JP2012511586A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドを含む医薬組成物であり、有効量の前記医薬組成物がGLP−1活性を有する前記ポリペプチドを15mg、30mg、50mgまたは100mg含む医薬組成物を提供する。また、本発明の医薬組成物の投与方法も提供する。
Description
本発明は、GLP−1活性および/もしくはGLP−1作動薬を有する化合物を使用する医薬組成物ならびに持続性血糖降下剤の投与方法ならびに処置レジメンに関する。
血糖降下剤は、血糖濃度を低下させるために、1型糖尿病と2型糖尿病の両方の処置に使用し得る。インスリン分泌性ペプチドは、糖尿病処置用の潜在的な治療薬とみなされている。インスリン分泌性ペプチドとしては、インクレチンホルモン、例えば、胃抑制ペプチド(GIP)およびグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、ならびにその断片、変異体、および/もしくは複合物が挙げられるが、これらに限定されない。インスリン分泌性ペプチドは、例えば、エキセンディン3およびエキセンディン4も含む。GLP−1は、食物摂取に反応して腸内L細胞から分泌される36個のアミノ酸長のインクレチンホルモンである。GLP−1は、生理的およびグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を低下させ、胃内容排出を阻害し、食欲を低下させ、ならびにβ細胞増殖を刺激することが示されている。非臨床経験において、GLP−1はグルコース依存性インスリン分泌に重要な遺伝子転写を刺激することにより、およびβ細胞新生を促進することにより、持続したβ細胞反応能を促進する(Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93−102)。
健常個体において、GLP−1は、膵臓からのグルコース依存性インスリン分泌を刺激することにより食後の血糖値を調節する重要な役割を担い、末梢におけるグルコース吸収を高める。また、GLP−1はグルカゴン分泌を抑制して、肝臓内糖産出を低下させる。加えて、GLP−1は胃内容排出の遅延化および小腸運動の緩慢化も行い、食物吸収を遅延化する。
2型真性糖尿病(T2DM)者は、食後の正常なGLP−1上昇が欠けているか、または上昇度が抑えられている(Vilsboll T, et al., Diabetes. 2001. 50; 609−613)。したがって、外因性GLP−1、インクレチンホルモン、またはインクレチン模倣薬を投与する1つの理論的根拠は、食事関連インスリン分泌を増強し、グルカゴン分泌を低下させ、および/または胃腸運動を緩慢化するために、内因性GLP−1を増強、置換または補足することである。天然GLP−1の血清半減期は非常に短い(5分未満)。したがって、天然GLP−1を糖尿病の治療処置として外因的に投与することは現時点で実行可能ではない。エクセナチド(Byetta(商標登録))などの市販のインクレチン模倣薬は、T2DM患者に皮下投与時(5μgまたは10μg、1日2回)、空腹時および食後のグルコース濃度を低下させることにより、血糖管理を改善する。
したがって、血糖降下剤の有効量を週1回または月1回投与する方法が未だなく、必要とされている。
本発明は、GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドを含む医薬組成物を提供し、ここで有効量の前記医薬組成物は15mg、30mg、50mgまたは100mgのGLP−1活性を有する前記ポリペプチドを含む。
本発明は、GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドをヒトに投与する方法をさらに提供し、本方法は、本発明の医薬組成物をヒトに投与することを含む。
定義
本明細書で使用する「GLP−1作動薬組成物」とは、インスリン分泌を刺激できるか、あるいはインスリン値を上昇させることができる任意の組成物(インクレチンホルモンおよびインクレチン模倣薬が挙げられるが、これらに限定されない)を意味する。
本明細書で使用する「GLP−1作動薬組成物」とは、インスリン分泌を刺激できるか、あるいはインスリン値を上昇させることができる任意の組成物(インクレチンホルモンおよびインクレチン模倣薬が挙げられるが、これらに限定されない)を意味する。
本明細書で使用する「インクレチンホルモン」とは、哺乳動物においてインスリン分泌を増強するか、あるいはインスリン値を上昇させる任意のホルモンを意味する。インクレチンホルモンの1つの例はGLP−1である。GLP−1は、食物摂取に反応して腸内L細胞から分泌されるインクレチンである。健常個体において、GLP−1は、膵臓からのグルコース依存性インスリン分泌を刺激することにより食後の血糖値を調節する重要な役割を担い、末梢におけるグルコース吸収を高める。また、GLP−1はグルカゴン分泌を抑制して、肝臓内糖産出を低下させる。加えて、GLP−1は胃内容排出時間の遅延化および小腸運動の緩慢化も行い、食物吸収を遅延化する。GLP−1はグルコース依存性インスリン分泌に関わる遺伝子転写を刺激することにより、およびβ細胞新生を促進することにより持続したβ細胞反応能を促進する(Meier, et al. Biodrugs 2003; 17 (2): 93−102)。
本明細書で使用する「GLP−1活性」とは、血中および/または血漿グルコースを低下させること、グルコース依存性インスリン分泌を刺激すること、あるいはインスリン値を上昇させること、グルカゴン分泌を抑制すること、フルクトースアミンを低下させること、脳へのグルコース送達および新陳代謝を増大すること、胃内容排出を遅延化すること、ならびにβ細胞の反応能および/もしくは新生を促進することが挙げられるが、これらに限定されない天然ヒトGLP−1の活性の1つ以上を意味する。これらの活性のすべておよびGLP−1活性と関連した他の活性は、GLP−1活性を有する組成物またはGLP−1作動薬により直接的または間接的に引き起こし得る。例として、インスリン産生の刺激は、哺乳動物における血漿グルコース値を間接的に低下し得るのに対し、GLP−1活性を有する組成物は直接的または間接的にグルコース依存性を刺激し得る。
本明細書で使用する「インクレチン模倣薬」とは、インスリン分泌を増強できるか、あるいはインスリン値を上昇させることができる化合物である。インクレチン模倣薬は、哺乳動物においてインスリン分泌を刺激すること、β細胞新生を増大すること、β細胞アポトーシスを阻害すること、グルカゴン分泌を阻害すること、胃内容排出を遅延化すること、および満腹感を誘発することが可能であり得る。インクレチン模倣薬としては、GLP−1活性を有する任意のポリペプチド(エキセンディン3およびエキセンディン4が挙げられるが、これらに限定されない)、任意のその断片および/または変異体および/または複合物を挙げ得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「血糖降下剤」とは、血糖を降下できる任意の化合物または血糖を降下できる化合物を含む組成物を意味する。血糖降下剤としては、任意のGLP−1作動薬(インクレチンホルモンまたはインクレチン模倣薬、GLP−1および/またはその断片、変異体および/もしくは複合物が挙げられる)を挙げ得るが、これらに限定されない。他の血糖降下剤としては、インスリン分泌増強剤(例えば、スルホニル尿素(SU)およびメグリチニド)、GLP−1分解阻害剤(例えば、DPP−IV阻害剤)、グルコース活用増強剤(例えば、グリタゾン、チアゾリジンジオン(TZD)および/またはpPAR作動薬)、肝臓内糖新生抑制剤(例えば、メトホルミン)、およびグルコース吸収遅延化剤(例えば、α−グルコシダーゼ阻害剤)が挙げられるが、これらに限定されない。スルホニル尿素の例としては、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリキドン、およびグリメピリドが挙げられるが、これらに限定されない。グリタゾンの例としては、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ポリヌクレオチド(1つまたは複数)」とは、一般に、非修飾RNAもしくはDNAまたは修飾RNAもしくはDNAであり得る任意のポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを指す。「ポリヌクレオチド(1つまたは複数)」としては、単鎖および二重鎖DNA、単鎖および二重鎖領域、または単鎖、二重鎖および三重鎖領域、単鎖および二重鎖RNAの混合物であるDNA、ならびに単鎖および二重鎖領域、(単鎖または、より典型的には、二重鎖、または三重鎖領域、または単鎖および二重鎖領域の混合物であり得る)DNAおよびRNAを含むハイブリッド分子の混合物であるRNAが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本明細書で使用する「ポリヌクレオチド」とは、RNAもしくはDNA、またはRNAとDNAの両方を含む三重鎖領域を指す。かかる領域の鎖は、同じ分子に由来してもよいし、異なる分子に由来してもよい。この領域は1つ以上の分子をすべて含み得るが、より典型的には、一部の分子の領域のみを含む。三重らせん状領域の1つの分子は、しばしばオリゴヌクレオチドである。本明細書で使用する「ポリヌクレオチド(1つまたは複数)」という用語は、1つ以上の修飾塩基を含む上記のDNAまたはRNAも含む。したがって、安定性または他の理由のために修飾した骨格のDNAまたはRNAは、本明細書で意図する用語の「ポリヌクレオチド(1つまたは複数)」である。さらに2例のみ挙げると、異常な塩基(イノシンなど)、または修飾塩基(トリチル化塩基など)を含むDNAまたはRNAは、本明細書において使用される用語のポリヌクレオチドである。当業者に知られている多くの有用な目的に適う多種多様の修飾がDNAおよびRNAに行われていることが理解されるであろう。本明細書で使用する「ポリヌクレオチド(1つまたは複数)」という用語は、ポリヌクレオチドのかかる化学的、酵素的もしくは代謝的修飾形態、ならびにウイルスおよび細胞(例えば、単純細胞および複雑細胞が挙げられる)のDNAおよびRNA特性の化学的形態を包含する。「ポリヌクレオチド(1つまたは複数)」は、しばしばオリゴヌクレオチド(1つまたは複数)と呼ばれる短いポリヌクレオチドも包含する。
