ES2347137T3 - Tratamiento de miocardio hibernante y cardiomiopatia diabetica con un peptido gpl-1. - Google Patents
Tratamiento de miocardio hibernante y cardiomiopatia diabetica con un peptido gpl-1. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que se une a un receptor de GLP-1, para su uso en el tratamiento de un individuo con miocardio hibernante, en donde dicho compuesto es una molécula seleccionada del grupo que consiste de: exedina-3 (SEQ ID NO: 7), exedina-4 (SEQ ID NO: 9), y una molécula de GLP-1 o variantes biológicamente activas de esta, que tiene hasta 5 sustituciones, deleciones, o adiciones en comparación con la amida GLP-I (7-36).
Description
Tratamiento de miocardio hibernante y
cardiomiopatía diabética con un péptido GLP-1.
Esta aplicación reivindica la prioridad a U.S.
Application Ser. Nos. 60/241,834, presentada el 20 de Octubre, 2000,
60/60/242,139, presentada el 23 de Octubre, 2000, y 60/245,234,
presentada el 3 de Noviembre, 2000.
\vskip1.000000\baselineskip
La insuficiencia cardíaca sigue siendo un
importante problema de salud. Aproximadamente cuatro millones de
personas en la población de EE.UU. tienen insuficiencia cardíaca.
Con una población en constante envejecimiento, cuatro cientos mil
individuos experimentan nuevos principios de insuficiencia cardíaca
cada año, con una tasa de mortalidad a los cinco años cercana al
cincuenta por ciento.
En lugar de una sola entidad patológica, la
"insuficiencia cardíaca" define un síndrome clínico con muchas
etiologías diferentes que reflejan una anomalía fundamental en el
desempeño mecánico efectivo del corazón, de modo que el corazón es
incapaz de satisfacer las demandas del cuerpo. Existen varias formas
de insuficiencia cardíaca, incluyendo insuficiencia cardíaca
"anterógrada" y "retrógrada". La insuficiencia retrógrada,
sinónimo con la insuficiencia cardíaca congestiva, se debe al
incremento en la presión venosa (i.e., aumento en la presión en las
venas que regresan la sangre al corazón) lo que resulta de la
incapacidad del corazón para descargar su contenido normalmente,
dando lugar a la congestión pulmonar y sistémica. Por el contrario,
la insuficiencia anterógrada se causa por una incapacidad del
corazón para mantener la perfusión de los tejidos normales,
resultando en la fatiga, debilidad, pérdida de peso, y alteración de
la función cerebral.
\vskip1.000000\baselineskip
El "Miocardio Hibernante" constituye una
fracción significante de insuficiencias cardíacas anterógradas, y
puede o no, estar acompañado por congestión pulmonar o sistémica.
Esta condición refleja función del miocardio localizado deprimido
como resultado de isquemia crónica no-crítica (la
hipoxia resultante del suministro de sangre baja). El grado de
isquemia no es suficiente para producir necrosis (infarto), pero
localmente restringe la oxigenación del miocardio y suministro de
combustible, de modo que una parte del miocardio se convierte en
hipoactivo o inactivo. La hibernación de los miocitos permanece
viable pero no contribuye a la acción de bombeo del corazón. La
severidad del daño del miocardio depende de la duración de la
hibernación. Eventualmente, el daño puede llegar a ser irreversible
y puede conducir a la insuficiencia cardíaca, cuando la duración de
la disfunción del miocardio es lo suficientemente grande para
comprometer el funcionamiento cardíaco y reducir el gasto cardíaco;
es decir, la cardiomiopatía isquémica puede ser el resultado final
de miocardio hibernante, si no se trata adecuadamente.
Tradicionalmente, el miocardio hibernante se ha
tratado por revascularización quirúrgica a través de la cirugía de
bypass coronario o angioplastia. La inconveniencia de la cirugía y
la incidencia de la morbilidad o la restenosis asociada con estas
técnicas subraya la necesidad de una intervención farmacológica
complementaria o alternativa. Fath-Ordoubadi et
al., Heart 82: 210-216 (1999) y Pagano et
al., Curr. Opin. Cardiol. 14: 506-509 (1999).
La intervención farmacológica efectiva sería especialmente útil
donde la cirugía es contraindicada, como en el caso de miocardio
hibernante leve, o donde la condición del paciente se considera muy
seria para la cirugía.
La insuficiencia cardíaca congestiva, en primer
lugar fue tratada farmacológicamente con vasodilatadores y agentes
inotrópicos, lo que aumenta la contractilidad del músculo cardíaco.
Ver WO 99/40788. Mientras que estos fármacos hemodinámicos mejoran
en el corto plazo, estudios recientes han encontrado una
discrepancia entre la mejora hemodinámica y la evolución clínica.
De hecho, el único factor de riesgo encontrado profético de
morbilidad asociada con insuficiencia cardíaca congestiva es el
nivel de plasma de la norepinefrina catecolamina. Cohn et
al., "Plasma norepinepherine as a guide to prognosis in
patients with chronic congestive heart failure". N. Engl. J.
Med. 311: 819-823 (1984); Lahiri et al., J.
Cardio. Pharm. 33 (Suppl. 3): S9-S16 (1999). De tal
manera, en el caso de la insuficiencia cardíaca congestiva, la
administración a largo plazo de agentes inotrópicos es
contraindicada. Los compuestos más útiles para tratar la
insuficiencia cardíaca congestiva han probado que son inhibidores
ACE, que tienen un efecto vasodilatador, y
\beta-bloqueadores multifuncionales como
carvedilol, que ejercen un efecto anti-adrenérgico.
Lahiri et al. (1999).
Como en la insuficiencia cardíaca congestiva,
hay evidencia que la administración de agentes inotrópicos puede
empeorar la isquemia asociada con miocardio hibernante. En un
estudio, tratamiento de nivel bajo con el inotropo dobutamina
aumenta la función del miocardio en el miocardio hibernante, pero
altos niveles de dobutamina aumentan la demanda del miocardio en el
punto donde pasa un umbral isquémico. Senioer et al.,
"Enhanced detection of myocardial ischaemia by stress dobutamine
echocardiography utilising the "biphasis" response of wall
thickening during low and high dose dobutamine infusion". J. Am.
