ala19, Lys20, Glu21, Ile23, Glu24, Leu27, Ser28, Ala29; Aib2, Tyr10, Aib13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Tyr13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Asn24, Leu27, Ala28, Aib29; Aib2, Tyr10, Ala13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Asn24, Val27, Ala28, Aib29; Aib2, Tyr10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Aib2, Leu10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Glu24, Leu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Tyr13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Glu24, Leu27, Arg28, Ala29; Aib2, Leu10, Ala13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Asn24, Val27, Ala28 Aib29; Aib2, Tyr10, Ala13, Asp15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Glu24, Val27, Ala28, Aib29; Aib2, Tyr10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Glu24, Glu27, Ala28, Gln29; Aib2, Tyr10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg20, Ala21, Ile23, Glu24, Glu27, Ala28, Gln29; Aib2, Leu10, Ala13, Glu15, Lys16, Gln19, Arg 20, Ala21, Ile23, Glu24, Glu27, Ala28, Gln29.

[077] Os resíduos 1-29 da Fórmula I podem ter a sequência: Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK^AQRAFVEWLLAQ; Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK^AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK^AAKEFVEWLLSA; Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK^AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK^AQRAFVNWLLA-Aib; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE^AAKEFIEWLESA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVNWLVA-Aib; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK^AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDLSIALE K^AQRAFVEWL LAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK^AQRAFVEWLLRA; Y-Aib-EGTFTSDLSIALDK^AQRAFVNWLVA-Aib; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLVA-Aib; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK^AQRAFVEWLEAQ; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK^AQRAFVEWLEAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK^AQRAFVEWLLAQ; Y-DAla-EGTFTSDYSIALEK^AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDLSIALE K^AQRAFVEWL LAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAQ; Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYS lALDK^AQRAFVEWL LAAP; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AAKEFVEWLLSA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE^AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQKAFVEWLLAA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE^AQRAFVEWLLAA; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK^AQREFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQREFVEWLLAQ; Y-Aib-E GTFTSDYS lALDK^AQ KE FVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQKEFVEWLLAA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFIEWLLAQ-; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQKEFVEWLLAA. Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK^AQRAFVEWLLAE; ou Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAE.

[078] Os resíduos 1-29 da Fórmula I podem ter a sequência: Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-Carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu)- AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-GSGSGG)- AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-Dapa-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-Carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AAKEFVEWLLSA; Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVNWLLA-Aib; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AAKEFIEWLESA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K[19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLRA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib; Y-Aib-EGTFTSDLSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVNWLVA-Aib; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLVA-Aib; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLEAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLEAQ; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLEAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K[19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K[19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQ; ou Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLEAQ. Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLRA; Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-DAla-EGTFTSDYSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-IsoGlu)- AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-Dapa-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLEAQK; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AAKEFVEWLLSA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQKAFVEWLLAA; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQREFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQREFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQKEFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQKEFVEWLLAA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFIEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-Carboxinonadecanoíl)-[(Piperazina- 1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQ; ou Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-Carboxinonadecanoíl)-[(Piperazina- 1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAA.

[079] O esqueleto peptídico da Fórmula I pode ter a sequência: Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK^AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK^AQRAFVNWLLA-Aib-K; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE^AAKEFIEWLESA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS; Y-Aib-E GTFTSDYS lALEK^AQRAFVEWLLAQK; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK^AQRAFVEWLLAQK; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK^AQRAFVEWLLRA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVNWLVA-Aib-K; Y-Aib-EGTFTSDLSIALDK^AQRAFVNWLVA-Aib-K; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLVA-Aib-K; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK^AQRAFVEWLEA QGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK^AQRAFVEWLEAQK; Y-Aib-EGTFTSDLSIALE K^AQRAFVEWL EAQK; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-DAla-EGTFTSDYSIALEK^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK^AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS; Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE^AQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK^AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPP; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK^AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS; ou Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK^AQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS.

[080] O esqueleto peptídico da Fórmula I pode ter a sequência: Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-Carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS HY-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-GSGSGG)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-Dapa-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-Carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLLA-Aib-K; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AAKEFIEWLESA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K[19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLRA; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-K; Y-Aib-EGTFTSDLSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-K; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLVA-Aib-K; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQK; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K[19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K[19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQK; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLRA; Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-DAla-EGTFTSDYSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-IsoGlu)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-Dapa-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQK Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS; Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-Carboxinonadecanoíl)-[(Piperazina-1-il)- acetil]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-Carboxinonadecanoíl)-[(Piperazina-1-il)- acetil]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-Carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS; ou Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS.

[081] O esqueleto peptídico da Fórmula I pode ter a sequência: H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-Carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-GSGSGG)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 H-H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-Dapa-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-Carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLLA-Aib-K-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AAKEFIEWLESA-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K[19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLRA-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-K-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLVA-Aib-K-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQK-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K[19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K[19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQK-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLRA-NH2; H-Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-DAla-EGTFTSDYSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-IsoGlu)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; r H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-Dapa-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQK-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS-NH2; H-Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxiheptadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-Carboxinonadecanoíl)- [(Piperazina-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-Carboxinonadecanoíl)- [(Piperazina-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-Carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS-NH2; H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS-NH2; ou H-Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxinonadecanoíl]-isoGlu- Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS-NH2.

[082] Alguns dos grupos Y1, quando presentes, podem proporcionar maior estabilidade in vivo, p. ex., no soro, e por isso podem contribuir para a semivida do análogo do GIP. Sem se pretender ficar vinculado pela teoria, crê-se que estes grupos podem ajudar a estabilizar a conformação tridimensional da molécula e/ou proporcionar resistência à degradação proteolítica.

[083] Por exemplo, as sequências Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro- Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro- Ser e Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser de Y1 têm homologia com uma porção C-terminal da molécula de exendina-4 e parecem contribuir para a estabilidade da molécula sem concomitantemente apresentar níveis significativos de atividade agonista GLP-1.

[084] A invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um análogo do GIP como aqui descrito, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em mistura com um veículo, preferencialmente um veículo farmaceuticamente aceitável. O análogo do GIP pode, por exemplo, ser um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

[085] A composição farmacêutica pode ser formulada como um líquido adequado para administração por injeção ou perfusão, ou formulada para causar a libertação lenta do referido análogo do GIP.

[086] A invenção proporciona ainda um kit terapêutico que compreende um análogo do GIP como aqui descrito, e um dispositivo que compreende um análogo do GIP como aqui descrito.

[087] A invenção proporciona ainda um análogo do GIP como aqui descrito, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização em um método de tratamento médico, por exemplo, no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio metabólico.

[088] A invenção proporciona ainda a utilização de um análogo do GIP como aqui descrito, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio metabólico.

[089] A invenção proporciona ainda um método de prevenção e/ou tratamento de um distúrbio metabólico em um indivíduo, que compreende a administração de um análogo do GIP como aqui descrito, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ao indivíduo.

[090] O distúrbio metabólico pode ser diabetes ou um distúrbio relacionado com diabetes, ou obesidade ou um distúrbio relacionado com a obesidade. A ligação entre a obesidade e a diabetes é bem conhecida, não sendo estas condições necessariamente separadas ou mutuamente exclusivas.

[091] As desordens relacionadas com a diabetes incluem resistência à insulina, intolerância à glicose, um aumento da glicose em jejum, pré-diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hipertensão e diabetes gestacional, dislipidemia e as suas combinações.

[092] As desordens relacionadas com a diabetes incluem aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença arterial periférica e acidente vascular cerebral; ou condições associadas com dislipidemia aterogénica, distúrbios de gordura no sangue, pressão arterial elevada, hipertensão, um estado pró-trombótico, distúrbios relacionados com os ossos e um estado pró- inflamatório.

[093] As desordens relacionadas com os ossos incluem, sem lhes estar limitadas, osteoporose e risco aumentado de fractura óssea.

[094] A desordem de gordura no sangue pode ser selecionada entre níveis elevados de triglicerídeos, colesterol HDL baixo, colesterol LDL elevado, e acumulação de placas nas paredes das artérias, ou uma sua combinação.

[095] O estado pró-trombótico pode ser selecionado entre níveis sanguíneos elevados de fibrinogénio e níveis sanguíneos elevados do inibidor- 1 do ativador do plasminogénio.

[096] O estado pró-inflamatório pode ser um nível de proteína C reativa elevado no sangue.

[097] As desordens relacionadas com a obesidade incluem inflamação associada a obesidade, doença da vesícula biliar ligada a obesidade e apneia do sono induzida por obesidade, ou podem estar associadas com uma condição clínica selecionada entre dislipidemia aterogénica, distúrbios de gordura no sangue, pressão arterial elevada, hipertensão, um estado pró- trombótico e um estado pró-inflamatório, ou uma combinação dos mesmos.

