KR100518046B1

KR100518046B1 - Ｇｌｐ-1을 사용한 급성 관상동맥 증후군의 치료

Info

Publication number: KR100518046B1
Application number: KR10-2002-7015562A
Authority: KR
Inventors: 토마스 알. 쿨리지; 마리오 엘러스
Original assignee: 아밀린 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-05-18
Publication date: 2005-10-04
Also published as: CN1462191A; US7056887B2; CA2407784A1; DE60134403D1; US20020107206A1; HK1054681A1; CN103356996A; JP2007145837A; JP4881533B2; CA2407784C; US20100311662A1; US20040002454A1; AU2001263230B2; ATE397938T1; MXPA02011339A; US6706689B2; EP1282436B1; US20060035836A1; WO2001089554A3; EP1282436A2

Abstract

본 발명은 치료적 유효량의 GLP-1 분자를 투여하는 단계를 포함하여, 급성 관상동맥 증후군을 앓고 있으나, Q파 심근 경색을 앓고 있지 않은 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. GLP-1은 심장 조직의 대사를 최적화하고 허혈증과 관련된 심장 손상을 방지하기 위하여, 자가 투여될 수 있고, 필요에 따라 간헐적 또는 연속적으로 1회 이상의 용량으로 투여될 수 있다.

Description

ＧＬＰ-1을 사용한 급성 관상동맥 증후군의 치료 {TREATMENT OF ACUTE CORONARY SYNDROME WITH GLP-1}

발명의 분야

심장 질환은 전세계적으로 중요한 건강 문제이다. 심근 경색은 심장 질환이 있는 개체중에서 사망율의 중요한 원인이다.

급성 관상동맥 증후군 ("ACS")은 급성 심근 경색(MI)을 발병할 위험성이 있거나 위험성이 높은 환자를 의미한다. 이러한 증후군은 불안정형 협심증(UA), 비-Q파 심장 괴사(NQCN) 및 Q파 MI(QMI)를 포함한다 [Thompson et al., M.J.A. 171;153 (1999)]. 전형적으로, ACS는 환자가 새로운 또는 기존의 만성 안정형 협심증과는 명확히 다른 심장 유래의 급성(즉, 급작스러운 발병) 흉통을 갖는 경우 진단된다. 즉, ACS 흉통은 보다 심하고, 빈번하며, 안정시에 일어나거나, 15분 이상 지속된다. ACS로 진단된 후, 환자는 본 출원에 기술된 기준을 이용하여 UA, NQCN 및 QMI로 계층화된다. UA, NQCN, 및 QMI는 플라크 파열 및 혈전증의 상이한 단계들을 나타내는 것으로 생각된다 [Zaacks et al., J. Am. College Cardiol. 33; 107 (1999)]. UA의 경우, 전형적으로 심근 괴사는 없다 [Zaacks et al., J. Am. College Cardiol. 33; 107 (1999)]. UA, NQCN 및 QMI는 모두 허혈증의 정도가 다름을 특징으로 한다 [Zaacks et al., J. Am. College Cardiol. 33; 107 (1999)]. 추가로, Q파 MI는 일반적으로 관상 동맥의 완전 폐색으로부터 일어나는 것으로 이해되는 반면, UA는 부분 폐색으로 인한 것이다 [Thompson et al., M.J.A. 171;153 (1999)].

정상적인 호기성 대사 동안, 심장 조직은 에너지를 생성하기 위해 유리 지방산(FFA)을 사용한다. UA, NQCN 또는 Q파 MI에 의해 유도된 허혈 동안, 심장은 1차 에너지원으로서 글루코오스를 사용하는 혐기성 대사로 전환된다.

과량의 비산화 FFA 산물의 축적, Ca²⁺ 및 Na=/K⁺ 펌프의 억제 및 cAMP 수준 증가를 포함하여, 많은 기타 유해한 대사 변화가 심장 조직의 허혈 동안 일어난다. 추가로, 췌장 β-세포에 의한 인슐린 분비가 감소되고 췌장 α-세포에 의한 글루카곤 분비가 과도해진다.

과량의 글루카곤은 심근 조직 손상을 일으킬 수 있다; 글루카곤은 또한 인슐린 길항물질이고 지방 조직에서 지방분해를 매개하여 FFA를 유리시킨다. 과량의 FFA는 자유 라디칼 형성을 초래하여 결과적으로 조직 손상을 초래할 수 있다. 글루카곤은 ACS, UA, NQCN, 단식, 기아, 감염, 질병, 내부 손상 및 외상과 같은 "스트레스" 조건 동안 유리되는 코르티솔, 성장 호르몬, 및 카테콜아민을 포함하는 군인 소위 길항 조절 호르몬(counter-regulatory hormone)중의 하나이다. 이러한 호르몬의 역할은 인슐린의 효과를 길항 조절하여, 혈중 글루코오스 및 지방산 수준을 상승시키고 일반적으로 인슐린 길항 상태를 초래하는 것이다. 글루코오스는 스트레스 반응의 매개물질이며 전신 염증 반응의 한 구성요소이다.

Q파 MI를 치료하기 위한 다양한 치료제가 공지되어 있다. 이들에는 혈전용해요법 및 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제가 포함된다 [Thompson et al., M.J.A. 171;153 (1999)]. PCT 출원 WO 98/08531은 Q파 MI를 앓고 있으며 또한 혈당의 자가 조절이 불가능한 환자를 GLP-1을 사용하여 치료하는 것에 관한 것이다.

UA를 초래하는 부분 관상동맥 폐색을 치료하는 공지된 약제로는, 헤파린, 저분자량 헤파린, 및 니트로글리세린이 있다 [Thompson et al., M.J.A. 171;153 (1999)]. β-차단제는 급성 MI 및 UA로 인한 좌심실 기능부전 및 심근 허혈을 치료하는데 사용될 수 있다 [Thompson et al., M.J.A. 171;153 (1999)]. 부분 또는 완전한 관상동맥 폐색을 초래하는 피브린 혈전의 형성 전에, 플라크 침식 또는 파열 후에 혈소판 응집이 일어나는 것으로 알려져 있다. 이러한 응집은 아스피린, 당단백질 IIb/IIIa 길항물질 또는 클로피도그렐(clopidogrel)로 치료될 수 있다 [Thompson et al., M.J.A. 171;153 (1999)].

UA를 치료하기 위한 대부분의 요법은 (1) 항트롬빈제인 헤파린 및 저분자량 헤파린, 및 항혈소판제인 아스피린, 당단백질 IIb/IIa 길항물질, 또는 클로피도그렐과 같이, 폐색을 안정화시키거나 감소시킴으로써, (2) 니트로글리세린과 같이 전부하(preload)를 감소시킴으로써, (3) ACE 억제제와 같이 후부하(afterload)를 감소시킴으로써, 또는 (4) β-차단제와 같이 심근 산소 요구량을 감소시킴으로써 행해진다. 이러한 요법은 허혈로부터 초래되고 조직 손상을 유발하는 에너지 대사 장애를 직접적으로 치료하지는 못한다. 또한, 헤파린과 같은 약물의 투여량은 과복용의 독성 효과를 피하기 위해 주의깊게 제어되어야 한다.

결과적으로, 바람직하게는 ACS의 가장 초기 단계에서 시작하여, UA 또는 NQCN 동안 사용될 수 있고, 모든 후속하는 Q파 MI를 포함하여 ACS로 인한 손상을 방지 및/또는 감소시키는 치료에 대한 필요성이 존재한다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 하기의 것들을 포함한다:

(1) 환자에게 치료적 유효량의 GLP-1 분자를 투여하는 단계를 포함하여 급성 관상동맥 증후군을 앓는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자가 Q파 MI를 앓고 있지 않음을 특징으로 하는 방법. 환자가 불안정형 협심증을 앓고 있음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 비-Q파 심장 괴사를 앓고 있음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 0.4ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 I 수준을 가짐을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 0.1ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 T 수준을 가짐을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 혈중 크레아틴 키나아제 상승이 없음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 ST-분절 상승이 없음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 병리학적 Q파를 나타내지 않음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 하나 이상의 하기 증상을 나타냄을 특징으로 하는 상기 방법: 설하용 질산염에 불충분하게 반응하는, 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 또는 최소 운동후 흉통. 환자가 안정형 협심증이 있음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 GLP-1을 자가 투여함을 특징으로 하는 상기 방법. GLP-1이 GLP-1 스틱(stick)의 형태로 투여됨을 특징으로 하는 상기 방법. GLP-1이 1회 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 상기 방법. GLP-1이 1회 이상 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 상기 방법. GLP-1이 연속적으로 투여됨을 특징으로 하는 상기 방법. 글루코오스, 또는 칼륨염, 또는 이들의 배합물이 GLP-1과 함께 병용 투여됨을 특징으로 하는 상기 방법.