Coll. Cardiol. 26: 26-32 (1995). Este y estudios
similares han levantado dudas acerca del beneficio a largo plazo
para la mortalidad de agentes inotrópicos, a pesar de su beneficio
hemodinámico a corto plazo. En particular, se ha propuesto que
adicionalmente los aumentos en demanda del miocardio pueden realzar
la isquemia asociada con miocardio hibernante, por consiguiente la
exacerbación de la necrosis y apoptosis. Lahiri et al.
(1999).
Por consiguiente, ha sido sugerido que los
agentes inotrópicos también son contraindicados para el miocardio
hibernante, y que el miocardio hibernante se debería tratar con los
mismos agentes no-inotrópicos, o
anti-adrenérgicos, que se utilizan para tratar la
insuficiencia cardíaca congestiva. Por analogía a la insuficiencia
cardíaca congestiva, también ha sido sugerido que altos niveles en
plasma de las catecolaminas, como la norepinefrina, son nocivos a
la evolución clínica del miocardio hibernante, debido a sus
propiedades inotrópicas. Lahiri et al. (1999).
Como solamente hay un manojo de agentes
conocidos por tener eficacia limitada para el tratamiento a largo
plazo del miocardio hibernante, sigue habiendo una gran necesidad
para nuevos agentes terapéuticos que tienen el potencial para
revitalizar las células de hibernación. En particular, sigue
habiendo una gran necesidad para encontrar los agentes que pueden
reducir el nivel en plasma sanguíneo de catecolaminas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pacientes con diabetes corren un alto riesgo
de desarrollar cardiomiopatía diabética (DCM). La etiología exacta
de esta enfermedad sigue siendo polémica, en parte porque muchas
anomalías del miocardio se asocian con la diabetes. DCM se define
claramente, sin embargo, como una cardiomiopatia reversible que
ocurre en la ausencia de aterosclerosis coronaria. Bell, Diabetes
Care 18: 708-714 (1995). DCM además se caracteriza
por la fibrosis del miocardio, que puede ser parcialmente
atribuible a la isquemia. Id. La hipertensión, también
característica de diabetes, puede agravar la fibrosis al punto donde
DCM puede llegar a ser una condición grave, incluso fatal.
Id.
Esta hipertensión es al menos en parte debida a
una activación anormal del sistema nervioso simpático. Pallab et
al., Am. J. Physiol. 252: E734-739. Entre la
manifestación de esta activación aberrante está un aumento en el
nivel de norepinefrina en el corazón, así como su metabolismo
alterado por el Id. Altos niveles de catecolaminas, tales
como la norepinefrina, en el corazón o la circulación dan lugar al
desarrollo de DCM. El daño acompañante del miocardio se cree que es
en parte causado por los productos de degradación oxidativa de
norepinefrina. Id. Un agente ideal de
anti-hipertensión para el paciente diabético,
debería así reducir la activación del sistema nervioso simpático
sin que empeore la hiperglicemia o hipoglicemia. En la actualidad,
muy pocos compuestos proporcionan estas características.
En un primer aspecto de la presente invención,
se proporciona un compuesto que se une a un receptor de
GLP-1, para utilizar en el tratamiento de un
individuo con miocardio hibernante, en donde dicho compuesto es una
molécula seleccionada del grupo que consiste de:
exedina-3 (SEQ ID NO: 7), exedina-4
(SEQ ID NO: 9), y una molécula de GLP-1 o variantes
biológicamente activas de esta, que tienen hasta 5 sustituciones,
deleciones, o adiciones en comparación con la amida
GLP-1 (7-36).
También se proporciona el uso de un compuesto
que se une a un receptor de GLP-1, en la fabricación
de un medicamento para la administración a un individuo, para
tratar miocardio hibernante, en donde dicho compuesto es una
molécula seleccionada del grupo que consiste de:
exedina-3 (SEQ ID NO: 7), exedina-4
(SEQ ID NO 9), una molécula de GLP-1 de variantes
biológicamente activas de esta, que tienen hasta 5 sustituciones,
deleciones, o adiciones en comparación con la amida
GLP-1 (7-36).
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto que se une a un receptor de
GLP-1 para utilizar en el tratamiento de un
individuo con cardiomiopatía diabética, en donde dicho compuesto es
una molécula seleccionada del grupo que consiste de
exedina-3 (SEQ ID NO: 7), exedina 4 (SEQ ID NO: 9),
y una molécula de GLP-1 o variantes biológicamente
activas de esta, que tienen hasta 5 sustituciones, deleciones, o
adiciones en comparación con la amida GLP-1
(7-36).
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto que se une a un receptor de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para la
administración a un individuo con cardiomiopatía diabética, en
donde dicho compuesto es una molécula seleccionada del grupo que
consiste de exedina-3 (SEQ ID NO 7),
exedina-4 (SEQ ID NO: 9), y una molécula de
GLP-1 o variantes biológicamente activas de esta,
que tienen hasta 5 sustituciones, deleciones, o adiciones en
comparación con la amida GLP-1
(7-36).
De forma inesperada, se ha encontrado que la
administración de GLP-1 suprime los niveles de
norepinefrina en plasma sanguíneo. Por analogía a la insuficiencia
cardíaca congestiva, se espera que, la reducción en niveles de
norepinefrina en plasma, facilite la tensión isquémica en el
miocardio hibernante, mejorando así la evolución clínica. Por
consiguiente, la administración de GLP-1 será útil
en un método para tratar el miocardio hibernante, ya sea solo o en
combinación con los regímenes de tratamiento existentes. Del mismo
modo, GLP-1 será útil para reducir los niveles de
norepinefrina en el corazón y/o plasma, que se asocian con el
desarrollo de cardiomiopatía diabética.
GLP-1 reduce los niveles de
norepinefrina en plasma en un método para tratar el miocardio
hibernante o la cardiomiopatía diabética. De tal manera, un método
para tratar el miocardio hibernante o la cardiomiopatía diabética
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de una molécula de GLP-1 a dicho paciente.