「ポリペプチド」とは、ペプチド結合または修飾ペプチド結合により互いに結合した2つ以上のアミノ酸、すなわち、ペプチド同配体を含む任意のペプチドまたはタンパク質を指す。「ポリペプチド」とは、一般的にペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴマーと呼ばれる短鎖と、一般にタンパク質と呼ばれるより長い鎖との両方を指す。ポリペプチドは、20個の遺伝子コードアミノ酸以外のアミノ酸を含んでよい。「ポリペプチド」とは、天然プロセス(翻訳後のプロセシングなど)、または当技術分野において周知である化学的修飾技術のいずれかにより修飾されたアミノ酸配列を含む。かかる修飾は、基礎的な文章およびより詳細な研究論文、ならびに膨大な研究文献に詳述されている。修飾は、ポリペプチドの任意の場所(ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノ末端もしくはカルボキシ末端を含む)で生じ得る。所定のポリペプチドのいくつかの部位に同じ種類の修飾が同程度または異なる程度で存在し得ることが理解されるであろう。また、所定のポリペプチドは、多くの種類の修飾を含んでよい。ポリペプチドは、ユビキチン化に起因した分岐であってもよいし、分岐を伴うまたは伴わない環状であってもよい。環状、分岐および分岐環状ポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスに起因してもよいし、合成方法により生成されてもよい。修飾としては、アセチル化、アシル化、ADPリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形態、脱メチル化、共有架橋形態、システイン形態、ピログルタミン酸形態、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形態、水酸化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化反応、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、転移RNA媒介性のアミノ酸のタンパク質への付加(アルギニル化、およびユビキチン化など)が挙げられる。例えば、PROTEINS − STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993 and Wold, F., Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, pgs. 1−12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983; Seifter, et al., “Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors”, Meth. Enzymol. (1990) 182:626−646およびRattan, et al., “Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging”, Ann NY Acad Sci (1992) 663:48−62を参照されたい。
本明細書において使用される「変異体」という用語は、参照ポリヌクレオチドまたは参照ポリペプチドとはそれぞれ異なるが、本質的な特性を保持するポリヌクレオチドまたはポリペプチドである。ポリヌクレオチドの典型的な変異体は、別の参照ポリヌクレオチドとヌクレオチド配列が異なる。変異体のヌクレオチド配列の変化により、参照ポリヌクレオチドにコードされたポリペプチドのアミノ酸配列が変化してもしなくてもよい。以下に論じるように、ヌクレオチド変化により、参照配列にコードされたポリペプチドのアミノ酸が置換、付加、欠失、融合および切断されてよい。ポリペプチドの典型的な変異体は、別の参照ポリペプチドとアミノ酸配列が異なる。一般に、参照ポリペプチド配列とその変異体の相違は、両者が全体的に近似し、同じ領域が多いように限定される。変異体と参照ポリペプチドのアミノ酸配列は、1つ以上の置換、付加、欠失の任意の組み合わせにより異なってよい。置換または挿入したアミノ酸残基は、遺伝子コードにコードされたものであってもなくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変異体は、天然(対立遺伝子変異体など)であってもよく、天然では知られていない変異体であってもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非天然変異体は、変異誘発技術により生成してもよいし、直接合成してもよい。変異体としては、1つ以上のアミノ酸側鎖の化学的修飾を有するポリペプチドまたはその断片も挙げ得るが、これらに限定されない。化学的修飾としては、化学的部分の付加、新規結合の生成、および化学的部分の除去が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸側鎖の修飾としては、リジン−ε−アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジン、もしくはリジンのN−アルキル化、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸カルボン酸基のアルキル化、ならびにグルタミン酸もしくはアスパラギン酸の脱アミドが挙げられるが、これらに限定されない。末端アミノ基の修飾としては、脱アミノ、N−低級アルキル、N−ジ−低級アルキル、およびN−アシル修飾が挙げられるが、これらに限定されない。末端カルボキシ基の修飾としては、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、および低級アルキルエステル修飾が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、1つ以上の側鎖、または末端基が、通常のタンパク質化学者に知られている保護基により保護され得る。
本明細書で使用する「断片」とは、ポリペプチドに関して使用される場合、完全な天然ポリペプチドのアミノ酸配列とすべてではないが部分的に同じであるアミノ酸配列を有するポリペプチドである。断片は、「独立」していてもよいし、単一のより大きなポリペプチドにおける単一の連続領域として部分または領域を形成するより大きなポリペプチドに含まれていてもよい。例として、天然GLP−1の断片は、天然アミノ酸1〜36位のアミノ酸7〜36位を含む。さらに、ポリペプチドの断片は、天然配列の一部の変異体であってもよい。例えば、天然GLP−1のアミノ酸7〜30位を含むGLP−1の断片は、その一部の配列内にアミノ酸置換を有する変異体であってもよい。
本明細書で使用する「複合物」または「複合した」とは、互いに結合している2つの分子を指す。例えば、第一のポリペプチドは、第二のポリペプチドに共有結合していてもよいし非共有結合していてもよい。第一のポリペプチドは、化学的リンカーにより共有結合していてもよいし、第二のポリペプチドに遺伝的に融合していてもよく、ここで第一ポリペプチドと第二ポリペプチドは共通のポリペプチド骨格を共有する。
本明細書で使用する「直列方向の」とは、同じ分子の一部として互いに隣接する2つ以上のポリペプチドを指す。それらは共有結合か非共有結合のいずれかで結合していてよい。2つ以上の直列方向のポリペプチドは、同じポリペプチド骨格部分を形成していてよい。直列方向のポリペプチドは、順方向であっても逆方向であってもよく、および/または他のアミノ酸配列により分離されていてもよい。
本明細書で使用する、血中または血漿グルコースを「低下させる(reduce)」または「低下させる(reducing)」とは、血糖降下剤を投与後の患者の血中に観察された血糖量の低下を指す。血中または血漿グルコースの低下は、個体当たりでまたは対象群の平均変化として測定かつ評価できる。さらに、血中または血漿グルコースの平均低下は、処置対象群において、ベースラインからの平均変化および/またはプラセボ投与対象間の血中または血漿グルコースの平均変化と比較した平均変化として測定かつ評価できる。
本明細書で使用する「GLP−1活性の増強」とは、天然GLP−1と関連する任意のおよびすべての活性の増大を指す。例として、GLP−1活性の増強は、GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドを対象に投与後に測定でき、GLP−1活性を有するポリペプチドの投与前の同じ対象のGLP−1活性と比較、またはプラセボを投与した第二の対象と比較できる。
本明細書で使用する「血糖上昇に関連した疾患」としては、1型および2型糖尿病、グルコース不耐性、および高血糖が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「同時投与」または「同時投与する」とは、同じ患者に対する2つ以上の化合物の投与または同じ化合物の2回以上の投与を指す。かかる化合物の同時投与は、同時もしくはほぼ同時(例えば、同じ時間内)であってもよいし、投与間隔が数時間もしくは数日間以内であってもよい。例えば、第一の化合物を週1回投与して、第二の化合物を連日同時投与してもよい。
本明細書で使用する「最大血漿濃度」または「Cmax」とは、哺乳動物に物質(例えば、GLP−1活性またはGLP−1作動薬を有するポリペプチド)を投与後にその哺乳類の血漿中で観察された、その物質の最高濃度を意味する。
本明細書で使用する「濃度曲線下面積」または「AUC」とは、時間に対する血漿中物質濃度プロットによる曲線下面積である。AUCは時間間隔中の即時的濃度の積分の測定値であることができ、質量×時間/容量の単位であり、これはモル濃度×時間(nM×日数など)としても表すことができる。AUCは、典型的には台形の方法(例えば、線形、線形対数)により算出される。AUCは通常、ゼロから無限大までの時間間隔で与えられ、他の時間間隔は指定される(例えば、AUC(t1,t2)、ここでt1およびt2は間隔の開始および終了時である)。したがって、本明細書で使用する「AUC0−24h」とは24時間にわたるAUCを指し、「AUC0−4h」とは4時間にわたるAUCを指す。
本明細書で使用する「加重平均AUC」とは、時間AUCが算出される時間間隔で分割されるAUCである。例えば、加重平均AUC0−24hとは、24時間で分割したAUC0−24hを示す。
本明細書で使用する「信頼区間」または「CI」とは、測定値または試験が所定の確率pの対応に収まる区間であり、ここでpとは、90%または95%CIを指し、相加平均、幾何学平均、または最小二乗平均のいずれかの付近で算出される。本明細書で使用する、幾何学平均とは、累乗を介して逆変換した自然対数変換値の平均であり、最小二乗平均とは、同様に幾何学平均である場合もない場合もあるが、固定効果を用いた分散分析(ANOVA)モデルから引き出される。
本明細書で使用する「変動係数(CV)」とは、分散測定値であり、これは平均に対する標準偏差の比率として定義する。CVは、先の計算値に100を乗じた百分率(%)(%CV)として報告する。
本明細書で使用する「Tmax」とは、物質を哺乳動物に投与後、その哺乳動物においてその物質の血漿中濃度が最大に達することが観察された時間を指す。
本明細書で使用する「血清または血漿半減期」とは、哺乳動物に投与した物質の半分の量が、正常な生物学的プロセスにより哺乳動物の血清または血漿から代謝されるまたは排出されるために要される時間を指す。
本明細書で使用する「用量」とは、哺乳動物(ヒトを含む)に投与してよい任意の量の治療化合物を指す。有効量とは、治療化合物の意図した効果の少なくとも1つを誘発する上で十分な量の化合物の用量である。例えば、有効量のGLP−1作動薬は、ヒトに投与時、ヒトにおいて少なくとも1種類のGLP−1活性(前記ヒトにおけるインスリン産生の増大などが挙げられるが、これに限定されない)を誘発する。当技術分野において理解されるように、有効量の治療化合物を代替的な評価項目により測定できる。したがって、別の例としては、有効量のGLP−1作動薬を、ヒトにおける血清グルコースを低下させる能力により測定できる。
本明細書で使用する「心血管障害」としては、動動脈瘻、動静脈瘻、大脳動静脈先天異常、先天性心疾患、肺動脈弁閉鎖症、およびシミター症候群などの心血管異常が挙げられるが、これらに限定されない。先天性心疾患としては、大動脈縮窄、三房心、冠血管異常、十字交叉心臓、右胸心、動脈管開存症、エブスタイン奇形、アイゼンメンガー複合体、左心室発育不全症候群、左胸心、ファロー四徴症、大血管転位症、両大血管右室起始症、三尖弁閉鎖症、動脈幹遺残症、および心中隔欠損症(大動脈肺動脈中隔欠損症、心内膜床欠損症、リュタンバッシェ症候群、ファロー三徴症、心室中隔欠損症など)が挙げられるが、これらに限定されない。
心血管障害としてはまた、慢性心不全、不整脈、カルチノイド心疾患、高心拍出量、低心拍出量、心タンポナーデ、心内膜炎(細菌性を含む)、心臓動脈瘤、心停止、うっ血性心不全、うっ血性心筋症、糖尿病性心筋症、発作性呼吸困難、心浮腫、心肥大、うっ血性心筋症、左室肥大、右室肥大、梗塞後心破裂、心室中隔破裂、心臓弁膜症、心筋疾患、心筋虚血、心嚢液貯留、心膜炎(収縮性および結核性を含む)、心膜気腫、心膜切開後症候群、肺心症、リウマチ性心疾患、心室機能障害、充血、心血管系妊娠合併症、シミター症候群、心血管梅毒、および心血管結核などの心疾患も挙げられるが、これらに限定されない。