(2) 환자에게 치료적 유효량의 GLP-1 분자를 투여하는 단계를 포함하여 환자를 치료하는 방법으로서, 투여가 하나 이상의 하기 증상이 발병한 후에 행해짐을 특징으로 하는 방법: 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진, 또는 현기증. 환자가 증상 발병 전에 Q파 MI를 앓지 않았음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 불안정형 협심증을 앓고 있음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 비-Q파 심장 괴사를 앓고 있음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 0.4ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 I 수준을 가짐을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 0.1ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 I 수준을 가짐을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 혈중 크레아틴 키나아제 심근 동종효소 상승이 없음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 ST-분절 상승이 없음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 병리학적 Q파를 나타내지 않음을 특징으로 하는 상기 방법. 투여가 하나 이상의 증상의 발병 시기와 환자가 Q파 MI를 앓는 시기 사이에 행해짐을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 Q파 MI를 앓는 시기 동안 GLP-1 분자의 투여를 계속하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 Q파 MI를 앓은 시기 후에 GLP-1 분자의 투여를 계속하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 허혈성 심장 질환이 있거나 허혈성 심장 질환을 발병할 위험이 있음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 하나 이상의 하기 심장 이상이 있음을 특징으로 하는 상기 방법: 울혈성 심부전, 승모판 폐쇄부전증으로 인한 심잡음 악화, 또는 심전도 장애의 증거. 환자가 정상적인 ECG를 가짐을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 안정형 협심증이 있음을 특징으로 하는 상기 방법. 환자가 GLP-1을 자가 투여함을 특징으로 하는 상기 방법. GLP-1이 GLP-1 스틱의 형태로 투여됨을 특징으로 하는 상기 방법. GLP-1이 1회 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 상기 방법. GLP-1이 1회 이상 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 상기 방법. GLP-1이 연속적으로 투여됨을 특징으로 하는 상기 방법. 글루코오스, 또는 칼륨염, 또는 이들의 배합물이 GLP-1과 함께 병용 투여됨을 특징으로 하는 상기 방법.

(3) GLP-1 분자의 투여를 포함하여, 안정형 협심증을 앓는 환자를 치료하는 방법. 투여가 연속적임을 특징으로 하는 상기 방법.

(4) 혈관성형 수술 동안 환자에게 GLP-1 분자를 투여하는 단계를 포함하여, 혈관성형이 필요한 환자에게 혈관성형술을 수행하는 방법. 혈관성형 수술 전에 환자에게 GLP-1 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 상기 방법. 혈관성형 수술 후에 환자에게 GLP-1 분자를 투여하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 상기 방법.

(5) 환자에게 치료적 유효량의 GLP-1 분자를 투여하는 단계를 포함하여, 허혈성 심장 질환이 있거나 허혈성 심장 질환을 발병할 위험이 있고 오심, 숨가쁨, 심계항진, 또는 현기증중 하나 이상의 증상을 나타내는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자가 Q파 MI를 앓고 있지 않음을 특징으로 하는 방법. 환자가 정상적인 ECG를 가짐을 특징으로 하는 상기 방법:

(6) 하나 이상의 하기 증상의 발병후에 치료적 유효량의 GLP-1 분자를 투여하는 단계를 포함하여, 심장 곤란(cardiac distress)의 최초 증상 후에 혈전용해요법이 유효한 시간를 연장시키는 방법: 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진, 또는 현기증.

(7) 1회 이상의 용량의 GLP-1 분자를 포함하는 키트로서, 인슐린형 시린지, 계량된 용량을 전달하는 "펜" 주사기, 무침(needle-less) 주사기, 액제 제형, 건조 분말 흡입기, 버칼정, 및 설하정으로 구성된 군으로부터 선택된 장치를 포함하는 키트.

바람직한 구체예의 상세한 설명

따라서, 본 발명은 GLP-1 분자를 사용하여 급성 관상동맥 증후군, 특히 불안정형 협심증 및 비-Q파 심장 괴사를 치료하는 새로운 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 Q파 MI 동안 일어나는 허혈과 관련된 손상을 방지하기 위하여, ACS의 가장 초기 단계에서 시작하여, Q파 MI의 발병전에 사용될 수 있다. GLP-1 분자를 사용하는 본 발명의 치료 방법은 UA 및 NQCN 동안 일어나는 허혈로 인한 손상을 역전 또는 개선시킨다. 본 발명의 방법은 환자가 QMI를 앓는 시기 동안, 또는 그 후에 GLP-1 분자를 사용한 치료를 계속하는 단계를 추가로 포함한다.

정의

본원에서 사용된 "Q파 MI"는 심전도(ECG)에 의해 표시되는 병리학적인 Q파를 나타내고, 하나 이상의 하기 증상 및 증후를 갖는 환자에서 진단되는 상태를 의미한다: (1) ECG에 의해 측정되는 ST 상승; (2) Q파 MI와 관련된 트로포닌 I 및 트로포닌 T의 혈중 수준 상승; (3) Q파 MI와 관련된 혈중 크레아틴 키나아제 심근 동종효소(CK-MB) 수준 상승; 및 (4) Q파 MI와 관련된 혈중 락트산 탈수소효소 수준 상승. 전형적으로, 병리학적인 Q파는 완전한 관상동맥 폐색 약 6 내지 18시간 이내에 나타날 것이다. 당업자는 Q파 MI의 진단이 일반적으로 완전히 폐색된 관상 동맥의 존재를 나타내는 것으로 이해할 것이다. 또한, 당업자는 QMI의 진단이 의사의 판단의 하나임을 이해할 것이다.

0.4ng/ml를 초과하여 "상승된" 트로포닌 I 수준은 전형적으로 어느 정도의 Q파 MI를 고도로 예측한다 [Antman et al., New Engl. J. Med., 335; 1342 (1996)]. 0.1ng/ml를 초과하여 "상승된" 트로포닌 T 수준은 전형적으로 어느 정도의 Q파 MI를 고도로 예측한다 [Ohman et al., New Engl. J. Med., 335; 1333 (1996)]. 트로포닌 수준 증가는 QMI의 약 2시간 이내에 관찰될 수 있다 [Klootwijk et al., A. C. S. 353, 10 (1999); U.S. Pat. No. 5,690,103].

10U/리터를 초과하고 총 CK 효소 활성의 5%를 초과하여 "상승된" CK-MB 수준은 전형적으로 어느 정도의 Q파 MI를 고도로 예측한다 [Thompson et al., M. J. A. 171; 153 (1999)]. CK-MB 수준 증가는 QMI 후 약 3 내지 4시간 이내에 관찰될 수 있다 [U.S. Pat. No. 5,690,103].

QMI와 관련이 있는 "상승된" LDH 수준의 한 예는 LDH의 현저한 상승 및 하나 이상의 혈장 샘플이 LDH2 수준 보다 큰 LDH1 수준을 나타내는 것이다 [Furlong et al., Clin. Chem. 96; 134 (1991)]. 이러한 상승된 수준의 또다른 예는 정상 범위를 초과하는 2개 이상의 표준 편차인 2개의 혈청 LDH 값이다 [Malmberg et al., J. Am. Col. Cardiol. 26; 57 (1995)].

Q파 MI에는 전형적으로 15분 이상 지속되는 흉통이 수반된다. 그러나, 흉통 단독의 진단은 환자가 Q파 MI를 앓고 있음을 나타내지는 않는다.

UA, NQCN, 및 Q파 MI 모두 흉통을 특징으로 할 수 있지만, UA 및 NQCN에 대한 진단 기준은 Q파 MI에 대한 기준과는 매우 상이하다. 본원에서 사용된 "불안정형 협심증"을 앓는 환자는 하나 이상의 하기 증상 및 증후를 갖는 환자를 의미한다: (1) ECG에 의해 측정된 ST 분절 하강; (2) 0.1ng/ml 이하의 약간 상승된 트로포닌 T 수준; 또는 (3) 0.4ng/ml 이하의 약간 상승된 트로포닌 I 수준. Q파 MI와는 대조적으로, CK-MB 및 LDH 수준은 전형적으로 UA 동안 상승되지 않는다. 또한, Q파 MI와는 대조적으로, UA가 있는 환자는 ST 분절 상승도 어떠한 병리학적 Q파도 나타내지 않는다. 마지막으로, UA는 흉통, 전형적으로, 설하용 질산염에 불충분하게 반응하는, 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 또는 최소 운동후 흉통을 기준으로만 진단될 수 있다. 대안적으로, 흉통이 없는 경우에도, 환자는 이전에 허혈성 심장 질환(IHD)으로 진단되었거나 IHD를 발병할 위험성이 강한 것으로 간주되고, 오심, 숨가쁨, 심계항진, 또는 현기증을 나타낸 경우 UA로 진단될 수 있다. 또한, 당업자는 UA의 진단이 의사의 판단의 하나임을 이해할 것이다.