Una molécula de GLP-1 también puede ser administrada
en una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente que padece
de insuficiencia cardíaca congestiva o cardiomiopatía isquémica,
particularmente uno que también tiene miocardio hibernante. Una
cantidad terapéuticamente efectiva de una molécula de
GLP-1 reduce el nivel de norepinefrina en plasma y/o
corazón.
Una molécula de GLP-1
preferiblemente es para ser administrada vía intravenosa o
subcutánea. El primero se prefiere al tratamiento agudo con una
molécula de GLP-1, mientras que el último se
prefiere en regímenes de tratamiento crónico.
Las moléculas de GLP-1
preferidas para utilizar de acuerdo con la invención se especifican
en las reivindicaciones.
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Figuras 1-4 resumen los
resultados obtenidos a partir de dos animales representativos, Perro
A (tratamiento) y Perro B (placebo).
Figura 1, demuestra la variación en
contractilidad del ventrículo izquierdo (VI), según se mide por la
tasa de variación de presión del VI (dP/dt).
Figura 2, demuestra la variación en fracción de
eyección (EF) del VI, según se mide por el porcentaje de vaciado del
VI durante la sístole.
Figura 3, ilustra la contracción del VI, como se
refleja por el grado de engrosamiento de la pared.
Figura 4, refleja los cambios en la función
cardíaca global, medidos por el gasto cardíaco (CO), que es el
volumen de sangre (en mL) bombeado por minuto.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona medios para el
tratamiento de miocardio hibernante (HM). En particular, se
describe el tratamiento de un paciente con HM, mediante la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una
molécula de GLP-1 al paciente. Sorprendentemente,
los actuales inventores han descubierto que en mamíferos que
padecen de HM, la administración de una molécula de
GLP-1 resultó en la rápida recuperación de la
función del corazón, comparado con sujetos
no-tratados. Esta recuperación se asocia con una
disminución inesperada en los niveles en plasma de norepinefrina en
mamíferos tratados.
Como se utiliza en esta aplicación la
"insuficiencia cardíaca congestiva" ("CHF") indica una
condición caracterizada por un aumento en la presión venosa que
resulta de la incapacidad del corazón para descargar su contenido
normalmente, dando lugar a la congestión pulmonar y sistémica. El
músculo del corazón de un paciente con CHF tiene una menor
capacidad para actuar como una bomba. CHF se acompaña por cambios
circulatorios y neurohumorales que dan lugar a una falla para
entregar suficiente sangre y suministro de oxígeno a los tejidos
periféricos y los órganos vitales.
"Miocardio Hibernante" significa miocardio
viable con función deteriorada debido a perfusión reducida. HM
retiene la integridad celular, pero no puede sostener demandas de
alta energía de contracción. HM se distingue del miocardio
transgredido, que es el daño irreversible del miocardio con
formación de una cicatriz, y del miocardio aturdido, que es el
miocardio con disfunción contráctil a pesar de la normalización de
la perfusión. Jadvar et al., RadioGraplaics 19:
915-926 (1999).
Clínicamente, HM se puede detectar mediante el
uso de ecocardiografía de estrés con dobutamina. Shan et al.,
In Cardiology Clinics, G. Aurigemma, ed., W.B. Saunders Co.,
Philadelphia, Vol. 17, No. 3, pages 539-553 (1999).
HM también puede ser detectado por tomografía por emisión de
positrones (PET) cardíaca, que es más precisa que la tomografía de
emisión de fotón única (SPECT). PET con
2-(fluoro-18)
fluoro-2-desoxi-D-glucosa
se considera el estándar de referencia para determinar función
ventricular regional o izquierda, después de la revascularización,
para identificar miocardio hibernante viable. El estrés de imágenes
por resonancia magnética ha sido utilizado para adicionalmente
diagnosticar el miocardio hibernante y distinguir esta enfermedad de
otros estados de enfermedad del miocardio. HM se caracteriza por la
disminución en la función del ventrículo izquierdo (VI) es decir
moderado, en comparación con la disminución severa asociada con la
disfunción irreversible o cicatrices. El grado de engrosamiento de
la pared sistólica (SWT) también es característica de la hibernación
del miocardio. SWT se disminuye gravemente en reposo, en
comparación con el miocardio normal o dañado irreversiblemente o
cicatrizado, y la disfunción de SWT claramente mejora durante el
estrés. Sensky et al., Radiology 215:
608-614.
La "Cardiomiopatia Diabética" (DCM) se
define como una cardiomiopatia reversible en diabéticos que ocurre
en la ausencia de aterosclerosis coronaria. Bell, Diabetes Care 18:
708-714 (1995); Fein, Diabetes Care 13:
1169-1179 (1990). DCM se caracteriza por la
hipertrofia del miocardio y la fibrosis. La patología microvascular
también está presente, y, en algunos casos, tanto congestiva como
cardiomiopatía restrictiva están presentes. Id.
El modelo " perro estimulado", utilizado en
el siguiente Ejemplo, proporciona un sistema para el estudio de HM,
porque el esfuerzo excesivo del corazón excede la capacidad del
corazón a responder, lo que crea una situación límite de energía.
Otros modelos de animales apropiados están disponibles para un
estudio crónicamente del miocardio viable disfuncional, en perros y
cerdos, por ejemplo, que permiten el estudio en laboratorio de
regímenes terapéuticos. Por ejemplo, el modelo de estenosis en
cerdos de LAD (izquierda anterior arteria descendente) fija,
demuestra la disfunción cardíaca con perfusión del miocardio
reducido es decir análoga a humanos con HM en la ausencia de
infarto. Canty et al., Am. J. Physiol. 277:
H417-H422 (1999). Modelos animales similares en
perros, ratones y ratas diabéticos están disponibles para el estudio
de DCM. Bell (1995); Fein (1990).
Una "molécula de GLP-1"
incluye lo siguiente. Los péptidos GLP de mamífero y glucagón se
codifican por el mismo gen. En el íleon, el fenotipo se procesa en
dos clases principales de hormonas del péptido GLP, a saber
GLP-1 y GLP-2.
