ES2620610T3 - Composiciones farmacéuticas de albiglutide - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de un ser humano, que comprende al menos un polipéptido que tiene actividad GLP-1, en la que dicho al menos un polipéptido que tiene actividad GLP-1 es la SEQ ID NO: 1, y en la que el polipéptido que tiene actividad GLP-1 se administra semanalmente a dicho ser humano en una dosis inicial de 30 mg y posteriormente en una dosis titulada hasta 50 mg.

Description

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incluyendo, pero sin limitarse a infarto de miocardio, e insuficiencia cardíaca crónica, y/o pérdida de memoria.
Ejemplos
Para los siguientes ejemplos, a menos que se indique lo contrario, la SEQ ID NO:1 también citada como Albiglutide (ALB) en el presente documento se formuló como 50 mg/ml a partir de una forma liofilizada que comprende el 2,8 % de
5 manitol, el 4,2 % de trehalosa dihidratada, el 0,01 % de polisorbato 80, 10 a 20 mM de tampón fosfato a pH 7,2. Las composiciones que comprenden SEQ ID NO: 1 se diluyeron con agua para inyección según sea necesario para la dosificación respectiva.
Ejemplo 1: El potencial de Albiglutide, un mimético de GLP-1 de acción prolongada, en la diabetes tipo 2: Un ensayo controlado aleatorio que explora la dosificación semanal, bisemanal y mensual
10 Este estudio se diseñó para evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de dosis en aumento de albiglutide (ALB), un agonista del receptor GLP-1 de acción prolongada, administrado con 3 pautas de tiempo en los pacientes diabéticos de tipo 2 controlados de forma inadecuada con dieta y ejercicio o una monoterapia de metformina. El albiglutide (ALB) consiste en un dímero de GLP-1 resistente a DPP-4 fusionado a una albúmina humana. Con una semivida de ~5 días, el ALB tiene un potencial para una dosificación semanal o menos frecuente. En este estudio multicéntrico,
15 aleatorizado, con doble ocultación, un grupo paralelo de 356 sujetos de diabetes tipo 2 con características de partida similares (edad de 53,4 años, duración de la diabetes de 5 años, IMC 32 kg/m2, A1C del 8,0 %), los pacientes recibieron un placebo subcutáneo, albiglutide [semanalmente (4, 15 o 30 mg), cada dos semanas (bisemanalmente; 15, 30 o 50 mg) o mensualmente (50 o 100 mg)], o exenatida como una referencia activa sin ocultación (dos veces al día por etiquetado solo en pacientes con metformina) durante 16 semanas, seguido de un período de descanso de 11
20 semanas. La principal medida de resultado fue el cambio respecto de los valores iniciales de A1C, en la semana 16 frente a los del placebo.
Los estudios de los resultados muestran que una intervención temprana para mejorar el control glucémico reduce las complicaciones microvasculares en la diabetes de tipo 2 (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) (UKPDS 33). Lancet 352:837-853, 1998; Gerstein, y col. N Engl J Med (358) 2545-2559; 2008; Patel S, y col. N Engl J Med (358) 25 2560-2572; 2008; y Abrair, y col. Diabetes Obes Metab 2008;DOI: 10.1111/j.1463-1326.2008.00933.x) y pueden proporcionar un beneficio macrovascular a largo plazo (Holma, y col. N Engl J Med (359) 1577-1589; 2008). A pesar de las numerosas terapias disponibles, más la mitad de los pacientes con diabetes de tipo 2 son incapaces de lograr el nivel diana (<7%) del AC1 de la American Diabetes Association (ADA) (Saydah, y col. USA 291:335-342, 2004; Saaddine, y col. Ann Intern Med 144(7):465-474, 2006; Ong KL, y col. Ann Epidemiol 18:222-229, 2008). Además, el 30 aumento de peso y los episodios de hipoglucemia inducidos por el tratamiento (Carver. Diabetes Educ 32:910-917, 2006 y Kahn, y col. N Engl J Med (355) 2427-2443; 2006) son las principales barreras para lograr el control glucémico (Bray GM. Exenatida. Am J Health Syst Pharm 63:411-418, 2006). Las terapias contra la diabetes, basadas en un péptido-1 similar a glucagón (GLP-1), retienen la capacidad del GLP-1 nativo para estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa y suprimir la secreción inapropiadamente elevada de glucagón postprandial (Drucker, y col. 35 Proc Natl Acad Sci USA 84:3434-3438; 1987; Kreymann, y col. Lancet 2:1300-1304, 1987). El GLP-1 nativo también ralentiza el vaciado gástrico y reduce la ingesta de alimentos, conduciendo a una modesta pérdida de peso en los pacientes con DMT2. (Hols, y col. Trends Moled Med 14(4): 161-168, 2008). Sin embargo, el GLP-1 nativo se inactiva rápidamente (semivida: 1-2 minutos) mediante la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), limitando su potencial terapéutico (Deacon, y col. Am J Physiol 271(3 Pt 1):E458-E464, 1996). Exenatida (semivida: 2,4 horas) mejora el control 40 glucémico en combinación con metformina, sulfonilurea o una tiazolidindiona. (inyección de exenatida BYETTA®. Información de prescripción; DeFronzo, y col. Diabetes Care 28:1092-1100, 2005; Kendall, y col. Diabetes Care 28:1083-1091,2005; Zinman, y col. Ann Intern Med 146:477-485, 2007; Buse, y col. Diabetes Care 27:2628-2635, 2004). A pesar de la modesta pérdida de peso y el control glucémico mejorado, la intolerancia gastrointestinal (IG) y la necesidad de dos inyecciones diarias a menudo lleva a la interrupción (Fineman, y col. Diabetes Metab Res Rev
45 20:411-417, 2004).