본원에서 사용된 "허혈성 심장 질환"은 관상동맥 혈류 감소로 인해 심장 조직에 산소 공급이 감소됨으로써 초래되는 심장 조직의 질환을 의미한다. 전형적으로, 이러한 혈류 감소는 심장에 제공된 혈관의 부분 폐색 또는 완전 폐색으로부터 초래된다. IHD의 진단은 설하용 질산염에 의해 구제되는, 운동에 의해 유발되는 만성 안정형 협심증("운동성 협심증"이라고도 알려짐)의 존재에 근거할 수 있다. IHD의 진단은 IHD와 일치하는 ECG 판독, 예를 들어 ST 분절 일탈 및/또는 T파 역전을 나타내는 것에 근거할 수도 있다.

NQCN은 UA와 유사하게 제시될 수 있다. 본원에서 사용된 "비-Q파 심장 괴사"를 앓는 환자는 병리학적인 Q파를 나타내지는 않으나, 하나 이상의 하기 증상 및 증후를 갖는 환자를 의미한다: (1) ECG에 의해 측정되는 ST 분절 상승 또는 하강; (2) 0.4ng/ml를 초과하는 트로포닌 I의 상승; (3) 0.1ng/ml를 초과하는 트로포닌 T의 상승; 또는 (4) 증상 발병 24 내지 48시간 이내에 10U/리터를 초과하는 CK-MB의 상승, 전형적으로, NQCN 환자는 ST 분절 상승 또는 하강의 존재 또는 부재하에 15분 이상 지속되는 심장 유래의 흉통을 갖는 것으로 제시될 것이다. 또한, 당업자는 NQCN의 진단이 의사의 판단의 하나임을 이해할 것이다.

"협심증"은 일반적으로 심장으로 혈액 공급이 불충분하여 일어나는 흉통을 지칭한다. 협심증은 재발성 증상이며 통상적으로 흉부 중앙 및/또는 좌측 가슴에 걸쳐 흉부 불쾌감의 형태(답답함, 팽만감, 압박감, 나른함(heaviness), 작열감 또는 통증)로 일어난다. 불쾌감은 좌측 어깨 및 팔로 이동할 수 있으나, 양쪽 어깨/팔, 인후, 턱 또는 심지어 하흉부 또는 상복부로 이동할 수 있다. 이것은 숨가쁨, 발한, 무력증, 현기증, 오심, 또는 어깨, 팔, 또는 손의 무감각이 수반될 수 있다. 협심증의 증상은 전형적으로 신체적인 운동에 의해 유발된다. 증상은 일반적으로, 짧고, 단지 2 내지 3분간 지속되며, 온동이 끝나거나 전형적으로 설하 경로로 투여되는 니트로글리세린 정제의 사용후 신속하게 감퇴한다. 이러한 통증 패턴은 "안정형 협심증"으로 알려져 있다. "만성 안정형 협심증"은 일반적으로 수주, 수개월, 또는 수년의 장기간에 걸쳐 "안정형 협심증"의 증상을 통상적으로 나타내는 환자를 설명하는데 사용된다.

본원에서 사용된 "심장 곤란의 증상"은 하나 이상의 하기 증상을 의미하는데 사용된다: 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진, 또는 현기증. 당업자는 심계항진이 일반적으로 안정시에 정상 보다 빨리 박동하는 "질주시" 심박동("racing" heartbeat)으로 인식됨을 이해할 것이다.

본원에서 사용된 "GLP-1 분자"는 하기의 것을 포함한다. 포유동물의 GLP 펩타이드 및 글루카곤은 동일한 유전자에 의해 코드화된다. 회장에서, 전구체가 2가지 주요 GLP 펩타이드 호르몬 군, 즉 GLP-1 및 GLP-2로 처리된다. GLP-1(1-37)은 하기 서열을 갖는다: His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO: 1). GLP-1(1-37)은 번역후 처리에 의해 아미드화되어 하기 서열을 갖는 GLP-1(1-36)NH₂를 생성하거나: His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH₂) (SEQ ID NO: 2), 효소적으로 처리되어 하기 서열을 갖는 GLP-1(7-37)을 생성한다: His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO: 3). GLP-1(7-37)은 아미드화되어 하기 서열을 갖는 GLP-1 분자의 천연형인 GLP-1(7-36)아미드를 생성한다: His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH₂) (SEQ ID NO: 4). 유사하게, GLP-1(1-36)아미드는 GLP-1(7-36)아미드로 처리될 수 있다.

장관 L 세포는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:3) 및 GLP-1(7-36)NH₂(SEQ ID NO:4)을 1 대 5의 비율로 분비한다. 이러한 GLP-1의 절단된 형태는 생체내에서 짧은 반감기(10분 미만)를 가지며 아미노디펩티다아제 IV에 의해 불활성화되어, Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO: 5), 및 Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH₂) (SEQ ID NO: 6)를 각각 생성한다. 펩타이드 Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO: 5) 및 Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH₂) (SEQ ID NO: 6)는 간 글루코오스 생성에 영향을 미치지만, 췌장으로부터 인슐린의 생성 또는 유리를 자극하지는 않는 것으로 추측되었다.

본원에서 사용된 용어 "GLP-1 분자"는 GLP-1(1-37), GLP-1(1-36)NH₂, GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)NH₂ ("GLP-1(7-36)아미드") ("GLP-1 펩타이드"로 통칭됨)를 포함한다. 본 발명은 재조합 인간 GLP-1 펩타이드 및 재조합이든 합성이든 기타 종 유래의 GLP-1 펩타이드의 용도를 포함한다.

"GLP-1 분자"는 추가로 GLP-1 펩타이드의 생물학적 활성 변이체, 유사체 및 유도체를 의미한다. 이 문장에서 "생물학적 활성"은 GLP-1(7-36)의 생물학적 활성을 의미하지만, 변이체, 유사체 또는 유도체는 GLP-1의 천연 생물학적 활성형인 천연 GLP-1(7-36)아미드 보다 효력이 약하거나 강할 수 있는 것으로 이해된다 [Goeke & Byrne, Diabetic Medicine. 13; 854 (1996)]. 본 발명의 GLP-1 분자는 GLP-1의 효능제(즉, 특히 인슐린 생성 β-세포상에서 발견되는 GLP-1 수용체 분자 및 이것의 제 2 메신저 활성의 활성화제)를 발현하는 폴리누클레오티드를 포함한다. β-세포의 효능제이기도 한 GLP-1 미메틱(mimetics)은, 예를 들어 GLP-1 수용체를 활성화하도록 특이적으로 설계된 화합물을 포함한다. 펩타이드이든 펩타이드 미메틱이든지, GLP-1 수용체, 예를 들어 GLP-1(7-36)아미드 수용체 및 이것의 제 2 메신저 캐스캐이드와 결합하거나 이를 활성화시키는 임의의 분자 또는 기타 분자들이 GLP-1 분자에 포함된다. GLP-1 분자는 인슐린분비 활성을 갖고 특히 인슐린 생성 β-세포상의 GLP-1 수용체 분자 및 이것의 제 2 메신저 활성의 효능제(즉, 활성화)인 종들을 포함한다.

"GLP-1 분자"는 또한 본원에서 정의된 생물학적 활성 GLP-1 변이체를 발현하는 폴리누클레오티드에 의해 코드화되는 펩타이드를 포함한다. 또한, 본 발명에는, GLP-1(7-36)아미드와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 부가, 또는 결실을 함유하는 펩타이드인 GLP-1 분자가 포함된다. 한 구체예에서, 치환, 결실 또는 부가의 수는 30개 이하의 아미노산, 25개 이하의 아미노산, 20개 이하의 아미노산, 15개 이하의 아미노산, 10개 이하의 아미노산, 5개 이하의 아미노산 또는 이들 양 사이의 임의의 정수이다. 본 발명의 한 측면에서, 치환은 하나 이상의 보존적 치환을 포함한다. "보존적" 치환은 하나의 아미노산 잔기가 또다른 생물학적 활성인 유사한 잔기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 보존적 치환의 예는 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌과 같은 하나의 소수성 잔기를 또다른 소수성 잔기에 대해 치환하거나, 하나의 극성 잔기를 또다른 극성 잔기에 대해 치환하는 것, 예를 들어 리신에 대해 아르기닌 치환, 아스파르트산에 대해 글루탐산 치환, 또는 아스파라진에 대해 글루타민 치환 등을 포함한다. 하기 표에 예시적이지만, 비한정적인 보존적 아미노산 치환을 열거한다.

