CN1462191B - Glp-1用于制备治疗急性冠脉综合征的药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗急性冠脉综合征但无Q波心肌梗塞的病人的方法，该方法包括给予治疗有效量的GLP-1分子，此GLP-1可以自行服用，可按需要间断地或连续地给予一个或多个剂量，以优化心肌组织代谢并预防与局部缺血有关的心脏损伤。
Description
发明背景
心脏病是全世界的一个主要健康问题，心肌梗塞是心脏病病人的主要死亡原因。
急性冠脉综合征(ACS)指病人患有急性心肌梗塞(MI)或处于发展成该病的高度危险之中。该综合征侵群包括不稳定性心绞痛(UA)，无Q波心脏坏死(NQCN)和Q波心肌梗塞(QMI)(Thompson等.M.J.A.171 153，1999)。通常作出ACS诊断是在病人具有急性(即，突然发作)心源性胸痛时，即新出现的或与先前存在的慢性稳定性的心绞痛明显不同时，就是说，ACS胸痛更严重，更频繁，发生在体息时或持续时间15分钟以上。诊断ACS后，可采用本申请所叙述的标准将病人分为UA、NQCN和QMI。据信UA、NQCN和QMI代表了血管斑块破裂和血栓形成的不同阶段(Zaacks等，J.Am.college，cardiol，33；107，1999)。UA通常无心肌坏死(同上)。UA、NQCN和QMI的特征为程度不同的局部缺血(同上)。此外，Q波MI通常认为是冠状动脉完全闭合而致，而UA是次全闭合所致(Thompson等，M.J.A.171：153，1999)。
在正常需氧代谢时，心脏组织利用游离脂肪酸(FFA)来产生能量。在UQ、NQCN或Q波MI引起局部缺血时，心脏转变为厌氧代谢，采用葡萄糖作为其主要能源。
心脏组织局部缺血时发生其它许多有害的代谢变化，包括过量的非氧化FFA产物的堆积，Ca2+和Na+/K+泵的抑制和cAMP水平的增加。此外，胰腺β细胞分泌胰岛素减少和胰腺α细胞分泌胰高血糖素过量。
过量的胰高血糖素可导致心肌组织损伤；胰高血糖素还是一种胰岛素拮抗剂，能介导脂肪组织分解并释放FFA，过量的FFA可导致自由基形成和随后的组织损伤。胰高血糖素是所谓的反向调节激素之一，此组激素包括在“应激”条件如ACS、UA、NQCN，禁食、饥饿、感染、疾病、内伤和外伤等条件下释放的皮质醇、生长激素和儿茶酚胺。这类激素的作用是反向调节胰岛素的作用，因此升高血糖和脂肪酸水平，产生一种胰岛素拮抗状态。葡萄糖是应激反应的一种介质和系统性炎症反应的一种成分。
已知有各种治疗物可治疗Q波MI，包括溶栓疗法和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Thompson等，M.J.A.171；153，1999)。PCT专利申请WO98/08531涉及用GLP-1治疗已不能自身调节血糖的Q波MI患者。
用于治疗导致UA的次全冠脉闭合的已知药物包括肝素、低分子量肝素和硝酸甘油(Thompson等，M.J.A.171：153，1999)。可采用β-阻滞剂来治疗急性MI和UA所致的心肌缺血和左心室功能障碍(同上)。在导致冠状动脉部分或全部闭合的血纤维蛋白血栓 形成之前，已知存在有斑块侵蚀或裂隙，随后发生血小板凝聚。这种凝聚可用阿斯匹林、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂或Clopidogrel治疗(Thompson等，M.J.A.171：153.1999)。
治疗UA的大多数疗法通过以下起作用：(1)稳定或减少血管闭合，如抗凝血酶药物肝素和低分子量肝素，抗血小板药物阿斯匹林、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂或clopidogrel；(2)减少(心)前负荷，如硝酸甘油。(3)减少(心)后负荷，如ACE抑制剂；或(4)降低心肌的氧需求，如β-阻滞剂。这些疗法不能直接治疗因缺血所致并产生组织损伤的已紊乱的能量代谢。另外，必须仔细控制肝素等药物的剂量以避免过量所致的毒性作用。
因此，需要可用于ACS最早期宜在起始时及在UA或NQCN时的治疗方法，这将防止和/或减少ACS包括随后的Q波MI所致的损伤。
发明概述
本发明包括以下目的：
(1)一种治疗急性冠脉综合征病人的方法，包括给予该病人治疗有效量的GLP-1分子，其中该病人不患有Q波MI。上述方法用于患不稳定性心绞痛的病人。上述方法用于患非Q波心肌坏死的病人。上述方法用于血肌钙蛋白I水平不超过0.4ng/ml的病人。上述方法用于血肌钙蛋白T水平不超过0.1ng/ml的病人。上述方法用于血肌酸激酶不升高的病人。上述方法用于ST段不升高的病人。上述方法用于未出现病理性Q波的病人。上述方法用于出现以下一种或多种症状的病人：胸痛持续15分钟以上，休息时出现胸痛，或最小限度活动后发生胸痛，对舌下硝酸盐含片反应差。上述方法用于具有稳定性心绞痛的病人。上述方法是病人自己施用GLP-1。上述方法是以GLP-1针筒形式给予GLP-1。上述方法是给予单剂GLP-1。上述方法是给予多剂GLP-1。上述方法是连续给予GLP-1。上述方法是将葡萄糖或钾盐或二者与GLP-1一起给药。