[098] Breve Descrição das Figuras

[099] Figura 1: Níveis de glicose no sangue (A, B) e a área sob as curvas de glicose no sangue (AUC) (C) em um teste IPGTT em ratinhos db/db diabéticos em jejum de 5 horas. Os ratinhos foram injetados s.c. com veículo ou agonistas de receptores de ação dupla GIP-GLP-1 (0,5 e 5 nmole/kg) 22 horas antes da injeção i.p. de glicose (t = 0). O liraglutido análogo do GLP-1 (10 nmole/kg) foi administrado s.c. 4 horas antes da injeção i.p. de glicose. Os dados são médias ± EPM; n = 8. [100] Figura 2: Alterações relativas no peso corporal (delta ? = peso corporal em cada dia de estudo - peso corporal no dia 0) em ratinhos DIO durante o período de estudo de 18 dias (A) e alterações absolutas no peso corporal (delta ? = peso corporal no dia 18 - peso corporal no dia 0) (B). Os animais foram tratados uma vez de três em três dias com injeções s.c. de veículo ou de agonistas de receptores de acão dupla GIP-GLP-1 (3 nmole/kg). Os dados são médias ± EPM; n = 7-9. [101] Figura 3: Ingestão de alimentos acumulada em ratinhos DIO Os animais foram tratados uma vez de três em três dias com injeções s.c. de veículo ou de agonistas de receptores de acão dupla GIP-GLP-1 (3 nmole/kg). Os dados são médias ± EPM; n = 4-5. [102] Figura 4: Níveis de glicose no sangue durante o OGTT (A) e a área sob as curvas de glicose no sangue (AUC) (B) no dia 12 em ratinhos DIO em jejum de 5 horas. Os ratinhos foram injetados com veículo ou substâncias de teste (3 nmole/kg), 5 horas antes da administração por sonda oral de glicose (t = 0). Os dados são médias ± EPM; n = 7-9. [103] Figura 5: Glicose no sangue no dia 18 em ratinhos DIO em jejum de 5 horas. Os ratinhos foram injetados com veículo ou agonistas de receptores de ação dupla GIP-GLP-1 (3 nmole/ kg) 5 horas antes da colheita de amostras de sangue. Os dados são médias ± EPM; n = 7-9. [104] Descrição Detalhada da Invenção [105] Salvo indicação em contrário, os termos científicos e técnicos utilizados no presente pedido têm os mesmos significados pelos quais são normalmente conhecidos pelas pessoas competentes na matéria. Geralmente, a nomenclatura e as técnicas relativas a química, biologia molecular, biologia celular e cancro, imunologia, microbiologia, farmacologia, e química de proteínas e ácidos nucleicos, aqui descritas, são bem conhecidas e vulgarmente utilizadas na arte. [106] Definições [107] Salvo indicação em contrário, as seguintes definições são válidas para os termos específicos utilizados na presente descrição. [108] Em todo o presente fascículo, a palavra "compreendem" e as variações tais como "compreende" ou "compreendendo" serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro (ou componentes) ou grupo de números inteiros (ou componentes), mas não a exclusão de nenhum outro número inteiro (ou componentes) ou grupo de números inteiros (ou componentes). [109] As formas singulares "um," e "o" incluem os plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. [110] O termo "incluindo" é usado para significar "incluindo mas não se limitando a.""Incluindo" e "incluindo mas não se limitando a" são utilizados indistintamente. [111] Os termos "doente", "sujeito" e "indivíduo" podem ser utilizados indistintamente e referem-se a um ser humano ou a um animal não humano. Estes termos incluem mamíferos, tais como seres humanos, primatas, animais de criação (por exemplo, bovinos, suínos), animais de estimação (por exemplo, caninos, felinos) e roedores (por exemplo, ratinhos e ratos). [112] O termo "solvato" no contexto da presente invenção refere-se a um complexo de estequiometria definida formado entre um soluto (neste caso, um conjugado de péptido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a invenção) e um solvente. O solvente neste contexto pode, por exemplo, ser água, etanol ou um outro solvente farmaceuticamente aceitável, tipicamente espécies orgânicas de moléculas pequenas, tais como, mas sem lhes estar limitadas, ácido acético ou ácido láctico. Quando o solvente em questão é água, um tal solvato é normalmente referido como hidrato. [113] O termo "agonista" tal como utilizado no contexto da presente invenção refere-se a uma substância (ligando) que ativa o receptor tipo em questão. [114] O termo "agonista de receptores de dupla ação GLP-GIP" tal como utilizado no contexto da presente invenção refere-se a uma substância (ligando) que ativa tanto o receptor do GIP como o receptor do GLP-1. [115] Ao longo da descrição e reivindicações, são utilizados os códigos convencionais de uma letra e de três letras para os aminoácidos naturais (ou "proteinogénicos"), bem como os códigos de três letras de aceitação geral para os outros a-aminoácidos (não naturais ou "não-proteinogénicos") tais como Aib (ácido a-aminoisobutírico), Orn (ornitina) e D-Ala (D-alanina). Todos os resíduos de aminoácidos nos péptidos da invenção são preferencialmente de configuração L, excepto quando explicitamente referido. [116] Entre as sequências aqui descritas constam sequências que incorporam uma porção "-H" no terminal amino (terminal N) da sequência, e quer uma porção "-OH" ou uma porção “-NH2” no terminal carboxilo (terminal C) da sequência. Nestes casos, e salvo indicação em contrário, uma porção "H" na extremidade N-terminal da sequência em questão indica um átomo de hidrogénio (isto é, R1 = H) que corresponde à presença de um grupo amino primário ou secundário livre no terminal N, enquanto uma porção "-OH" ou “- NH2” no terminal C da sequência (isto é, R2 = OH ou NH2) indica um grupo carboxilo (COOH) ou um grupo amido (CONH2) na extremidade C-terminal, respetivamente. [117] Poderá haver outros grupos R1 no terminal N, incluindo ácido piroglutâmico (pGlu; ácido (S) -(-)-2-pirrolidona-5-carboxílico, alquilo C1-4, acetilo, formilo, benzoílo e trifluoroacetilo. [118] Atividade agonista dos receptores [119] Como aqui referido, os compostos aqui descritos são agonistas de receptores duplos GIP-GLP-1. Isto quer dizer que apresentam atividade agonista em ambos, o receptor do GIP e o receptor do GLP-1. [120] O termo "agonista" como utilizado no contexto da presente invenção refere-se a uma substância (ligando) que é capaz de se ligar a um específico receptor e ativar a sinalização por esse receptor. Assim, um agonista do receptor do GIP é capaz de se ligar ao receptor do GIP (designado GIP-R) e ativar a sinalização por esse receptor, p. ex., pela geração de cAMP ou indução da libertação de Ca2+. A atividade agonista no receptor GIP pode, portanto, ser medida avaliando a sinalização do receptor GIP, a qual pode ser determinada, por exemplo, através da produção de cAMP ou libertação de Ca2+. [121] A sequência de cDNA que codifica o receptor GIP humano tem um GenBank número de acesso BC101673.1 (GI: 75516688). A sequência de aminoácidos codificada (incluindo o péptido sinal) é: 1 MTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSGLA 61 CNGSFDMYVC WDYAAPNATA RASCPWYLPW HHHVAAGFVL RQCGSDGQWG LWRDHTQCEN 121 PEKNEAFLDQ RLILERLQVM YTVGYSLSLA TLLLALLILS LFRRLHCTRN YIHINLFTSF 181 MLRAAAILSR DRLLPRPGPY LGDQALALWN QALAACRTAQ IVTQYCVGAN YTWLLVEGVY 241 LHSLLVLVGG SEEGHFRYYL LLGWGAPALF VIPWVIVRYL YENTQCWERN EVKAIWWIIR 301 TPILMTILIN FLIFIRILGI LLSKLRTRQM RCRDYRLRLA RSTLTLVPLL GVHEVVFAPV 361 TEEQARGALR FAKLGFEIFL SSFQGFLVSV LYCFINKEVQ SEIRRGWHHC RLRRSLGEEQ 421 RQLPERAFRA LPSGSGPGEV PTSRGLSSGT LPGPGNEASR ELESYC [122] (GenBank AAI01674.1 GI:75516689). Isto pode ser utilizado em quaisquer testes para determinar a sinalização pelo GIP. [123] Do mesmo modo, os compostos têm atividade agonista no receptor do GLP-1 (GLP-1-R), isto é, são capazes de se ligar ao receptor GLP-1 e ativar a sinalização por esse receptor, p. ex., pela geração de cAMP ou indução da libertação de Ca2+. A atividade agonista no receptor GLP-1 pode, portanto, ser medida avaliando a sinalização pelo receptor GLP-1, a qual pode ser determinada, por exemplo, através da produção de cAMP ou da libertação de Ca2+. [124] O receptor GLP-1 pode ter a sequência do receptor do péptido-1 semelhante ao glucagon humano (GLP-1R) com o número de acesso provisório P43220. A proteína precursora (incluindo o péptido sinal) tem o número de acesso provisório NP_002053.3; GI: 166795283 e tem a sequência: 1 MAGAPGPLRL ALLLLGMVGR AGPRPQGATV SLWETVQKWR EYRRQCQRSL TEDPPPATDL 61 FCNRTFDEYA CWPDGEPGSF VNVSCPWYLP WASSVPQGHV YRFCTAEGLW LQKDNSSLPW 121 RDLSECEESK RGERSSPEEQ LLFLYIIYTV GYALSFSALV IASAILLGFR HLHCTRNYIH 181 LNLFASFILR ALSVFIKDAA LKWMYSTAAQ QHQWDGLLSY QDSLSCRLVF LLMQYCVAAN 241 YYWLLVEGVY LYTLLAFSVL SEQWIFRLYV SIGWGVPLLF VVPWGIVKYL YEDEGCWTRN 301 SNMNYWLIIR LPILFAIGVN FLIFVRVICI VVSKLKANLM CKTDIKCRLA KSTLTLIPLL 361 GTHEVIFAFV MDEHARGTLR FIKLFTELSF TSFQGLMVAI LYCFVNNEVQ LEFRKSWERW 421 RLEHLHIQRD SSMKPLKCPT SSLSSGATAG SSMYTATCQA SCS. [125] Isto pode ser utilizado em quaisquer testes para determinar a sinalização pelo GIP. [126] Os compostos da presente invenção têm pelo menos uma atividade biológica GIP e uma GLP-1, em particular no tratamento de doenças metabólicas tais como diabetes e obesidade. Isto pode ser avaliado, por exemplo, em ensaios in vivo, por exemplo como descrito nos Exemplos, em que o nível de glicose no sangue ou outra atividade biológica é determinada depois de um animal de teste ter sido tratado ou exposto a um análogo do GIP. Em particular, os compostos da invenção podem ser capazes de melhorar o controle glicémico quando administrados a um indivíduo diabético. Adicional ou alternativamente, podem ser capazes de reduzir o peso corporal quando administrados a um indivíduo com excesso de peso ou obeso. Em ambos os casos, o efeito pode ser superior ao obtido com uma quantidade equivalente (em massa ou razão molar) do GIP ou GLP-1 humano do tipo selvagem em indivíduos comparáveis quando administrados de acordo com um regime de dosagem comparável. [127] A atividade em ensaios in vitro pode também ser utilizada como uma medida da atividade dos compostos. Tipicamente, os compostos apresentam atividade tanto nos receptores do GLP-1 como do GIP (designados GLP-1-R e GIP-R, respetivamente). Os valores da CE50 podem ser utilizados como uma medida numérica da potência agonista em um dado receptor. Um valor da CE50 é uma medida da concentração de um composto necessária para atingir metade da atividade máxima desse composto em um determinado teste. Assim, por exemplo, um composto que possui uma CE50 [GLP-1R] menor do que o valor de CE50 [GLP-1R] do GIP nativo em um específico ensaio pode ser considerado como tendo maior potência no GLP-1R do que o GIP. Em algumas formas de realização da presente invenção, a CE50 GLP-1-R e/ou a CE50 GIP-R são menos do que 1,0 nM, menos do que 0,9 nM, menos do que 0,8 nM, menos do que 0,7 nM, menos do que 0,6 nM, menos do que 0,5 nM, menos do que 0,4 nM, menos do que 0,3 nM, menos do que 0,2 nM, menos do que 0,1 nM, menos do que 0,09 nM, menos do que 0,08 nM, menos do que 0,07 nM, menos do que 0,06 nM, menos do que 0,05 nM, menos do que 0,04 nM, menos do que 0,03 nM, menos do que 0,02 nM, menos do que 0,01 nM, menos do que 0,009 nM, menos do que 0,008 nM, menos do que 0,007 nM, menos do que 0,006 nM, menos do que 0,005 nM, ou menos do que 0,004 nM, quando, p. ex., avaliadas pelo teste descrito no Exemplo 2. Em um determinado teste, o valor da CE50 de um composto pode ser avaliado em relação à CE50 do GIP humano. Assim, a razão entre o valor da CE50 do composto de teste e o valor da CE50 do GIP do tipo selvagem (CE50 [composto de teste]/CE50 [GIP]) humano no receptor GIP humano pode ser inferior a 10, inferior a 5, inferior a 1, inferior a 0,1, inferior a 0,05 ou inferior a 0,01. A razão entre o valor da CE50 do composto de teste e o valor da CE50 do GIP do tipo selvagem humano (CE50 [composto de teste]/CE50 [GIP]) no receptor GLP-1 pode ser inferior a 10, inferior a 5, inferior a 1, inferior a 0,1, inferior a 0,05 ou inferior