GLP-1 (1-37) tienen la secuencia His
Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser
Tyr Leu Glu GlyGln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
Arg Gly (SEQ ID NO:1). GLP-1 (1-37)
es amidado mediante el procedimiento
pos-translacional para producir
GLP-1 (1-36) NH_{2} que tiene la
secuencia His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser
Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp
Leu Val Lys Gly Arg (NH2) (SEQ ID NO:2); o se procesa
enzimáticamente para producir GLP-1
(7-37) que tiene la secuencia His Ala Glu Gly Thr
Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO:3).
GLP-1 (7-37) también puede ser
amidado para producir la amida GLP-1
(7-36), que es la forma natural de la molécula de
GLP-1, y que tiene la secuencia His Ala Glu Gly Thr
Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH_{2}) (SEQ ID NO:4) y en la
forma natural de la molécula de GLP-1. Del mismo
modo, GLP-1(1-36) (NH_{2})
se puede procesar a GLP-1 (7-36)
(NH_{2}).
Las células intestinales L segregan
GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO:3) y
GLP-1(7-36)NH_{2}
(SEQ ID NO: 4) en una relación de 1 a 5, respectivamente. Estas
formas truncadas de GLP-1 tienen cortas vidas medias
in situ, i.e., menos de 10 minutos, y se inactivan por una
aminodipeptidasa IV para producir Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val
Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO:5); y Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val
Lys Gly Arg (NH_{2}) (SEQ ID NO:6); respectivamente. Los péptidos
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala
Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO:5) y Glu
Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH2) (SEQ ID NO:6), ha
sido especulado que afectan la producción de la glucosa hepática,
pero no estimulan la producción o liberación de la insulina
del
páncreas.
páncreas.
Como se utiliza en esta especificación, el
término "molécula de GLP-1" incluye
GLP-1 (1-37), GLP-1
(1-36) NH_{2}, GLP-1
(7-37), GLP-1 (7-36)
NH_{2} ("amida GLP-1 (7-36)")
(colectivamente denominados como "péptidos
GLP-1").
La "Molécula de GLP-1"
además indica variantes biológicamente activas, análogos y derivados
de los péptidos GLP-1. "Activo
biológicamente", en este contexto, significa que
GLP-1 (7-36) tiene actividad
biológica, pero se entiende que la actividad de la variante puede
ser menos potente o más potente que la amida GLP-1
(7-36) nativa. La amida GLP-1
(7-36) es una forma nativa, biológicamente activa de
GLP-1. Ver Göke et al., Diabetic Medicine.
13:854-860 (1996). Las moléculas de
GLP-1 incluyen polinucleótidos que expresan
agonistas de GLP-1, i.e. activadores de la molécula
receptor de GLP-1 y su actividad secundaria
mensajero encontrada en las células-\beta que
producen la insulina, entre otras. Los miméticos de
GLP-1 que también son agonistas de los receptores
de GLP-1 en las células-\beta
incluyen, por ejemplo, compuestos químicos específicamente diseñados
para activar el receptor de GLP-1.
La actividad biológica de la molécula de
GLP-1, se puede determinar por modelos animales
in vitro e in vivo y estudios humanos como es bien
conocido por el experto. Incluidas como moléculas de
GLP-1 son cualquiera de las moléculas, ya sean
péptidos, péptidos miméticos, u otras moléculas que se unen a o
activan un receptor de GLP-1, tal como el receptor
amida GLP-1 (7-36), y su segunda
cascada mensajero. Los receptores de GLP-1 son
proteínas de superficie celular encontradas, por ejemplo, en
células-\beta pancreáticas que producen la
insulina. El receptor GLP-1 (7-36)
ha sido caracterizado en el oficio. Los métodos para determinar si
un producto químico o péptido se une o activa un receptor de
GLP-1, son conocidos por el experto y
preferiblemente se llevan a cabo con la ayuda de bibliotecas de
productos químicos combinatorios y técnicas de detección de alto
rendimiento. Las moléculas de GLP-1 incluyen
especies que tienen actividad insulinotrópica y que son agonistas
de la molécula del receptor de GLP-1 y su segunda
actividad mensajero en las células-\beta que
producen la insulina, entre otras.
La actividad biológica de GLP-1
se puede determinar por métodos estándar, en general, por
procedimientos de detección de la actividad de
enlace-receptor que involucran proporcionar células
apropiadas que expresan el receptor de GLP-1 en su
superficie, por ejemplo, líneas celulares de insulinoma tales como
células RINmSF o células INS-1. Ver Mosjov, Int. J.
Peptide Protein Res. 40: 333-343 (1992) y EP 708170.
También se pueden utilizar, las células que se han diseñado para
expresar un receptor de GLP-1. Además de medir el
enlace específico del trazador a la membrana utilizando métodos de
radioinmunoensayo, actividad de cAMP o producción de la insulina
dependiente de la glucosa también se puede medir. En un método, un
polinucleótido que codifica el receptor de la presente invención se
emplea para transfectar las células para por consiguiente expresar
el receptor de la proteína de GLP-1. De tal manera,
por ejemplo, estos métodos se pueden emplear para la detección de
un agonista del receptor mediante el contacto de dichas células con
compuestos que se seleccionan y determinan si tales compuestos
activan el receptor y generan una señal.
Los anticuerpos policlonales y monoclonales se
pueden utilizar para detectar, purificar e identificar péptidos
similares a GLP-1, para utilizar en los métodos
descritos en este documento. Los anticuerpos tales como ABGA1178
detectan GLP-1 (1-37) intacto sin
empalme o GLP-1 (7-37) o
(7-36) amida truncado en el
N-terminal. Otros anticuerpos detectan en el propio
final del terminal-C de la molécula precursor, un
procedimiento que permite, mediante la sustracción para calcular la
cantidad de péptido truncado biológicamente activo, tal como
GLP-1 (7-37) amida. Ver Orskov et
al., Diabetes 42: 658-661 (1993) y Orskov et
al., J. Clin. Invest. 87: 415-423 (1991).