(2)一种治疗病人的方法，包括给予个体治疗有效量的GLP-1分子，其中给药是在发生一种或多种以下症状时：胸痛持续15分钟以上，休息时发生胸痛，最小限度活动后发生胸痛、恶心、呼吸短促，心悸或头晕。上述方法用于这些症状发生前无Q波MI的病人，上述方法用于患有不稳定性心绞痛的病人。上述方法用于患有无Q波心肌坏死的病人。上述方法用于血肌钙蛋白I水平不超过0.4ng/ml的病人。上述方法用于血肌钙蛋白T水平不超过0.1ng/ml的病人。上述方法用于血肌酸激酶心肌同功酶不升高的病人。上述方法用于ST段不升高的病人。上述方法用于未出现病理性Q波的病人。上述方法在病人出现一种或多种症状和患Q波MI之间的时间内给予治疗药物。上述方法也包括在病人患Q波MI时期内持续给予GLP-1分子的步骤。上述方法还包括在病人患Q波MI之后持续给予GLP-1分子的步骤。上述方法用于患有缺血性心脏病或处在发展 成为缺血性心脏病危险之中的病人。上述方法用于具有以下一种或多种心脏异常的病人：充血性心力衰竭、因二尖瓣反流而心脏杂音加重，或有心传导失调证据。上述方法用于心电图(ECG)正常的病人。上述方法用于具有稳定性心绞痛的病人。上述方法是病人自己用GLP-1。上述方法是以GLP-1针筒形式给予GLP-1。上述方法是给予单剂GLP-1。上述方法是给予多剂GLP-1。上述方法是连续给予GLP-1。上述方法是将葡萄糖或钾盐或二者与GLP-1一起给药。
(3)一种治疗患有稳定性心绞痛的病人的方法，包括给予GLP-1分子，上述方法是持续给药。
(4)一种在需要手术的病人身上进行血管成形术的方法，包括在血管成形过程中给予病人GLP-1分子。上述方法也包括在血管成形术前给予病人GLP-1分子。上述方法还包括在血管成形术后给予病人GLP-1分子。
(5)一种治疗患有缺血性心脏病或处于发展成为缺血性心脏病危险之中的病人(此类病人出现一种或多种以下症状：恶心、呼吸短促、心悸或头晕)以及尚未出现胸痛的病人的方法时，此法包括给予无Q波MI病人治疗有效量的GLP-1分子。上述方法用于ECG正常的病人。
(6)一种在出现心脏疾病第一次症状后延长溶栓治疗有效时间的方法，包括在出现一种或多种以下症状后给予治疗有效量的GLP-1分子。这些症状为：胸痛持续15分钟以上，休息时发生胸痛、最小限度活动后发生胸痛、恶心、呼吸短促、心悸或头晕。
(7)一种装有一个剂量或多个剂量GLP-1分子的药盒，该药盒含有选自以下的一种装置：胰岛素型针筒、可输注设定剂量的“笔”式注射器，无针头注射器，液体制剂，干粉吸入器，颊部含片和舌下含片。
优选实施例的详细描述
因此，本发明包括用GLP-1分子治疗急性冠脉综合征，尤其是不稳定性心绞痛和无Q波心脏坏死的新方法。本发明方法可用于ACS最早期起始时，出现Q波MI之前，以预防Q波MI时发生的与心脏缺血相关的损伤。本发明的治疗方法采用GLP-1分子来逆转或缓减发生于UA和NQCN期间的缺血所致损伤。本发明方法还包括在病人患QMI期间或之后用GLP-1分子持续治疗。
定义
本申请中所用的“Q波MI”，指病人诊断为所处在的一种状况，即病人心电图(ECG)显示有病理性Q波，并且具有一种或多种以下症状和体征：(1)ECG测得ST升高；(2)肌钙蛋白I和肌钙蛋白T血中水平升高，此与Q波MI相关；(3)血肌酸激酶心肌同功酶 (CK-MB)水平升高，此与Q波MI相关。和(4)血乳酸脱胎换骨氢酸水平升高，此与Q波MI相关。通常病理性Q波将出现于冠脉完全闭合约6-18小时内。本领域技术人员懂得，诊断为Q波MI通常表明存在冠状动脉完全闭合。另外，本领域技术人员懂得QMI的诊断是一种医学判断。
通常肌钙蛋白I水平升高超过0.4ng/ml；是某种程度Q波MI的明显预兆(Antman等New Engl.J.Med，335：1342，1998)。通常肌钙蛋白T水平超过0.1ng/ml是某种程度Q波MI的明显预兆(Ohman等，New Engl.J.Mod，335：1333，1996)。肌钙蛋白水平升高可在QMI发生约2小时内观察到(例如见Klootwijk等，A.C.S.353，10，1999和美国专利号5,690,103)。
CK-MB水平升高超过10U/升和超过总CK酶活性5％以上，通常是某种程度Q波MI的明显预兆(Thompson等，M.J.A.171：153，1999)。CK-MQ水平升高见于QMI发生后约3-4小时之间(见美国专利号5,690,103)。
与QMI相关的LDH水平升高的一个例子是LDH明显升高，并且至少一份血浆样品显示LDH1水平高于LDH2水平(Furlong等，Clin.Chem，96：134，1991)。这种水平升高的另一个例子是两份血清的LDH高于正常范围至少两个标准差(Malmberg等，J.Am.Col.Cardiol.26：57，1995)。
出现Q波MI通常伴有持续至少15分钟的胸痛。然而，单有胸痛的诊断并不表明病人患有Q波MI。
UA和NQCN的诊断标准与Q波MI的诊断标准有相当大的不同，虽然它们可能均以胸痛为特征。本文中，患“不稳定性心绞痛”的病人指具有一种或多种以下症状和体征的病人：(1)心电图测得ST段下降，(2)肌钙蛋白T水平轻度升高不超过0.1ng/ml；或(3)肌钙蛋白I水平轻度升高，不超过0.4ng/ml。与Q波MI相反，UA时CK-MB和LDH水平通常不升高。还有与Q波MI相反，UA病人通常无ST段升高也无病理性Q波，最后，可仅根据胸痛作出UA诊断，通常胸痛持续15分钟以上，休息时发生胸痛或最小限度活动后出现胸痛，并对舌下硝酸酯含片反应差。或者，甚至在无胸痛的情况下，如果病人先前诊断为缺血性心脏病(IHD)，或认为处于发生IND的高度危险中，且病人有恶心、呼吸短促、心悸或头晕，即可诊断为UA。本领域技术人员懂得，UA诊断是一种医学判断。
本文中“缺血性心脏病”指由于冠状动脉血流减少而对心脏组织供氧减少所致的心脏组织疾病。通常这种血流减少是供应心脏的血管部分或完全阻塞所致，IHD的诊断可根据存在着由运动引起的慢性稳定性心绞痛(也称为“运动性心绞痛”)，可通过舌下硝酸酯含片而缓解。IHD的诊断也可根据ECG与IHD相符的报告，如显示ST段偏离 和/或T波倒置。
NQCN与UA相似。本文中，患有“无Q波心脏坏死”的病人指无病理性Q波但具有一种或多种以下症状和体征的病人：(1)ECG测得ST段升高或下降；(2)肌钙蛋白I升高超过0.4ng/ml；(3)肌钙蛋白T升高超过0.1ng/ml；或(4)症状出现24-48小时内CK-MB升高超过10u/升。通常NQCN病人有持续时间15分钟以上的心源性胸痛，有或没有ST段升高或下降，本领域技术人员懂得NQCN的诊断是一种医学判断。