최초 잔기	예시적인 치환
ALAARGASNASPCYSGLNGLUGLYHISILELEULYSMETPHESERTHRTRPTYRVALPRO	SER, THRLYSHIS, SERGLU, ASNSERASN, HISASP, GLUALA, SERASN, GLNLEU, VAL, THRILE, VALARG, GLN, GLU, THRLEU, ILE, VALLEU, TYRTHR, ALA, ASNSER, ALAARG, SERPHEILE, LEU, ALAALA

추가로 GLP-1 펩타이드 변이체는 화학적으로 유도체화되거나 변형된 상기 기술된 펩타이드, 예를 들어 비천연 아미노산 잔기(예를 들어, 타우린 잔기, β- 및 γ-아미노산 잔기 및 D-아미노산 잔기), 아미드, 에스테르와 같은 C-말단 작용기 변형, C-말단 케톤 변형, 및 아실화된 아민, 쉬프 염기와 같은 N-말단 작용기 변형 또는 예를 들어 아미노산 피로글루탐산에서 발견되는 바와 같은 고리화가 이루어진 펩타이드를 포함한다.

또한, 본 발명에는, (1) SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4; 및 (2) 이들의 절단된 서열과 50% 이상 서열 동일성, 및 바람직하게는 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 펩타이드 서열이 포함된다. 본원에서 사용된 서열 동일성은 당업계에 공지된 표준 알고리즘을 사용한 두 분자간의 비교를 지칭한다. 본 발명에 있어서 서열 동일성을 계산하는 바람직한 알고리즘은 스미스-워터맨(Smith-Waterman) 알고리즘이며, 여기서 SEQ ID NO: 1이 그 길이에 걸쳐 상동물의 % 동일성을 정의하기 위하여 참조 서열로서 사용된다. 일치(match), 불일치(mismatch), 및 삽입 또는 결실에 대한 파라미터 값의 선택은 임의적이지만, 일부 파라미터 값은 다른 것들 보다 생물학적으로 실제적인 결과를 낸 것으로 밝혀졌다. 스미스-워터맨 알고리즘에 대한 파라미터 값의 바람직한 세트는 일치된 잔기에 대해서는 1, 불일치된 잔기에 대해서는 1/3의 값을 사용하는 "최대 유사성 세그먼트(maximum similarity segments)" 방법에 기재되어 있다(잔기는 하나의 누클레오티드 또는 하나의 아미노산임) [Waterman, Bull. Math. Biol. 46; 473 (1984)]. 결실 및 삽입(indels), 즉 x는 x_k = 1 + k/3(여기서, k는 주어진 삽입 또는 결실의 잔기 수이다)로 가중치를 둔다 [Waterman, Bull. Math. Biol. 46; 473 (1984)].

예를 들어, 18개의 아미노산 치환 및 3개의 아미노산 삽입을 제외하고는, SEQ ID NO: 1의 42개 아미노산 잔기 서열과 동일한 서열은 하기와 같이 주어지는 % 동일성을 갖는다: [(1 x 42 일치)- (1/3 x 18 불일치)- (1 + 3/3 indels)]/42 = 81% 동일성. 또한, 본 발명의 "GLP-1 분자"에는 GLP-1과 상동인 길라 몬스터(Gila monster) 독액의 6개 펩타이드가 포함된다. 이들 서열은 표 1에서 GLP-1의 서열과 비교된다.

펩타이드(a, b, d, e, f, 및 g)는 위치 1, 7, 11 및 18에서 상동성이다. GLP-1 및 엑센딘은 위치 4, 5, 6, 8, 9, 15, 22, 23, 25, 26 및 29에서 추가로 상동성이다. 위치 2에서, A, S, 및 G는 구조적으로 유사하다. 위치 3에서, 잔기 D 및 E (Asp 및 Glu)는 구조적으로 유사하다. 위치 22 및 23에서, F(Phe) 및 I(Ile)는 각각 Y(Tyr) 및 L(Leu)과 구조적으로 유사하다. 유사하게, 위치 26에서, L 및 I는 구조적으로 균등하다.

따라서, GLP-1의 30개 잔기중에서, 엑센딘 3 및 4는 15개 위치에서 동일하고 5개 위치에서 균등하다. 중요한 구조적 변화가 명백한 유일한 위치는 잔기 16, 17, 19, 21, 24, 27, 28 및 30에 있다. 엑센딘은 또한 C-말단에서 9개의 추가 잔기를 갖는다.

GLP-1(7-36)아미드 수용체를 통해 활성을 나타내는 글루카곤형 펩타이드의 효능제는 이미 기술된 바 있다 [EP 0708179 A2; Hjorth et al., J. Biol. Chem. 269; 30121 (1994); Siegel et al., Amer. Diabetes Assoc. 57^th Scientific Session, Boston (1997); Hareter et al., Amer. Diabetes Assoc. 57^th Scientific Session, Boston (1997); Adelhorst et al., J. Biol. Chem. 269, 6275 (1994); Deacon et al., 16^th International Diabetes Federation Congress Abstracts, Diabetologia Supplement (1997); Irwin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94; 7915 (1997); Mojsov, Int. J. Peptide Protein Res. 40; 333 (1992). Goeke & Byrne, Diabetic Medicine 13; 854 (1996)]. 최근의 간행물에는 검정 거미(Black Widow) GLP-1 및 Ser² GLP-1가 기재되어 있다 [Holz & Hakner, Comp. Biochem. Physio., Part B 121; 177 (1998) and Ritzel et al., J. Endocrinol 159; 93 (1998)].

GLP-1 수용체는, 예를 들어 인슐린 생성 췌장 β-세포상에서 발견되는 세포 표면 단백질이며; GLP-1(7-36) 수용체는 당업계에서 특성이 규명되어 있다. 화학물질 또는 펩타이드가 GLP-1 수용체와 결합하거나 이를 활성화시키는지 여부를 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 바람직하게는 조합 화학 라이브러리 및 고처리량 스크리닝 기술의 도움으로 수행된다.

GLP-1 분자의 생물학적 활성은 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 시험관내 및 생체내 동물 모델 및 사람 연구에 의해 결정할 수 있다. GLP-1 생물학적 활성은 표준 방법, 일반적으로 세포 표면, 예를 들어 RINmSF 세포 또는 INS-1 세포와 같은 인슐린종 세포주의 표면상의 GLP-1 수용체를 발현하는 적합한 세포를 제공하는 것을 포함하는 수용체-결합 활성 스크리닝 방법에 의해 결정할 수 있다 [Mojsov, Int. J. Peptide Protein Res. 40; 333 (1992) and EP 0708179 A2]. GLP-1 수용체를 발현하도록 조작된 세포도 사용될 수 있다. 방사선면역검정법을 사용하여 세포막에 대한 트레이서의 특이적 결합을 측정하는 것에 부가하여, cAMP 활성 또는 글루코오스 의존성 인슐린 생성도 측정할 수 있다. 한 방법에서, GLP-1 수용체를 코드화하는 폴리누클레오티드를 사용하여 세포를 트랜스펙션시켜 세포가 GLP-1 수용체 단백질을 발현하도록 한다. 따라서, 예를 들어, 이들 방법은 이러한 세포를, 스크리닝하려는 화합물과 접촉시키고 이러한 화합물이 시그날을 생성하는지(즉, 수용체를 활성화하는지) 여부를 결정하여 수용체 효능제를 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 다른 스크리닝 기술은 GLP-1 수용체를 발현하는 세포, 예를 들어 트랜스펙션된 CHO 세포를, 수용체 활성화로 인한 세포외 pH 또는 이온 변화를 측정하는 시스템에 사용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 가능한 효능제를, GLP-1 단백질 수용체를 발현하는 세포와 접촉시키고 제 2 메신저 반응(예를 들어, 시그날 변화 또는 이온 또는 pH 변화)를 측정하여 가능한 효능제가 유효한지 여부를 결정할 수 있다.

폴리클로날 및 모노클로날 항체를 사용하여, 본원에서 기술된 방법에 사용하기 위한 GLP-1형 펩타이드를 검출, 정제 및 확인할 수 있다. ABGA1178과 같은 항체는 비변형 GLP-1(1-37) 또는 N-말단 절단된 GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-36)아미드를 검출한다. 기타 항체들은 하나를 공제 - 삭감에 의해 - 하여 생물학적으로 활성인 절단된 펩타이드(즉, GLP-1(7-37)아미드)의 양을 계산하는 방법에서 전구체 분자의 C-말단의 끝을 검출한다 [Orskov et al., Diabetes 42; 658 (1993); Orskov et al., J. Clin. Invest. 1991,87; 415 (1991)].

본 발명의 GLP-1 분자는 고체 상태 화학적 펩타이드 합성에 의해 제조될 수 있는 펩타이드이다. 이러한 펩타이드는 문헌 [예를 들어, Sambrook & Maniaitis]에 기술된 표준 방법을 사용하여 통상적인 재조합 기술에 의해 제조할 수 있다. 본원에서 사용된 "재조합"은 유전자가 본원에서 기술된 GLP-1 분자를 코드화하는 폴리누클레오티드를 함유하도록 유전적으로 변형된 재조합(예를 들어, 미생물 또는 포유동물) 발현 시스템으로부터 유래되는 것을 의미한다.