不整脈としては、洞不整脈、心房細動、心房粗動、徐脈、期外収縮、アダムス・ストークス症候群、脚ブロック、洞ブロック、QT延長症候群、副収縮、ラウン・ギャノン・レバイン症候群、マハイム型早期興奮症候群、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、洞不全症候群、頻拍、および心室細動が挙げられるが、これらに限定されない。頻拍としては、発作頻拍、上室頻拍、頻脈性固有心室調律、房室結節リエントリー性頻拍、異所性心房頻拍、異所性房室接合部頻拍、洞房結節リエントリー性頻拍、洞頻拍、多形性心室頻拍、および心室頻拍が挙げられる。
心臓弁膜症としては、大動脈弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、心雑音、大動脈弁逸脱、僧帽弁逸脱、三尖弁逸脱、僧帽弁閉鎖不全、僧帽弁狭窄、肺動脈弁閉鎖、肺動脈弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、三尖弁閉鎖、三尖弁閉鎖不全、および三尖弁狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。
心筋疾患としては、アルコール性心筋症、糖尿病性心筋症、うっ血性心筋症、肥大性心筋症、大動脈弁下部狭窄症、肺動脈弁下部狭窄症、拘束性心筋症、シャーガス心筋症、心内膜線維弾性症、心内膜心筋線維症、カーンズ症候群、心筋再灌流傷害、および心筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。
心筋虚血としては、狭心症、冠動脈瘤、冠動脈硬化、冠動脈血栓症、冠攣縮、心筋梗塞および心筋収縮不全などの冠疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
心血管疾患としては、動脈瘤、血管異形成、血管腫症、細菌性血管腫症、ヒッペル・リンダウ病、クリッペル・トレノーネイ・ウェーバー症候群、スタージ・ウェーバー症候群、血管神経性浮腫、大動脈疾患、高安動脈炎、大動脈炎、ルリーシュ症候群、動脈閉塞疾患、動脈炎、動脈内膜炎、結節性多発性動脈炎、脳血管障害、糖尿病性血管障害、糖尿病性網膜症、塞栓症、血栓症、紅痛症、痔、肝静脈閉塞症、高血圧、低血圧、虚血、末梢血管疾患、静脈炎、肺静脈閉塞症、レイノー病、クレスト症候群、網膜静脈閉塞、シミター症候群、上大静脈症候群、毛細血管拡張症、毛細血管拡張性運動失調、遺伝性出血性末梢血管拡張症、精索静脈瘤、静脈瘤、静脈瘤性潰瘍、脈管炎、および静脈不全などの血管疾患も挙げられる。
本発明は、GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドを含む医薬組成物を提供し、ここで有効量の前記医薬組成物は15mg、30mg、50mgまたは100mgのGLP−1活性を有する前記ポリペプチドを含む。いくつかの態様では、GLP−1活性を有するポリペプチドは少なくとも1つのGLP−1作動薬を含む。GLP−1作動薬は、インクレチンホルモンおよび/またはその断片、変異体および/もしくは複合物、ならびにインクレチン模倣薬および/またはその断片、変異体および/もしくは複合物からなる群から選択できる。インクレチンホルモンには、ヒトGLP−1および/またはその断片、変異体および/もしくは複合物が含まれる。
本発明の実施形態は、GLP−1またはその断片、変異体、および/もしくは複合物であり得るが、これらに限定されないポリペプチドを含む。本発明のGLP−1断片および/または変異体および/もしくは複合物は、典型的にはGLP−1活性を少なくとも1つ有する。GLP−1またはその断片、変異体、および/もしくは複合物は、ヒト血清アルブミンを含み得る。ヒト血清アルブミンは、GLP−1またはその断片および/もしくは変異体に複合していてよい。ヒト血清アルブミンは、注射前、インクレチンホルモン(GLP−1など)および/もしくはインクレチン模倣薬(エキセンディン3およびエキセンディン4など)および/またはその断片および/もしくは変異体に化学的リンカーを介して複合していてもよいし、インビボで天然ヒト血清アルブミンに化学的に結合していてもよい(例えば、それらの全体を参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第6,593,295号および米国特許第6,329,336号を参照されたい)。あるいは、ヒト血清アルブミンは、GLP−1および/またはその断片および/もしくは変異体、または他のGLP−1作動薬(エキセンディン3またはエキセンディン4など)および/またはその断片および/もしくは変異体に遺伝的に融合していてよい。ヒト血清アルブミンと融合したGLP−1ならびにその断片および/または変異体の例は、WO2003/060071号、WO2003/59934号、WO2005/003296号、WO2005/077042号および米国特許第7,141,547号(それらの全体を参照することにより本明細書に組み込まれる)に提示されている。
GLP−1活性を有するポリペプチドは、ヒトGLP−1の少なくとも1つの断片および/または変異体を含み得る。ヒトGLP−1の天然に生じた2つの断片を配列番号2に示す。
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-
18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-
29 30 31 32 33 34 35 36 37
Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Xaa(配列番号2)
ここで37位のXaaはGly(以下、「GLP−1(7−37)」として示される)、または−NH2(以下、「GLP−1(7−36)」として示される)である。GLP−1断片としては、ヒトGLP−1のアミノ酸7〜36位(GLP−1(7−36))を含む、あるいはそれからなるGLP−1分子を挙げ得るが、これらに限定されない。GLP−1の変異体またはその断片としては、野生型GLP−1または配列番号2に示されるGLP−1の天然に生じた断片における1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはそれ以上のアミノ酸置換を挙げ得るが、これらに限定されない。変異体GLP−1またはGLP−1の断片としては、野生型GLP−1のアラニン8に類似のアラニン残基の置換であり、かかるアラニンがグリシンに変異している(以下、「A8G」として示される)(例えば、それらの全体を参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第5,545,618号に開示の突然変異体を参照されたい)を挙げ得るが、これらに限定されない。
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-
18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-
29 30 31 32 33 34 35 36 37
Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Xaa(配列番号2)
ここで37位のXaaはGly(以下、「GLP−1(7−37)」として示される)、または−NH2(以下、「GLP−1(7−36)」として示される)である。GLP−1断片としては、ヒトGLP−1のアミノ酸7〜36位(GLP−1(7−36))を含む、あるいはそれからなるGLP−1分子を挙げ得るが、これらに限定されない。GLP−1の変異体またはその断片としては、野生型GLP−1または配列番号2に示されるGLP−1の天然に生じた断片における1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはそれ以上のアミノ酸置換を挙げ得るが、これらに限定されない。変異体GLP−1またはGLP−1の断片としては、野生型GLP−1のアラニン8に類似のアラニン残基の置換であり、かかるアラニンがグリシンに変異している(以下、「A8G」として示される)(例えば、それらの全体を参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第5,545,618号に開示の突然変異体を参照されたい)を挙げ得るが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、GLP−1の少なくとも1つの断片および変異体がGLP−1(7−36(A8G))を含み、ヒト血清アルブミンに遺伝的に融合している。さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドは、ヒト血清アルブミンまたはその変異体のN末端またはC末端に融合した1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、またはそれ以上の直列方向のGLP−1分子および/またはその断片および/もしくは変異体を含む。他の実施形態では、かかるA8Gポリペプチドは、アルブミンまたはその変異体のN末端またはC末端に融合している。ヒト血清アルブミンのN末端に融合した2つの直列方向のGLP−1(7−36)(A8G)断片および/または変異体の例としては、配列番号1が挙げられ、これを図1に示す。別の態様では、GLP−1の少なくとも1つの断片および変異体は、ヒト血清アルブミンに直列かつ遺伝的に融合した少なくとも2つのGLP−1(7−36(A8G))を含む。少なくとも2つのGLP−1(7−36(A8G))は、ヒト血清アルブミンのN末端で遺伝的に融合していてよい。GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドは、配列番号1を含んでよい。
GLP−1の変異体(7−37)は、例えば、通常はGLP−1(7−37)OHの22位に見出されるグリシンがグルタミン酸と置換されているGLP−1変異体を示すGlu22−GLP−1(7−37)OHとして示し得る;Val8−Glu22−GLP−1(7−37)OHは、GLP−1(7−37)OHの通常は8位に見出されるアラニンおよび通常は22位に見出されるグリシンがそれぞれバリンおよびグルタミン酸と置換されているGLP−1化合物を示す。GLP−1の変異体の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
GLP−1の変異体としては、GLP−1の1つ以上のアミノ酸側鎖が化学的修飾されているGLP−1またはGLP−1断片も挙げ得るが、これらに限定されない。化学的修飾としては、化学的部分の付加、新規結合の生成、および化学的部分の除去が挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸側鎖の修飾としては、リジン−ε−アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジン、もしくはリジンのN−アルキル化、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸カルボン酸基のアルキル化、ならびにグルタミン酸もしくはアスパラギン酸の脱アミドが挙げられるが、これらに限定されない。末端アミノ基の修飾としては、脱アミノ、N−低級アルキル、N−ジ−低級アルキル、およびN−アシル修飾が挙げられるが、これらに限定されない。末端カルボキシ基の修飾としては、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、および低級アルキルエステル修飾が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、1つ以上の側鎖、または末端基は、通常のタンパク質化学者に知られている保護基により保護し得る。