“心绞痛”或“心绞痛”通常指心脏血供不足所致的胸痛，心绞痛是一种反复发作的症状，常以胸部中央和/或左乳上方胸部不适(绷紧，胀满，挤压感，沉闷，烧灼感或疼痛)形式出现。这种不适感可移向左肩和左臂，虽然它也可移向双肩/双臂、喉、颚或者甚至移向下胸部或上腹部，可伴有呼吸短促，出汗，虚弱，头晕、恶心或肩、臂、手部麻木感。通常因体力活动触发心绞痛的症状。这些症状通常只持续2-3分钟，随停止活动或经舌下途径给予硝酸甘油片后迅速减退。这种形式的疼痛称为“稳定性心绞痛”。“慢性稳定性心绞痛”一般用于描述能常在数周、数月或数年时间内出现“稳定性心绞痛”症状的病人。
本文中所用的“心脏病症状”指一种或多种以下症状，胸痛持续15分钟以上，休息时发生胸痛，小量活动后发生胸痛、恶心、呼吸短促、心悸或头晕，本领域技术人员知道，休息状态时出现“比赛性”心跳，即比正常时更快的心跳通常认为是心悸。
本文中所用的“GLP-1分子”包括以下哺乳动物的GLP-肽和同一基因编码的胰高血糖素。在回肠中，其前体被加工成两大类GLP肽激素，命名为GLP-1和GLP-2。
GLP-1(1-37)的序列为：
His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu GluGly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly(SEQ ID NO：1)。
GLP-1(1-37)经翻译后加工而酰胺化，产生GLP-1(1-36)NH2，其序列为：
His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu GluGly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg(NH2)(SEQ ID NO：2)。
或经酶催化加工产生GLP-1(7-37)，其序列为：
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys GluPhe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly(SEQ ID NO：3)。
GLP-1(7-37)也可被酰胺化产生GLP-1(7-36)酰胺，它是GLP-1分子的天然形式，它的序列为：
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys GluPhe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg(NH2)(SEQ ID NO：4)。
同样GLP-1(1-36)酰胺也可被加工成GLP-1(7-36)酰胺。
小肠L细胞以1∶5比率分泌GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3)和GLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO：4)。这些截短形式的GLP-1在体内半衰期短(不到10分钟)，被氨基肽酶IV所灭活，分别产生Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu PheIle Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly(SEQ ID NO：5)和Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val SerSer Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg(NH2)(SEQ IDNO：6)。经推测，肽Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala AlaLys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly(SEQ ID NO：5)和Glu Gly Thr Phe Thr SerAsp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg(NH2)(SEQ ID NO：6)影响到肝葡萄糖产生，但不刺激胰脏产生或释放胰岛素。
本说明书所用的术语“GLP-1分子”包括GLP-1(1-37)、GLP-1(1-36)NH2、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2(GLP-1(7-36)酰胺)(统称为GLP-1肽)。本发明包括采用重组的人GLP-1肽和得自其他动物的GLP-1肽，不论是重组的还是合成的。
“GLP-1分子”还指GLP-1肽的生物活性变体，类似物和衍生物，本文中“生物活性”意指具有GLP-1(7-36)的生物活性，但应理解，这些变体、类似物或衍生物的活性可能比天然GLP-1(7-36)酰胺即GLP-1分子的天然生物活性形式更弱或更强(见Goke& Byrne，Diabetic Madicine，13：854，1996)。本发明的GLP-1分子包括能表达GLP-1激动剂(如见于产胰岛素的β细胞上的GLP-1受体分子的激话剂及其第二信使活性)的多核苷酸。也是β细胞激动剂的GLP-1模拟物包括，例如，特地设计用以激话GLP-1受体的化合物。GLP-1分子包括任何种分子，不论是肽，肽模拟物，或能结合或激话GLP-1受体如GLP-1(7-36)酰胺受体及其第二信使级联反应的其他分子。GLP-1分子包括具有亲胰岛素活性的分子，它们是产生胰岛素的β细胞上的GLP-1受体分子和其第二信使活性的激动剂(即激话剂)。