a 0,01. Poderá também ser desejável comparar a razão entre os valores da CE50 nos dois receptores para o composto de teste e para o GIP humano. De preferência, o composto de teste tem uma razão CE50 [GIP]/CE50 [GLP-1] superior à razão equivalente do GIP nos mesmos testes. [128] Grupo lipofílico [129] Em todos os aspectos, o composto da presente invenção compreende um resíduo F, isto é, um resíduo selecionado de entre Lys, Arg, Orn e Cys, em que a cadeia lateral está conjugada a um substituinte -Z2-Z1- como descrito adiante em mais pormenor. [130] Sem desejar ficar vinculado por nenhuma teoria específica, crê-se que o substituinte se liga a proteínas do plasma (por exemplo, albumina) na corrente sanguínea, protegendo assim os compostos da invenção contra a degradação enzimática e a depuração renal, deste modo aumentando a semivida dos compostos. Pode também modular a potência do composto, p. ex., no que diz respeito ao receptor do GIP e/ou ao receptor do GLP-1. [131] O substituinte está conjugado ao grupo funcional na extremidade distal da cadeia lateral do carbono alfa. A capacidade normal da cadeia lateral de Lys, Arg, Orn ou Cys para participar em interações mediadas por aquele grupo funcional (por exemplo, interações intra- e inter-moleculares) pode, portanto, ser reduzida ou completamente eliminada pela presença do substituinte. Assim, as propriedades gerais do composto podem ser relativamente insensíveis a alterações no aminoácido efetivamente presente como resíduo F. Por conseguinte, crê-se que qualquer um dos resíduos Lys, Arg, Orn e Cys pode estar presente em qualquer posição em que F é permitido. No entanto, em determinadas formas de realização, poderá ser vantajoso que o componente de aminoácido de F seja Lys. [132] F é um resíduo Lys, Arg, Orn ou Cys no qual a cadeia lateral está conjugada a um substituinte da fórmula -Z1 ou -Z2-Z1; na qual: [133] -Z1 é uma cadeia gorda com um grupo polar em uma extremidade da cadeia e uma conexão a F ou Z2, -X-, na extremidade da cadeia distal do grupo polar, [134] em que o grupo polar compreende um grupo de ácido carboxílico ou de um bioisóstero do ácido carboxílico, de ácido fosfónico ou de ácido sulfónico; [135] e -X- é uma ligação, -CO-, -SO-, ou -SO2-; [136] -Z2- (se presente) é um espaçador da fórmula: [137] que liga Z1a F; [138] em que: [139] cada Y é independentemente -NH, -NR, -S ou -O, em que R é um grupo alquilo, um grupo protetor ou forma uma ligação a outra parte do espaçador Z2; [140] cada X é independentemente uma ligação, CO-, SO-, ou SO2; [141] com a condição de que quando Y é - S, o X ao qual está ligado é uma ligação; [142] cada V é independentemente uma unidade orgânica bivalente ligada a Y e X; [143] e n é de 1-10; [144] O grupo Z1 [145] Z1 é uma cadeia gorda com uma conexão a F ou a Z2, referida aqui como -X- e, na extremidade da cadeia distal da conexão a Z2, um grupo polar. -X- pode ser, por exemplo, uma ligação, acilo (-CO-), sulfinilo (-SO-), ou sulfonilo (-SO2), a conexão estando localizada na posição o em relação ao grupo polar, ou seja, na extremidade da cadeia distal do grupo polar. Quando Z1 está ligado diretamente a F, ou seja, quando Z2 não está presente, de preferência -X- é acilo (-CO-), sulfinilo (-SO-), ou sulfonilo (-SO2-). De maior preferência, -X- é acilo (-CO-). [146] De preferência, o grupo polar é um grupo ácido ou fracamente ácido, por exemplo, um ácido carboxílico ou um bioisóstero do ácido carboxílico, um fosfonato ou um sulfonato. O grupo polar pode ter um pKa entre - 2 e 12 em água, mais de preferência entre 1 e 7, mais de preferência entre 3 e 6. Certos grupos polares preferenciais têm um pKa entre 4 e 5. [147] O grupo polar é de preferência um ácido carboxílico ou um bioisóstero do ácido carboxílico. São conhecidos na arte bioisósteros do ácido carboxílico adequados. De preferência, o bioisóstero tem um protão com um pKa semelhante ao do ácido carboxílico correspondente. Exemplos de bioisósteros adequados podem incluir, sem lhes estar limitados, tetrazol, acilsulfomidas, acilhidroxilamina e derivados do ácido esquárico, como se mostra adiante (--- indica o ponto de fixação): [148] O grupo polar pode ser um grupo da fórmula A-B-, na qual A é um grupo de ácido carboxílico (-COOH) ou de um bioisóstero do ácido carboxílico, de ácido fosfónico (-P(O)(OH)2), ou de ácido sulfónico (-SO2OH), e B é uma ligação ou um ligante entre A e a cadeia gorda. Em algumas formas de realização, o grupo polar é -COOH, isto é, A é -COOH e B é uma ligação. [149] Quando B é um ligante, pode ser um cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno C6, ou heteroarileno C5-6, ou arileno C6-O- ou heteroarileno C5-6-O-. [150] Quando B é fenileno, pode ser selecionado, por exemplo, entre 1,2- fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, de preferência 1,4-fenileno (para que A-B- seja um substituinte de ácido 4-benzóico ou um bioisóstero do ácido 4- benzóico) Quando B é fenileno -O-, pode ser selecionado, por exemplo, entre 1,2-fenileno-O-, 1,3-fenileno-O-, 1,4-fenileno-O-, de preferência 1,4- fenileno-O- . Cada fenileno de B pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre flúor, metilo, trifluorometilo, amino, hidroxilo e alcoxi C1-4, de preferência metoxi. Será reconhecido que a identidade e a posição do substituinte podem ser escolhidas com vista a alterar sutilmente o pKa do grupo polar. São conhecidos na arte grupos apropriados que indutiva ou mesomericamente aceitam ou doam eletrões, bem como os seus efeitos posicionais. Em algumas formas de realização, B pode ser heteroarileno C5-6, por exemplo, piridinileno ou tiofuranileno, e pode ser opcionalmente substituído conforme descrito. [151] Por exemplo, em algumas formas de realização, A-B - pode ser selecionado entre: [152] De preferência, A é - COOH. Em alguns grupos polares preferidos, A é um ácido carboxílico e B é arileno-O- C6. [153] Cadeia gorda como aqui utilizado refere-se a uma unidade composta por uma cadeia de átomos de carbono, em que os átomos de carbono estão predominantemente substituídos com hidrogénio ou átomos do tipo hidrogénio, como, por exemplo, uma cadeia de hidrocarboneto. Estas cadeias gordas são muitas vezes referidas como lipofílica, embora se saiba que a substituição possa alterar as propriedades lipofílicas da molécula em geral. [154] A cadeia gorda pode ser alifática. Pode ser totalmente saturada ou pode incluir uma ou mais ligações duplas ou triplas. Cada ligação dupla, quando presente, poder ter uma configuração E ou Z. A cadeia gorda pode ter uma ou mais unidades cicloalquileno ou heterocicloalquileno no seu comprimento, e adicional ou alternativamente pode ter uma ou mais unidades arileno ou heteroarileno no seu comprimento. Por exemplo, a cadeia gorda pode incorporar uma unidade fenileno ou piperazinileno no seu comprimento como, por exemplo, se mostra a seguir (onde --- representa os pontos de fixação na cadeia). [155] A cadeia gorda pode ser derivada de um ácido gordo, por exemplo, pode ser derivada de um ácido gordo de cadeia média (AGCM) com uma cauda alifática de 6 - 12 átomos de carbono, um ácido gordo de cadeia longa (LCFA) com uma cauda alifática de 13 a 21 átomos de carbono, ou um ácido gordo de cadeia muito longa (LCFA) com uma cauda alifática de 22 átomos de carbono ou mais. O ácido tridecílico (tridecanoico), o ácido mirístico (tetradecanoico), o ácido pentadecílico (pentadecanoico), o ácido palmítico (hexadecanoico), o ácido margárico (heptadecanoico) e o ácido araquídico (eicosanoico) são exemplos de ácidos gordos lineares saturados dos quais cadeias gordas apropriadas podem ser derivadas. O ácido miristoleico, o ácido palmitoleico, o ácido sapiénico e o ácido oleico são exemplos de ácidos gordos lineares insaturados dos quais cadeias gordas apropriadas podem ser derivadas. [156] A cadeia gorda pode estar ligada a F ou a Z2 através de uma ligação amida, uma ligação sulfinamida, uma ligação sulfonamida, ou por uma ligação éster, ou por uma ligação éter, tioéter ou amina. Por conseguinte, a cadeia gorda pode ter na posição a, isto é, a posição distal em relação ao grupo polar, uma ligação a Z2 ou um grupo acilo (-CO-), sulfinilo (-SO-), ou sulfonilo (-SO2-)- A cadeia gorda possui de preferência um grupo acilo (-CO-) na posição distal em relação ao grupo polar e está ligada a Z2 por uma ligação amida ou éster. [157] Em algumas formas de realização, Z1 é um grupo de fórmula: [158] em que A-B representa o grupo polar definido atrás, X é uma ligação, acilo (-CO-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo ou (-SO2-), e Alk é uma cadeia gorda que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes. A cadeia gorda tem preferencialmente 16 a 28 átomos de carbono em comprimento (p. ex., alquileno C16-28), mais preferencialmente 16 a 26 átomos de carbono em comprimento (p. ex., alquileno C16-26), mais preferencialmente 16 a 22 átomos de carbono em comprimento (p. ex., alquileno C16-), e pode ser saturada ou insaturada. De preferência, Alk é saturada, ou seja, de preferência Alk é alquileno. [159] Em algumas formas de realização, Z1 é um grupo acilo da fórmula: [160] ou um grupo sulfonilo da fórmula: [161] Substituintes opcionais na cadeia gorda podem ser selecionados independentemente entre flúor, alquilo C1-4, de preferência metilo; trifluorometilo, hidroximetilo, amino, hidroxilo, alcoxi C1-4, de preferência metoxi; oxo e carboxilo, e podem estar independentemente localizados em qualquer ponto ao longo da cadeia. Em algumas formas de realização, cada substituinte opcional é selecionado entre flúor, metilo e hidroxilo. Quando estão presentes mais do que um substituinte, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. De preferência, o número de substituintes é de 0 a 3; mais de preferência a cadeia gorda não está substituída. [162] Em algumas formas de realização, Z1é um grupo acilo da fórmula: [163] na qual A e B são como definidos anteriormente. [164] Em algumas formas de realização, Z1é: [165] Certos Z1 preferidos são derivados de ácidos a,<B-dicarboxflicos saturados de cadeia longa da fórmula HOOC—(CH2)12-22—COOH, de preferência ácidos a,o-dicarboxílcos saturados de cadeia longa com um número par de átomos de carbono na cadeia alifática. A título de exemplo, e não de limitação, Z1 pode ser: [166] O grupo ácido carboxílico pode ser substituído por um bioisóstero conforme aqui especificado. [167] O grupo Z2 [168] Z2 é um espaçador opcional que liga Z1 à cadeia lateral do aminoácido componente de F. Na sua forma mais geral, Z2 é um espaçador ligado a um terminal por Y, o qual pode ser um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, e no outro terminal por X, o qual pode ser uma ligação, ou um grupo acilo (-CO-), sulfinilo (— SO —) ou sulfonilo ( —SO2— ) ou estar ausente. Por conseguinte, Z2 pode ser um espaçador da fórmula (--- indica os pontos de fixação): [169] em que: [170] Y pode ser -NH, -NR, -S ou -O, em que R- pode ser um grupo alquilo, um grupo protetor ou pode formar uma ligação a outra parte do espaçador, com a valência restante formando uma ligação a Z1; [171] X pode ser uma ligação, um grupo CO-, SO-, ou SO2-, com a valência restante formando uma ligação à cadeia lateral do componente de aminoácido de F; [172] V é uma unidade orgânica bivalente ligada a Y e X; [173] e n pode ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Quando n é 2 ou mais, cada Y, V, e X é independente de todos os outros Y, V, e X. [174] Como tal, Z2 pode estar ligado em cada lado por ligações amida, sulfinamida, sulfonamida ou éster, ou por ligações amino, éster ou tioéter dependendo da natureza de Y e X e dos correspondentes grupos de ligação em Z1 e na cadeia lateral. Quando n é 2 ou maior, cada V pode também estar ligado a cada V adjacente por ligações conforme descrito. De preferência, as ligações são amidas, ésteres ou