GLP−1断片または変異体は、1つ以上のアミノ酸が前記断片または変異体のGLP−1(7−37)OHのN末端および/またはC末端に付加しているポリペプチドを含んでよい。アミノ酸がN末端またはC末端に付加しているGLP−1中のアミノ酸は、GLP−1(7−37)OH中の対応するアミノ酸と同数で示される。例えば、GLP−1(7−37)OHのN末端に2つのアミノ酸を付加して得られるGLP−1化合物のN末端アミノ酸は5位である;およびGLP−1(7−37)OHのC末端に1つのアミノ酸を付加して得られるGLP−1化合物のC末端アミノ酸は38位である。したがって、GLP−1(7−37)OHにおけるこれらGLP−1化合物の両方において、12位はフェニルアラニンに占められ、22位はグリシンに占められる。N末端にアミノ酸を付加したGLP−1のアミノ酸1〜6位は、GLP−1(1−37)OHの対応する位置のアミノ酸と同じであってもよいし、保守的置換されていてもよい。C末端にアミノ酸を付加したGLP−1のアミノ酸38〜45位は、グルカゴンまたはエキセンディン4の対応する位置のアミノ酸と同じであってもよいし、保守的置換であってもよい。
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒトに1日1回、隔日1回、7日ごとに1回、14日ごとに1回、4週間ごとに1回、および/または月1回投与できる。別の態様では、医薬組成物は少なくとも30mg/mLの配列番号1を含む。別の態様では、医薬組成物は、30mg/mLの配列番号1、リン酸ナトリウム、トレハロース、マンニトール、TWEEN80および水からなり、pH7.2で維持する。別の態様では、医薬組成物は、50mg/mLの配列番号1、リン酸ナトリウム、トレハロース、マンニトール、TWEEN80および水からなり、pH7.2で維持する。
別の態様では、GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドをヒトに投与する方法を提供し、本方法は、本発明の医薬組成物をヒトに投与することを含む。医薬組成物は皮下投与できる。医薬組成物は、少なくとも1つの0.32mL注射、少なくとも1つの0.65mL注射、および少なくとも1つの1.0mL注射、からなる群から選択される皮下注射として投与できる。いくつかの態様では、医薬組成物を2回の注射で同時投与し、これは同じ医薬組成物の同用量であっても異なる用量であってもよい。本発明の医薬組成物を投与する注射部位は、同じでも異なってもよい。本発明の皮下注射は単回注射として投与してよく、これは全用量を単回で注射することを意味し、単回注射の容量はすべて一度に投与する。単回注射は、数分および/または数時間および/または数日間にわたり投与し得る連続投与とは異なる。単回注射は、複数回投与してよく、これは1日1回、週1回、2週間ごとに1回、月1回および/またはそれより長い間隔の単回注射を意味する。
別の態様では、医薬組成物は、前記ヒトにおけるHbA1cおよび/または前記ヒトにおける血清グルコースを低下させる。GLP−1活性を有する前記少なくとも1つのポリペプチド(例えば、配列番号1)の血清半減期は約5日間である。別の態様では、ヒトは、上昇グルコース値と関連した疾患(高血糖、糖尿病、2型糖尿病を挙げ得る)に罹患している。さらに別の態様では、本発明の医薬組成物はヒトに投与時、ヒトにおいて体重低下を引き起こす。
別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、単一療法として投与する。さらに別の実施形態では、医薬組成物は少なくとも1つの第二の血糖降下剤と同時投与する。第二の血糖降下剤は、GLP−1作動薬、インクレチンホルモン、インクレチン模倣薬、インスリン分泌増強剤、スルホニル尿素、メグリチニド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリキドン、グリメピリド、GLP−1分解阻害剤、DPP−IV阻害剤、グルコース活用増強剤、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、pPAR作動薬、肝臓内糖新生抑制剤、メトホルミン、グルコース吸収遅延化剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリングラルギンおよび/またはインスリンから選択し得る。いくつかの態様では、第二の血糖降下剤はメトホルミンである。本発明のいくつかの態様では、前記ヒトにGLP−1活性を有するポリペプチドを30mgの初回用量で投与後、最大50mgまで増量する。医薬組成物は、現行療法が奏効しなくなったヒトに投与できることを当業者は理解するであろう。すなわち、対象は、現行療法からの休薬期間を設けて、同時にまたは連続して本発明の医薬組成物による療法を開始してよい。
当技術分野において理解されるように、薬物動態データ(活性化合物の血中、血漿中および/または他の組織中濃度など)を収集、測定かつ評価するために、様々な方法を用いてよい。当技術分野においてさらに理解されるように、様々な薬力学データ(血中および/または血漿中および/または他の組織中のグルコース、インスリン、Cペプチド、グルカゴンおよび他の生物指標値などが挙げられるが、これらに限定されない)を収集、測定かつ評価するために、様々な方法を用いてよい。
本明細書に記載の薬物動態(例えば、これらに限定されないが、Cmax、AUC、Tmax、血清半減期)および薬力学(例えば、これらに限定されないが、血清および/または血漿中の血糖値および/またはHbA1c値)変数を測定および計算する様々な方法を当業者は理解するであろう。さらに、本明細書に記載の統計比較(例えば、これらに限定されないが、ベースラインから処置後までの変化の比較および/もしくは処置群間の比較)ならびに/または薬物動態および薬力学変数の分析を行う様々な方法を当業者は理解するであろう。さらに、薬物動態、薬力学および他の臨床データを収集および分析する他の様々な方法を当業者は理解し使用できるであろう。
さらに、本発明は、医薬組成物ならびに本発明の医薬組成物の作製方法および医薬組成物の使用方法を含む。本発明の医薬組成物は、上昇グルコース、肥満症、心血管障害(心筋梗塞、および慢性心不全が挙げられるが、これらに限定されない)、および/または記憶喪失と関連した任意の疾患または状態の任意の症状の悪化の処置に、または処置、予防および/もしくは予防のために予防的に使用できる。
以下の実施例は、本発明の様々な態様を例証するが、これらに限定されない。以下の実施例において、別段の記載のない限り、配列番号1は本明細書において、2.8%マンニトール、4.2%トレハロース二水和物、0.01%ポリソルベート80、10〜20mmリン酸緩衝液(pH7.2)を含む凍結乾燥形態から50mg/mLに製剤化したアルビグルチド(ALB)とも呼ぶ。配列番号1を含む組成物は、各投薬において必要に応じて注射液で希釈した。
2型糖尿病におけるアルビグルチド、長時間作用型GLP−1模倣薬の可能性:週1回、隔週および月1回の投薬を調査する無作為化対照試験
本試験は、食事および運動、またはメトホルミンの単一療法で十分に管理されていない2型糖尿病患者において、3つの時間的スケジュールで投与した長時間作用型GLP−1受容体作動薬であるアルビグルチド(ALB)の漸増用量の有効性、安全性および忍容性を評価するために設計された。アルビグルチド(ALB)は、ヒトアルブミンに融合したDPP−4耐性GLP−1二量体からなる。ALBの半減期は約5日間であるため、週1回またはより低頻度の投薬の可能性を有する。類似した平均ベースライン特徴を有する2型糖尿病対象356例(53.4歳、糖尿病の罹患期間5年間、BMI32kg/m2、A1C8.0%)を対象としたこの無作為化多施設二重盲検並行群間試験において、患者にプラセボ、アルビグルチド[週1回(4、15または30mg)、隔週(2週に1回;15、30または50mg)または月1回(50または100mg)]、または非盲検的な活性基準としてエクセナチド(メトホルミン投与患者における分類につき1日2回のみ)を16週間にわたり皮下投与後、11週間の休薬期間を設けた。主要転帰測定値は、プラセボと比較した、ベースラインから16週目までのA1C変化とした。
本試験は、食事および運動、またはメトホルミンの単一療法で十分に管理されていない2型糖尿病患者において、3つの時間的スケジュールで投与した長時間作用型GLP−1受容体作動薬であるアルビグルチド(ALB)の漸増用量の有効性、安全性および忍容性を評価するために設計された。アルビグルチド(ALB)は、ヒトアルブミンに融合したDPP−4耐性GLP−1二量体からなる。ALBの半減期は約5日間であるため、週1回またはより低頻度の投薬の可能性を有する。類似した平均ベースライン特徴を有する2型糖尿病対象356例(53.4歳、糖尿病の罹患期間5年間、BMI32kg/m2、A1C8.0%)を対象としたこの無作為化多施設二重盲検並行群間試験において、患者にプラセボ、アルビグルチド[週1回(4、15または30mg)、隔週(2週に1回;15、30または50mg)または月1回(50または100mg)]、または非盲検的な活性基準としてエクセナチド(メトホルミン投与患者における分類につき1日2回のみ)を16週間にわたり皮下投与後、11週間の休薬期間を設けた。主要転帰測定値は、プラセボと比較した、ベースラインから16週目までのA1C変化とした。
成績調査により、2型糖尿病において血糖管理を改善する早期介入は、微小血管の合併症を抑え(UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) (UKPDS 33).Lancet 352:837−853, 1998; Gerstein, et al. N Engl J Med 358:2545−2559, 2008; Patel, et al. N Engl J Med 358:2560−2572, 2008;およびAbrair, et al. Diabetes Obes Metab 2008;DOI: 10.1111/j.1463−1326.2008.00933.x)、大血管にとって長期的な利益をもたらし得ること(Holma, et al. N Engl J Med 359:1577−1589, 2008)が示された。多数の利用可能な療法にも関わらず、半分以上の2型糖尿病患者が米国糖尿病協会(ADA)の目標A1C値(7%未満)に達し損ねている(Saydah, et al. JAMA 291:335−342, 2004; Saaddine, et al. Ann Intern Med 144(7):465−474, 2006; Ong KL, et al. Ann Epidemiol 18:222−229, 2008)。さらに、体重増加および治療誘発性の血糖降下エピソード(Carver. Diabetes Educ 32:910−917, 2006 and Kahn, et al. N Engl J Med 355:2427−2443, 2006)が、血糖管理を達成する上で大きな障害となっている(Bray GM. Exenatide. Am J Health Syst Pharm 63:411−418, 2006)。抗糖尿病療法は、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)に基づき、天然GLP−1のグルコース依存性インスリン分泌を刺激する能力を保持し、食後のグルカゴン分泌の不適切な上昇を抑制する(Drucker, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 84:3434−3438, 1987; Kreymann, et al. Lancet 2:1300−1304, 1987)。また、天然GLP−1は、T2DM患者において、胃内容排出の緩慢化および食物摂取を低下させ、中等度の体重低下を引き起こす。(Hols, et al. Trends Moled Med 14(4):161−168, 2008)。しかしながら、天然GLP−1はジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)により急速に不活性化し(半減期1〜2分)、治療の可能性は制限される(Deacon, et al. Am J Physiol 271(3 Pt 1):E458−E464, 1996)。エクセナチド(半減期:2.4時間)はメトホルミン、スルホニル尿素またはチアゾリジンジオン(BYETTA(商標登録)エクセナチド注射との併用で血糖管理を改善する。処方情報については、DeFronzo, et al. Diabetes Care 28:1092−1100, 2005; Kendall, et al. Diabetes Care 28:1083−1091, 2005; Zinman, et al. Ann Intern Med 146:477−485, 2007; Buse, et al. Diabetes Care 27:2628−2635, 2004)。中等度の体重低下および血糖管理の改善にも関わらず、胃腸(GI)の忍容性が不良であること、ならびに1日2回の注射が必要であることから、しばしば中止される(Fineman, et al. Diabetes Metab Res Rev 20:411−417, 2004)。