“GLP-1分子”还包括表达本文定义的生物活性GLP-1变体的多核苷酸所编码的肽。本发明的GLP-1分子还包括与GLP-1(7-36)酰胺相比含有一个或多个氨基酸取代、加成或缺失的肽。在一实施例中取代、缺失或加成的数目是30个氨基酸或不到，25个氨基酸或不到，20个氯基酸或不到，15个氯基酸或不到，10个氯基酸或不到，5个氯基酸或不到，或这些数目之间的任一整数。本发明的一方面内容中，这种取代包括一个或多个保守性取代。“保守性”取代指一个氨基酸残基被另一个生物活性相似的残基所替代。保守性取代的例子包括一个疏水性残基，如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸取代另一个疏水性残基，或一个极性残基取代一个另一个极性残基，如精氨酸取代赖氨酸，谷氨酸取代天冬氨酸，或谷氨酰胺取代天冬酰胺等。下表列出了用作说明但非限 制性的保守性氨基酸取代。
还应明白，GLP-1肽变体包括用化学方法衍生的或改变的上述肽，例如带有非天然氨基酸残基(如牛磺酸残基，β-和γ-氨基酸残基和D-氨基酸残基)，C末端功能基团修饰如酰胺、酯，和C末端酮基修饰及N末端功能基团修饰如酰化氨基、希夫氏碱或环化，例如见于焦谷氨酸中的修饰。
本发明还包括与(1)SEQ 1D NOS：1，2，3，4和(2)其截短序列具有50％以上序列相同性，优选90％以上序列相同性的肽序列。本文中所用的序列相同性，指用本领域熟知的标准算法在两分子之间作比较。计算本发明序列相同性的优选算法是Smith-Waterman算法，采用SEQ ID NO：1作为参比序列以确定同源物在其长度上的相同性百分率。选择匹配、错配和插入或缺失的参数值是任意性的，虽然发现某些参数值比其 他参数值产生生物学上更实际的结果。对Smith-Waterman算法来讲一组优选的参数值是以“最大相似性片段”法来描述的，其采用的参数值匹配残基为1，错配残基为1/3(残基可以是一个核苷酸或一个氨基酸)(Waterman，Ball.Math.Biol.46：473，1984)。插入和缺失(Indels)×权重为Xk＝1+K/3，其中K是给定的插入或(Id)的残基数。
例如，一个序列中除了有18个氨基酸取代和3个氨基酸插入外，与SEQ ID NO：1的42个氨基酸残基序列相同，其相同性百分率为
[(1×42匹配)-(1/3×18错配)-(1+3/3插入或缺失)/42＝81％相同性
本发明的“GLP-1分子”中还包括与GLP-1同源的大毒蜥毒液中的6个肽，它们的序列与GLP-1的序列之比较见表1。
表1
位置
1
a.HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR(NH2)
b.HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)
c.DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)
d.HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH2)
e.HSDATFTAEYSKLLAKLALQKYLESILGSSTSPRPPSS
f.HSDATFTAEYSKLLAKLALQKYLESILGSSTSPRPPS
g.HSDAIFTEEYSKLLAKLALQKYLASILGSRTSPPP(NH2)
h.HSDAIFTQQYSKLLAKLALQKYLASILGSRTSPPP(NH2)
a＝GLP-1(7-36)amide(SEQ.ID NO：4)
b＝exendin 3(SEQ.ID NO：7)
c＝exendin4(9-39(NH2))(SEQ.ID NO：8)
d＝exendin4(SEQ.ID NO：9)
e＝helospcctin I(SEQ.ID NO：10)
f＝helospcctin II (SEQ.ID NO：11)
g＝helodermin(SEQ.ID NO：12)
h＝Q8，Q9helodermin(SEQ.ID NO：13)
这些肽(a.b.d.e.f和g)在位置1、7、11和18上相同。GLP-1和诸exemdin在位置4、5、6、8、9、15、22、23、25、26和29上也相同。在位置2，A、S和G结构上是相似 的，在位置3，残基D和E(Asp和Glu)结构相似。在位置22和23，F(Phe)和I(Ile)结构上分别与Y(Tyr)和L(Leu)相似。同样，位置26上，L和I结构上等同。
故GLP-1、exendin3和4的30个残基中有15个位置相同，基余5个位置等价。较大结构变化的位置仅仅是残基16、17、19、21、24、27、28和30，诸Exendin在C末端还有9个额外残基。
通过GLP-1(7-36)酰胺受体显示活性的胰高血糖素样肽的激动剂已有描述，见EP0708179A2；Hjorth等人，J.Biol.Chem.269；30121(1994)；Siegel等人，Amer.Diabetes Assoc.57th Scientific Session，Boston(1997)；Hareter等人，Amer.Diabetes Assoc.57th Scientific Session，Boston(1997)；Adelhorst等人，J.Biol.Chem.269，6275(1994)；Deacon等人，16thInternational Diabetes Federation Congress Abstracts，Diabetologia Supplement(1997)；Irwin等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94；7915(1997)；Mojsov，Int.J.Peptide Protein Res.40；333(1992).Goke & Byrne，Diabetic Medicine 13；854(1996)。最近的出版物公开了Black Widow GLP-1和Ser2GLP-1。见Holz&Hakner，Comp.Biochem.Physiol.，Part B 121；177(1998)和Ritzel等.，J.Endocrinol 159；93(1998)。