Otras técnicas de detección incluyen el uso de
las células que expresan el receptor de GLP-1, por
ejemplo, células CHO transfectadas, en un sistema que mide el pH
extracelular o cambios iónicos causados por la activación del
receptor. Por ejemplo, agonistas potenciales se pueden poner en
contacto con una célula que expresa la proteína del receptor
GLP-1 y una segunda respuesta mensajero, por
ejemplo, se pueden medir la transducción de señal o los cambios
iónicos o de pH, para determinar si el agonista potencial es
efectivo.
Los agonistas del péptido similar al glucagón,
que muestran actividad a través del receptor amida
GLP-1 (7-36) han sido descritos en
EP 0708179; Hjorth et al., J. Biol. Chem. 269 (48):
30121-30124 (1994); Siegel et al., Amer.
Diabetes Assoc. 57th Scientific Sessions, Boston (1997); Hareter
et al., Amer. Diabetes Assoc. 57th Scientific Sessions,
Boston (1997); Adelhorst et al., J. Biol. Chem.
269(9): 6275-6278 (1994); Deacon et
al., 16th International Diabetes Federation Congress Abstracts,
Diabetologia Supplement (1997); Irwin et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. 94: 7915-7920 (1997); Mosjov, Int.
J. Peptide Protein Res. 40: 333-343 (1992). Ver
también Göke et al., Diabetic Medicine 13:
854-860 (1996). Publicaciones recientes revelan
Black Widow GLP-1 and Ser2 GLP-1.
Ver Holz et al., Comparative Biochemistry and Physiology,
Part B 121: 177-184 (1998) and Ritzel et al.,
"A synthetic glucagon-like
peptide-1 analog with improved plasma stability",
J. Endocrinol. 159(1): 93-102 (1998).
Las "moléculas de GLP-1"
también incluyen péptidos que se codifican por polinucleótidos que
expresan variantes de GLP-1 biológicamente activo,
como se define en este documento. También se describen las moléculas
de GLP-1 que son péptidos que contienen una o más
sustituciones, adiciones o deleciones de aminoácidos, en comparación
con la amida GLP-1 (7-36). En una
modalidad, el número de sustituciones, deleciones, o adiciones es 30
aminoácidos o menos, 25 aminoácidos o menos, 20 aminoácidos o
menos, 15 aminoácidos o menos, 10 aminoácidos o menos, 5
aminoácidos o menos o cualquier número entero entre estas
cantidades. En un aspecto de la invención, las sustituciones
incluyen una o más sustituciones conservadoras. Una sustitución
"conservadora" indica el reemplazo de un residuo de aminoácido
por otro residuo similar, biológicamente activo. Ejemplos de
sustitución conservadora incluyen la sustitución de un residuo
hidrofóbico, tal como isoleucina, valina, leucina o metionina por
otros, o la sustitución de un residuo polar por otro, tal como la
sustitución de arginina por lisina, ácido glutámico por aspártico,
o glutamina por asparagina, y similares. La siguiente tabla muestra
como ilustración, pero sin limitar, las sustituciones conservadoras
de aminoácidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se entiende que las variantes del
péptido GLP-1 incluyen los péptidos descritos
anteriormente que se han derivatizado o alterado químicamente, por
ejemplo, péptidos con residuos de aminoácidos
no-naturales (por ejemplo, residuo de taurina,
residuos de aminoácidos beta y gamma y residuos de
aminoácidos-D), modificaciones del grupo funcional
terminal-C tales como modificaciones de amidas,
ésteres, y cetona terminal-C y modificaciones del
grupo funcional terminal-N tales como aminas
aciladas, bases de Schiff, o ciclización, tales como se encuentran
por ejemplo en el aminoácido ácido piroglutámico.
También se describen las secuencias de péptidos
que tienen más del 50 por ciento de identidad de la secuencia, y
preferiblemente más del 90 por ciento de identidad de la secuencia
con SEQ ID NOS:1, 2, 3, 4; (1) y (2) con las secuencias truncadas
de esta. Como se utiliza en este documento, identidad de la
secuencia se refiere a una comparación hecha entre dos moléculas
utilizando algoritmos estándar bien conocidos en el oficio. El
algoritmo preferido para calcular la identidad de la secuencia para
la presente invención es el algoritmo de
Smith-Waterman, donde SEQ ID NO:1 se utiliza como la
secuencia referencia para definir el porcentaje de identidad de los
homólogos del polinucleótido sobre su longitud. La elección de los
valores del parámetro para coincidencias, apareamientos erróneos, e
insertos o deleciones es arbitraria, aunque se ha encontrado que
algunos valores del parámetro producen resultados biológicos más
realistas que otros. Un conjunto preferido de valores del parámetro
para el algoritmo de Smith-Waterman, se establece en
el enfoque "segmentos de similitud máxima", que utiliza
valores de 1 para un residuo coincidente y -1/3 para un residuo
no-coincidente (un residuo que es tanto un
nucelótido único como un aminoácido único) (Waterman, Bulletin of
Mathematical Biology 46:473-500 (1984)). Las
inserciones y deleciones (indels), x, se ponderan como
donde k es el número de residuos en
un inserto o deleción determinada
(Id.).
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, una secuencia que es idéntica a la
secuencia de aminoácido del residuo 42 de SEQ ID NO:1, excepto para
las sustituciones del aminoácido 18 y una inserción de 3
aminoácidos, tendría un porcentaje de identidad dado por:
También se describen las "moléculas de
GLP-1" que tienen seis péptidos en venenos de
monstruos de Glia, que son homólogos a GLP-1. Sus
secuencias se comparan con la secuencia de GLP-1 en
la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los péptidos (a, b, d, e, f y g) son homólogos
en las posiciones 1, 7, 11 y 18. GLP-1 y exendinas
son además homólogos en las posiciones, 4, 5, 6, 8, 9, 15, 22, 23,
25, 26 y 29. En la posición 2, A, S y G son estructuralmente
similares. En la posición 3, los residuos D y E (Asp y Glu) son
estructuralmente similares. En las posiciones 22 y 23, F (Phe) y I
(Ile) son estructuralmente similares a Y (Tyr) y L (Leu),
respectivamente. Del mismo modo, en la posición 26, L y I son
estructuralmente equivalentes.