アルビグルチドは、ヒトアルブミンに類似する2つのDPP−4耐性ヒトGLP−1を融合して開発されたGLP−1受容体作動薬である(Matthews, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;DOI: 10.1210/jc.2008−1518)。ALBの半減期は長い(約5日間)ため、週1回またはより低頻度の投薬が可能であり得る。本試験は、広範囲の用量(4〜100mg)および広範囲のスケジュール(週1回〜月1回)を調査して血糖管理および有害事象プロファイルを評価するように設計された。GLP−1受容体作動薬の臨床観点を得るために、エクセナチドを非盲検的基準として使用した。
研究設計および方法
プロトコル
この第II相試験は、2007年4月〜2008年5月、米国(106施設)、メキシコ(9施設)、チリ(2施設)、およびドミニカ共和国(1施設)の計118施設で施行された前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験であった。スクリーニング前に3ヶ月以上、2型糖尿病に罹患していると診断された男性および出産の可能性のない女性18〜75歳を登録対象とした。対象は、薬剤未投与(食事および運動)、または食事および運動ならびにメトホルミン単一療法で処置されており、前スクリーニング(スクリーニング来院前の1週間)前に3ヶ月超安定していた。メトホルミン単一療法で処置された対象のみ、エクセナチド群(盲検化と一致)に登録可能とした。追加の試験対象患者基準は、スクリーニング時にBMI≧20および≦40kg/m2およびA1C≧7%および≦10%などであった。
プロトコル
この第II相試験は、2007年4月〜2008年5月、米国(106施設)、メキシコ(9施設)、チリ(2施設)、およびドミニカ共和国(1施設)の計118施設で施行された前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験であった。スクリーニング前に3ヶ月以上、2型糖尿病に罹患していると診断された男性および出産の可能性のない女性18〜75歳を登録対象とした。対象は、薬剤未投与(食事および運動)、または食事および運動ならびにメトホルミン単一療法で処置されており、前スクリーニング(スクリーニング来院前の1週間)前に3ヶ月超安定していた。メトホルミン単一療法で処置された対象のみ、エクセナチド群(盲検化と一致)に登録可能とした。追加の試験対象患者基準は、スクリーニング時にBMI≧20および≦40kg/m2およびA1C≧7%および≦10%などであった。
除外基準は、スクリーニング前3ヶ月以内の任意の経口糖尿病単一療法(メトホルミンを除く)、もしくはスクリーニング前1ヶ月未満のインスリンで、7日間超使用していない;5年間未満の膵炎;有意な心血管、脳血管、腎臓もしくは肝胆道疾患;スクリーニング時の空腹時血清トリグリセリド≧800mg/dL(9mmol/L);ならびに臨床的に有意であるとみなされた血液プロファイルなどであった。脂質降下剤を投与中の対象は、登録前3ヶ月間に同用量で維持されていなければならないとした。一般市販薬であるやせ薬の処方は許可しなかった。
試験プロトコルは治験審査委員会により承認され、医薬品の臨床試験の実施の基準およびヘルシンキ宣言に従い施行された。前スクリーニング時にすべての対象から書面にてインフォームドコンセントを得た。効果安全性評価委員会の独立した専門家により、安全性データを進行中に評価した。
無作為化
対象を、二重盲検プラセボ(アルビグルチド群と一致);アルビグルチド週1回(4、15または30mg)、隔週(15、30または50mg)もしくは月1回(50または100mg);または非盲検エクセナチド(5μgを1日2回4週間投与後に、10μgを1日2回12週間投与)の処置群計10群中1群に無作為化した。アルビグルチドおよびプラセボを医師の診察室で16週間にわたり投与した。アルビグルチド4mg投与対象に1.0mL(4mg/mL溶液)投与した。アルビグルチド15mg、30mg、または50mg投与対象に0.32mL、0.65mL、または1.0mL(50mg/mL溶液)投与した。アルビグルチド100mg投与対象に1.0mLを2回注射した(50mg/mL溶液、1インチ超の間隔)。プラセボ容量は活性剤処置と一致させた。アルビグルチド/プラセボを、30G針を用いて腹部に皮下注射した。30分以上後に対象を観察して注射部位反応をモニタリングした。エクセナチド投与対象に医師の診察室で処置を開始した後、添付文書に従い自己投与させた。16週間後、対象を11週間の休薬相におき、主に安全性および免疫原性を評価した。
対象を、二重盲検プラセボ(アルビグルチド群と一致);アルビグルチド週1回(4、15または30mg)、隔週(15、30または50mg)もしくは月1回(50または100mg);または非盲検エクセナチド(5μgを1日2回4週間投与後に、10μgを1日2回12週間投与)の処置群計10群中1群に無作為化した。アルビグルチドおよびプラセボを医師の診察室で16週間にわたり投与した。アルビグルチド4mg投与対象に1.0mL(4mg/mL溶液)投与した。アルビグルチド15mg、30mg、または50mg投与対象に0.32mL、0.65mL、または1.0mL(50mg/mL溶液)投与した。アルビグルチド100mg投与対象に1.0mLを2回注射した(50mg/mL溶液、1インチ超の間隔)。プラセボ容量は活性剤処置と一致させた。アルビグルチド/プラセボを、30G針を用いて腹部に皮下注射した。30分以上後に対象を観察して注射部位反応をモニタリングした。エクセナチド投与対象に医師の診察室で処置を開始した後、添付文書に従い自己投与させた。16週間後、対象を11週間の休薬相におき、主に安全性および免疫原性を評価した。
評価
治療中:
A1Cおよび空腹時血漿グルコース(FPG)測定を、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに2週目(FPGのみ)、4週目、5週目、7週目、8週目、9週目、12週目、15週目、および16週目に実施した。空腹時フルクトースアミン、Cペプチド、グルカゴン、インスリンおよび脂質をベースラインおよび8週目、12週目、および16週目に測定した。恒常性モデル評価(HOMA)を用いてβ細胞機能を算出した(Matthews, et al. Diabetologia 28:412−419, 1985)。
治療中:
A1Cおよび空腹時血漿グルコース(FPG)測定を、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに2週目(FPGのみ)、4週目、5週目、7週目、8週目、9週目、12週目、15週目、および16週目に実施した。空腹時フルクトースアミン、Cペプチド、グルカゴン、インスリンおよび脂質をベースラインおよび8週目、12週目、および16週目に測定した。恒常性モデル評価(HOMA)を用いてβ細胞機能を算出した(Matthews, et al. Diabetologia 28:412−419, 1985)。
試験期間を通して、有害事象評価および安全性分析(心電図、バイタルサイン測定および身体検査を含む)を行った。悪心および嘔吐の発現および罹患期間をモニタリングした。免疫原性評価を、ベースライン時ならびに1週目、4週目、8週目、および12週目、および16週目に採取した試料にて実施した。ELISAを介して、試料中の抗アルビグルチド抗体をスクリーニングした(Matthews, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008; DOI: 10.1210/jc.2008−1518)。血漿試料を回収し、アルビグルチドの薬物動態(PK)を特性化した(ベースライン時ならびに4週目、5週目、7週目、8週目、9週目、12週目、15週目、および16週目にELISAにより定量化)。NONMEMソフトウェア(Icon Development Solutions, Ellicott City, MD)による非線形混合効果モデリングアプローチを用いて集団PK分析を実施した。
11週間の休薬:
免疫原性評価を20週目、23週目、および27週目に検討した;A1CおよびFPGを17週目、18週目、20週目、23週目、および27週目に得た;空腹時フルクトースアミン、Cペプチド、グルカゴン、インスリン、および脂質プロファイルを20週目および27週目に得た;ならびにアルビグルチド濃度を17週目、18週目、20週目、23週目、および27週目に得た。
免疫原性評価を20週目、23週目、および27週目に検討した;A1CおよびFPGを17週目、18週目、20週目、23週目、および27週目に得た;空腹時フルクトースアミン、Cペプチド、グルカゴン、インスリン、および脂質プロファイルを20週目および27週目に得た;ならびにアルビグルチド濃度を17週目、18週目、20週目、23週目、および27週目に得た。
統計的分析
主要目的は、アルビグルチドの安全性および有効性における用量反応を評価することであった。各処置群で計画した対象30例で、各処置群の平均反応の95%両側信頼区間は、標準偏差(SD)1.0%と仮定して、A1C測定尺度上0.36%の半値幅であった。
主要目的は、アルビグルチドの安全性および有効性における用量反応を評価することであった。各処置群で計画した対象30例で、各処置群の平均反応の95%両側信頼区間は、標準偏差(SD)1.0%と仮定して、A1C測定尺度上0.36%の半値幅であった。
有効性の主要評価項目は、プラセボと比較した、各スケジュール(週1回、隔週、および月1回)範囲内で異なる用量間のベースラインから16週目までのA1C変化であった。主要分析は処置群およびメトホルミンによる前療法に主な効果のあるANCOVAモデルとし、ベースラインA1Cを調節した。用量反応は、ANCOVAモデルフレームワーク内の対比を用いて検討した。ペアワイズ比較を同じANCOVAモデルにおいて実施した。副次評価項目を同様に分析した。低血糖症の応答解析および発現は群の統計により要約した。エクセナチド(非盲検)に対する正式な統計比較は行わなかった。安全性および忍容性データを分類別に収集した。
主要評価項目の少なくとも1つのベースライン後評価、その後の最終観察を用いて無作為に割り付けたすべての対象として定義した、包括解析集団において比較した。安全性集団は、無作為化後に任意の薬剤を少なくとも1回投与した、すべての無作為化した患者を包含した。8週目、投与目的で、独立した統計分析群による暫定的な分析を実施した;連日の作業責務を負う試験担当医および試験要員に対して盲検を維持した。暫定的に推定した仮説の正式な検証は行わず、暫定的な分析結果に基づいて試験を早期に終了することも変更することもなかった。
背景メトホルミン(MET)処置に基づく、患者の空腹時血漿グルコース(FPG)低下およびHbA1c低下についても評価した。
結果
対象の性質およびベースライン特徴
計774例の対象をスクリーニングした。無作為化した対象361例中、356例(平均53歳、BMI32.1kg/m2)に処置を行い、安全性分析対象とした;345例の対象を有効性分析対象とし、255例が16週間の試験を完了した。離脱率は群間で類似し、最も頻発した離脱理由は有害事象であった。離脱に至った有害事象のうち最も頻発した(患者2例以上に発現した)ものは、高血糖(0〜11.8%)、胃腸事象(0〜11.4%)、注射部位関連事象(0〜9.7%)および高トリグリセリド血症(5.7%)などであった。他の離脱理由は、追跡調査不能、プロトコル違反、および自発的な離脱などであった。