sulfonamidas, mais de preferência amidas. Assim, em algumas formas de realização, cada Y é -NH ou -NR e cada X é CO- ou SO2-. [175] Em algumas formas de realização, Z2é um espaçador da fórmula - SA-, -SB-, -SA-SB- ou -SB-SA-, em que SA e SB são como definidos a seguir. [176] Em algumas formas de realização, Z2é selecionado de entre -SA-, - SB-, ou -SB-SA-, isto é, [cadeia lateral]-Z2Z1é [cadeia lateral]-SA-Z1, [cadeia lateral]-SB-Z1 ou [cadeia lateral]-SB-SA-Z1. [177] O grupo SA [178] SA pode ser um resíduo de aminoácido único ou um resíduo de um derivado de aminoácido, especialmente um resíduo de derivado de aminoácido tendo um sulfinilo ou sulfonilo no lugar da unidade carboxi no terminal C. Adicional ou alternativamente, o resíduo de aminoácido único pode ter um átomo de oxigénio ou de enxofre no lugar do átomo de azoto N-terminal. [179] SA pode compreender um heterociclo contendo azoto, o referido heterociclo contendo azoto estando ligado no grupo lipofílico em uma extremidade através de uma ligação, um grupo carboxi, um sulfinilo ou um grupo sulfonilo, e na outra por meio de um átomo de azoto do anel. Por exemplo, SA pode compreender um anel de piperazina. [180] Adequadamente, SA é um heterociclo de 5 a 8 membros com 1 ou 2 átomos de azoto e substituído com um grupo -X ou -LX, em que X é uma ligação, -CO-, SO-, ou SO2-, e em que L, quando presente, é alquileno C1-4 (indica um ponto de ligação no grupo lipofílico). [181] Preferencialmente, SA é um heterociclo de 6 membros com 1 ou 2 átomos de azoto, de preferência 2, e substituído com um grupo [182] For exemplo, SA pode ser: (aqui referido como piperazina-1-il-acetilo). [183] Preferencialmente, SA é um único resíduo de aminoácido ou piperazina-1-il-acetilo. Mais preferencialmente, SA é um único resíduo de aminoácido. Em algumas formas de realização, o aminoácido pode ser selecionado a partir de Y-Glu, Glu-a, a-Asp, ß-Asp, Ala, Dapa (ácido 2,3- diaminopropiónico), ou Dab (2,4-diaminobutanoico). Será entendido que quando mais do que um ácido carboxílico ou porção amino se encontra presente, a ligação pode ser em qualquer porção conforme apropriado. Qualquer ácido carboxílico ou amino não ligado no resíduo pode ser livre, isto é, presente como um ácido carboxílico livre ou uma amina primária, ou pode ser derivatizado. São conhecidas na técnica derivatizações adequadas. Por exemplo, porções de ácido carboxílico podem estar presentes em resíduos de aminoácido SA como ésteres, por exemplo, como ésteres metílicos. As porções amino podem estar presentes como aminas alquiladas, por exemplo, metiladas, ou podem estar protegidas na forma de porções amida ou carbamato. Outros aminoácidos adequados incluem ß-Ala (ácido 3-aminopropanoico) e GABA (ácido (4—aminobutanoico) e aminoácidos w semelhantes. [184] Deve entender-se que os aminoácidos podem ser d ou l, ou uma mistura racémica ou enantioenriquecida. Em algumas formas de realização, o aminoácido é um l-aminoácido. Em algumas formas de realização, o aminoácido é um d-aminoácido. [185] Em algumas formas de realização, SA possui um substituinte de ácido carboxílico, com Y-Glu, a-Glu, a-Asp, e ß-Asp, e seus derivados de sulfinilo e sulfonilo sendo preferidos. Como tal, em algumas formas de realização, o resíduo de aminoácido é: [186] em que -X- é -CO-, -SO-, -SO2-, de preferência -CO-, e a é 1 ou 2, de preferência 2. Em algumas formas de realização, o ácido carboxílico é um éster e o resíduo de aminoácido é: [187] em que -X- é -CO-, -SO-, -SO2-, de preferência -CO-, e a é 1 ou 2, de preferência 2, e R é alquilo C1-4 ou arilo C6. De preferência R é alquilo C1-4, de preferência metilo ou etilo, mais de preferência etilo. [188] Um grupo preferido SAportador de um ácido carboxílico é Y-Glu. [189] De preferência, SAé selecionado entre Dapa ou Y-Glu. Mais preferencialmente, SA é y-Glu. [190] O grupo SB [191] SB pode ser um ligante da fórmula geral: [192] em que PU é uma unidade polimérica e n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Uma terminação do ligante SB é um grupo -NH, -NR, -S ou -O, em que R pode ser um grupo alquilo, um grupo protetor ou pode formar uma ligação a outra parte da unidade polimérica; enquanto a outra terminação é uma ligação ou CO-, SO- ou SO2-. Por conseguinte, cada unidade polimérica PU pode estar ligada em cada lado por ligações amida, sulfinamida, sulfonamida ou éster ou por ligações amino, éter, ou tioéter dependendo da natureza de Y e X e dos correspondentes grupos ligados a Z1, SA, e Lys. [193] Em algumas formas de realização, cada PU pode ser independentemente uma unidade da fórmula: [195] Y pode ser -NH, -NR, -S ou -O, em que R- pode ser um grupo alquilo, um grupo protetor ou pode formar uma ligação a outra parte do espaçador, com a valência restante formando uma ligação a Z1; [196] X pode ser uma ligação, um grupo CO-, SO-, ou SO2-, com a valência restante formando uma ligação a Lys; [197] e V é uma unidade orgânica bivalente ligada a Y e X; [198] Em algumas formas de realização, V é o carbono a de um aminoácido natural ou não natural, isto é, V é -CHRAA-, em que RAA é uma cadeia lateral do aminoácido; ou V é um alquileno C1-6 opcionalmente substituído, ou V é uma cadeia que compreende uma ou mais unidades de etilenoglicol em série, também conhecida como cadeia PEG, por exemplo, - CH2CH2-(OCH2CH2)m-O-(CH2)p-, na qual m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5, e p é 1, 2, 3, 4, ou 5; quando X é CO-, p é de preferência 1, 3, 4, ou 5. Substituintes de alquileno opcionais incluem flúor, metilo, hidroxi, hidroximetilo e amino. [199] As unidades de PU preferidas incluem: (i) . Resíduos de aminoácidos únicos: PUi ; (ii) . Resíduos dipeptídicos: PUii; e (iii) . Resíduos de ácido amino-(PEG)m-carboxílico PUiii, e podem estar presentes em qualquer combinação ou ordem. Por exemplo, SB pode compreender um ou mais de cada PUi, PUii, e PUiii em qualquer ordem, ou pode compreender uma ou mais unidades de PUi, PUii, e PUiii apenas, ou uma ou mais unidades selecionadas entre PUi e PUii, PUi e PUiii ou PUii e PUiii. (iv) Resíduos de aminoácidos únicos PUi [200] Cada PUi pode ser selecionado independentemente entre quaisquer resíduos de aminoácidos naturais ou não naturais e, por exemplo, pode ser selecionado entre Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, a-Glu, Y—Glu, Asp, Ser Thr, Dapa, Gaba, Aib, ß-Ala, 5- aminopentanoílo, 6-aminohexanoílo, 7-aminoheptanoílo, 8-aminooctanoílo, 9- aminononanoílo, e 10-aminodecanoílo. De preferência, os resíduos de aminoácido PUisão selecionados entre Gly, Ser, Ala, Thr, e Cys, mais de preferência entre Gly e Ser. [201] Em algumas formas de realização, SBé -(Pu')n-, em que n é de 1 a 8, mais de preferência de 5 a 7, e de maior preferência é 6. Em algumas formas de realização preferidas, SBé -(PUi)n-, n é 6 e cada PUi é selecionado independentemente entre Gly ou Ser, com uma sequência preferida sendo - Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly-. (11) . Resíduos dipeptídicos PUii [202] Cada PUii pode ser selecionado independentemente entre qualquer resíduo dipeptídico constituído por dois resíduos de aminoácido naturais ou não naturais ligados por uma ligação amida. Os resíduos dipeptídicos PUii preferidos incluem Gly-Gly, Gly-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala, Ala-Gly, e Ala-Ala, mais de preferência Gly-Ser e Gly-Gly. [203] Em algumas formas de realização, SBé -(PUii)n-, em que n é de 2 a 4, mais de preferência 3, e cada PUii é selecionado independentemente entre Gly-Ser e Gly-Gly. Em algumas formas de realização preferidas, SB é -(PUii)n-, n é 3 e cada PUii é selecionado independentemente entre Gly-Ser e Gly-Gly, com uma sequência preferida sendo -(Gly-Ser)-(Gly-Ser)-(Gly-Gly). [204] Aminoácidos com centros estereogénicos em PUi e Puii podem ser racémicos, enantioenrequecidos ou enantiopuros. Em algumas formas de realização, o, ou cada, aminoácido é independentemente um L-aminoácido. Em algumas formas de realização, o, ou cada, aminoácido é independentemente um D-aminoácido. (111) . Resíduos de ácido amino-(PEG)m-carboxílico PUiii [205] Cada PUiii pode ser independentemente um resíduo da fórmula geral: [206] em que m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5, preferencialmente 1, 2, 3 ou 4, mais preferencialmente 1 ou 2, e p é 1, 2, 3, 4, ou 5, p. ex., 1, 3, 4 ou 5, preferencialmente é 1. [207] Em algumas formas de realização, m é 1 e p é 1, isto é, PUiiié um resíduo do ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (também conhecido como ácido {2-[2-aminoetoxi]etoxi}acético e H2N-PEG3-COOH). Este resíduo é aqui referido como -PEG3-. [208] Em algumas formas de realização, m é 5 e p é 2, isto é, PUiii é um resíduo do ácido 2-[2-[2-[2-[2- [2- (2- aminoetoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]propanoico (também conhecido como H2N-PEG6-COOH). Este resíduo é aqui referido como -PEG6-. [209] Em algumas formas de realização, m é 2 e p é 1, isto é, PUiii é um resíduo do ácido 11-amino-3,6-9-trioxaundecanoico (também conhecido como H2N-PEG4-COOH). Este resíduo é aqui referido como -PEG4-. [210] Em algumas formas de realização, SBé -(Puiii)n-, em que n é de 1 a 3, mais de preferência 2. [211] Em algumas formas de realização preferidas, SB é selecionado entre -PEG3-PEG3- e -PEG3-PEG3-PEG3-. De maior preferência, SBé -PEG3- PEG3-. [212] -Z2-Z1 preferenciais [213] Será reconhecido que as preferências anteriores podem ser combinadas de forma independente para se obter combinações -Z1 e -Z2-Z1 preferenciais. [214] Apresentam-se a seguir algumas combinações -Z2-Z1 preferenciais (em todos os casos --- indica o ponto de fixação à cadeia lateral do componente de aminoácido de F): (i) [17-Carboxiheptadecanoíl]-isoGlu-Peg3-Peg3 O perito na técnica terá conhecimento de técnicas adequadas que poderão ser utilizadas para preparar os compostos empregados no contexto da invenção. Para exemplos de química adequada, consulte, p. ex., WO98/08871, WO00/55184, WO00/55119, Madsen et al. (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32), and Knudsen et al. 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669). [215] Utilidade clínica [216] Os compostos análogos do GIP utilizados no contexto da presente invenção podem proporcionar uma opção atraente de tratamento para doenças metabólicas, incluindo obesidade, diabetes mellitus (diabetes), desordens relacionadas com a obesidade, e desordens relacionadas com a diabetes. A diabetes compreende um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção de insulina, na ação de insulina ou em ambas. A diabetes é classificada em diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 e diabetes gestacional com base nas características patogénicas. A diabetes tipo 1 é responsável por 5-10% de todos os casos de diabetes e é causada pela destruição autoimune das células ß pancreáticas secretoras de insulina. Sinais agudos de diabetes incluem produção excessiva de urina, sede compensatória resultante e maior ingestão de líquidos, visão turva, perda de peso inexplicada, letargia e alterações no metabolismo energético. No entanto, os sintomas da diabetes tipo 2 muitas vezes não são graves ou podem estar ausentes. A hiperglicemia crónica da diabetes está associada com danos a longo prazo, disfunção e insuficiência de vários órgãos, especialmente olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos. [217] A diabetes tipo 2 é responsável por 90-95% dos casos de diabetes e é resultado de um conjunto complexo de distúrbios metabólicos. No entanto, os sintomas muitas vezes não são graves ou podem estar ausentes. A diabetes tipo 2 é consequência de a produção endógena de insulina se tornar insuficiente para manter os níveis glicémicos abaixo dos limiares de diagnóstico. [218] A diabetes gestacional refere-se a qualquer grau de intolerância à glicose identificado durante a gravidez. [219] A