Así, de los 30 residuos de
GLP-1, las exendinas 3 y 4 son idénticas en 15
posiciones y equivalentes en 5 posiciones adicionales. Las únicas
posiciones donde los cambios estructurales de radicales son
evidentes son en los residuos 16, 17, 19, 21, 24, 27, 28 y 30. Las
exendinas también tienen 9 residuos extras en los terminales
carboxilo.
Las moléculas de GLP-1 descritas
en este documento, que son péptidos que se pueden hacer por síntesis
de péptidos mediante productos químicos de estado sólido. Tales
péptidos también se pueden hacer mediante técnicas recombinantes
convencionales utilizando procedimientos estándar descritos en, por
ejemplo, Sambrook et al., "Molecular Cloning, a Laboratory
Manual", Cold Spring Harbor Press, N.Y (1989).
"Recombinante", como se utiliza en este documento, significa
que un gen se deriva de un sistema de expresión recombinante (por
ejemplo, microbiano o de mamífero) que ha sido modificado
genéticamente para contener un polinucleótido que codifica una
molécula de GLP-1 como se describe en este
documento.
Los péptidos similares a GLP-1,
se pueden recuperar y purificar a partir de cultivos de células
recombinantes por métodos que incluyen, pero no limitan,
precipitación con sulfato de amonio o etanol, extracción de ácido,
cromatografía de intercambio anionico o cationico, cromatografía de
fosfocelulosa, cromatografía de interacción hidrofóbica,
cromatografía de afinidad, cromatografía de hidroxiapatita y
cromatografía de lectina. La cromatografía líquida de Alta
Resolución (HPLC) se puede emplear para las etapas de purificación
final.
La molécula de péptidos GLP-1
descritas en este documento, puede ser un producto purificado
naturalmente, o un producto de procedimientos sintéticos químicos,
o producidos por técnicas recombinantes a partir de huéspedes
procariotas o eucariotas (por ejemplo, mediante células de
bacterias, levaduras, plantas superiores, insectos y mamíferos en
cultivo o in vivo). Dependiendo del huésped empleado en un
procedimiento de producción recombinante, los polipéptidos de la
presente invención son generalmente no-glicosilados,
pero pueden ser glicosilados. Las moléculas de
GLP-1 preferidas particularmente de la invención son
amida GLP-1 (7-36), y
GLP-1(7-37) y
exedina-4.
\vskip1.000000\baselineskip
Los usos terapéuticos de la invención son útiles
para tratar cualquier paciente que padece de HM. Dicho paciente
también puede sufrir de insuficiencia cardíaca congestiva. De manera
alterna, dicho paciente puede sufrir de, o estar predispuesto a,
DCM. Por lo general, una molécula de GLP-1 será
administrada en una formulación parenteral. Otros métodos bien
conocidos para la administración de una molécula de
GLP-1 a un paciente que padece de HM, también se
puede emplear en los usos de la invención. Estos métodos de
administración incluyen, pero no se limitan a, inyección subcutánea
o micropresión, bomba externa o de implante, inyección de depósito,
y otros tipos de dispositivos de dispensación de aplicación
prolongada. Otros métodos de administración, tales como
administración transdérmica o transmembrana, el uso de parches o
medios bucales, también se pueden emplear. La administración oral
también puede ser apropiada. La administración pulmonar, tal como
inhalación, también se puede emplear.
La ruta de administración, se puede optimizar
para regímenes de tratamientos particulares. Si el tratamiento
crónico de HM se necesita, por ejemplo, la administración
preferiblemente será vía infusión subcutánea continua, utilizando
una bomba de infusión externa. Por el contrario, si el tratamiento
agudo de HM se necesita, como en el caso de insuficiencia cardíaca
asociada, entonces la infusión intravenosa se prefiere.
El momento de administración de una molécula de
GLP-1 dependerá de la naturaleza de la condición que
se trata. La administración de una molécula de
GLP-1 puede ser tan pronto como HM o DCM se
diagnostica, y la administración puede ser continua o de una forma
intermitente, durante todo el tiempo que sea necesario. Para las
condiciones agudas, donde la insuficiencia cardíaca repentinamente
empeora, varias horas a varios días de infusión continua se
prefieren. Para tratamiento crónico, una molécula de
GLP-1 puede ser administrada durante semanas a
meses, incluso años, por infusión continua.
La cantidad de una molécula de
GLP-1 que debería ser administrada variará de
acuerdo con la severidad de las condiciones y del paciente. Una
ventaja de utilizar la amida GLP-1
(7-36) es que las altas dosis pueden ser utilizadas
sin la consiguiente hipoglicemia, porque la acción de amida
GLP-1 (7-36) es dependiente de los
niveles de glucosa. Por consiguiente, dosis de hasta 10.0 nmol/kg se
pueden utilizar sin efectos adversos. Para la administración
intravenosa, una dosis típica de una molécula de
GLP-1 será 1.5 pmol/kg/min. El rango de la dosis
puede variar entre aproximadamente 0.1-10
pmol/kg/min. Para la administración subcutánea, la dosis óptima es
5 pmol/kg/min, con un rango entre aproximadamente
0.5-50 pmol/kg/min.
GLP-1 también puede ser
co-administrada con otros agentes terapéuticos que
son conocidos para tratar HM o DCM. Para HM, estos agentes
terapéuticos incluyen carvedilol, inhibidores de ACE, y otros
fármacos anti-HM, tales como nitratos e
hidralazina, bisoprolol, y metoprolol. Ver Lahiri et al.
GLP-1 puede ser administrado como un complemento a
un tratamiento quirúrgico de HM, mediante la cirugía cardíaca
by-pass o mediante una angioplastia, por ejemplo.
La administración de GLP-1 se puede hacer a un
individuo antes, durante o después del tratamiento quirúrgico.
Cuando la cirugía no se indica o es indeseable,
GLP-1 puede ser administrada como un régimen de
tratamiento alternativo. El tratamiento con GLP-1
debería ser especialmente útil, no solo cuando la cirugía es
contraindicada, como en el caso de miocardio hibernante leve, sino
también cuando la condición del paciente se considera muy seria
para la cirugía. Los inhibidores de ACE también están entre los
compuestos preferidos para tratar DCM.
Bell (1995).