対象の性質およびベースライン特徴
計774例の対象をスクリーニングした。無作為化した対象361例中、356例(平均53歳、BMI32.1kg/m2)に処置を行い、安全性分析対象とした;345例の対象を有効性分析対象とし、255例が16週間の試験を完了した。離脱率は群間で類似し、最も頻発した離脱理由は有害事象であった。離脱に至った有害事象のうち最も頻発した(患者2例以上に発現した)ものは、高血糖(0〜11.8%)、胃腸事象(0〜11.4%)、注射部位関連事象(0〜9.7%)および高トリグリセリド血症(5.7%)などであった。他の離脱理由は、追跡調査不能、プロトコル違反、および自発的な離脱などであった。
ベースラインの人口統計および特徴は群間で同等であった。糖尿病の平均罹患期間は5年間であり、ベースラインのA1C値(平均8.0%)は群間で均等に分布した。プラセボまたはアルビグルチド投与対象における薬剤未投与対象(25.7〜34.4%)または単一療法としてメトホルミンを投与した対象の割合は類似した。すべてのエクセナチド投与対象が背景メトホルミン単一療法上にあった。群の人種および民族(43.8〜64.5%白人;米国およびラテンアメリカクリニック出身対象はそれぞれ、87.1%および12.9%)、空腹時グルカゴン(94.4〜108.9ng/Lの範囲)、ならびに脂質代謝異常、高血圧、および冠動脈疾患率(それぞれ、50.0〜80.0%;47.1〜67.6%;および0〜15.2%の範囲)は類似した。
有効性
16週間後、各用量スケジュール範囲のアルビグルチドは、A1Cを概して用量依存的に有意に低下させた(表1、図2A)。各処置スケジュールにおける最高用量投与対象のベースラインからの平均A1C低下は、プラセボ(−0.17%)またはエクセナチド(−0.54%)と比較し、30mg週1回、50mg隔週および100mg月1回においてそれぞれ、−0.87%、−0.79%および−0.87%であった。最高用量群の(ANCOVAモデルに基づく)A1C低下は、プラセボと比較して統計的に有意であった:30mg週1回−0.62%(95%CI −1.03、−0.22)、P=0.003;50mg隔週−0.57%(95%CI −0.96、−0.19)、P=0.003;および100mg月1回−0.60%(95%CI、−0.99、−0.22)P=0.002。予想通り、ベースラインA1C≧8.5%の対象では、数値的により大きなA1C低下が観察された。
16週間後、各用量スケジュール範囲のアルビグルチドは、A1Cを概して用量依存的に有意に低下させた(表1、図2A)。各処置スケジュールにおける最高用量投与対象のベースラインからの平均A1C低下は、プラセボ(−0.17%)またはエクセナチド(−0.54%)と比較し、30mg週1回、50mg隔週および100mg月1回においてそれぞれ、−0.87%、−0.79%および−0.87%であった。最高用量群の(ANCOVAモデルに基づく)A1C低下は、プラセボと比較して統計的に有意であった:30mg週1回−0.62%(95%CI −1.03、−0.22)、P=0.003;50mg隔週−0.57%(95%CI −0.96、−0.19)、P=0.003;および100mg月1回−0.60%(95%CI、−0.99、−0.22)P=0.002。予想通り、ベースラインA1C≧8.5%の対象では、数値的により大きなA1C低下が観察された。
16週目、A1CおよびFPGは、すべてのアルビグルチド投薬スケジュール範囲で用量依存的に低下した。A1C低下は、プラセボ(−0.2%)と比較し、アルビグルチド30mg週1回、50mg隔週および100mg月1回で類似した(それぞれ、−0.9、−0.8および−0.9%;p<0.005)。結果を、表1および表2に要約する。全群におけるベースラインからのHbA1cおよび米国糖尿病協会の血糖値目標平均変化を図2および図3に示す。
FPG、空腹時血漿グルコース;A1C、グリコシル化ヘモグロビン;SD、標準偏差。
プラセボと比較して*p<0.05
臨床基準を得るために†エクセナチドを使用した;統計分析は行わなかった。
プラセボと比較して*p<0.05
臨床基準を得るために†エクセナチドを使用した;統計分析は行わなかった。
アルビグルチドで体重低下(−0.9〜−1.8kg)が観察された。実証されている低血糖症はアルビグルチドで増大しなかった;最も頻繁に報告されたAEは、悪心、嘔吐および頭痛などであった。胃腸AEの発現が最も少なかったのは、週1回アルビグルチド30mg投与群であった。膵炎を発現した対象はなかった。ほとんどの皮膚反応は小さく、注射部位に局所的であった。抗ALB抗体陽性が対象8例(2.5%)に生じ、プラセボ群1例、ベースライン時陽性2例が含まれた。
16週目、血糖管理のためのADA目標(A1C7.0%未満)に達した対象の割合は、各用量スケジュール範囲の増量と共に増大した;3つのスケジュール間において、アルビグルチドの最高用量群でA1C目標に達した対象の割合は類似した。したがって、アルビグルチド30mg週1回(52%)、50mg隔週(53%)、および100mg月1回(48%)投与対象の方が、プラセボおよびエクセナチド投与対象のそれぞれ、20.0%および35.3%と比較して、より多くA1C7.0%未満に達した(図2B)。
アルビグルチド誘発性のFPGの経時的変化により、各投薬スケジュールのアルビグルチドは16週間にわたりFPGの用量依存的な低下を誘発したことが示され、プラセボ投与対象では、FPGに変化は観察されなかった。迅速なFPG低下が観察され、評価項目である16週目のFPG低下は、各最高用量群で類似した(図3C)。16週目、FPGのベースラインからの変化はプラセボと比較して統計的に有意な低下を示した[アルビグルチド30mg週1回、50mg隔週および100mg月1回用量において、それぞれ、−1.38(P=0.01)、−1.16(P=0.03)、および−1.17(P=0.02)mmol/L]。アルビグルチド4mgおよび15mg週1回用量レジメンによりFPGは低下したが、効果は低かった。特に、月1回投薬レジメン投与対象では、経時的に最も大きなFPG変動が観察された(図3C)。エクセナチドは経時的に比較的一貫したFPGプロファイルに関連し、これは最高用量のアルビグルチドで見られたFPG低下より数値的に小さかった(図3C)。
空腹時インスリン、グルカゴン値のいずれも、一貫した変化または有意な変化を示さなかった。(HOMA−Bにより評価した)β細胞機能の小さな改善をアルビグルチド投与対象に認めた。
体重低下について、群間に有意差はなかった。各時間的スケジュールのアルビグルチド最高用量レジメン投与対象において、一貫した体重低下の傾向(平均体重低下−1.1〜−1.7kgの範囲)が認められた。これらの体重低下はプラセボ投与群の体重低下(−0.7kg)を数値的に超えたが、エクセナチドによる体重低下(−2.4kg)より小さかった。アルビグルチドおよびエクセナチドにより、平均収縮期血圧および拡張期血圧は低下する傾向にあったが、血漿リポタンパク質プロファイルは有意に変化しなかった。
アルビグルチド群およびプラセボ群の65.6〜74.3%に背景メトホルミン(MET)を投与した。16週間後、背景MET対象は、空腹時血漿グルコース(FPG)低下を、アルビグルチド30mg週1回、50mg隔週および100mg月1回用量ならびにプラセボで、それぞれ、−1.26、−2.10、−1.80および−0.07mmol/L、集団全体と比較して、それぞれ、−1.44、−1.32、−1.22および−0.10mmol/L発現した。エクセナチドはFPGを−0.80mmol/L低下させた。
MET対象において、各用量スケジュールにおけるアルビグルチド最高用量群は16週間にわたり同様にHbA1cを有意に低下させた。プラセボと比較して、アルビグルチド30mg週1回、−0.78%、アルビグルチド50mg隔週−0.83%、およびアルビグルチド100mg月1回−0.77%(−0.05%、p<0.05)であり、エクセナチドはHbA1cを−0.54%低下させた。集団全体において、HbA1cは、アルビグルチド30mg週1回、50mg隔週および100mg月1回投薬により、プラセボ(−0.17%)と比較して、それぞれ、−0.87、−0.79および−0.87%低下した(p<0.005)。
MET患者間で、HbA1c 7%未満達成率は、プラセボ群15%およびエクセナチド群35%と比較しアルビグルチド30mg週1回、50mg隔週および100mg月1回投与対象で、それぞれ、43%、50%および46%であった。アルビグルチドによる体重低下は、MET群(−0.4〜−2.1kg)および集団全体(−0.9〜−1.8kg)の両方で観察された。実証されている低血糖症はアルビグルチドで増大せず、最も一般的に報告されたAEは胃腸事象であった。MET対象の悪心または嘔吐率はアルビグルチド30mg週1回、50mg隔週および100mg月1回用量投与患者で、それぞれ、18.2%、47.8%および56.5%であり、全体の試験集団と比較してそれぞれ、29.0%、54.3%および55.9%であった。エクセナチド群では悪心または嘔吐は45.7%発現した。
安全性および忍容性
少なくとも1つの有害事象を報告した患者の百分率は群間で類似した(67〜85%)。最も頻繁に報告された有害事象は、悪心(11.8〜54.3%)、嘔吐(0〜41.2%)、頭痛(5.9〜23.5%)、めまい(5.7〜14.3%)、鼻咽頭炎(5.7〜11.4%)、背痛(0〜14.3%)、インフルエンザ(0〜9.7%)、上気道感染(0〜15.2%)、および局所皮膚反応(2.9〜28.6%)などであった。
少なくとも1つの有害事象を報告した患者の百分率は群間で類似した(67〜85%)。最も頻繁に報告された有害事象は、悪心(11.8〜54.3%)、嘔吐(0〜41.2%)、頭痛(5.9〜23.5%)、めまい(5.7〜14.3%)、鼻咽頭炎(5.7〜11.4%)、背痛(0〜14.3%)、インフルエンザ(0〜9.7%)、上気道感染(0〜15.2%)、および局所皮膚反応(2.9〜28.6%)などであった。
悪心および/または嘔吐を発現した対象の割合は、アルビグルチド≦30mg投与対象で、(他の用量レジメン範囲の)より高用量の投与対象の割合と比較して低かった。30mg週1回群において悪心および/または嘔吐を発現した対象は、50mg隔週対象群54.3%および100mg月1回患者群55.9%と比較して、29.0%であった。エクセナチド群で悪心および/または嘔吐を発現した患者の百分率も、アルビグルチド30mg週1回群で示されたよりも数値的に高かった(45.7%)。
悪心および/または嘔吐の時間経過の検討(図4)により、各週で悪心および/または嘔吐を発現する対象の割合は、30mg週1回群で低く(10%未満)、試験過程を通じて減少したことが示され、8週間後に悪心または嘔吐は報告されなかった(図4C)。アルビグルチド50mg隔週用量の投与患者における悪心および/または嘔吐の割合はアルビグルチド30mg週1回投与対象における割合よりも高かったが、これら有害事象の発現は試験期間にわたって低下した(図4D)。アルビグルチド100mg月1回用量投与対象はより高率の悪心および/または嘔吐も発現し、発現ピークはそれぞれの月1回用量投与後に生じた。全体率は、100mg月1回で他のいずれのアルビグルチド群よりも高かった(図4E)。エクセナチドによる悪心および/または嘔吐の発現は2週目までに20%に達し、発現は増大して5週目に発現ピーク29%(標識に基づく滴定により)に達した後、やはり試験期間にわたり低下した(図4B)。
他の有害事象は、GI関連事象ほど一般的ではなく、群間で類似し、用量依存的傾向はなかった。実証されている低血糖症は、プラセボ(3.9%)およびエクセナチド(2.9%)と比較してアルビグルチド(0〜3.1%)で増大しなかった。心関連有害事象(対象8例)は、群間にわたって分布し、用量依存的傾向はなかった。膵炎エピソードは報告されなかった。