El albiglutide es un agonista del receptor de GLP-1 desarrollado mediante fusión de dos análogos de GLP-1 humanos resistentes a la DPP-4 a albúmina humana (Matthews, y col. J Clin Endocrinol Metab. 2008;DOI: 10.1210/jc.2008-1518). Su extensa semivida (~5 días) puede permitir una dosificación semanal o menos frecuente. Este estudio se diseñó para explorar un intervalo amplio de dosis (4-100 mg) y pautas (desde semanalmente a 50 mensualmente) para evaluar el control glucémico y los perfiles de acontecimientos adversos. La exenatida se incluyó como una referencia sin ocultación para proporcionar una perspectiva clínica para un agonista del receptor de GLP-1.
DISEÑO Y PROCEDIMIENTOS DE INVESTIGACIÓN
Protocolo
Este ensayo de fase 2 fue un estudio de grupo paralelo, prospectivo, aleatorizado, con doble ocultación, controlado por
55 placebo, que tuvo lugar entre abril de 2007 y mayo de 2008 en 118 sitios en los Estados Unidos (n = 106), México (n = 9), Chile (n = 2) y la República Dominicana (n = 1). Fueron elegibles para su inclusión a hombres y mujeres de 18-75 años de edad, potencialmente sin hijos, si habían sido diagnosticados de diabetes tipo 2 ≥3 meses antes de la selección. Los sujetos fueron exentos de medicamentos (dieta y ejercicio) o fueron tratados con dieta y ejercicio más
10
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Se observó una pérdida de peso (-0,9 a -1,8 kg) con el albiglutide. La hipoglucemia documentada no aumentó con el albiglutide; los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia incluyen náuseas, vómitos y cefalea. La incidencia más baja de acontecimientos adversos gastrointestinales fue en aquellos que recibieron 30 mg de albiglutide semanalmente. Ningún sujeto experimentó pancreatitis. La mayoría de las reacciones de la piel fueron
5 pequeñas y localizadas en el sitio de inyección. Los anticuerpos anti-ALB positivos se dieron en 8 sujetos (2,5 %), incluyendo 1 en PLACEBO y 2 en el inicio.
La proporción de sujetos que alcanzaron la meta de ADA para el control glucémico (A1C < 7,0 %) a la semana 16 aumentó con dosis crecientes dentro de cada pauta de dosificación; proporciones similares de sujetos alcanzaron las metas de A1C con la dosis más alta de albiglutide entre las tres pautas. Por consiguiente, más sujetos que recibieron
10 albiglutide 30 mg semanalmente (52 %), 50 mg bisemanalmente (53 %) y 100 mg mensualmente (48 %) alcanzaron un A1C < 7,0 %, en comparación con el 20,0 % y el 35,3 % de los sujetos que recibieron placebo y exenatida, respectivamente (figura 2B).