Bell (1995).
El "tratamiento" abarca la mejora de una
condición existente. El experto debe entender que el tratamiento no
necesariamente resulta en la ausencia completa o la eliminación de
los síntomas. El tratamiento también abarca efectos paliativos: es
decir, aquellos que reducen la probabilidad de una posterior
condición médica. La reducción de una condición que resulta en una
más grave condición se abarca por este término. El tratamiento de
cardiomiopatía diabética de tal manera puede comprender un método
para reducir los niveles en plasma de norepinefrina en un paciente
diabético, ya que esta puede conducir o agravar la
cardiomiopatia.
\vskip1.000000\baselineskip
Perros Beagle fueron acondicionados con
dispositivos de telemetría que permiten la recolección de los datos
ambulatorios a largo plazo en animales conscientes. Estos
dispositivos midieron la presión VI, consumo de oxígeno del
miocardio (MVO_{2}, una expresión de eficiencia del miocardio),
flujo coronario (CBF), y gasto cardíaco (CO). Los perros fueron
"estimulados", de modo que la relación del corazón fue forzada
hasta aproximadamente 240 pulsaciones por minuto, durante
3-4 semanas, lo que induce HM moderado de una manera
predecible. Este modelo de HM en perro es un modelo aceptado para
asegurar la efectividad de los tratamientos para HM. Kiuchi et
al., Kiuchi et al., "Myocardial
beta-adrenergic receptor function during the
development of la estimulación-induced heart
failure". J. Clin. Invest. 91: 907-914
(1993).
A continuación inducción de HF, cinco perros
fueron suministrados con una infusión intravenosa de ramida
GLP-1 (7-36) (1.5 pmol/kg/min)
durante 48 horas y cuatro perros sirvieron como controles. Durante
el periodo de tratamiento, "la estimulación" fue descontinua.
Las catecolaminas en plasma fueron evaluadas antes y después de la
infusión, junto con presiones VI, hemodinámicos coronarios y
sistémicos, y MVO_{2}. Los resultados se resumen en la Tabla 1.
El tratamiento con GLP-1 reduce significantemente
(*p < 0.05) los niveles de norepinefrina en plasma (NE) de 2.30
\pm 0.15 nmol/ml a 1.62 \pm 0.11 nmol/ml. Adicionalmente, el
tratamiento con GLP-1 significantemente
(*p < 0.05) incremento la presión del ventrículo izquierdo (LVP), contractilidad del ventrículo izquierdo (VI dP/dt), gasto cardíaco (CO), flujo de sangre coronario (CBF), y consumo de oxígeno del miocardio (MVO_{2}), mientras que disminuye significantemente la presión diastólica terminal VI (LVEDP). Estos datos indican que los perros tratados con rGLP-1 demostraron una notable recuperación de función del corazón dentro de 48 horas del tratamiento con GLP-1. Esto fue asociado con incrementos en la fosforilación oxidativa como se mide por MVO_{2}, sugiriendo la mejora energética del miocardio. De tal manera, la infusión de GLP-1 se asocia con la disminución en plasma de NE y significante mejora en la energética del miocardio. Los perros control tratados con placebo no, en este estudio, mostraron el mismo grado de insuficiencia cardíaca que el grupo GLP-1 antes del tratamiento. Sin embargo, los animales control claramente tuvieron hemodinámicos comprometidos, los cuales no mejoraron durante el periodo del tratamiento de 48-horas con placebo.
(*p < 0.05) incremento la presión del ventrículo izquierdo (LVP), contractilidad del ventrículo izquierdo (VI dP/dt), gasto cardíaco (CO), flujo de sangre coronario (CBF), y consumo de oxígeno del miocardio (MVO_{2}), mientras que disminuye significantemente la presión diastólica terminal VI (LVEDP). Estos datos indican que los perros tratados con rGLP-1 demostraron una notable recuperación de función del corazón dentro de 48 horas del tratamiento con GLP-1. Esto fue asociado con incrementos en la fosforilación oxidativa como se mide por MVO_{2}, sugiriendo la mejora energética del miocardio. De tal manera, la infusión de GLP-1 se asocia con la disminución en plasma de NE y significante mejora en la energética del miocardio. Los perros control tratados con placebo no, en este estudio, mostraron el mismo grado de insuficiencia cardíaca que el grupo GLP-1 antes del tratamiento. Sin embargo, los animales control claramente tuvieron hemodinámicos comprometidos, los cuales no mejoraron durante el periodo del tratamiento de 48-horas con placebo.
Las figuras 1-4 resumen los
resultados obtenidos de dos animales representativos, Perro A
(tratamiento) y Perro B (placebo). La figura 1 refleja los cambios
en contractilidad ventricular izquierda (VI), como se mide por la
tasa de variación de presión VI (dP/dt). En el animal tratado (perro
A), la estimulación reduce la contractilidad en un 60%, como se
espera en un modelo de HM. Notablemente, 24 horas del tratamiento
con GLP-1 restaura la contractilidad a 80% de la
línea base, y 48 horas de tratamiento restaura la contractilidad al
90% de línea base. En contraste, en el animal control (perro B), la
estimulación reduce la contractilidad en un 40%, la cual no mejora
con infusión de placebo durante las siguientes 48 horas. Por lo
tanto, GLP-1 notablemente mejora la contractilidad
del miocardio después de la insuficiencia cardíaca inducida por la
estimulación (o miocardio hibernante).
La figura 2 refleja los cambios en fracción de
eyección VI (EF), como se mide por el porcentaje de vaciado del VI
durante la sístole. En el animal tratado (perro A), la estimulación
reduce LVEF en un 40%, que luego mejora al 88% y 95% del valor de
la línea base después de 24 y 48 horas del tratamiento con
GLP-1, respectivamente. En el animal control (perro
B), la estimulación reduce LVEF en aproximadamente un 30%, que
posteriormente mejora solo modestamente durante las siguientes 48
horas. Por lo tanto, el tratamiento con GLP-1 mejora
LVEF después de insuficiencia cardíaca inducida por la
estimulación.