pré-diabetes inclui uma glicemia em jejum alterada e uma intolerância à glicose e refere-se aos estados que ocorrem quando os níveis de glicose no sangue são elevados, mas abaixo dos níveis estabelecidos para o diagnóstico clínico da diabetes. [220] Uma grande proporção de pessoas com diabetes tipo 2 e pré- diabetes apresenta um maior risco de morbidade e mortalidade devido à elevada prevalência de fatores de risco metabólicos adicionais, incluindo obesidade abdominal (tecido adiposo excessivo em torno dos órgãos abdominais internos), dislipidemia aterogénica (distúrbios de gordura no sangue incluindo triglicerídeos elevados, colesterol HDL baixo e/ou colesterol LDL alto, que promovem a acumulação de placa nas paredes das artérias), tensão arterial elevada (hipertensão), um estado pró-trombótico (por exemplo, fibrinogénio elevado ou inibidor-1 do ativador do plasminogénio no sangue) e/ou um estado pró-inflamatório (por exemplo, elevada proteína C reativa no sangue). [221] Por outro lado, a obesidade aumenta o risco de desenvolver pré- diabetes, diabetes tipo 2, bem como, por exemplo, certos tipos de cancro, apneia obstrutiva do sono e doença da vesícula biliar. A displidemia está associada com um risco aumentado de doença cardiovascular. A lipoproteína de alta densidade (HDL) é de importância clínica, uma vez que existe de uma correlação inversa entre as concentrações de HDL no plasma e o risco de doença aterosclerótica. A maior parte do colesterol armazenado no ateroma origina do LDL e, portanto, elevadas concentrações de Lipoproteínas de Baixa Densidade (LDL) estão intimamente associadas à aterosclerose. A relação HDL/LDL é um indicador de risco clínico para a aterosclerose e para a aterosclerose coronária em particular. [222] Os compostos utilizados no contexto da invenção atuam como agonistas duplos GIP-GLP-1. O agonista duplo pode combinar o efeito do GIP, por exemplo, no metabolismo da gordura, na perda de peso e na glicemia, com o efeito do GLP-1, por exemplo, nos níveis glicémicos e na ingestão de alimentos. Pode, portanto, agir no sentido de acelerar a eliminação do excesso de tecido adiposo, induzir a perda de peso sustentável e melhorar o controle glicémico. Os agonistas duplos GIP-GLP-1 podem também atuar no sentido de reduzir os fatores de risco cardiovasculares, tais como colesterol elevado, tal como o colesterol LDL elevado. [223] Os compostos agonistas duplos GIP-GLP-1 da presente invenção podem, portanto, ser usados (por si só ou em combinação) como agentes farmacêuticos para prevenir o ganho de peso, promover a perda de peso, reduzir o excesso de peso ou tratar obesidade (por exemplo, controle do apetite, da alimentação, da ingestão de alimentos, da ingestão de calorias e/ou do consumo de energia e lipólise), incluindo obesidade mórbida, bem como doenças e estados de saúde associados com, sem lhes estar limitados, inflamação associada à obesidade, doença da vesícula biliar associada à obesidade e apneia do sono induzida por obesidade. Os compostos agonistas duplos GIP-GLP-1 utilizados no contexto da invenção podem também ser utilizados no tratamento de resistência à insulina, intolerância à glicose, pré- diabetes, glicemia em jejum aumentada, diabetes tipo 2, hipertensão, dislipidemia (ou uma combinação destes fatores de risco metabólicos), aterosclerose, arteriosclerose, doença coronária, doença arterial periférica e acidente vascular cerebral. Algumas destas condições clínicas podem estar associadas com a obesidade. No entanto, os efeitos dos compostos da invenção utilizados no contexto da invenção nestas condições clínicas podem ser mediados, no todo ou em parte, por um efeito sobre o peso corporal, ou podem ser independentes deste. [224] Os compostos agonistas duplos GIP-GLP-1 da presente invenção podem, portanto, ser usados (por si só ou em combinação) para o tratamento e/ou prevenção de qualquer uma das doenças, desordens ou condições clínicas aqui descritas, incluindo a resistência à insulina, intolerância à glicose, um aumento de glicose em jejum, pré-diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hipertensão e diabetes gestacional, dislipidemia, ou uma sua combinação. Em certas formas de realização, a desordem relacionada com diabetes é selecionada entre aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença arterial periférica e acidente vascular cerebral; ou está associada a uma condição clínica selecionada entre dislipidemia aterogénica, distúrbios de gordura no sangue, pressão arterial elevada, hipertensão, um estado pró- trombótico, e um estado pró-inflamatório, ou uma sua combinação. Em certas formas de realização, o distúrbio de gordura no sangue é selecionado de entre níveis elevados de triglicerídeos, colesterol HDL baixo, colesterol LDL elevado, formação de placas nas paredes das artérias, ou uma combinação dos mesmos. Em certas formas de realização, o estado pró-trombótico pode ser selecionado entre níveis sanguíneos elevados de fibrinogénio e níveis sanguíneos elevados do inibidor-1 do ativador do plasminogénio. Em certas formas de realização, o estado pró-inflamatório é um nível sanguíneo elevado de proteína C reativa. Em certas formas de realização, a desordem relacionada com a obesidade é selecionada de entre obesidade associada a inflamação, doença da vesícula biliar ligada a obesidade e apneia do sono induzida por obesidade. [225] Os compostos agonistas duplos GIP-GLP1 podem igualmente ser utilizados no tratamento e/ou prevenção de qualquer uma das doenças, distúrbios ou condições clínicas associadas com a osteoporose relacionada com a diabetes, incluindo o aumento no risco de fraturas ósseas. O aumento observado no risco de fraturas está provavelmente relacionado com uma qualidade óssea diminuída, e não com a densidade mineral óssea. Os mecanismos relacionados em consequência de, pelo menos em parte, hiperglicemia, neuropatia, e maior incidência de hipovitaminose D não são ainda totalmente compreendidos. [226] A invenção proporciona a utilização de um composto agonista duplo GIP-GLP1, tal como descrito, no fabrico de um medicamento para qualquer uma das aplicações clínicas descritas neste fascículo. A referência a um composto para utilização em um tal método deve ser interpretada em conformidade. [227] Em algumas formas de realização, a invenção também fornece um kit terapêutico que compreende um análogo do GIP da invenção, opcionalmente em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, a invenção proporciona um dispositivo que compreende um análogo do GPI da invenção para entrega do análogo do GIP a um indivíduo. [228] Composições farmacêuticas [229] Os compostos agonistas duplos GIP-GLP1 da presente invenção, ou seus sais ou solvatos, podem ser formulados como composições farmacêuticas preparadas para armazenagem ou administração, que normalmente compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto utilizado no contexto da invenção, ou de um sal ou solvato, em um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é formulada como um líquido adequado para administração por injeção ou perfusão, ou é formulada para causar uma libertação lenta do composto agonista duplo GIP-GLP1. [230] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá, por exemplo, da via de administração, do tipo de mamífero a ser tratado e das características físicas do específico mamífero em questão. Estes fatores e a sua relação determinam a quantidade eficaz e são bem conhecidos pelos profissionais qualificados na especialidade médica. Esta quantidade e o método de administração podem ser adaptados para alcançar ótima eficácia e podem depender de fatores como o peso, dieta, medicação simultânea e outros fatores bem conhecidos pelas pessoas qualificadas nas artes médicas. A posologia e os tamanhos das doses mais adequados para uso humano podem basear-se nos resultados obtidos pela presente invenção e podem ser confirmados em ensaios clínicos concebidos corretamente. [231] Uma dose e protocolo de tratamento eficazes podem ser determinados por meios convencionais, começando com uma dose baixa em animais de laboratório e aumentando a dose ao mesmo tempo que os efeitos são monitorizados, e variando também sistematicamente a posologia. Inúmeros fatores podem ser tidos em conta pelo médico na determinação da dose ideal para um determinado indivíduo. Estas considerações são conhecidas pelo técnico qualificado. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável"inclui qualquer um dos veículos farmacêuticos normais. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis para uso terapêutico são bem conhecidos na arte farmacêutica e estão descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (ed. A. R. Gennaro 1985). Podem ser utilizadas, por exemplo, solução salina estéril e solução salina tamponada com fosfato a um pH ligeiramente acídico ou fisiológico. Os agentes tampão de pH adequados podem ser, por exemplo, fosfato, citrato, acetato, lactato, maleato, tris/hidroximetil) aminometano (TRIS), ácido N-tris (hidroximetil)metil-3-aminopropanossulfónico (TAPS), bicarbonato de amónio, dietanolamina, histidina, que em certas formas de realização é um tampão preferido, arginina, lisina, ou acetato ou suas misturas. O termo engloba ainda quaisquer agentes listados na Farmacopeia dos Estados Unidos para uso em animais, incluindo seres humanos. [232] O termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a um sal do composto. Os sais incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como, p. ex., sais de adição de ácidos e sais básicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais cloridrato, sais citrato e sais acetato. Exemplos de sais básicos incluem sais nos quais o catião é selecionado entre metais alcalinos, tais como sódio e potássio, metais alcalino-terrosos, tais como cálcio, e os iões de amónio +N(R3)3(R4), em que R3 e R4 designam independentemente alquilo C1-6 opcionalmente substituído, alcenilo C2-6 opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis estão descritos em “Remington’s Pharmaceutical Sciences” ,17.aedição. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 e edições mais recentes, e na Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology. [233] "Tratamento"é uma abordagem para a obtenção de resultados clínicos benéficos ou desejados. Para efeitos da presente invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, sem lhes estar limitados, alívio dos sintomas, diminuição do grau doença, estado de doença estabilizado (ou seja, sem agravamento), atraso ou abrandamento na progressão da doença, melhoria ou paliação do estado de doença e remissão (quer parcial ou total), detetável ou indetetável. "Tratamento" pode significar também prolongar a sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada na ausência de tratamento. Tratamento"é uma intervenção realizada com o intuito de prevenir o desenvolvimento ou alterar a patologia de um distúrbio. Nesse sentido, "tratamento" refere-se a ambos, tratamento terapêutico e profilático, ou a medidas preventivas em determinadas formas de realização. As pessoas com necessidade de tratamento incluem aquelas que já apresentam o distúrbio bem como aquelas em que se deseja prevenir o distúrbio. Por tratamento entende- se inibição ou redução de um agravamento na patologia ou sintomas (por exemplo, ganho de peso, hiperglicemia) quando comparado com a ausência de tratamento e não implica necessariamente a cessação completa da condição clínica em causa. [234] As composições farmacêuticas podem estar na forma de dosagem de unidades. Nesta forma, a composição é dividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas do componente ativo. A forma de dosagem de unidades pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas das preparações, por exemplo, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem de unidades pode também ser uma cápsula, hóstia ou comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas. Pode ser fornecida na forma injetável de dose única, por exemplo na forma de uma caneta. As composições podem ser formuladas por qualquer via e meios de administração adequados. Os veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles usados em formulações adequadas para administração oral, retal, nasal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, endovenosa, intradérmica e transdérmica). As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem de unidades e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na arte da farmácia. As vias de administração subcutânea ou transdérmica podem ser particularmente adequadas para os compostos aqui descritos. [235] Terapia de combinação [236] Em certas formas de realização, os compostos agonistas duplos GIP-GLP-1 utilizados no contexto da invenção podem ser administrados como parte de uma terapia de combinação com pelo menos um outro agente para tratamento da diabetes, obesidade, dislipidemia ou hipertensão. [237] Em tais casos, os pelo menos dois agentes ativos podem ser administrados em conjunto ou separadamente, e como parte da mesma formulação farmacêutica ou em formulações distintas. Assim, o composto agonista duplo GIP-GLP-1 utilizado no contexto da invenção (ou um seu sal ou solvato) pode ser utilizado em combinação com um agente antidiabético, incluindo, mas não lhes estando limitado, metformina, uma sulfonilureia, uma glinida, um inibidor da DPP-IV, uma glitazona, ou insulina. Em certas formas de realização, o composto ou seu sal ou solvato é utilizado em combinação com insulina, inibidor da DPP-IV, sulfonilureia ou metformina, particularmente sulfonilureia ou metformina, para alcançar o controle glicémico adequado. Em certas formas de realização preferidas, o composto ou seu sal ou solvato é utilizado em combinação com insulina ou um análogo da insulina para alcançar o controle glicémico adequado. Exemplos de análogos de insulina incluem, sem lhes estar limitados, Lantus®, NovoRapid®, Humalog®, NovoMix®, Actraphane HM®, Levemir® e Apidra®. [238] Em certas formas de realização, o composto agonista duplo GIP- GLP-1 ou um seu sal ou solvato podem ainda ser utilizados em combinação com um ou mais de um agente antiobesidade, incluindo, mas sem lhes estar limitado, um agonista do receptor 1 do péptido semelhante ao glucagon, o péptido YY ou um seu análogo, um antagonista do receptor 1 canabinoide, inibidor da lipase, agonista do receptor 4 da melanocortina, antagonista do receptor 1 da hormona concentradora da melanina. [239] Em certas formas de realização, o composto agonista duplo GLP-1 GIP ou um seu sal ou solvato podem ser utilizados em combinação com um agente contra a hipertensão, incluindo, mas sem lhes estar limitado, um inibidor da enzima conversora da angiotensina, um bloqueador do receptor da angiotensina II, um diurético, um beta-bloqueador ou um bloqueador dos canais de cálcio. [240] Em certas formas de realização, o composto agonista duplo de GIP- GLP-1 ou um seu sal pode ser utilizado em combinação com um agente contra a displidemia, incluindo, mas sem lhes estar limitado, uma estatina, um fibrato, uma niacina ou um inibidor da absorção do colesterol. [241] Síntese dos compostos do invento [242] Uma molécula de ácido nucleico pode codificar a sequência de aminoácidos da Fórmula I ou de um seu precursor. A sequência de aminoácidos codificada pode ser considerada um precursor de um composto da invenção. [243] Tipicamente, estas sequências de ácidos nucleicos serão proporcionadas como construções de expressão em que o ácido nucleico codificante está em ligação funcional com as sequências de controle apropriadas para dirigir a sua expressão. A construção de expressão pode ser proporcionada no contexto de uma célula hospedeira capaz de expressar (e opcionalmente também segregar) o aminoácido precursor, ou de sistema de expressão sem células. [244] A invenção proporciona um método de produção de um análogo do GIP da invenção, em que o método compreende a expressão de um precursor de aminoácidos do análogo do GIP e modificação do precursor para se obter o análogo de GIP. A modificação pode compreender a modificação química de um resíduo Lys, Arg ou Cys presente na posição 17, para introduzir a porção lipofílica, a modificação do terminal N ou C, e/ou alteração de qualquer uma das outras cadeias laterais de aminoácidos na molécula (por exemplo, pela introdução de um resíduo de aminoácido de ocorrência não natural). [245] Os compostos da invenção podem também ser produzidos pelos atuais métodos normais de síntese peptídica, p. ex., por metodologia convencional de fase sólida ou de fase líquida, quer em etapas ou por montagem de fragmentos, seguido de isolamento e purificação do produto peptídico final, ou por quaisquer combinações de métodos recombinantes e sintéticos. [246] Pode ser preferível sintetizar os compostos peptídicos da invenção por síntese peptídica de fase sólida ou de fase líquida. Neste contexto, pode ser feita referência a WO 98/11125 ou, inter alia, Fields, G.B. et al., “Principles and Pratice of Solid-Phase Peptide Synthesis”; in: Synthetic Peptides, Gregory A. Grant (ed.), Oxford University Press (2nd edition, 2002) e os exemplo de síntese aqui incluídos. [247] Exemplos [248] Os exemplos a seguir demonstram certas formas de realização da presente invenção. No entanto, deverá ser entendido que estes exemplos não pretendem nem se destinam a ser definitivos em relação às condições e ao âmbito da presente invenção. Os exemplos foram realizados por meio de técnicas convencionais bem conhecidas e rotineiras para os especialistas na matéria, a menos que descritas em pormenor. Os exemplos seguintes são apresentados apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados de modo algum como limitativos do âmbito da presente invenção. [249] São revelados compostos agonistas duplos GIP-GLP1 que exibem seletividade de sinalização, e métodos para o escrutínio desses compostos. Seletividade de sinalização pode ser, por exemplo, a ativação da via preferencial ou inibição da via preferencial, ou ambas. Os compostos agonistas duplos GIP-GLP-1 podem ser úteis para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições clínicas causadas ou caracterizadas pelo excesso de peso, incluindo, mas não lhes estando limitadas, obesidade, obesidade mórbida, inflamação associada a obesidade, doença da vesícula biliar associada a obesidade, apneia do sono induzida por obesidade, síndrome metabólica, pré-diabetes, resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes tipo 2, diabetes tipo I, hipertensão, dislipidemia aterogénica, aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença arterial periférica, e acidente vascular cerebral ou doença microvascular. [250] Embora algumas formas de realização da invenção tenham sido descritas por meio de ilustração, será aparente que a invenção pode ser posta em prática com muitas diferentes modificações, variações e adaptações, utilizando inúmeros equivalentes ou soluções alternativas que se encontram ao alcance dos peritos na técnica, sem fugir ao espírito da invenção ou exceder o âmbito das reivindicações. [251] Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente referidos são aqui integralmente incorporados por referência ao mesmo grau como se cada publicação, patente ou [252] pedido de patente fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência na sua totalidade. [253] Os métodos utilizados na presente invenção são descritos a seguir, excepto quando expressamente indicado em contrário. [254] Exemplo 1: [255] Síntese geral de análogos acilados do GIP [256] A síntese de péptidos em fase sólida foi realizada em um sintetizador de péptidos CEM Liberty usando química Fmoc convencional. A resina TentaGel S RAM (1 g; 0,25 mmole/g) foi dilatada em NMP (10 ml) antes de utilização e transferida entre o tubo e o vaso reacional utilizando DCM e NMP. [257] Acoplamento [258] Um Fmoc-aminoácido em DMF/DCM (2:1; 0,2 M; 5 ml) foi adicionado à resina em uma unidade de microondas CEM Discover juntamente com HATU/DMF ou COMU/DMF (0,5 M; 2 mL) e DIPEA-DMF/DCM (2:1) (2,0 M; 1 ml). A mistura de acoplamento foi aquecida a 75 °C durante 5 min, enquanto azoto era borbulhado através da mistura. A resina foi então lavada com DMF (4 x 10 ml). [259] Desproteção [260] Adicionou-se piperidina/DMF (20%; 10 ml) à resina para desproteção inicial e a mistura foi aquecida por microondas (30 s; 40 °C). O vaso reacional foi drenado, adicionou-se uma segunda porção de piperidina/NMP (20%; 10 ml) e aqueceu-se (75 °C;. 3 min) novamente. A resina foi então lavada com DMF (6 x 10 ml). [261] Acilação da cadeia lateral [262] Fmoc-Lys(ivDde)-OH ou alternativamente outro aminoácido com um grupo protetor na cadeia lateral ortogonal foi introduzido na posição da acilação. O terminal N do esqueleto peptídico foi em seguida protegido com Boc utilizando Boc2O ou, alternativamente, pela utilização de um aminoácido protegido com Boc no último acoplamento. Com o péptido ainda ligado à resina, o grupo de proteção na cadeia lateral ortogonal foi clivado seletivamente usando hidrato de hidrazina preparado de fresco (2-4%) em NMP durante 2 x 15 min. A cadeia lateral de lisina desprotegida foi acoplada primeiro com Fmoc-Glu-OtBu ou outro aminoácido espaçador, que foi desprotegido com piperidina e acilado com uma porção lipófila, utilizando a metodologia de acoplamento de péptidos como descrita atrás. [263] Foram utilizadas as seguintes abreviações: COMU: hexafluorofosfato de 1-[(1-(ciano-2-etoxi-2- oxoetilidenoaminooxi)dimetilaminomorfolinometileno)]metanamínio ivDde: 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-3-metilbutilo Dde: 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)etilo DCM: diclorometano DMF: N,N-dimetilformamida DIPEA: diisopropiletilamina EtOH: etanol Et2O: éter dietílico HATU: N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3- triazol[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio MeCN: acetonitrilo NMP: N-metilpirrolidona TFA: ácido trifluoroacético TIS: triisopropilsilano [264] Clivagem [265] A resina foi lavada com EtOH (3 x 10 ml) e Et2O (3 x 10 ml) e seca até peso constante à temperatura ambiente (t.a.). O péptido bruto foi clivado da resina por tratamento com TFA/TIS/água (95/2,5/2,5; 40 ml, 2 h; t.a.). A maior parte do TFA foi removida sob pressão reduzida, o péptido bruto foi precipitado, lavado três vezes com éter dietílico e seco até peso constante à temperatura ambiente. [266] Purificação por HPLC do péptido bruto [267] O péptido bruto foi purificado a um grau superior a 90% por HPLC preparativa de fase reversa, utilizando uma estação de trabalho PerSeptive Biosystems VISION equipada com uma coluna C-18 (5 cm; 10 µm) e um coletor de frações, e operando a 35 ml/min com um gradiente de tampão A (TFA a 0,1%, aq.) e tampão B (TFA a 0,1%, MeCN a 90%, aq.). As frações foram analisadas por HPLC analítica e MS e as frações relevantes foram reunidas e liofilizadas. O produto final foi caracterizado por HPLC e MS. [268] Os compostos sintetizados estão apresentados na Tabela 1. Tabela 1 [270] Síntese do composto n.° 10 [271] A síntese de péptidos em fase sólida foi realizada em um sintetizador de péptidos CEM Liberty usando química Fmoc convencional. A resina TentaGel S RAM (1,05 g; 0,25 mmole/g) foi dilatada em NMP (10 ml) antes de utilização e foi transferida entre o tubo e o vaso reacional utilizando DCM e NMP. [272] Acoplamento [273] Um Fmoc-aminoácido em DMF/DCM (2:1; 0,2 M; 5 ml) foi adicionado à resina em uma unidade de microondas CEM Discover juntamente com COMU/DMF (0.5 M; 2 ml) e DIPEA-DMF/DCM (2:1) (2,0 M; 1 ml). A mistura de acoplamento foi aquecida a 75 °C durante 5 min, enquanto azoto era borbulhado através da mistura. A resina foi então lavada com DMF (4 x 10 ml). Utilizou-se pseudoprolina Fmoc-Tyr(OtBu)-Ser(Psi Me,Me)-OH para os aminoácidos n.