El transcurso de los cambios inducidos por albiglutide en la FPG demostró que cada pauta de dosificación de albiglutide provocó una reducción en la FPG dependiente de la dosis durante 16 semanas, sin que se observasen 15 cambios en la FPG en los sujetos que recibieron placebo. Se observaron reducciones rápidas en la FPG, con una reducción de la FPG en el criterio de valoración de la semana 16 similar para cada una de las dosis más altas (Figura 3C). Las reducciones estadísticamente significativas se vieron en cambios de la FPG desde el inicio en comparación con placebo a la semana 16 [-1,38 (P = 0,01), -1,16 y (P = 0,03) y -1,17 (P = 0,02) mmol/l para las dosis de 30 mg de albiglutide semanalmente, 50 mg bisemanalmente y 100 mg mensualmente, respectivamente]. Los regímenes de
20 dosis de 4 mg y 15 mg de albiglutide semanalmente redujeron la FPG, pero fueron menos eficaces. De manera notable, las fluctuaciones más altas en la FPG a lo largo del tiempo se observaron en sujetos que recibieron el régimen de dosis mensual (Figura 3C). La exenatida se asoció con un perfil de FPG relativamente constante a lo largo del tiempo que fue numéricamente menor que las reducciones de la FPG vistas con las dosis más altas de albiglutide (Figura 3C).
25 Ni los niveles de insulina ni los de glucagón en ayunas se alteraron de forma uniforme ni significativa. Se observaron pequeñas mejoras en la función de las células β (evaluada mediante HOMA-B) en los sujetos que recibieron albiglutide.
No hubo diferencias significativas en la reducción de peso entre los grupos. Se observó una tendencia constante en la reducción de peso, con un promedio de pérdida de peso que varía de -1,1 a -1,7 kg en sujetos que recibieron
30 albiglutide en los regímenes más altos de dosis en cada pauta de tiempo. Estas reducciones fueron numéricamente mayores que aquellas en las que se recibió placebo (-0,7 kg), pero menores que la pérdida de peso con exenatida (-2,4 kg). El albiglutide y la exenatida tendieron a reducir la presión sanguínea sistólica y diastólica media, pero no cambiaron el perfil de lipoproteínas en plasma de manera significativa.
En todos los grupos de albiglutide y placebo, el 65,6-74,3 % recibieron metformina de fondo (MET). Después de 16
35 semanas, los sujetos con MET de fondo experimentaron reducciones en la glucosa en plasma en ayunas (FPG) de -1,26, -2,10, -1,80 y -0,07 mmol/l para las dosis de 30 mg semanalmente, 50 mg bisemanalmente y 100 mg mensualmente de albiglutide y placebo, respectivamente, frente a -1,44, -1,32, -1,22 y -0,10 mmol/l, respectivamente, para la población total. La exenatida disminuyó la FPG en -0,80 mmol/l.
En los sujetos con MET, las dosis más altas de albiglutide en cada pauta de dosificación redujeron significativamente la
40 HbA1c de manera similar durante 16 semanas: el albiglutide 30 mg semanalmente, -0,78 %; el albiglutide 50 mg bisemanalmente -0,83 %; y el albiglutide 100 mg mensualmente -0,77 % frente a placebo (-0,05 %, p < 0,05); la exenatida redujo la HbA1c al -0,54 %. En la población total, la HbA1c se redujo -0,87, -0,79 y -0,87% con las dosis de albiglutide 30 mg semanalmente, 50 mg bisemanalmente y 100 mg mensualmente, respectivamente, frente al placebo (-0,17 %, p < 0,005).
45 Entre los pacientes con MET, el HbA1c < 7 % se logró en el 43 %, el 50 % y el 46 % de los sujetos que recibieron el albiglutide 30 mg semanalmente, 50 mg bisemanalmente y 100 mg mensualmente, respectivamente, frente al 15 % con placebo y el 35 % en el grupo de exenatida. Se observó la pérdida de peso con albiglutide tanto en el grupo con MET (-0,4 a -2,1 kg) como en la población total (-0,9 a -1,8 kg). La hipoglucemia documentada no aumentó con el albiglutide, y los acontecimientos adversos comunicados con más frecuencia fueron acontecimientos
50 gastrointestinales. Las tasas de náuseas o vómitos en los sujetos con MET fueron del 18,2 %, 47,8 % y 56,5 % de los pacientes que recibieron dosis de albiglutide de 30 mg semanalmente, 50 mg bisemanalmente y 100 mg mensualmente, respectivamente, frente al 29,0 %, 54,3 % y 55,9 % en la población total del estudio. El 45,7 % del grupo de exenatida experimentó náuseas y vómitos.