본 발명의 GLP-1 분자 펩타이드는 천연적으로 정제된 생성물이거나, 화학적 합성 방법의 생성물이거나, 원핵성 또는 진핵성 숙주(예를 들어, 배양액중 또는 생체내 박테리아, 효모, 고등 식물, 곤충, 또는 포유동물 세포에 의해)로부터 재조합 기술에 의해 생성될 수 있다. 재조합 생성 방법에서 사용되는 숙주에 따라, 본 발명의 폴리펩타이드는 일반적으로 비글리코실화되어 있지만, 글리코실화될 수 있다.

GLP-1형 펩타이드는 황산 암모늄 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로오스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 히드록실아파타이트 크로마토그래피, 및 렉틴 크로마토그래피를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터 회수 및 정제될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 최종 정제 단계에 사용할 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 GLP-1 분자는 GLP-1(7-36)아미드, GLP-1(7-37), 및 엑센딘-4이다.

치료 요법을 위한 GLP-1의 제형화 및 투여

전형적으로, 본 발명의 GLP-1 분자는 비경구 제형으로 투여될 것이다. 한 바람직한 구체예에서, GLP-1은 액체 제형이다. 특히 바람직한 구체예에서, GLP-1 분자는 증상의 최초 발병시에 GLP-1 분자의 약제학적으로 허용되는 형태의 액체 제형을 포함하는 시린지를 사용하여 투여될 것이다. 이러한 시린지, 또는 "GLP-스틱"은 GLP-1 분자의 자가 투여에 사용될 수 있다. 약물의 자가 투여용 시린지는 당업계에 잘 알려져 있다 [U.S. Pat. Nos. 5,980,491 and 5,984,900]. 또한, 인슐린 주사에 사용되는 투베르쿨린형 시린지도 당업계에 잘 알려져 있다.

UA 또는 NQCN을 앓는 환자에게 GLP-1 분자를 투여하는 기타 잘 알려진 방법이 본 발명의 방법에도 사용될 수 있다. 이러한 투여 방법은 피하 또는 마이크로압력(micropressure) 주사, 외부 또는 이식 펌프, 데포(depot) 주사, 및 기타 우형의 지속성 투여 장치를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 경피 또는 경점막 투여와 같이, 패치 또는 버칼 수단을 사용하는 기타 투여 방법도 사용될 수 있다. 경구 투여도 적합할 수 있다. 흡입과 같은 폐 투여도 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 구체예는 "키트"로도 알려진 비경구 투여에 적합한 모든 유형의 장치 또는 시린지에 함유된 GLP-1 분자를 포함한다. 이들은 펜형 시린지, 인슐린형 시린지, 계량된 용량을 전달하는 "펜" 주사기, 무침 주사기, 외부 또는 이식 펌프, 및 건조 분말 흡입기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 키트는 1회 용량 이상의 GLP-1 분자를 포함한다. 또한, 본 발명에는 GLP-1 분자를 포함하는 버칼정 또는 설하정이 포함된다.

투여되어야 하는 GLP-1 분자의 양은 질환의 경중도 및 환자에 따라 달라질 것이다. GLP-스틱을 사용하는 자가 투여의 경우, 전체 용량은 전형적으로 0.1 내지 10.0nmol/kg, 바람직하게는 1.5nmol/kg일 것이다. GLP-1(7-36)아미드를 사용하는 장점은, GLP-1(7-36)아미드의 작용이 글루코오스 수준에 의존하기 때문에, 저혈당증 초래 없이 고용량이 사용될 수 있다는 점이다. 따라서, 10.0nmol/kg에 이르는 용량이 부작용 없이 사용될 수 있다. 연속 투여의 경우, 0.1 내지 10.0pmol/kg/min, 바람직하게는 1 내지 4pmol/kg/min의 수준이 사용된다. 연속 피하 투여의 경우, 약 0.5 내지 50pmol/kg/min 또는 0.5 내지 50pmol/kg/min, 바람직하게는 약 1 내지 10pmol/kg/min 또는 1 내지 10pmol/kg/min의 수준이 사용된다.

본 발명의 방법에 따른 GLP-1 분자의 투여시기 및 투여량은 치료하려는 질환의 성질에 따라 달라질 것이다. 본원에서 논의한 바와 같이, GLP-1 분자는 심장 곤란의 증상이 있을 때에 곧 투여될 수 있고, 투여는 필요한한, 연속적으로 또는 간헐적으로 계속될 수 있다. 예를 들어, 환자는 심장 곤란의 최초 증상에서 GLP-1 분자를 자가 투여할 수 있고, 그 후 GLP-1 분자는 환자가 병원으로 이송되는 시간 동안 투여되고, 필요에 따라 입원 동안 계속 투여될 수 있다. 따라서, GLP-1 분자는 최초의 심장 증상에서 투여되어 Q파 MI가 일어나는 시기까지 투여될 수 있다. GLP-1 분자의 투여후에 이러한 QMI가 일어나는 경우에는, 환자를 GLP-1으로 먼저 치료하면 MI로부터 초래되는 조직 손상을 개선할 것이다. 대안적인 구체예에서, 본 발명은 심장 곤란의 최초 증상시에 GLP-1을 투여하고, 개체가 QMI를 앓는 시기 동안 투여를 계속하는 방법을 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 개체가 QMI를 앓은 후에 GLP-1 분자의 투여를 계속하는 것을 포함한다. QMI후의 GLP-1 분자의 투여는 QMI 및 후속하는 재관류로 유도된 손상으로 인한 조직 손상을 개선할 것이다.

GLP-1 분자의 약제학적으로 허용되는 염도 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 프로피온산, 석신산, 락트산, 말산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 탄산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 산을 사용하는, 유기산 및 무기산 부가염 둘 모두가 사용될 수 있다.

GLP-1 분자 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올, 락토오스, 인산염, 만니톨, 아르기닌, 트레할로스, 및 이들의 배합물을 포함하고, 추가로 펩타이드 또는 이의 변이체, 유사체, 또는 유도체의 생물학적 활성을 증가 또는 지속시키기 위하여 GLP-1, 또는 이의 생물학적 활성 변이체, 유사체, 또는 유도체의 생체내 반감기를 증가시키는 약제를 포함하는 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"와 함께 제형화될 수 있다.

GLP-1을 사용한 치료 방법

GLP-1 분자, 특히 GLP-1(7-36)아미드는 다양한 메카니즘을 통해 작용하여, FFA 수준을 신속히 억제하고 심장의 글루코오스 대사 이상을 최적화한다. 특히, GLP-1(7-36)아미드는 췌장 β-세포로부터 글루카곤의 분비를 억제하도록 작용한다. GLP-1(7-36)아미드는 알려진 심각한 부작용은 없으며 저혈당증 또는 고혈당증의 위험 없이 고용량으로 투여할 수 있다. GLP-1 분자는 내당능 장애가 있는 개체, 및 특정 상태, 예를 들어 스트레스와 관련된 심장 상태에 의해 초래되는 혈당 수준의 상승 또는 이상이 있는 개체, 및 UA 또는 NQCN에 의해 초래되는 심장 허혈증이 있는 개체를 포함하는 다양한 개체에서 글루코오스 대사 장애를 최적화하는데 이상적이다. 본 발명은 본원에서 설명된 UA 및 NQCN을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 다양한 심장 계통 장애 또는 질환을 앓고 있는 개체의 치료를 고려한다. 다른 구체예에서, UA의 초기 단계 치료는 QMI 도중 및 이후에 선택적으로 계속할 수 있다. 본 발명의 다양한 구체예에서, 이러한 치료 방법은 NIDDM, 내당능 장애, 및 스트레스성 고혈당증을 포함하는 당뇨병이 있는 개체의 치료를 포함한다.

다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 치료 방법은 타입 2 당뇨병("인슐린 비의존성 당뇨병" 또는 "NIDDM")이 있는 환자의 치료를 포함하지 않는다. 또다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 치료 방법은 모든 유형의 당뇨병이 있는 개체의 치료를 포함하지 않는다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 치료 방법은 내당능 장애가 있는 개체의 치료를 포함하지 않는다.

본 발명의 다른 구체예에서, 치료 방법은 Q파 MI를 앓고 있는 개체의 치료를 포함하지 않는다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 치료 방법은 병리학적 Q파를 경험한 개체의 치료를 포함하지 않는다. 본 발명의 방법은 또한 ST 상승 또는 ST 상승후 T파 역전을 경험한 개체의 치료를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 본 치료 방법은 흉통과 같은 증상의 발병후 10 내지 16시간 내에 정상 범위를 초과하는 2개 이상의 표준 편차인 2개 이상의 혈청 CK-MB 및 CK 값을 갖는 개체의 치료를 포함하지 않는다. 또다른 구체예에서, 본 치료 방법은 흉통과 같은 증상의 발병후 48 내지 72시간 내에, 정상 범위를 초과하는 2개 이상의 표준 편차인 2개 이상의 혈청 락트산 탈수소효소 값, 및 QMI에 전형적인 동종효소 패턴을 갖는 개체의 치료를 포함하지 않는다.