GLP-1受体是见於例如产生胰岛素的胰腺β细胞上的细胞表面蛋白质。本领域已对GLP-1(7-36)受体作了特性鉴定。本领域技术人员知道测定一个化学物或肽是否能结合或激活GLP-1受体的方法并能借助组合性化学文库和高通量筛选技术进行此种测定。
本领域技术人员也熟知可通过体外和体内动物模型和人体研究测定GLP-1分子的生物活性。可通过标准方法，一般是受体结合活性筛选方法测定GLP-1的生物活性，这涉及提供合适的表面表达GLP-1受体的细胞，如RINm SF细胞或INS-1细胞等胰岛瘤细胞株(见Mojsov，Int.J.Peptide Protein Res.40；335，1992和EP 0708179A2)，也可采用经基因工程改造以表达GLP-1受体的细胞。除了用放射免疫测定法测定示踪物与膜的特异性结合外，还可测定cAMP活性或葡萄糖依赖性的胰岛素生成。一种方法，采用编码GLP-1受体的多核苷酸转染细胞使其表达GLP-1受体蛋白。因此，通过将这些细胞与待筛选的化合物接触，可将这些方法用于测定这些化合物是否能产生信号(即激活受体)来筛选受体激动剂。其他筛选技术包括在一系统中使用表达GLP-1受体的细胞，如转染的CHO细胞来测定受体激活所产生的细胞外pH或离子变化。例如，可使潜在激动剂与表达GLP-1蛋白质受体的细胞接触，通过测定第二信使反应(如信号转导或离子、pH变化)可确定该潜在激动剂是否有效。
可采用多克隆和单克隆抗体来纯化和鉴定用于本文所述方法中的GLP-1样肽。例如ABGA1178抗体可检定完整的GLP-1(1-37)或N末端截短的GLP-1(7-37)货GLP-1(7-36)酰胺。其他抗体可检定其前体分子的C端末尾。有一种方法是通过减法使我们能计 算截短的生物活性肽(即GLP-1(7-37)酰胺)的是Orskov等，Diabetes 42；658(1993)；Orskov等J.Clin.Invest.1991，87；415)。
本发明的GLP-1分子是可通过固相化学肽合成法制备的肽。这类肽也可用常规重组技术，采用例如Sambrook & Maniaitis所述的标准程序制备。本文中所用的“重组体”指一种经遗传修饰而含有编码本文所述GLP-1分子的多核苷酸的重组(如微生物或哺乳动物)表达系统所衍生的基因。根据重组体制备过程中采用的宿主，本发明的多肽一般是非糖基化的，但也可以是糖基化的。
本发明的GLP-1肽分子可以是纯化天然产物，或化学合成的产品，或用重组技术由原核或真核宿主(如细菌，酵母菌，高等植物，昆虫或培养的或体内哺乳动物细胞)产生的产物。
可从重组细胞培养物中回收和纯化GLP-1样肽，方法包括但不限於硫酸铵或乙醇沉淀、酸抽提，阴离子或阳离子交换层析，磷酸纤维层析，疏水反应层析，亲和层析、羟基磷灰石层析和凝集素层析。可采用高效液相层析(HPLC)作为最后纯化步骤。
本发明特别优选的GLP-1分子是GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)和exendin-4。
治疗用GLP-1制剂和给药
通常本发明GLP-1分子以胃肠外制剂给药，在一优选实施例中GLP-1是液体制剂。在一特别优选实施例中，在症状第一次出现时，采用装有药学上可接受形式的GLP-1分子的液体制剂的注射器给药。这种注射器或“GLP-针筒”可用来自行注射GLP-1分子。自己注射药物的注射器是本领域熟知的(见美国专利号5,980,491和5,984,900)。结核菌素类型注射器可用于胰岛素注射也是本领域熟知的。
本发明方法中也可采用其他熟知的方法来对UA或NQCN病人给予GLP-1分子。这些给药方法包括但不限於皮下或微压注射、外置或植入式泵、库存注射和其他类型延长应用时间的给药装置。也可采用其他给药方法，如采用贴片或经口颊给药的透皮或透膜给药。口服也是适合的，还可采用吸入等经肺部给药。
因此，本发明实施方式包括装在任何类型注射器或适合於胃肠道外给药的装置也称作所谓“药盒”中的GLP-1分子，这包括但不限于笔式针筒、胰岛素型针筒、能输注一设定剂量的笔式注射器、无针头注射器、外置或植入式泵和干粉吸入器。这种药盒装有一剂或多剂GLP-1分子。本发明还包括含有GLP-1分子的口颊部或舌下含片。
应给予的GLP-1分子的量将视病情严重程度和病人而异，对于采用GLP-针筒自行注射、总剂量通常为0.1-10.0nmol/kg，优选1.5nmol/kg。采用GLP-1(7-36)酰胺的优点是可用高剂量而不因此产生低血糖症，因为GLP-1(7-36)酰胺的作用取决于葡萄糖水平。故可用高达10.0nmol/kg的剂量而无不良作用。对于持续给药，采用0.1-10.0pmol/kg/ 分，优选1-4pmol/kg/分。对于持续皮下给药，采用约0.5-50pmol/kg/分或0.5-50pmol/kg/分，优选约1～10pmol/kg/分或1～10pmol/kg/分。
按照本发明方法，GLP-1分子的给药时间和剂量将取决于待治病情的性质，如本文所述，一旦出现心脏病症状可立即给予GLP-1分子，并不断给药，连续或间断地，需要多久给多久。例如，在出现心脏病的第一个症状时病人可自行给予GLP-1分子，如需要，在病人转送医院期间或住院期间可不断给药。故可在出现第一个心脏病症时给予GLP-1分子直到发生Q波MI时。给予GLP-1分子后如发生QMI，由于预先用GLP-1治疗病人将会减轻MI所致的组织损伤。在另外的实施方式中，本发明方法包括在出现第一个心脏病症状时给予GLP-1并病人患QMI时继续给药。在其他实施方式中，本发明包括在病人患QMI后继续给予GLP-1分子。出现QMI后给予GLP-1分子将会减轻QMI导致的组织损伤和随后的再灌注诱导的损伤。