Seguridad y tolerabilidad
55 El porcentaje de pacientes que comunicaron al menos un acontecimiento adverso fue similar en todos los grupos (67-85 %). Los acontecimientos adversos comunicados con más frecuencia incluyeron náuseas (11,8 -54,3 %), vómitos (0 -41,2 %), cefalea (5,9 -23,5 %), mareos (5,7 -14,3 %), nasofaringitis (5,7 -11,4 %), dolor de espalda (0 14,3 %), gripe (0 -9,7 %), infecciones del tracto respiratorio superior (0 -15,2 %), y reacciones locales de la piel (2,9
15
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transcurso de las náuseas y vómitos (N&V) se evaluó en un estudio de 16 semanas, aleatorizado, multicéntrico, con doble ocultación y de grupo paralelo; 356 sujetos con diabetes tipo 2 (DT2) recibieron placebo (PBO), albiglutide (ALB) [semanalmente (4, 15 o 30 mg), bisemanalmente (15, 30 o 50 mg) o mensualmente (50 o 100 mg)] o exenatida (Ex, sin ocultación) durante 16 semanas. La incidencia combinada de N&V en placebo y exenatida fue del 11,8 % y del 45,7 %, 5 respectivamente. La incidencia combinada de N&V se comunicó por el 29 %, el 54,3% y el 55,9% de los sujetos que recibieron el albiglutide 30 mg semanalmente, 50 mg bisemanalmente y 100 mg mensualmente (duración media: 2,3, 3,3 y 5,8 días). La incidencia de N&V fue baja con dosis más frecuentes y más pequeñas de albiglutide frente a dosis menos frecuentes y mayores de albiglutide. Todos los acontecimientos con 30 mg semanalmente fueron leves; > 90 % de 50 mg bisemanalmente o 100 mg mensualmente fueron leves/moderados. Las N&V se correlacionaron con la 10 exposición al albiglutide, y disminuyeron a lo largo del tiempo. Las N&V se proporcionan en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3
Semana
PBO Exenatida ALB 30 mg semanalmente ALB 50 mg bisemanalmente ALB 100 mg mensualmente
1
2/0 14,3/2,9 6,5/3,2 25,7/5,7 29,4/17,6
2
3,9/0 20/5,7 6,5/0 12,1/0 15,2/3
3
0/0 15,2/3 9,7/3,2 18,2/6,1 6,3/3,1
4
2/0 12,5/3,1 6,7/0 3/0 3,1/3,1
5
2/0 29/9,7 3,3/3,3 21,9/9,4 41,9/22,6
6
0/0 29/6,5 6,9/0 6,3/3,1 6,5/3,2
7
0/0 25,8/6,5 6,9/3,4 12,5/6,3 3,2/3,2
8
0/0 19,4/0 3,4/3,4 12,9/3,2 3,2/3,2
9
2,1/2,1 16,1/0 0/0 16,1/6,5 25,8/19,4
10
0/0 19,4/3,2 0/0 10,3/0 6,9/3,4
11
0/0 6,5/0 0/0 7,7/0 7,1/3,6
12
0/0 6,5/0 0/0 4/4 3,7/3,7
13
0/0 6,5/0 0/0 8/8 18,5/11,1
14
2,3/0 3,2/0 0/0 4/0 0/0
15
2,4/0 3,2/0 0/0 0/0 0/0
16
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
Datos=N&V/solo vómitos, %
La Figura 4 muestra el "Transcurso de las náuseas y vómitos como acontecimientos adversos." El porcentaje de sujetos que experimentó acontecimientos adversos de vómitos con o sin náuseas (barras grises) o náuseas (barras 15 blancas) durante cada semana de las 16 semanas de ensayo se muestra para A) placebo, B) exenatida, C) albiglutide 30 mg semanalmente, D) albiglutide 50 mg bisemanalmente y E) albiglutide 100 mg mensualmente.
En conclusión, el albiglutide 30 mg semanalmente muestra un perfil de N&V favorable frente a otros regímenes de albiglutide y exenatida.
Ejemplo 3: Seguridad, farmacocinética y farmacodinámica del albiglutide en sujetos japoneses con diabetes de tipo 2: 20 un estudio de fase I/II
El albiglutide (ALB) es un mimético de GLP-1 de acción prolongada que se ha demostrado que mejora los índices de glucemia en poblaciones caucásicas/hispánicas cuando se dosifica semanalmente, una vez cada dos semanas (bisemanalmente) y mensualmente. La farmacocinética, la farmacodinámica y la seguridad/tolerabilidad del albiglutide en sujetos japoneses con diabetes de tipo 2 (DT2) se evaluó en este estudio de 28 días, con ocultación individual, 25 aleatorizado, controlado por placebo (PBO); a 40 sujetos (de media 54,5 años de edad, IMC 24,5 kg/m2, rango A1C 6,3 -10,3 %) se les dio (sc, abdomen) albiglutide: 15 mg o 30 mg una vez a la semana; 50 mg bisemanalmente; o 100 mg
18

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US163995P 2009-03-27
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