11週間の処置後、抗アルビグルチド抗体の発現をモニタリングするために休薬期間を設けた。計8例(2.5%)の対象において、ベースライン測定後、プラセボおよびアルビグルチド群において少なくとも1回、抗アルビグルチド抗体陽性を確認した。しかしながら、試験した2例の対象(4mg週1回群および15mg週1回群の各1例)がアルビグルチド処置前に陽性であり、1例のプラセボ投与対象が陽性であった。アルビグルチド週1回および隔週群において、残り5例のアルビグルチド陽性対象が検出された。抗アルビグルチド抗体の出現は大部分が一過性であり、対象1例が27週目に陽性のままであった。抗体は非中和、低力価であり、5例中4例の対象がGLP−1との交差反応を示した。抗アルビグルチド抗体の存在と、有効性または安全性のいずれかとの間に明らかな関連性はなかった。
本試験において注射部位の局所皮膚反応が観察された。ほとんどが小さく、注射部位に局所的であり、プラセボ(5.9%)およびエクセナチド(2.9%)と比較してアルビグルチド群(2.9〜28.2%)でより一般的であった。注射部位反応は、アルビグルチド30mg用量の投与対象において1人当たり1回、およびアルビグルチドのより高用量の投与対象において1人当たり約2回生じる傾向にあった。いずれの皮膚反応もIgE抗体陽性とも中和抗体とも関連しなかった。皮膚反応は反復投薬時に悪化せず、用量関連のように見えなかった。アルビグルチドに起因する全身アレルギー反応は観察されなかった。
薬物動態
アルビグルチドは、約5日間の半減期を示した。アルビグルチド値は、初回投与から約4〜5週間以内に安定した。循環アルビグルチド濃度は、より高用量かつ低頻度のアルビグルチド投与時により大きなピーク/トラフ変動が観察された。
アルビグルチドは、約5日間の半減期を示した。アルビグルチド値は、初回投与から約4〜5週間以内に安定した。循環アルビグルチド濃度は、より高用量かつ低頻度のアルビグルチド投与時により大きなピーク/トラフ変動が観察された。
結論
本試験において、今後の試験に向けてレジメンの潜在的用量を同定するために、長時間作用型GLP−1受容体作動薬であるアルビグルチドの用量および時間依存的効果について検討した。各用量スケジュール範囲のアルビグルチドは、プラセボと有意に異なった用量依存的A1C低下と関連しているように見えた。各スケジュール(アルビグルチド30mg週1回、50mg隔週、および100mg月1回)に使用した最大用量は、A1Cにおいて類似した反応を誘発し、A1Cの平均ベースライン8.0%から約0.8〜0.9%の範囲内で有用な低下をもたらした。
本試験において、今後の試験に向けてレジメンの潜在的用量を同定するために、長時間作用型GLP−1受容体作動薬であるアルビグルチドの用量および時間依存的効果について検討した。各用量スケジュール範囲のアルビグルチドは、プラセボと有意に異なった用量依存的A1C低下と関連しているように見えた。各スケジュール(アルビグルチド30mg週1回、50mg隔週、および100mg月1回)に使用した最大用量は、A1Cにおいて類似した反応を誘発し、A1Cの平均ベースライン8.0%から約0.8〜0.9%の範囲内で有用な低下をもたらした。
アルビグルチドは16週目、プラセボと比較してFPGも有意に低下させた。最初の評価時(投与後2週間)にFPG低下が観察された。先行試験において、早くも単回投与後2日目にFPG低下が観察された。
血糖反応の変動性は、アルビグルチドの循環濃度に関連すると考えられた。半減期約5日間および一貫した治療反応に達する上で十分な用量(すなわち、30mg)の週1回投薬により、一貫したFPG低下がもたらされた;FPGにおいて、隔週または月1回投薬後、類似したA1C低下にも関わらず、大きな変動が観察された。
アルビグルチド30mg週1回投薬により、比較基準のエクセナチドより好ましい悪心および嘔吐プロファイルを伴い、FPG低下の安定的かつ一貫した改善が誘発された。隔週で投与時、アルビグルチド50mgも血糖指標を改善したが、GI有害事象率がより高く、これはおそらくはより高い初回用量に関連した。すべての投薬スケジュールにおいて、悪心および嘔吐率は経時的に低下した。隔週レジメンにおける漸増用量滴定はより低頻度のGI事象に至り得、これについては今後の試験で検討されるであろう。しかしながら、月1回投与時では、アルビグルチド(50または100mg)投薬間で安定的にFPGを低下させるようには見えず、より高いGI事象率と関連した。隔週および月1回レジメンにおける増大したFPG変動およびGI事象は、低頻度の投薬に起因するアルビグルチド濃度の変動による可能性が高かった。まとめると、本試験における有効性および安全性プロファイルにより、アルビグルチドの少なくとも30mg週1回投薬は、好ましいGI忍容性を伴う迅速かつ持続した血糖管理をもたらすことが示唆される。今後の試験は、隔週スケジュールが、初回の週1回レジメンに奏効し忍容する患者において、維持される魅力的な選択肢かどうかを調査するために設計し得る。
機構的に、アルビグルチドとエクセナチドの忍容性プロファイルが異なる理由は不明であるが、薬物動態差(アルビグルチドおよびエクセナチドのTmaxはそれぞれ約3日間対2.1時間)に起因し得、これによりアルビグルチド30mg週1回の4〜5回投与後に長い半減期(約5日間)および安定状態に達する。アルビグルチドのゆっくりとした蓄積は、短期作用性GLP−1模倣薬においてしばしば観察されたGI忍容性を改良し得る。加えて、アルビグルチドは比較的、中枢神経系に浸透しないため(Baggio, et al. Diabetes 53:2492−2500, 2004)、悪心および嘔吐に関してエクセナチドより良好なプロファイルを有し得る。
体重低下はアルビグルチド群間で類似し、数値的にエクセナチド基準群未満であった。しかしながら、体重および心代謝変数に対する真の効果を決定するためには、より大規模でより長期の試験が必要である。
中和抗体の出現または即時型超過敏反応の発現の可能性があるため、アルビグルチドの免疫原性について精密にモニタリングした。本試験では、抗アルビグルチド抗体が対象2.5%(n=8)で検出された。しかしながら、ベースラインの対象2例で検出された抗アルビグルチド抗体力価陽性の観察から、この免疫原性率は過大評価であり得ることが示唆される。ヒトGLP−1と約50%相同のエクセナチド(Drucker, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 84:3434−3438, 1987)は、1日2回投与(DeFronzo, et al. Diabetes Care 28:1092−1100, 2005; Kendall, et al. Diabetes Care 28:1083−1091, 2005; Zinman, et al. Ann Intern Med 146:477−485, 2007; Buse, et al. Diabetes Care 27:2628−2635, 2004)および週1回(Drucker, et al. Lancet 372:1240−1250, 2008)処方後の処置下の抗体発現(40%超)と関連する。抗体形成により、特に高値の抗エクセナチド抗体を発現する患者間で有効性が軽減され得る(Drucker, et al. Lancet 372:1240−1250, 2008)。
用量およびスケジュールを確認するこの第II相試験には制限がある。第一に、各群の患者数が第III相試験と比較して相対的に少ない。第二に、対象の総数に対して、有害事象、追跡調査不能、および自発的な離脱による脱落率が高かった。第三に、活性剤処置期間が16週間であったため、反応の程度または持続性に関する完全な評価は決定できない。最後に、GI有害事象の頻度およびFPG反応の変動を軽減し得る隔週および月1回投薬の漸増用量は試験されなかった。
まとめると、アルビグルチドは週1回および隔週で投与時、グルコース管理を用量依存的に改善する。月1回のより高用量のアルビグルチドは効果的であるが、それらの使用は、より高頻度のGI関連有害事象に拘束される。結論として、2型糖尿病に罹患している対象において、アルビグルチドの週1回投与は、プラセボと比較して血糖管理を有意に改善し、低血糖症または免疫学的反応リスクを増大せずに、許容可能な安全性および忍容性プロファイルと中等度の体重低下を伴う。結論として、週1回のアルビグルチドは、好ましい安全性および忍容性プロファイルを伴い血糖管理を有意に改善した;隔週のアルビグルチドはT2DM患者において維持される選択肢としての可能性を有し得る。
アルビグルチドは背景METを投与されている患者において効果的であり、エクセナチドよりも数値的に高いHbA1cおよびFPG低下がもたらされた。忍容性は30mg週1回のアルビグルチド群で最も好ましかった。
2型糖尿病に罹患している対象におけるアルビグルチドの胃腸有害事象プロファイル
胃腸(GI)有害事象はGLP−1療法のアドヒアランスを限定し得る。悪心および嘔吐(N&V)の時間経過を、16週間の無作為化、多施設、二重盲検、並行群間試験において評価した;2型糖尿病(T2D)に罹患している対象356例に、プラセボ(PBO)、アルビグルチド(ALB)[週1回(4、15または30mg)、隔週(15、30または50mg)または月1回(50または100mg)]またはエクセナチド(Ex、非盲検)を16週間にわたり投与した。プラセボおよびエクセナチドにおけるN&Vの併発は、それぞれ、11.8%および45.7%であった。N&Vの併発は、アルビグルチド30mg週1回、50mg隔週および100mg月1回投与対象で29%、54.3%および55.9%報告された(平均期間:2.3、3.3および5.8日間)。N&V発現率は、高頻度かつ低用量のアルビグルチドにおいて、低頻度かつ高用量のアルビグルチドと比較し、より低かった。すべての30mg週1回事象が軽度であった;50mg隔週または100mg月1回群の90%超が軽度/中等度であった。N&Vはアルビグルチド曝露と相関し、時間の経過と共に低下した。N&Vを下表3に要約する。
胃腸(GI)有害事象はGLP−1療法のアドヒアランスを限定し得る。悪心および嘔吐(N&V)の時間経過を、16週間の無作為化、多施設、二重盲検、並行群間試験において評価した;2型糖尿病(T2D)に罹患している対象356例に、プラセボ(PBO)、アルビグルチド(ALB)[週1回(4、15または30mg)、隔週(15、30または50mg)または月1回(50または100mg)]またはエクセナチド(Ex、非盲検)を16週間にわたり投与した。プラセボおよびエクセナチドにおけるN&Vの併発は、それぞれ、11.8%および45.7%であった。N&Vの併発は、アルビグルチド30mg週1回、50mg隔週および100mg月1回投与対象で29%、54.3%および55.9%報告された(平均期間:2.3、3.3および5.8日間)。N&V発現率は、高頻度かつ低用量のアルビグルチドにおいて、低頻度かつ高用量のアルビグルチドと比較し、より低かった。すべての30mg週1回事象が軽度であった;50mg隔週または100mg月1回群の90%超が軽度/中等度であった。N&Vはアルビグルチド曝露と相関し、時間の経過と共に低下した。N&Vを下表3に要約する。
図4は、「有害事象としての悪心および嘔吐の時間経過」を示す。16週間の試験の各週の間の悪心を伴うもしくは伴わない嘔吐(灰色帯)または悪心(白色帯)有害事象の発現対象の百分率を、A)プラセボ、B)エクセナチド、C)アルビグルチド30mg週1回、D)アルビグルチド50mg隔週、ならびにE)アルビグルチド100mg月1回を示す。
結論として、アルビグルチド30mg週1回は、他のアルビグルチドレジメンおよびエクセナチドと比較して好ましいN&Vプロファイルを示す。
2型糖尿病に罹患している日本人対象におけるアルビグルチドの安全性、薬物動態および薬力学:第I/第II相試験