还可在本发明方法中采用GLP-1分子的药学上可接受的盐，可采用有机和无机酸加成盐，所用的酸包括但不限于丙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、草酸、碳酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸。
GLP-1分子或其药学上可接受的盐可与“药学上可接受的运载体或赋形剂”一起配制，后者包括例如盐水、缓冲盐水、右旋糖酐、水、甘油、乙醇、乳糖、磷酸盐、甘露醇、精氨酸、海藻糖和它们的组合，还包括能提高GLP-1或其生物活性变体、类似物或衍生物体内半衰期的制剂，以增强或延长此肽或其变体、类似物或衍生物的生物活性。
采用GLP-1的治疗方法
GLP-1分子，特别是GLP-1(7-36)酰胺作用是通过各种机制快速速抑制FFA水平和改善心脏的异常糖代谢。具体讲，GLP-1(7-36)酰胺作用是抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素。GLP-1(7-36)酰胺已知无严重副作用，可给予高剂量而无低血糖或高血糖症危险。对於包括葡萄糖耐量已受损和由于某种情况(如应激相关心脏疾病和UA或NQCN引起的心脏缺血)引起血糖水平升高或异常的个体，GLP-1分子是使血糖代谢正常化的理想给药。本发明考虑用其治疗患有一种或多种心血管系统障碍或疾病，包括但不限于申请中所描述的UA和NQCN的个体。另一实施方式中，本发明的UA早期治疗可任选地持续到QMI发生期间和之后。在本发明的不同实施方式中，这些治疗方法可用于治疗糖尿病病人，包括NIDDM、葡萄糖耐量受损和应激性高血糖症。
在其他优选实施方式中，本发明的治疗方法不包括治疗II型糖尿病(也称为“非胰岛素依赖性糖尿病”或“NIDDM”)。在另外的优选实施方式中，本发明治疗方法不包括治疗任何类型的糖尿病。在其他实施方式中，本发明的治疗方法不包括治疗葡萄糖耐 量受损的病人。
在其他本发明的实施方式中，此治疗方法不包括治疗患有Q波MI的病人，在另外的实施方式中，本发明治疗方法不包括治疗患有病理性Q波的病人。本发明的方法也不包括治疗ST升高或ST升高随之T波倒置的病人。在其他实施方式中，本治疗方法不包括治疗胸痛等症状发作后10-16小时，其血清CK-MB和CK值至少二次高于正常范围至少二个标准差的病人。在其他实施方式中，本治疗方法不包括治疗胸痛等症状发作后48-72小时内，血清乳酸脱氢酶值至少二次高于正常范围至少二个标准差，且同工酶谱是典型的QMI的病人。
如上所述，缺血的心脏组织从需氧氧化FFA转向厌氧糖代谢，葡萄糖氧化较FFA氧化耗能少，因此葡萄糖氧化保存了心脏的临界效率并增加了缺血时的心脏效率(Kantor等，Am.J.Med.Sci.318：3，1999)。然而缺血时糖代谢的这个转换常不完全，因为存在胰岛素拮抗和胰高血糖素水平高时糖酵解和糖氧化受到抑制。特别是过量的血FFA积聚和FFA的不完全代谢，或FFA氧化产生高毒性的自由基，导致心肌组织损伤。
GLP-1治疗将会减轻心脏组织缺血的不良影响。首先GLP-1分子促进了心脏组织葡萄糖利用，提供了高价值能量，从而，GLP-1优化了心脏缺血时主要能源葡萄糖的组织利用和代谢。其次，GLP-1分子介导的胰高血糖素抑制将限制胰岛素拮抗并减少循环中的FFA，因而有利于糖氧化。GLP-1的这些作用很关键，因为糖氧化较脂肪酸氧化耗氧少。
由于GLP-1对糖代谢的这些有益作用，在出现心脏病第一个症状(如胸痛持续15分钟以上，休息时发生胸痛，最小限度活动后发生胸痛、恶心、呼吸短促、心悸或头晕)之后，本发明的治疗方法将能延长时间窗口，在此间期溶栓疗法如TPA或血管成形术将会起作用。本领域知道溶栓疗法可用于治疗冠状动脉闭塞(见Zaacks等，J.A.C.C.33：107，1999)。也知道对于QMI，溶栓治疗只是在QMI后相当短的时间内，或临床高度怀疑QMI.Id.时有效。
通常TPA治疗的指征是(1)诊断为Q波MI，或(2)临床高度怀疑为Q波MI伴ST段升高和与QMI相关的肌钙蛋白I和T升高，和/或QMI相关性CK-MB升高。通常对证实或怀疑为QMI、NQCN或UA的病人，当高度怀疑其会发展成严重心脏病时，进行经皮透光冠脉成形术(PTCA)。PTCA常用来治疗ACS患者。因此，本发明治疗方法将延长患心脏病后血管成形术和/或TPA治疗起作用的时间。
本领域知道PTCA方法本身可导致释放微小栓子，当其射入而停留在血管中时会引起心脏缺血。故本发明另一实施方式是用GLP-1分子治疗经历PTCA的病人，GLP-1分子将会优化代谢，从而减轻或防止PTCA诱导微小栓子释放所引起的缺血性损伤。 在一实施例中，在PTCA进行中不断给予GLP-1分子。在另外的实施例中，在PTCA前开始给予GLP-1分子并在PCTA进行中不断给予。在又一实施例中，于PTCA完成后不断给予GLP-1分子，在另外的实施例中，本发明将GLP-1分子给予经历PTCA的病人，该病人不患有Q波MI。在其他实施例中，病人不显示有病理性Q波。
急性冠脉综合征
本发明的一个目的是提供一种治疗急性冠脉综合征病人的方法，包括用治疗有效量的GLP-1分子，如GLP-1(7-56)酰胺治疗病人。具体说，本发明提供治疗患不稳定性心绞痛和/或无Q波心脏坏死的病人的方法。
在优选实施例中，用本发明方法治疗的不稳定性心绞痛病人具有一种或数种以下情况：(1)血肌钙蛋白I水平不超过0.4ng/ml；(2)血肌钙蛋白T水平不超过0.1ng/ml；(3)没有与QMI相关的CK-MB升高；(4)没有与QMI相关的血乳酸脱氢酶升高；(5)ST段不升高；或(6)不出现病理性Q波。