상기에서 논의된 바와 같이, 허혈성 심장 조직은 FFA의 호기성 산화로부터 혐기성 글루코오스 대사로 전환된다. 글루코오스 산화는 FFA 산화 보다 에너지를 덜 소비하므로, 글루코오스 산화는 경계선상의 심장 효율성을 보존시키고 허혈증 동안 심장 효율성을 증가시킨다 [Kantor et al., Am. J. Med. Sci. 318; 3 (1999)]. 그러나, 허혈상태 동안 글루코오스 대사로의 이러한 전환은, 해당 및 글루코오스 산화가 인슐린 길항작용 및 높은 글루카곤 수준의 존재하에서 억제되기 때문에, 통상적으로 불완전하다. 특히, 과량의 혈중 FFA가 축적되고, 불완전한 FFA 대사 또는 FFA 산화는 심근 조직 손상을 초래하는 매우 독성 자유 라디칼을 생성한다.

GLP-1을 사용한 치료는 심장 조직 허혈증의 유해 효과를 개선시킬 것이다. 첫째로, GLP-1 분자는 심장 조직에 의한 글루코오스 이용을 촉진하여 유용한 에너지를 제공한다. 따라서, GLP-1은 심장 허혈증 동안 주된 에너지원인 글루코오스의 조직 이용 및 대사를 최적화한다. 둘째로, GLP-1 분자 매개의 글루카곤 억제는 인슐린 길항작용을 제한하고 순환 FFA를 감소시켜, 글루코오스 산화를 돕는다. GLP-1의 이러한 효과는, 글루코오스 산화가 지방산 산화 보다 산소를 덜 소모하기 때문에 중요하다.

글루코오스 대사에 대한 GLP-1 분자의 이러한 유리한 효과 때문에, 본 발명의 치료 방법은 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진, 또는 현기증과 같은 심장 곤란의 최초 증상이 있은 후에 TPA 또는 혈관성형술과 같은 혈전용해요법이 효과적인 시간대(time window)를 연장시킬 것이다. 관상동맥 폐색의 치료를 위한 혈전용해요법은 당업계에 공지되어 있다 [Zaacks et al., J. A. C. C. 33; 107 (1999)]. QMI에 대한 혈전용해요법은 QMI 또는 임상적으로 강하게 의심되는 QMI 이후의 비교적 짧은 시간 동안에만 유효하다는 사실도 공지되어 있다 [Zaacks et al., J. A. C. C. 33; 107 (1999)].

TPA 요법은 일반적으로 (1) Q파 MI가 진단되었거나, (2) Q파 MI가 임상적으로 강하게 의심되고, ST 분절 상승 및 QMI와 관련된 트로포닌 I 및 트로포닌 T의 증가 및/또는 QMI와 관련된 CK-MB의 증가가 수반된 경우에 지시된다. 경피 경관 관상동맥 성형술(PTCA)은 전형적으로 QMI, NQCN, 또는 UA가 확인되거나 의심되는 환자에서, 유해한 심장 이벤트가 발병할 것이 강하게 의심되는 경우에 수행된다. PTCA는 종종 ACS를 앓고 있는 모든 개체를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명의 치료 방법은 심장 곤란 이후에, 혈관성형술 및/또는 TPA 요법이 효과적인 기간을 연장할 것이다.

PTCA 절차 그 자체가 작은 색전을 유리시키고, 이러한 색전이 혈관에 박히는 경우 심장 허혈증을 초래할 수 있다는 것은 당업계에 공지된 사실이다. 따라서, 본 발명의 다른 구체예는 PTCA를 받은 환자를 GLP-1 분자를 사용하여 치료하는 것이다. GLP-1 분자는 대사를 최적화하므로, PTCA로 인한 색전 유리로 초래된 허혈성 손상을 개선 또는 방지할 것이다. 한 구체예에서, GLP-1 분자는 PTCA 절차 동안 연속적으로 투여된다. 다른 구체예에서, GLP-1 분자의 투여는 PTCA 절차 이전에 시작하여, 상기 절차 동안 계속된다. 또다른 구체예에서, GLP-1 분자 투여는 PTCA 절차가 끝난 후에 계속된다. 다른 구체예에서, 본 발명은 Q파 MI를 앓지 않은, PTCA를 받은 환자에게 GLP-1 분자를 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 환자는 병리학적 Q파를 나타내지 않았다.

급성 관상동맥 증후군

본 발명의 목적은 환자에게 치료적 유효량의 GLP-1 분자, 예를 들어 GLP-1(7-36)아미드를 사용하여 치료하는 것을 포함하는, 급성 관상동맥 증후군을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 불안정형 협심증 및/또는 비-Q파 심장 괴사를 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법을 사용하여 치료된 불안정형 협심증 환자는 하나 이상의 하기 상태를 갖는다: (1) 0.4ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 I 수준; (2) 0.1ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 T 수준; (3) QMI와 관련된 CK-MB 상승이 없음; (4) QMI와 관련된 혈중 락트산 탈수소효소 상승이 없음; (5) ST-분절 상승이 없음; 또는 (6) 병리학적 Q파를 나타내지 않음.

한 바람직한 구체예에서, 환자는 하기 증상을 갖는다: (1) 0.4ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 I 수준; (2) 0.1ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 T 수준; (3) QMI와 관련된 혈중 크레아틴 키나아제 상승이 없음; (4) QMI와 관련된 혈중 락트산 탈수소효소 상승이 없음; (5) ST-분절 상승이 없음; 또는 (6) 병리학적 Q파를 나타내지 않음.

또한 본 발명의 목적은 QMI와 관련된 혈중 CK-MB 상승을 나타내지 않는, 비-Q파 심장 괴사를 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 다른 구체예에서, 환자는 0.4ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 I 수준을 갖는다. 다른 구체예에서, 환자는 0.1ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 T 수준을 갖는다. 또다른 구체예에서, 환자는 ST-분절 상승이 없다. 다른 구체예에서, NQCN 환자는 QMI와 관련된 혈중 락트산 탈수소효소 상승이 없다. 또다른 구체예에서, 환자는 혈중 락트산 탈수소효소 또는 크레아틴 키나아제 상승이 없다. 다른 구체예에서, 환자는 병리학적 Q파를 나타내지 않는다.

ACS의 초기 단계에서, UA 및/또는 NQCN 동안, GLP-1 분자의 사용은 심근의 에너지 기질 이용을 최적화하는 작용을 하고, 허혈증으로 인한 손상을 제한할 것이다. GLP-1의 이러한 사용은 UA, NQCN, 및 Q파 MI와 관련된 조직 손상, 질병율, 및 사망율을 감소하는 효과를 가질 것이다.

본 발명은 또한 ACS(UA 또는 NQCN) 진단이 확증되고, 아직 확증된 Q파 MI의 증거가 없는 개체를, 허혈 및 허혈 주변 구역의 위험한 심근 조직을 보존하고 구제하기 위해, 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 치료는 적합한 액체 제형으로, 0.1 내지 10.0pmol/kg/min, 바람직하게는 1.0 내지 3.0pmol/kg/min의 용량으로, 수시간 내지 10일의 기간 동안, 바람직하게는 1일 내지 3일 동안, 연속 주입에 의한 정맥내 GLP-1 투여를 포함할 것이다. GLP-1의 연속적인 정맥내 주입은 단독 요법일 수 있거나, 5 내지 10% 용액의 연속 주입으로서 정맥내 글루코오스의 병용투여 및/또는 약 4 내지 5mM의 "정상" 혈장 칼륨 수준을 유지하는데 충분한 칼륨을 공급하는 적합한 칼륨염(예를 들어 염화 칼륨 또는 아세트산 칼륨) 용액의 연속 주입으로서 칼륨의 병용투여와 함께 이루어질 수 있다. 전형적으로, 칼륨 투여용 용액은 약 40mM일 것이지만, 당업자는 목적하는 투여량을 환자에게 공급하는 한, 임의 농도의 칼륨이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 칼륨 투여를 위한 적합한 속도는 약 40 내지 약 120μmol/kg/hr이다. 글루코오스의 동시주입은 GLP-1의 인슐린 분비력을 증가 및 유지시키기 위한 것으로 알려져 있고, 칼륨의 동시 주입은 인슐린 매개 글루코오스 흡수를 수반하는 세포내 칼륨 변화(shift)로부터 초래될 수 있는 저칼륨혈증을 교정하기 위한 것으로 알려져 있다.