La figura 3 ilustra la contracción VI, como se
refleja por el grado de engrosamiento de la pared. En el animal
tratado (perro A), la estimulación da lugar a un 20% de reducción de
engrosamiento de la pared, que se recupera después de 24 horas del
tratamiento con GLP-1 y en realidad incrementa al
147% del valor de la línea base después de 48 horas de tratamiento.
En contraste, en el animal control (perro B), el engrosamiento de la
pared se redujo en un 25% después de la estimulación, y esta
declina además al 62% del valor de la línea base durante el periodo
de tratamiento de placebo de 48-horas. Por lo tanto,
el tratamiento con GLP-1 mejora notablemente la
contracción de VI después de la insuficiencia cardíaca inducida por
la estimulación.
\newpage
La figura 4 refleja los cambios en la función
cardíaca global, medida por el gasto cardíaco (CO), que es el
volumen de sangre (en mL) bombeado por minuto. El CO es un producto
de volumen sistólico (volumen de sangre en mL expulsado por
contracción sistólica) y tasa de corazón (pulsaciones por minuto).
CO es un reflejo de contractilidad del miocardio (i.e., la fuerza
intrínseca de contracción) así como de hemodinámicos sistémicos,
incluyendo pre-carga (i.e., presiones de llenado
venoso) y después de la carga (i.e., presión arterial media y
resistencia vascular sistémica). En el animal tratado (perro A), la
estimulación da lugar a un 30% de reducción de CO, que fue
restaurada a niveles de línea base después de 24 horas del
tratamiento con GLP-1, y en realidad aumenta a 116%
de línea base después de 48 horas de tratamiento. En contraste, en
el animal control (perro B), el CO solo cae en un 7% después de la
estimulación, lo que puede indicar que en este animal particular
hubo compensación hemodinámica mediante la contractilidad del
miocardio reducida (Fig. 1) y LVEF (Fig. 2), por consiguiente
manteniendo el CO cerca de lo normal. No obstante, durante el
tratamiento con placebo de 48-horas, CO declinó
adicionalmente, al 89% de la línea base. Por lo tanto, el
tratamiento con GLP-1 notablemente mejora el gasto
cardíaco después de la insuficiencia cardíaca inducida por la
estimulación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran
cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se
pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este
respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (18)
1. Un compuesto que se une a un receptor de
GLP-1, para su uso en el tratamiento de un individuo
con miocardio hibernante, en donde dicho compuesto es una molécula
seleccionada del grupo que consiste de: exedina-3
(SEQ ID NO: 7), exedina-4 (SEQ ID NO: 9), y una
molécula de GLP-1 o variantes biológicamente activas
de esta, que tiene hasta 5 sustituciones, deleciones, o adiciones en
comparación con la amida GLP-I
(7-36).
2. El compuesto para utilizar de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el individuo también tiene cardiomiopatía
isquémica.
3. El compuesto para utilizar de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el individuo también tiene insuficiencia
cardíaca congestiva.
4. Un compuesto que se une a un receptor de
GLP-1 para utilizar en el tratamiento de un
individuo con cardiomiopatía diabética, en donde dicho compuesto es
una molécula seleccionada del grupo que consiste de
exedina-3 (SEQ ID NO: 7), exedina 4 (SEQ ID NO: 9),
y una molécula de GLP-I o variantes biológicamente
activas de esta, que tienen hasta 5 sustituciones, deleciones, o
adiciones en comparación con la amida GLP-1
(7-36).
5. El compuesto para utilizar de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto
disminuye los niveles en plasma o cardiacos de norepinefrina.
6. El compuesto para utilizar de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto se
selecciona del grupo que consiste de GLP-1
(1-37), amida GLP-1
(1-36), GLP-I 7-37),
y amida GLP-I (7-36).
7. El compuesto para utilizar de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto es
amida GLP-1 (7-36).
8. El compuesto para utilizar de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto
comprende la exedina 4 (SEQ ID NO: 9).
9. El compuesto para utilizar de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho compuesto
es co-administrado con carvedilol, un inhibidor ACE,
un nitrato, hidratazina, bisoprolol, o metoprolol.
10. El compuesto para utilizar de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se
formula para una administración continua.
11. El compuesto para utilizar de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se
formula para una administración parenteral.
12. El compuesto para utilizar de acuerdo con la
reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se formula para una
administración intravenosa, subcutánea, micropresión, bomba externa,
bomba de implante, inyección de depósito, transdérmica,
transmembrana utilizando parches o medios bucales, administración
oral, o pulmonar.
13. El compuesto para utilizar de acuerdo con
las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se formula para
una administración intravenosa a una dosis entre 0.1 pmol/kg/min y
10 pmol/kg/min.
14. El compuesto para utilizar de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto se
formula para una administración subcutánea a una dosis entre 0.5
pmol/kg/min y 50 pmol/kg/min.
15. Uso de un compuesto que se une a un receptor
de GLP-I, en la fabricación de un medicamento para
la administración a un individuo con miocardio hibernante, en donde
dicho compuesto es una molécula seleccionada del grupo que consiste
de: exedina-3 (SEQ ID NO: 7),
exedina-4 (SEQ ID NO 9), una molécula de
GLP-1 o variantes biológicamente activas de esta,
que tienen hasta 5 sustituciones, deleciones, o adiciones en
comparación con la amida GLP-1
(7-36).
16. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en donde el compuesto es la amida
GLP-1 (7-36) o
exedina-4.
17. Uso de un compuesto que se une a un receptor
de GLP-I, en la fabricación de un medicamento para
la administración a un individuo para el tratamiento de
cardiomiopatía diabética, en donde dicho compuesto es una molécula
seleccionada del grupo que consiste de exedina-3
(SEQ ID NO 7), exedina-4 (SEQ ID NO: 9), y una
molécula GLP-I o variantes biológicamente activas de
esta, que tienen hasta 5 sustituciones, deleciones, o adiciones en
comparación con la amida GLP-1
(7-36).
18. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17, en donde el compuesto es la amida
GLP-1 (7-36) o la
exedina-4.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24183400P | 2000-10-20 | 2000-10-20 | |
| US241834P | 2000-10-20 | ||
| US24213900P | 2000-10-23 | 2000-10-23 | |
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