°s 29 e 30 a contar da extremidade C-terminal. Lys17 foi incorporada como Fmoc-Lys (Dde) -OH para acoplamento ortogonal. Os primeiros 9 aminoácidos e o aminoácido n.° 24 (a contar da extremidade C- terminal) eram um par duplo, o que significa que o bloco de construção foi acoplado duas vezes antes de desproteção. Boc-Tyr (tBu)-OH foi incorporado como o bloco de construção final no terminal N. [274] Desproteção [275] Adicionou-se piperidina/DMF (20%; 10 ml) à resina para desproteção inicial e a mistura foi aquecida por microondas (30 s; 40 °C). O vaso reacional foi drenado, adicionou-se uma segunda porção de piperidina/DMF (20%; 10 ml) e aqueceu-se (75 °C. 3 min) novamente. A resina foi então lavada com DMF (6 x 10 ml). [276] Acilação da cadeia lateral [277] Com o péptido ainda ligado à resina, o grupo de proteção na cadeia lateral ortogonal foi clivado seletivamente usando hidrato de hidrazina preparado de fresco (2-4%) em NMP durante 2 x 15 min. A cadeia lateral de lisina desprotegida foi acoplada primeiro com Fmoc-Glu-OtBu e com os dois blocos de construção de Peg3, sob condições padrão de acoplamento e desproteção como atrás descritas. Por fim, a porção lipófila foi incorporada na forma de um éster mono-terc-butílico do ácido 17-carboxiheptadecanóico utilizando novamente condições de acoplamento padrão. [278] Clivagem [279] A resina foi lavada com EtOH (3 x 10 ml) e Et2O (3 x 10 ml) e seca até peso constante à temperatura ambiente (t.a.). O péptido bruto foi clivado da resina por tratamento com TFA/TIS/H2O (95/2,5/2,5; 60 ml, 2 h; t.a.). A maior parte do TFA foi removida sob pressão reduzida, o péptido bruto foi precipitado, lavado três vezes com éter dietílico e seco até peso constante à temperatura ambiente. [280] Purificação por HPLC do péptido bruto [281] O péptido bruto foi primeiro purificado desde 45% por HPLC preparativa de fase reversa, utilizando uma estação de trabalho PerSeptive Biosystems VISION equipada com uma coluna Gemini NX 5µ C-18 110A, 10x250 mm e um coletor de frações, e operando a 35 ml/min com um gradiente de tampão A (TFA a 0,1%, aq.) e tampão B (TFA a 0,1%, MeCN a 90%, aq.). As frações foram analisadas por HPLC analítica e MS e as frações relevantes foram reunidas e liofilizadas. O produto (96 mg) foi analisado, obtendo-se um grau de pureza de 91% tal como caracterizado por HPLC e MS. Massa monoisotópica calculada = 4921,51, encontrado 4921,45. [282] Exemplo 2: [283] Ensaio de atividade dos receptores do GIP (GIP-R) e dos receptores do GLP-1 (GLP-1-R) humanos [284] Os efeitos in vitro dos conjugados de péptidos da invenção foram avaliados medindo a indução de cAMP após estimulação do respetivo receptor por GIP, GLP-1 ou análogos dos mesmos, conforme descrito na presente invenção, utilizando o kit de cAMP AlphaSceen® da Perkin-Elmer de acordo com as instruções. Resumidamente, células HEK293 expressando GIP-R ou GLP-1-R humanos (linhas celulares estáveis geradas por transfecção do cDNA para GIP-R ou GLP-1-R humanos e seleção de clones estáveis) foram semeadas a 30 000 células/poço em placas de microtitulação de 96 poços revestidas com 0,01% de poli-L-lisina, e cultivadas durante 1 dia em 200 µl de meio de crescimento (DMEM, FCS a 10%, penicilina (100 IU/ml), estreptomicina (100 µg/ml)). No dia da análise, o meio de crescimento foi removido e as células foram lavadas uma vez com 150 ml de tampão de Tyrode (sais de Tyrode (9,6 g/l), HEPES 10 mM, pH 7,4). As células foram em seguida incubadas em 100 ml de tampão de ensaio (caseína tratada com base a 0,1% p/v e IBMX 100 µM em tampão de Tyrode) contendo concentrações crescentes de compostos de controle e de teste durante 15 min a 37 °C. O tampão de ensaio foi removido e as células foram lisadas em 80 µl de tampão de lise (BSA a 0,1% p/V, HEPES 5 mM, Tween-20 a 0,3% v/v) por poço. De cada poço, transferiu-se 10 µl de células lisadas para uma placa de 384 poços e misturou-se com 15 µl de mistura de esferas (1 Unidade/15 µl de esferas aceitadoras anti-cAMP, 1 Unidade/15 µl de esferas doadoras, e 1 Unidade/15 µl de cAMP biotinilado em tampão de ensaio). As placas foram misturadas e incubadas no escuro durante uma hora à temperatura ambiente antes de medição com um leitor de placas Envision™ (Perkin-Elmer). [285] Os resultados foram convertidos em concentrações de cAMP através de uma curva padrão de cAMP preparada em tampão KRBH contendo 0,1% v/v de DMSO. As curvas de cAMP resultantes foram traçadas como concentrações absolutas de cAMP (nM) em função do log (concentração do composto de teste) e foram analisadas com o programa de ajustamento de curvas XLfit. [286] Os parâmetros calculados para descrever tanto a potência como a atividade agonística de cada composto de teste nos receptores foram: [287] CE50, uma concentração que resulta em um aumento de metade do máximo dos níveis de cAMP, refletindo a potência do composto de teste. Os resultados estão resumidos nas Tabelas 2, 2a e 3. Os dados mais completos encontram-se resumidos na Tabela 3. Tabela 2: Valores médios da CE50 dos compostos em GIP-R e GLP1-R comparado com os péptidos de controle. NT: Não testado *Estes valores de CE50 (HGP-R 1 e GLP-R) para o composto 14 devem estar errados. Tabela 2a: Um segundo estudo de ensaio com valores médios da CE50 dos compostos de 1 a 21 nos GIP-R e GLP1-R. Tabela 3: Valores médios da CE50 de todos os compostos nos GIP-R e GLP1- R [288] Exemplo 3: [289] Farmacocinética de compostos selecionados em ratinhos [290] Método [291] Ratinhos C57BL/6J (machos com um peso corporal de cerca de 25 g) receberam quer um único bolus subcutâneo (s.c.) ou um único bolus intravenoso (i.v.) de cada péptido sob teste. [292] Após a administração s.c. dos compostos selecionados (50, 100 ou 200 nmole/kg), amostras de sangue foram colhidas em 8 (oito) pontos no tempo até 72 horas pós-dose. Após a administração i.v. dos compostos selecionados (50, 100 ou 200 nmole/kg), amostras de sangue foram colhidas em 8 (oito) pontos no tempo até 48 horas pós-dose. As amostras de sangue foram colhidas por sangramento sublingual. O veículo de dosagem era um tampão de fosfato contendo manitol (pH 7,5). [293] Em cada ponto no tempo de amostragem, recolheram-se amostras de dois ratinhos, isto é, 16 ratinhos foram atribuídos para cada composto e cada via de administração. Os ratinhos foram sacrificados imediatamente após a colheita de sangue por deslocamento cervical. As amostras de plasma foram analisadas após a extração em fase sólida (SPE) ou precipitação de proteínas, seguido por cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS/MS). As médias das concentrações plasmáticas foram utilizadas para calcular os parâmetros farmacocinéticos usando a abordagem não compartimental em Phoenix WinNonlin 6.3. A semivida plasmática de eliminação terminal (t%) foi determinada como ln(2)/Àz em que Xz é a magnitude do declive da regressão linear logarítmica do log da concentração em função do perfil de tempo durante a fase terminal. A biodisponibilidade foi determinada como AUCinf (s.c.) /AUCinf (i.v.) x 100, onde AUCinf é a área sob a curva concentração plasmática - tempo extrapolada para o infinito (AUCinf = AUCúltima + Cúltima/Xz, onde Cúltima é a última concentração observada no plasma). tmáx é o tempo pós-dose ao qual foi observada a máxima concentração plasmática. Os resultados estão resumidos na Tabela 4. Tabela 4. Semivida de eliminação terminal (h) e biodisponibilidade em ratinhos após a administração s.c. e i.v. de compostos selecionados -: Parâmetro não foi calculado *: A biodisponibilidade foi fixada a um máximo de 100%. [294] Exemplo 4: [295] IPGTT (Teste de Tolerância à Glicose Intraperitoneal) em ratinhos db/db diabéticos. [296] Ratinhos diabéticos db/db (BKS.Cg-Dock7m+/+LeprdbJ) machos (Charles River, França), foram mantidos a ração normal (Altromin 1324, Brogaarden A/S, Gentofte, Dinamarca) e a água de qualidade doméstica com ácido cítrico adicionado ao pH ~ 3,6. Os animais foram alojados em grupos de n = 4, em um local com a luz, temperatura e humidade controladas (12:12 h de ciclo luz-escuro, com a luz acesa às 06.00-18.00 h; 23 ± 0,5 °C; 50-80% de humidade relativa). Os ratinhos, de 11-12 semanas de idade, foram mantidos em jejum durante 5 h antes do IPGTT. Agonistas de receptores de dupla ação GIP-GLP-1 (0,5 e 5 nmole/kg) foram administrados por via subcutânea (s.c.) 22 horas antes da injeção intraperitoneal (i.p.) de glicose (t = 0 min; 1 g/kg; 5 ml/kg). O liraglutido análogo do GLP-1 (10 nmole/kg) foi administrado por via subcutânea 4 horas antes da injeção i.p. de glicose. Colheram-se amostras de sangue da veia caudal (antes da administração de glicose), aos 15, 30, 60, 120, e 180 minutos, para medição da glicose no sangue. Os resultados estão apresentados na Figura 1. [297] Exemplo 5: [298] Efeitos subcrónicos dos agonistas de receptores de ação dupla GIP-GLP-1 no peso corporal, ingestão de alimentos, tolerância à glicose e glicemia em jejum em ratinhos (DIO) C57BL/6J obesos em virtude do regime alimentar [299] Foram utilizados ratinhos macho C57BL/6J (Taconic A/S, Dinamarca) alimentados com uma dieta rica em gordura (60% das calorias totais proveniente de gordura, D12492, Research Diet Inc.), durante aproximadamente 6 meses. Os animais foram alojados em grupos de n = 3 - 4, em um local com luz, temperatura e humidade controladas (12:12 h de ciclo luz-escuro, com a luz acesa às 06.00-18.00 h; 23 ± 0,5 °C; 50-80% de humidade relativa). Os ratinhos das gaiolas de 4 foram divididos em duas gaiolas (2 ratinhos por gaiola) duas semanas antes do início da fase de simulação. Todos os ratos foram simuladamente tratados (injeção s.c. uma vez por dia de veículo) durante uma semana para habituar os animais ao manuseio e às injeções. Posteriormente, os ratinhos foram estratificados de acordo com o peso corporal em 6 grupos (n = 7-9). O peso corporal médio de partida era de 45-46 gramas. Os animais foram subsequentemente tratados uma vez de três em três dias com injeções s.c. (5 ml/kg) de veículo (fosfato 25 mM, tampão de cloreto de sódio 125 mM, pH 7,4), ou agonistas de receptores de ação dupla GIP-GLP-1 (3 nmole/kg). O primeiro dia de dosagem foi no dia 0 e o último dia de dosagem foi no dia 18 As injeções diárias foram dadas na parte da manhã (pelas 8:00-9:00). O peso corporal foi determinado diariamente ao longo do estudo A ingestão de comida e água por gaiola foi determinada de três em três dias de estudo (em conjunto com a dosagem). No dia 12, os animais foram submetidos a jejum durante 5 horas e realizou-se um teste de tolerância à glicose oral (OGTT). Os animais recebiam as doses na parte da manhã 5 horas antes da administração de glicose por sonda oral (t = 0 min, 2 g/kg; 5 ml/kg). Colheram-se amostras de sangue da veia caudal no tempo t = 0 (antes da administração de glicose) e aos 15, 30, 60, 120, e 180 minutos para medição da glicose no sangue. No dia 18, os animais foram submetidos a jejum durante 5 horas e amostras de sangue foram colhidas para medições da glicemia. Os animais recebiam as doses de manhã, 5 horas antes da colheita de amostras de sangue. Após a recolha final de amostras de sangue, os ratinhos foram sacrificados. Os resultados mostram-se na Figura 2 - 5. [300] Realizaram-se análises estatísticas com o Graph Pad Prism versão 5. Os parâmetros medidos foram comparados por meio de ANOVAs unidirecionais ou bidirecionais, seguido por testes de comparação múltipla de Dunnett vs. grupo de controle, ou por testes post hoc de Bonferroni vs. grupo de controle, respetivamente. As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas a p <0,05. As diferenças estatísticas vs controle: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001.