IHD로 진단되거나 IHD를 발병할 위험이 있는 환자

이전에 기록된 ST 분절 변화 또는 본원에서 설명된 임상적 특징에 의해 입증되는 바와 같이 IHD로 진단된 개체, 또는 중증 IHD의 가족력이 있는 개체는 UA, NQCN, 및 Q파 MI를 앓게 될 위험이 높은 것으로 알려져 있다 [Zaacks et al., J. Am. Col. Cardio. 33; 107 (1999)]. 본 발명의 한 측면에 따르면, 이전에 IHD가 있는 것으로 진단된 환자, 또는 IHD에 대한 위험율이 높은 환자는 UA, NQCN 또는 장래의 Q파 MI를 나타내는 증상을 경험할 때 GLP-1을 자가 투여할 수 있다. 환언하면, 이러한 환자가 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 또는 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진 또는 현기증을 경험한 경우, 이들은 GLP-스틱을 사용하여 GLP-1의 용량을 즉시 투여할 수 있다. 이것은 장래의 심장 이벤트에 의해 초래될 손상을 방지 또는 개선하는 작용을 할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 하기 증상의 발병 후에 각 개체에게 GLP-1을 투여하는 단계를 포함하여, 하기 Q파 MI를 앓지는 않았으나 IHD로 진단되었거나 IHD에 대한 위험율이 높은 환자를 치료하는 방법을 포함한다: 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 또는 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진 또는 현기증.

본 발명은 또한 이전에 IHD 가능성이 있는 것으로 진단되었으나 ECG는 정상인 개체를 치료하는 방법을 포함한다 [Myerburg et al.,"Electrocardiography", In HARRISON'S PRINCIPALS OF INTERNAL MEDICINE (Isserbacher et al., eds.), 9th ed., pages 999-1011 (McGraw Hill, Tokyo, 1980)]. IHD의 진단은 운동에 의해 초래되고 설하용 질산염에 의해 구제되는 만성, 안정형 협심증 ("운동성 협심증"이라고도 알려짐)의 존재를 근거로 한다. 이러한 개체는 UA의 진단과 일치하는 증상을 갖지만 ECG 변화는 없을 수 있다. 이들 증상은 횟수, 경중도, 또는 지속기간이 증가되고, 약간의 운동에 의해 일어나거나 안정시에 일어나는 흉통(협심통)을 포함하며, 이러한 증상은 이전에 진단된 만성 안정형 협심증과는 명백히 다르고 증상이 보다 심하거나, 최근에 진단된 IHD의 상황에서 일어난다. 이것은 전형적으로 UA의 발병 약 2주 내지 약 2개월 전에 일어난다. 본원에서 설명된 심장 곤란의 증상이 일어나는 경우, GLP-1를 이러한 증상의 최초 증후시에 자가 투여하여야 한다.

본 발명은 추가로 GLP-1 분자의 연속 투여를 포함하여, 안정형 협심증이 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 투여는 경피 투여에 적합한 패치의 형태일 수 있다. 기타 적합한 투여 방법은 연속적인 피하 주입, 반복적인 피하 주사, 및 버칼, 경구, 또는 흡입 투여를 포함한다. 더욱 바람직한 구체예는 본원에 기술된 임의의 다른 투여 방법을 사용한 투여를 포함한다. GLP-1 분자는 대사를 최적화함으로써 관상동맥 조직을 이롭게 하는 작용을 할 것이다.

본 발명은 또는 이전에 중증의 IHD의 가족력 또는 IHD 및 관련 공동질병의 가족력 때문에 IHD에 대한 위험율이 높은 것으로 진단된 개체를 치료하는 방법을 포함한다. "중증 IHD의 가족력" 및 "IHD 및 관련 공동질병의 가족력"은 본원에서 "IHD의 가족력"으로 통칭된다. 본원에서 사용된 "중증 IHD의 가족력"은 50세 이하에서 하나 이상의 급성 MI 에피소드를 경험하거나, 60세 이하에서 급성 MI 또는 MI후 심부전으로 인해 사망한 일등친이 있는 가족력을 의미하고; "IHD 및 관련 공동질병의 가족력"은 일등친에서 협심증 또는 MI가 있고 하나 이상의 하기 공동질병의 시조가 존재하는 가족력을 의미한다: 당뇨병, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 또는 고지질혈증, 비만, 또는 흡연력. 상기 정의한 바와 같은 심장 곤란의 증상이 나타나는 경우, GLP-1은 최초 증후시에 자가 투여하여야 한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 증상(15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 또는 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진 또는 현기증)을 나타내지만, 이전에 IHD의 특이적 증후 및 증상이 없었던, 즉 이전에 심장 유래의 흉통(협심통)의 에피소드가 없고 이전에 IHD와 일치하는 ECG 기록 변화(예를 들어 ST 분절 이탈 및/또는 T파 역전)가 없었으며, IHD의 특이적 가족력은 없으나, 다른 특이적인 병인에 기인하지 않는 심장 이상 때문에 잠재적인, 진단되지 않은 IHD를 갖는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이들 심장 이상은 하기 이상을 포함한다: (1) 예를 들어, 가벼운 운동시 또는 안정시 숨가쁨, 운동 제한, 폐부종 및 말초 부종의 증후에 의해 입증되는 울혈성 심부전; (2) 승모판 폐쇄부전등으로 인한 심잡음 악화; 또는 (3) ECG상의 좌측각 차단, 심방 또는 심실 기외수축, 심방 세동, 또는 기타 부정맥과 같은 심전도 장애의 증거.

따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 GLP-1 분자를 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 투여가 하나 이상의 하기 증상의 발병후에 행해지고: (1) 15분 이상 지속되는 흉통, (2) 안정시 흉통, (3) 최소 운동후 흉통, (4) 오심, (5) 숨가쁨, (6) 심계항진 또는 (7) 현기증; 환자가 하나 이상의 하기 심장 이상을 가짐을 특징으로 하는 방법을 포함한다: (1) 예를 들어, 가벼운 운동시 또는 안정시 숨가쁨, 운동 제한, 폐부종 및 말초 부종의 증후에 의해 입증되는 울혈성 심부전; (2) 승모판 폐쇄부전등으로 인한 심잡음 악화; 또는 (3) ECG상의 좌측각 차단, 심방 또는 심실 기외수축, 심방 세동, 또는 기타 부정맥과 같은 심전도 장애의 증거.

설명, 특정 실시예 및 데이터는, 예시적인 구체예를 나타내지만, 예시의 목적으로 제공된 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님은 물론이다. 본 발명내의 다양한 변화 및 변형이 본원에 포함된 논의, 개시내용 및 데이터로부터 당업자에게 명백할 것이며 따라서 본 발명의 일부인 것으로 간주될 것이다.

실시예:

동물 모델을 사용하여 불안정형 협심증이 있으나 실제적인 경색을 경험하지 않은 개체에게 GLP-1의 투여의 효능을 시험할 수 있다. 랫트 모델 및 개 모델이 이러한 목적에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 랫트에서, 25분의 허혈 기간의 마지막 10분 동안 GLP-1을 투여한 후, 2시간 재관류 기간 동안 경색 크기가 현저히 감소되었고(30%), 랫트는 또한 현저히 개선된 혈류역학을 나타내었다. 개에서, GLP-1의 투여는 중요하지 않은 허혈 기간 후에 재관류 동안 기절 기간을 현저히 감소시켰다.

실시예 1:

위스타(Wistar) 랫트를 티오펜 나트륨으로 마취시켰다. 좌전하방(LAD) 관상동맥을 폐색시켰다. 폐색 25분 후에, 2시간 동안 재관류시켰다. 이 동물 모델은 종래에 기술된 바 있다 [Zacharowski, et al., Br. J. Pharmacol. 128; 945-952 (1999)].

GLP-1(1.5㎍/kg/min)을 마취된 랫트(n=10)에게 재관류 10분 전에 시작하여 2시간 재관류 동안 계속하여 주입하였다. 대조는 비폐색(n=7), LAD 폐색 + 재관류 + 식염 투여(n=12), 및 LAD 폐색 및 10mM 아세트산 나트륨, 5.05% D-만니톨, pH 4.5의 완충액("비히클")의 1.5mL/kg/hour 재관류(n=10)로 모의 처리하였다.

재관류 후에, 관상동맥을 재폐색시키고, 에반스 블루(Evans Blue) 염료(4ml, 2% w/v)를 우측 경동맥 캐뉼러를 통해 심장의 좌심실로 주입하였다. 에반스 블루는 관류된 심근층을 염색하지만, 폐색된 혈관층은 착색되지 않는다. 그 후 동물을 마취제를 과투여하여 치사시키고, 심장을 제거하여 검사하였다. 심장을 절개하고 우측 심실벽을 제거하였다. 위험 영역(분홍)을 비허혈 조직(청색)과 분리하였다. 위험 영역(분홍)을 그 후 더 작은 조각으로 절단하고 37℃에서 20분 동안 p-니트로블루 테트라졸륨(NBT; 0.5mg/ml)으로 염색하였다. 미변화 탈수소효소계(생존가능한 심근층)의 존재하에, NBT는 암청색 화합물을 형성한다. 괴사 영역은 효소가 결핍되어 염색되지 않은 채로 있다. 염색에 따라 조직을 분리하고 칭량하여 위험 영역의 %로서 경색 크기를 결정하였다.