アルビグルチド(ALB)は、週1回、隔週1回(2週に1回)および月1回投与時に白人/ラテンアメリカ系集団における糖血症指標を改善することが示された長時間作用型GLP−1模倣薬である。2型糖尿病(T2D)に罹患している日本人対象におけるアルビグルチドの薬物動態、薬力学および安全性/忍容性を、この28日間、単盲検、無作為化、プラセボ(PBO)対照試験で評価した;40例の対象(平均54.5歳、BMI 24.5kg/m2、A1C 6.3〜10.3%の範囲)にアルビグルチド:15mgまたは30mg週1回;50mg隔週;または100mg月1回を投与した(腹部皮下)。アルビグルチドは概して忍容性良好であった;GI事象は100mg月1回を除く全用量においてプラセボと同程度であり、30mg週1回群で数値的に最も低かった。100mg月1回群において、最も一般的であったAEは、鼓腸(n=3、38%)、嘔吐(n=3、38%)および悪心(n=2、25%)であった。重篤なAEは報告されなかった。アルビグルチドの血漿t1/2は5.3日間、CL/Fは68.7mL/時間、およびV/Fは12.6Lであった。FPGおよび加重平均AUC0−4グルコースは、早くも3日目に改善した。29週目、100mg月1回用量を除く全用量のアルビグルチドがFPGおよびAUC0−4グルコースにおいて、プラセボと比較してベースラインからの有意な変化を示した。アルビグルチドは、29日目および43日目、全用量でA1Cも有意に低下した。結果を下表4に要約する。
アルビグルチド(ALB)は、週1回、隔週1回(2週に1回)および月1回投与時に白人/ラテンアメリカ系集団における糖血症指標を改善することが示された長時間作用型GLP−1模倣薬である。2型糖尿病(T2D)に罹患している日本人対象におけるアルビグルチドの薬物動態、薬力学および安全性/忍容性を、この28日間、単盲検、無作為化、プラセボ(PBO)対照試験で評価した;40例の対象(平均54.5歳、BMI 24.5kg/m2、A1C 6.3〜10.3%の範囲)にアルビグルチド:15mgまたは30mg週1回;50mg隔週;または100mg月1回を投与した(腹部皮下)。アルビグルチドは概して忍容性良好であった;GI事象は100mg月1回を除く全用量においてプラセボと同程度であり、30mg週1回群で数値的に最も低かった。100mg月1回群において、最も一般的であったAEは、鼓腸(n=3、38%)、嘔吐(n=3、38%)および悪心(n=2、25%)であった。重篤なAEは報告されなかった。アルビグルチドの血漿t1/2は5.3日間、CL/Fは68.7mL/時間、およびV/Fは12.6Lであった。FPGおよび加重平均AUC0−4グルコースは、早くも3日目に改善した。29週目、100mg月1回用量を除く全用量のアルビグルチドがFPGおよびAUC0−4グルコースにおいて、プラセボと比較してベースラインからの有意な変化を示した。アルビグルチドは、29日目および43日目、全用量でA1Cも有意に低下した。結果を下表4に要約する。
結論として、週1回/隔週のアルビグルチドは、T2Dに罹患している日本人対象において好ましい安全性および忍容性プロファイルを伴い血糖管理を有意に改善した。
インスリングラルギンと併用投与したアルビグルチド
2型糖尿病に罹患している対象において、インスリングラルギンと摂食前リスプロインスリンとの併用と比較し、アルビグルチドをインスリングラルギンと併用した週1回皮下注射として投与する。試験対象は、2型糖尿病と歴史的診断され、経口抗真性糖尿病薬と併用したもしくは併用しないインスリングラルギンまたは他の中間作用型インスリンもしくは長時間作用型インスリンの6ヶ月以上かつ5年未満の使用にも関わらず十分に管理されていない対象であり、グリコシル化ヘモグロビン値7%未満に達することができない対象とする。また、対象も自発的であり、基礎インスリンと摂食前インスリンとの両方の集中的レジメンを追求できなければならない。
2型糖尿病に罹患している対象において、インスリングラルギンと摂食前リスプロインスリンとの併用と比較し、アルビグルチドをインスリングラルギンと併用した週1回皮下注射として投与する。試験対象は、2型糖尿病と歴史的診断され、経口抗真性糖尿病薬と併用したもしくは併用しないインスリングラルギンまたは他の中間作用型インスリンもしくは長時間作用型インスリンの6ヶ月以上かつ5年未満の使用にも関わらず十分に管理されていない対象であり、グリコシル化ヘモグロビン値7%未満に達することができない対象とする。また、対象も自発的であり、基礎インスリンと摂食前インスリンとの両方の集中的レジメンを追求できなければならない。
Claims (34)
- GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドを含んでなる医薬組成物であって、有効量の前記医薬組成物が、15mg、30mg、50mgまたは100mgのGLP−1活性を有する前記ポリペプチドを含む、医薬組成物。
- GLP−1活性を有する前記少なくとも1つのポリペプチドが、少なくとも1つのGLP−1作動薬を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのGLP−1作動薬が、インクレチンホルモンおよび/またはその断片、変異体および/もしくは複合物、ならびにインクレチン模倣薬および/またはその断片、変異体および/もしくは複合物からなる群から選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- GLP−1活性を有する前記少なくとも1つのポリペプチドが、ヒト血清アルブミンと融合したヒトGLP−1の少なくとも1つの断片および/または変異体を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記GLP−1の少なくとも1つの断片および変異体がGLP−1(7−36(A8G))を含む、請求項3または4に記載の医薬組成物。
- 前記GLP−1の少なくとも1つの断片および変異体が、ヒト血清アルブミンに遺伝的に融合している、請求項3〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記GLP−1の少なくとも1つの断片および変異体が、ヒト血清アルブミンに直列かつ遺伝的に融合している少なくとも2つのGLP−1(7−36(A8G))を含む、請求項3〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも2つのGLP−1(7−36(A8G))がヒト血清アルブミンのN末端で遺伝的に融合している、請求項5〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GLP−1活性を有する前記少なくとも1つのポリペプチドが、配列番号1を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒトに7日に1回投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドを含む前記医薬組成物が、ヒトに14日に1回投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドを含む前記医薬組成物が、ヒトに4週間に1回投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドを含む前記医薬組成物が、ヒトに月1回投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも30mg/mLの配列番号1を含んでなる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 30mg/mLの配列番号1、リン酸ナトリウム、トレハロース、マンニトール、TWEEN80および水からなり、かつ、pH7.2で維持される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 50mg/mLの配列番号1、リン酸ナトリウム、トレハロース、マンニトール、TWEEN80および水からなり、かつ、pH7.2で維持される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GLP−1活性を有する少なくとも1つのポリペプチドをヒトに投与する方法であって、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与することを含んでなる、方法。
- 前記医薬組成物が皮下投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、少なくとも1つの0.32mL注射、少なくとも1つの0.65mL注射、および少なくとも1つの1.0mL注射からなる群から選択される皮下注射として投与される、請求項17または18に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、2回の注射で同時投与される、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記ヒトにおけるHbA1cを低下させる、請求項17〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、前記ヒトにおける血清グルコースを低下させる、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。
- GLP−1活性を有する前記少なくとも1つのポリペプチドの血清半減期が約5日間である、請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが高血糖を呈する、請求項17〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが糖尿病を呈する、請求項17〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトがII型真性糖尿病を呈する、請求項17〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物の投与により、前記ヒトにおいて体重低下が引き起こされる、請求項17〜26のいずれか一項に記載の方法。
- GLP−1活性を有する前記ポリペプチドが、前記ヒトの下肢、腕、または腹部に皮下投与される、請求項17〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが、本発明の医薬組成物の投与前にメトホルミンを投与されている、請求項17〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が単一療法として投与される、請求項17〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、少なくとも1つの第二の血糖降下剤と同時投与される、請求項17〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの第二の血糖降下剤が、GLP−1作動薬、インクレチンホルモン、インクレチン模倣薬、インスリン分泌増強剤、スルホニル尿素、メグリチニド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリキドン、グリメピリド、GLP−1分解阻害剤、DPP−IV阻害剤、グルコース活用増強剤、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、pPAR作動薬、肝臓内糖新生降下剤、メトホルミン、グルコース吸収遅延化剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリングラルギンおよび/またはインスリンから選択される、請求項31に記載の方法。
- GLP−1活性を有する前記ポリペプチドが、前記ヒトに、初回用量30mgで投与され、続いて最大50mgまで増量される、請求項17〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトが少なくとも1つの心血管障害に罹患している、請求項17〜25のいずれか一項に記載の方法。
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