在一优选实施例中，病人有以下症状：(1)血肌钙蛋白I水平不超过0.4ng/ml；(2)血肌钙蛋白T水平不超过0.1ng/ml；(3)没有与QMI相关的血肌酸激酶升高；(4)没有与QMI相关的血乳酸脱氢酶升高；(5)ST段不升高；(6)不出现病理性Q波。
本发明另一目的是提供一种治疗无Q波心肌坏死病人的方法，其中，病人没有与QMI相关的血CK-MB升高。在另一实施例中，病人血肌钙蛋白I水平不超过0.4ng/ml。在另一实施例中，病人血肌钙蛋白T水平不超过0.1ng/ml。在另一实施例中，病人没有ST段升高。在另一实施例中，NQCN病人没有与QMI相关的血乳酸脱氢酶升高。在其他实施例中，病人没有血乳酸脱氢酶升高或肌酸激酶升高。另一实施例中，病人不出现病理性Q波。
在ACS早期UA和/或NQCN时使用GLP-1分子将会优化心肌对供能物质的利用，并限制缺血所致损伤。故使用GLP-1具有减少与UA、NQCN和Q波MI相关的组织损伤、发病率和死亡率的效果。
为了保存和挽救缺血区和缺血周围区域处於危险中的心肌组织，本发明还包括治疗已诊断为ACS(UA或NQCN)但尚未确立Q波MI证据的病人的方法。这种治疗包括通过连续输注适当液体制剂静脉内给予GLP-1，其剂量为0.1-10.0pmol/kg/分，优选1.0-3.0pmol/kg/分，时间数小时到10天，优选1-3天。所述连续静注GLP-1可以是单独给予或联合静注葡萄糖(如连续输注5-10％葡萄糖溶液)和/或联合持续输注适当的钾盐(如氯化钾或醋酸钾)溶液，这将提供充足的钾以维持大约4-5mM的“正常”血浆钾水平。通常输注的钾溶液为40mM左右，但本领域技术人员知道可使用任何浓度的钾液，只要能向病人提供所需剂量。输注钾的合适速度为约40-120umol/kg/小时之间。联合输 注葡萄糖能增加和维持GLP-1的亲胰岛素驱动，而联合输注钾液可纠正可能因伴随胰岛素介导的葡萄糖摄取而致细胞内钾转移造成的低钾血症。
诊断为IHD或处于发展成IHD危险中的病人
已知诊断为IHD疾病，特别是先前已显示有ST段改变或由本申请所描述的临床特征证实的，或有严重IHD家族史的病人，处在发生UA、NQCN和Q波MI的高度危险中(Zaacks等，J.A M.Col.Cardiol.33：107，1999)。按照本发明的一个方面的内容，原先已诊断为IHD或处在IHD高度危险中的病人，当他/她出现了表明为UA、NQCN或Q波MI的症状时，可以自行注射GLP-1。换言之，如果这种病人胸痛持续15分钟以上、休息时发生胸痛或最小限度活动后发生胸痛、恶心、呼吸短促、心悸或头晕，他/她可立即使用GLP-1针筒注射一剂GLP-1，这可能防止或减轻以后心脏疾患引起的损伤。故本发明包括治疗无Q波MI，但已诊断为IHD或处于IHD高度危险中的病人的方法，包括在发作一种或多种症状(胸痛持续15分钟以上、休息时发生胸痛、最小限度活动后发生胸痛、恶心、呼吸短促、心悸或头晕〔后给予所述的一种GLP-1。
本发明还包括治疗原先曾诊断为可能是IHD但心电图正常的个体的方法(Myerburg等，“心电图”；为Isserbacher等主编的“Harrison’s Principals of Internal Medicine”第9版一书中，999-1011页，McGraw Hill，ToKyo，1980)。IHD的诊断根据是存在运动年引起的慢性稳定性心绞痛(也称为“运动性心绞痛”)并且可因舌下硝酸酯含片而缓解。这样的病人可能存在与UA诊断相符合的症状，但无心电图变化，这些症状包括：由轻微运动所引起或休息时出现胸痛(心绞痛)其发作频率、严重程度和时间增加，这些症状与原先诊断的慢性稳定性心绞痛明显不同且更严重，或这些症状出现在最近诊断为IHD前后。通常在发作UA前约2周至2个月出现这些症状。当出现本申请所述的一种心脏病症状时，应在这种症状的最早信号出现时自行施用GLP-1。
本发明还包括治疗具有稳定性心绞痛病人的方法，包括不断给予GLP-1分子，这样的给药可以是适合于透皮给药的贴片形式。其他合适的给药方法包括持续皮下注射，反复皮下注射和口颊、口腔或吸入给药。另外的实施方式包括采用本申请所描述的其他给药方法给药。GLP-1分子将会通过优化代谢而有益于冠脉组织。
本发明还包括由于严重IHD家族史或IHD和相关伴发疾病家族史而已被诊断为IHD或处于IHD高度危险中的个体的治疗方法：“严重IHD家族史”或“IHD和相关伴发疾病家族史”本文中均称为“IHD家族史”。本申请中所用的“严重IHD家族史”，指年龄50岁或不到50岁患有一种或多种急性MI发作或60岁或不到60岁死于急性MI或MI后心力衰竭的直系亲属病史；“IHD和相关伴发疾病家族史”，指直系亲属中有心绞痛或MI病史加上存在以下一种或多种伴发病症：糖尿病、高血压、高胆固醇血症 或高脂血症，或吸烟史。当出现上述一种心脏疾病症状时，应在最早期信号出现时自行施用GLP-1。
本发明还包括治疗以下个体的方法，这类个体出现了一种或多种症状(胸痛持续15分钟以上、休息时发生胸痛、最小限度活动后发生胸痛、恶心，呼吸短促、、心悸或头晕)，但先前无IHD的特殊体征和症状-------即先前无偶发心源性胸痛(心绞痛)，先前不显示与IHD相符合的心电图改变(如ST段偏离和/或T波倒置)------并且无IHD特殊家族史，但可能有隐藏的未诊断出的IHD，因为心脏异常不归因于其他特异性病因。这些心脏异常包括：(1)充血性心力衰竭，例如由轻度运动后或休息时发生呼吸短促、运动受到限制、肺水肿体症和外周水肿所证实那样；(2)由于二尖瓣返流心杂音加剧；或(3)证实有心脏传导紊乱，如心电图上有左束支传导阻滞、房性或室性期补收缩、房颤或其他心律不齐。