식염을 주입받은 랫트에서, 경색 크기는 위험 영역의 50 ±3%였다. 비히클을 주입받은 랫트에서, 경색 크기는 위험 영역의 46 ±4%였다. GLP-1을 주입받은 랫트에서, 경색 크기는 위험 영역의 31 ±4%였다.

비히클군과 비교하여, GLP-1의 주입은 약 33%라는 통계적으로 유의한(p< 0.05) 경색 크기 감소를 초래하였다. 따라서, GLP-1의 전신 투여는 관상동맥의 폐색후 및 재관류 시작 전에 투여한 경우에도 심근 경색 크기를 감소할 수 있다.

실시예 2:

2마리의 개를 10분간 완전한 좌회선 관상동맥(LCx) 폐색 이전 기초 상태에서, 폐색 동안, 및 폐색후 6시간 동안 시험하였다. 각 개를 재관류 1분 전에 시작하여 24시간 동안 GLP-1 주입의 존재 및 부재하에 폐색/재관류시켰다. GLP-1 주입은 관상동맥 폐색 10분 후에 심실벽 영역의 기능부전의 회복을 증가시켰다. 본 시험은 허혈 후의 회복 및 GLP-1의 존재하의 기절 감소가 대조에 비해 증가된 관상 혈류로 인한 것이 아니라, 심근 에너지학의 유리한 변화를 반영하는 것임을 입증한다.

<110> BIONEBRASKA, INC. <120> TREATMENT OF ACUTE CORONARY SYNDROME WITH GLP-1 <140> PCT/US01/15996 <141> 2001-05-18 <150> US60/205,239 <151> 2000-05-19 <160> 13 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 1 5 10 15 Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu 20 25 30 Val Lys Gly Arg Gly 35 <210> 2 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (36) <223> AMIDATION, <400> 2 His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 1 5 10 15 Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu 20 25 30 Val Lys Gly Arg 35 <210> 3 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 4 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (30) <223> AMIDATION, <400> 4 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 5 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala 1 5 10 15 Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 <210> 6 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> AMIDATION, <400> 6 Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala 1 5 10 15 Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 <210> 7 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDATION, <400> 7 His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 8 <211> 31 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <220> <221> MOD_RES <222> (31) <223> AMIDATION, <400> 8 Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu 1 5 10 15 Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 20 25 30 <210> 9 <211> 39 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> AMIDATION, <400> 9 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 10 <211> 38 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 10 His Ser Asp Ala Thr Phe Thr Ala Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys 1 5 10 15 Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Glu Ser Ile Leu Gly Ser Ser Thr Ser 20 25 30 Pro Arg Pro Pro Ser Ser 35 <210> 11 <211> 37 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <400> 11 His Ser Asp Ala Thr Phe Thr Ala Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys 1 5 10 15 Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Glu Ser Ile Leu Gly Ser Ser Thr Ser 20 25 30 Pro Arg Pro Pro Ser 35 <210> 12 <211> 35 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <220> <221> MOD_RES <222> (35) <223> AMIDATION, <400> 12 His Ser Asp Ala Ile Phe Thr Glu Glu Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys 1 5 10 15 Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Ala Ser Ile Leu Gly Ser Arg Thr Ser 20 25 30 Pro Pro Pro 35 <210> 13 <211> 35 <212> PRT <213> Heloderma suspectum <220> <221> MOD_RES <222> (35) <223> AMIDATION, <400> 13 His Ser Asp Ala Ile Phe Thr Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Leu Ala Lys 1 5 10 15 Leu Ala Leu Gln Lys Tyr Leu Ala Ser Ile Leu Gly Ser Arg Thr Ser 20 25 30 Pro Pro Pro 35

Claims

GLP-1, GLP-1 펩타이드, 생물학적으로 활성이 있는 변이체, 유사체, 유도체, GLP-1 작용제 또는 GLP-1 모방체 중 하나 이상을 포함하는, 급성 관상동맥 증후군을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 환자는 심근 경색을 앓고 있지 않은 약제학적 조성물.
GLP-1, GLP-1 펩타이드, 생물학적으로 활성이 있는 변이체, 유사체, 유도체, GLP-1 작용제 또는 GLP-1 모방체 중 하나 이상을 포함하는, 불안정형 협심증, 비-Q파 심장 괴사, 허혈성 심장 질환 및 안정형 협심증으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 투여가 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진, 또는 현기증 중 하나 이상의 증상이 발병한 후에 행해지고, 상기 환자는 심근 경색을 앓고 있지 않은 약제학적 조성물.
GLP-1, GLP-1 펩타이드, 생물학적으로 활성이 있는 변이체, 유사체, 유도체, GLP-1 작용제 또는 GLP-1 모방체 중 하나 이상을 포함하는, 혈전용해요법이 심장 곤란의 최초 증상 후의 환자에 대하여 유효할 시간을 연장시키기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 증상이 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진, 또는 현기증 중 하나 이상을 포함하고, 상기 환자는 심근 경색을 앓고 있지 않은 약제학적 조성물.
적어도 엑센딘 또는 엑센딘으로부터 유도된 화합물을 포함하는, 급성 관상동맥 증후군을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 환자는 심근 경색을 앓고 있지 않은 약제학적 조성물.
적어도 엑센딘 또는 엑센딘으로부터 유도된 화합물을 포함하는, 불안정형 협심증, 비-Q파 심장 괴사, 허혈성 심장 질환 및 안정형 협심증으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 병을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 투여가 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진, 또는 현기증 중 하나 이상의 증상이 발병한 후에 행해지는 약제학적 조성물.
적어도 엑센딘 또는 엑센딘으로부터 유도된 화합물을 포함하는, 혈전용해요법이 유효할 시간을 연장시키기 위한 약제학적 조성물로서, 투여가 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 최소 운동후 흉통, 오심, 숨가쁨, 심계항진, 또는 현기증 중 하나 이상의 증상이 발병한 후에 행해지는 약제학적 조성물.
제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 엑센딘이 엑센딘-3 또는 엑센딘-4인 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 불안정형 협심증을 앓고 있는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 비-Q파 심장 괴사를 앓고 있는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 안정형 협심증이 있는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 0.4ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 I 수준을 가지는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 0.1ng/ml 이하의 혈중 트로포닌 T 수준을 가지는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 혈중 크레아틴 키나아제 상승이 없는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 ST-분절 상승이 없는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 병리학적 Q파를 나타내지 않는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 하나 이상의 하기 증상을 나타내는 약제학적 조성물: 설하용 질산염에 불충분하게 반응하는, 15분 이상 지속되는 흉통, 안정시 흉통, 최소 운동후 흉통.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 GLP-1을 자가 투여하는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 스틱의 형태로 투여되는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 연속적으로 투여되는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코오스, 또는 칼륨염, 또는 이들의 배합물과 함께 병용 투여되는 약제학적 조성물.
제 2항, 제 3항, 제 5항 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 증상 발병 전에 Q파 MI를 앓지 않았던 약제학적 조성물.
제 2항, 제 3항, 제 5항 및 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 하나 이상의 증상의 발병 시기와 환자가 Q파 MI를 앓는 시기 사이에 행해지는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 허혈성 심장 질환이 있는 약제학적 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한 하나 이상의 울혈성 심부전, 승모판 폐쇄부전증으로 인한 심잡음 악화의 심장 이상, 또는 심전도 장애의 증거를 가지는 약제학적 조성물.
제 26항에 있어서, 환자가 정상적인 ECG를 가지는 약제학적 조성물.
GLP-1, GLP-1 펩타이드, 생물학적으로 활성이 있는 변이체, 유사체, 유도체, GLP-1 작용제 또는 GLP-1 모방체 중 하나 이상을 포함하는, 혈관성형술시 사용하기 위한 약제학적 조성물.
적어도 엑센딘 또는 엑센딘으로부터 유도된 화합물을 포함하는, 혈관성형술시 사용하기 위한 약제학적 조성물.
제 28항 또는 제 29항에 있어서, 혈관성형 수술 전에 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
제 28항 또는 제 29항에 있어서, 혈관성형 수술 후에 환자에게 투여되는 약제학적 조성물.
GLP-1 수용체를 활성화시키는 화합물을 포함하는, 급성 관상동맥 증후군을 앓는 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 환자는 심근 경색을 앓고 있지 않은 약제학적 조성물.
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