Claims

1. Análogo do GIP caracterizado porter a fórmula geral: R1-Z-R2 em que R1 é H, C1-4 alquil, acetil, formil, benzoil, trifluoroacetil ou pGlu; R2 é -NH20U -OH; e Z é uma sequência peptídica selecionada a partir de: Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 1); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 2); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 3); H-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu- GSGSGG)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 177); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 5); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 6); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-Dapa-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 7); Y-Ai b-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 8); Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 9); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 10); Y-Aib-EGTFTSDYSI-Aib-LDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 11); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLLA-Aib-K (SEQ ID NO: 12); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDE-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AAKEFIEWLESA (SEQ ID NO: 13); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 14); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K[19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-KPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 15); Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK (SEQ ID NO: 16); Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK (SEQ ID NO: 17); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLRA (SEQ ID NO: 18); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-K (SEQ ID NO: 19); Y-Aib-EGTFTSDLSIALDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVNWLVA-Aib-K (SEQ ID NO: 20); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLVA-Aib-K (SEQ ID NO: 21); Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 22); Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQK (SEQ ID NO: 23); Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K[19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK (SEQ ID NO: 25); Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K[19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQK (SEQ ID NO: 26); Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQK (SEQ ID NO: 27); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLRA (SEQ ID NO: 28); Y-DAla-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 29); Y-Aib-EGTFTSDYSIALEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 30); Y-DAla-EGTFTSDYSIALEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 31); Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 33); Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLEAQK (SEQ ID NO: 24); Y-Aib-EGTFTSDLSIALEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 32); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 37); Y-DAla-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQKPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 38); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAAPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 39); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AAKEFVEWLLSAGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 40); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 41); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 42); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDE-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAAGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 43); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQKAFVEWLLAAGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 44); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 45); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQREFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 46); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQKEFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 47); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 48); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 49); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 50); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-Carboxi-nonadecanoil)-[(Piperazine-1-yl)- acetyl]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 51); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K((19-Carboxi-nonadecanoil)-[(Piperazine-1-yl)- acetyl]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 52); Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-Carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 53); Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAEGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 54); ou Y-Aib-EGTFTSDYSIALDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAEPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 55) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o dito análogo do GIP tem atividade agonista nos receptores do GIP e GLP-1.

2. Análogo do GIP caracterizado porter a seguinte fórmula: R1-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-R2 (SEQ ID NO: 34); R1-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-IsoGlu)- AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 35)-R2; R1-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-Dapa-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-R2 (SEQ ID NO: 36); R1-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-Peg3-Peg3)- AQRAFVEWLLAQ-R2 (SEQ ID NO: 156); R1-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-IsoGlu)- AQRAFVEWLLAQ-R2 (SEQ ID NO: 157); ou R1-Y-Aib-EGTFTSDYSIYLDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-Dapa-Peg3- Peg3)-AQRAFVEWLLAQ-R2 (SEQ ID NO: 158) em que R1 é H, C1-4 alquil, acetil, formil, benzoil, trifluoroacetil ou pGlu; e R2 é -NH2 ou -OH, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Análogo de GIP, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado porser para uso como um medicamento.

4. Análogo de GIP, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado porser para o tratamento e/ou prevenção de diabetes ou um distúrbio relacionado ao diabetes, ou obesidade ou um distúrbio relacionado à obesidade.

5. Análogo de GIP, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por: (a) o distúrbio relacionado ao diabetes ser resistência à insulina, intolerância à glicose, aumento da glicose em jejum, hipoglicemia (por exemplo, induzida por tratamento com insulina), pré-diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional, hipertensão, dislipidemia, distúrbio ósseo, como como osteoporose, ou uma combinação dos mesmos; (b) o distúrbio relacionado ao diabetes ser aterosclerose, arteriosclerose, doença cardíaca coronária, doença arterial periférica, acidente vascular cerebral; ou é uma condição associada com dislipidemia aterogênica, um distúrbio de gordura no sangue (como triglicerídeos altos, colesterol HDL baixo, colesterol LDL alto, acúmulo de placa nas paredes das artérias ou uma combinação deles), pressão arterial elevada, hipertensão, estado pró-trombótico ou um estado pró-inflamatório; ou (c) o distúrbio relacionado à obesidade ser inflamação ligada à obesidade, doença da vesícula biliar ligada à obesidade ou apneia do sono induzida pela obesidade, ou pode estar associado a uma condição selecionada de dislipidemia aterogênica, distúrbios de gordura no sangue, pressão arterial elevada, hipertensão, estado pró-trombótico e um estado pró-inflamatório, ou uma combinação dos mesmos.

6. Composição farmacêutica compreendendo um análogo do GIP, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizada porestar em mistura com um transportador, por exemplo, em que a dita composição é formulada como um líquido adequado para administração por injeção ou perfusão, ou formulada para causar a liberação lenta do dito análogo do GIP.