因此，本发明包括一种治疗病人的方法，这包括给予病人治疗有效量的GLP-1分子，其中给药是在发作一种或几种以下症状之后：(1)胸痛持续15分钟以上；(2)休息时发生胸痛；(3)最小限度活动后发生胸痛；(4)恶心；(5)呼吸短促；(6)心悸；(7)头晕。其中，所述病人患有一种或几种以下心脏异常：(1)充血性心力衰竭，其证据是轻微运动后或休息时发生呼吸短促、运动受到限制、肺水肿体症和外周水肿体症；(2)由于二尖瓣返流心杂音加剧或(3)证实有心传导紊乱，如心电图中有左束支传导阻滞、房性或室性期外收缩、房颤或其他心律不齐。
应当懂得，本文给出的描述、具体实施例和资料仅仅是示例性实施方式，不应视为对本发明的限制。本领域技术人员明白，从本文的讨论、公开内容和资料作出的对本发明范围内的各种变化和修改均应认为是本发明的一部分。
实施例
可以利用动物模型来测试GLP-1给予患不稳定性心绞痛但尚无急性梗塞个体的效果。发现大鼠模型和狗模型特别适合此目的。在大鼠，25分钟心脏缺血期的最后10分钟给予GLP-1，然后2小时全程再灌注，梗塞范围明显减少(30％)。大鼠的血液动力学也明显地得到改善。对于狗，亚临界心悸缺血后再输注期间给予GLP-1明显缩短了眩晕(stunning)期。
实施例1
用硫贲妥钠麻醉Wistar大鼠，闭合左前降支(LAD)冠状动脉。闭合25分钟后再灌注2小时，此动物模型先前已有报导(Zacharowski等，Br.J.Pharmacol.128；945-952，1999)。
将GLP-1(1.5ug/kg/分)输注给已麻醉大鼠(n＝10)，开始于重灌注前10分钟并持续2小时全程。对照鼠做假手术但不闭合动脉(n＝7)，及LAD闭合+重灌注+输盐水(n＝12)和LAD闭合并以1.5ml/kg/小时再灌注10mM乙醇钠缓冲液、5.05％D-甘露醇，pH4.5(“载体液”)(n＝10)。
再灌注后，重新闭合冠状动脉，通过右颈动脉套管向左心室注入伊文氏兰染液(4ml，2％w/v)。伊文氏兰着染了被灌注的心肌，而闭合的血管床保持无颜色。过量麻醉处死动物，取心脏检查。解剖心脏取出右心室壁。将危险区(粉红色)与不缺血组织(兰色)分开，然后将危险区(粉红色)切成小片用氮蓝四唑(NBT，0.5mg/ml)37染色20分钟。在存在完整的脱氢酶酶系统(活心肌)时，NBT形成深兰色化合物。坏死区缺乏此酶保持不着色。按着色程度分离组织并称重，以确定梗塞范围占危险区的百分率。
接受盐水灌注的大鼠，梗塞范围为危险区的50±3％。接受载体液灌注的大鼠，梗塞范围为危险区的46±4％。接受GLP-1灌注的大鼠，梗塞范围为危险区的31±4％。
与载体液组相比，灌注GLP-1导致梗塞范围减少大约33％，有统计学意义(p＜0.05)。故即使冠状动脉闭合后和再灌注发作之前全身给予GLP-1，也可减少心肌梗塞范围。
实施例2
用2条狗研究了左旋支冠脉(LCx)完全闭合10分钟之前、闭合期间和之后6小时的基线状况。在存在或缺失GLP-1输注条件下每只狗经历了闭合/再灌注过程，GLP-1输注开始于再灌注前一分钟，持续24小时。输注GLP-1促进了冠状动脉闭合10分钟后心室壁局部区域功能失调的恢复。此项研究显示，与对照相比，在GLP-1存在下，眩晕期缩短是由于冠脉流量增加，而推测是反映了心肌能量利用的有利变化。
Claims (13)
1.结合GLP-1受体的化合物用于制备治疗或预防患者急性冠脉综合征的药物的用途，所述化合物是GLP-1或其激动剂类似物，所述患者没有心肌梗塞，
所述GLP-1激动剂类似物选自由GLP-1(1-37)，GLP-1(1-36)NH2，GLP-1(7-37)，GLP-1(7-36)NH2，第9位Glu被Asp取代的生物活性GLP-1变体，第8位Ala被Ser取代的生物活性GLP-1变体和第8位Ala被Thr取代的生物活性GLP-1变体构成的组。
2.根据权利要求1所述的用途，所述急性冠脉综合征具有一项或多项以下特征：不稳定性心绞痛，无Q波心肌坏死，缺血性心脏病和稳定性心绞痛。
3.根据权利要求2所述的用途，有缺血性心脏病的患者是出现了一种或多种以下症状的患者：恶心、呼吸短促、心悸和头晕，但没有胸痛症状。
4.根据权利要求1所述的用途，所述患者正在接受溶栓治疗。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，所述患者出现症状前没有Q波心肌梗塞。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，所述患者还有一种或多种以下心脏异常：充血性心力衰竭，由于二尖瓣返流心杂音加剧，或心脏传导紊乱表现。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，所述药物用于治疗具有一种或多种以下状况的患者：
a)ECG正常；
b)血内肌钙蛋白I水平不超过0.4ng/ml；
c)血内肌钙蛋白T水平不超过0.1ng/ml；
d)无血肌酸激酶升高；
e)ST段不升高；
f)不出现病理性Q波。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，所述药物配制成适合自我给药的形式。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，所述药物配制成贴片形式。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，所述药物配制成单剂次形式。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，所述药物配制成多剂次形式。
12.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，所述药物配制成连续给药的形式。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，所述药物配制成与葡萄糖和/或钾盐联用的形式。
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